CN104382868B - 口腔可分散的甘露醇 - Google Patents

Abstract

本发明的主题是激光平均容积径D4,3在1与200μm之间的甘露醇与颗粒淀粉的共凝聚体，该共凝聚体的特征在于它们具有一种根据试验A所测定的崩解行为，使得所测量的驰豫时间是在30与100秒之间并且溶胀力是在0.8与3.0N之间。

Description

口腔可分散的甘露醇

本申请是申请日为2009年7月2日、申请号为200980124412.3、发明名称为“口腔可分散的甘露醇”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明的主题是一种具有细粒度的甘露醇与颗粒淀粉的口腔可分散的共凝聚体、以及还有用于获得此共凝聚体的方法。

背景技术

制药工业消耗了许多吨的淀粉和甘露醇。这些特别地以干燥形式用作赋形剂，这些干燥形式例如以用于填充硬明胶胶囊的粉末、待临时地分散或溶解于水中的香粉、口服固体形式以及片剂为代表。

过去的十年已经看到了便携的药物配制品(可以一直携带并且带到各处的药剂)的推广。

这些便携的药物配制品更特别地是以口腔可分散的或速溶的形式存在并且具有在口腔中无需水和咀嚼而在几秒内溶解、熔化或崩解的特性。

常规地它们是根据不同的技术由不同的组合物进行生产的，并且主要是以片剂形式、冷冻干燥形式并且最近以薄膜形式(称为“条带”)出售。

这些不同的技术主要包括：

-冷冻干燥，

-模制(压紧-热模制-闪蒸(flash)-热工艺)，

-直接压片，

-升华。

这些配制品在过去几年已经改变了许多，因为口腔可分散的形式的制造商在不断地寻求改善味道、器官感觉、口腔中的崩解时间、溶出度、稳定性、硬度、易碎性等等。

然而，这些改变主要是通过添加多种成分引入的：

-通过添加糖和多元醇基础成分(直接压片赋形剂、增甜剂、填充剂等)，

-通过添加具有强崩解能力的试剂(通常称为“超级崩解剂”)和/或通过添加泡腾剂，

-通过添加表面活性剂和/或唾液分泌激活剂。

在口腔可分散的片剂领域，用于评估粉末形式的赋形剂以及由这些粉末的混合所产生的配制品而言的最重要的特征是：

-在制造设备中的流动能力：压片室(即，模具)从料斗的规则进料，

-抗磨损性(或非易碎性)，以及

-颗粒压紧后的内聚力，这决定了片剂的硬度。

然而，所产生的片剂必须足够硬以经得起破碎，但同时具有良好的崩解特性。

在口腔可分散的片剂的制备中最常遇到的赋形剂之中，可能特别提及的是由以下物质制成：

-甘露醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇和帕拉汀诺尔(palatinol)，

-纤维素、淀粉，

-乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、海藻糖以及帕拉金糖(palatinose)。

微晶纤维素满足了对直接压片赋形剂所预期的所有要求，但是它仍然是难以生产且相对昂贵的。

它还具有造成片剂在储存过程中在吸水之后硬度的减小的缺点。此外，它在口腔中造成了一种非常令人不愉快的感觉，一种与粘膜脱水太快的事实相关的窒息感。

淀粉由于其在水中的溶胀能力而具有良好的崩解特性，但是不像超级崩解剂那样，对于它是这种情况：必须将它大量地掺入，一般大于最终配制品的15％。

淀粉还可以充当稀释剂并且甚至在低浓度下作为一种流动促进剂、或者在它被预煮时甚至作为一种粘合剂。

在另一方面，由于它的颗粒的小尺寸以及它的低的密度，它具有不流动的缺点。它的颗粒的高弹性给予了它非常差的压片的能力，这不足以用于生产具有令人满意的硬度的片剂。

乳糖是一种在片剂技术中广泛使用的稀释剂。它以两种主要形式存在：结晶的形式和喷雾干燥的形式。

为了改善它的压片特性，已经通过喷雾干燥和凝聚作用将乳糖改性。

喷雾干燥的乳糖是高度可压缩的并且它的颗粒的球形度给予了它令人满意的流动特性，但是它比起结晶乳糖是较不稳定的并且具有更短的货架期。

此外，它不具有崩解特性。

由喷雾干燥的乳糖所生产的片剂在储存过程中显现淡黄色，这比结晶乳糖一水合物所显现的更强。

凝聚的乳糖是一种稳定的良好流动的粉末，但是不及喷雾干燥的乳糖可压缩。

乳糖的压片能力仍是不够的但是已经有可能通过向乳糖中加入一种具有更好压片能力的粘合或稀释性赋形剂(如一种微晶纤维素)来改善它。

然而，微晶纤维素具有以下缺点：是昂贵的、以及在口腔中具有非常使人不愉快的感觉(如上面已经提到的)、以及所形成的片剂在吸水之后硬度上的减小。

本申请人公司就其而言已经在其专利EP 1.175.899中提出了淀粉和乳糖颗粒的一种组合物，该组合物具有减小的易碎性、有效的流动性、良好的压片能力以及令人满意的崩解特性，同时仅是轻微吸湿性的。

为了获得此类颗粒，本申请人公司已经观察到可取的是使用一种淀粉颗粒和乳糖的混合物通过使用一种适当的工艺而改变它的物理特征使得同时获得适度的易碎性、令人满意的压片能力以及有效的流动性，同时保留了崩解特性。

在多元醇使用领域中，就本发明中将特别陈述的领域(即食品工业中使用的药物赋形剂以及增量甜味剂)而言，尚未真正提出令人满意的解决方案。

常使用几种粉状多元醇。这些是山梨醇和木糖醇，但尤其是甘露醇。

这是因为甘露醇由于其晶型的低吸湿性质而可以构成一种优异的赋形剂，特别是它关于活性剂的稳定性而言。

在这些可溶性赋形剂之中，由于甘露醇就活性成分而言非常高的化学惰性以及它的吸水性的缺乏，它是一种对固体药剂形式赋予了最好的稳定性的赋形剂。

不幸的是，通过使用一种过饱和溶液从水中结晶所得到的产品仍然展现出了过度的易碎性。

此外，当所述甘露醇含有细颗粒时，从水中结晶的甘露醇的已经中等的流动特性由于其晶体的正交结构而变得特别差。

这对于装置使用的用于进料的料斗和通道的充填和排空是特别有害的。

为了尝试补救这些困难已经提出了许多解决方案，然而没有给出完全的满意。

在通过喷雾干燥或直接压片生产口腔可分散的片剂的领域，例如，可以提到：

-国际专利申请WO 98/52541，它描述了由低密度颗粒生产的速溶咀嚼片剂，这些低密度颗粒是通过低密度成分(如水溶性碳水化合物如甘露醇)的喷雾干燥或者压紧而得到的，但是需要添加碱土金属盐(除其他之外，碳酸钙、碳酸镁)，

-专利EP 743.850，它使用了这种喷雾干燥技术来生产速溶片剂。

然而，这些片剂是通过将水解明胶、非水解明胶、作为填充剂的甘露醇(60％至96％)以及充当一种或多种药物活性剂的颗粒性支撑基质的一种颗粒性多孔粉末的一个混合物进行喷雾干燥而生产的。

除了使用明胶之外，还可以添加其他成分，如崩解剂；

-国际专利申请WO 93/01805覆盖了在小于60秒内崩解的多颗粒片剂，这些片剂包括一种活性物质，但是必须包括至少一种超级崩解剂(交联羧甲基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮)以及至少一种溶胀剂(淀粉、改性淀粉或微晶纤维素)以及任选地一种直接压片糖。

该活性物质是多颗粒的并且是处于包被的微晶体或包被的微颗粒的形式。

-国际专利申请WO 02/69934描述了一种快速崩解制剂，是由一种活性剂与一种粉状粉末(甘露醇、木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇)的混合物制备的，其颗粒具有在5与150μm之间的平均直径。

该粉状粉末是通过喷雾干燥制备的，但必须还包含一种超级崩解剂。

-专利申请WO 00/47233覆盖了一种片剂制品，包括一种活性成分、一种淀粉、一种选自甘露醇和乳糖的水溶性赋形剂的物理混合物，尽管如此，有必要向其添加一种或多种润滑剂，该润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠以及轻质硅酸酐(lightsilicic anhydride)；

-国际专利申请WO 03/51338涉及通过直接压片制备的口腔可分散的片剂，这些片剂在小于60秒内崩解。然而，它涉及一种包括甘露醇和山梨醇与多种成分(如一种活性剂和超级崩解剂)共喷雾干燥的或共造粒的材料；

-国际专利申请WO 03/103629描述了在小于30秒内崩解的片剂，这些片剂除了喷雾干燥的甘露醇之外还包括一种活性成分、作为超级崩解剂的微晶纤维素、以及还有交联羧甲基纤维素钠(作为不溶性吸收剂)以及一种润滑剂。

在以上专利申请中，结果是甘露醇(它是为了避免片剂吸水以及产生不稳定性的必要赋形剂)必须经常与超级赋形剂(它们相反地是极度渴水的(water-thirsty)赋形剂)一起掺入，因此产生了与所希望的相反结果。

发明内容

因此本发明的目的是补救这些缺点并且本申请人公司在大量研究之后就其优点已经发现只要使用基于颗粒淀粉和具有细粒度的甘露醇的共凝聚体就可以实现这个目的。

术语“颗粒淀粉”旨在表示任何天然或混合来源的颗粒类型的天然淀粉、以及保持颗粒形式的所有化学改性的淀粉。

将优选使用的是由一种白玉米淀粉制成的，如由本申请人公司以“特白淀粉(extra-white starch)”的名称所出售的产品，这使之有可能获得具有完全令人满意的白度的颗粒。

术语“细粒度的甘露醇”旨在表示激光平均容积径(laser mean volumediameter)D4，3在1与200μm之间的从水中结晶的甘露醇。

优选地，该平均直径是在5与100μm之间，甚至更优选在20与50μm之间。

因此本发明的主题是激光平均容积径D4，3在1与200μm之间的甘露醇与颗粒淀粉的共凝聚体。

并且本发明的主题是激光平均容积径D4，3在1与200μm之间的甘露醇与颗粒淀粉的共凝聚体，其特征在于它们允许通过直接压片制备口腔可分散的片剂，这些片剂在硬度意义上并且在口腔中快速崩解能力的意义上都具有显著特性。

为了本发明的目的，术语“口腔可分散的片剂”旨在表示当放于口腔中时在小于1分30秒内完全崩解的片剂。

因此本发明的主题是激光平均容积径D4，3在1与200μm之间的甘露醇与颗粒淀粉的共凝聚体的用途，既作为一种粘合剂又作为一种崩解剂用于制备口腔可分散的片剂。

最后，本发明的主题是口腔可分散的片剂，其特征在于该粘合与崩解剂是由激光平均容积径D4，3在1与200μm之间的甘露醇与颗粒淀粉的共凝聚体构成。

本发明的主题更具体地是激光平均容积径D4，3在1与200μm之间的甘露醇与颗粒淀粉的共凝聚体，其特征在于它们具有一种根据试验A测定的崩解行为，使得所测量的弛豫时间是在30与100秒之间并且溶胀力是在0.8与3N之间。

这个试验A在于由根据本发明的共凝聚体生产具有16mm的直径以及4mm厚度的片剂。

对于这个试验A，使用一台Turbula T2C外摆线混合器(epicycloidal mixer)(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，CH-4005Basle)将98％的根据本发明的共凝聚体以及2％的硬脂酸镁混合五分钟。

在一台Fette Exacta 21仪器交互压机(instrumented alternating press)(Fette GmbH，D621493Schwarzenbek)(配备有直径16mm的平冲头)上将该混合物压片。

设定该压机以便生产出1g(即1000mg±20mg)的并且具有硬度在100N与110N之间的片剂。

然后将该片剂放入一个具有24mm内径的空心容器中。

借助一台Instron 4502万能拉伸压缩试验机(USA，Canton-MA)的直径5mm的圆柱形冲头向该片剂施加3N的初始力。

使用一个精度移液管将20℃温度下的2ml泉水引入支撑该片剂的容器的底部，与所述片剂相接触。

监测所施加的力的变化，持续200秒。最特别测定的两个参数如下：

-弛豫时间(表示为秒)＝该片剂的崩解，对应于该3N的初始力降低一半所要求的时间，

-溶胀性(表示为N)，通过引入水时与该片剂的体积的增大相关的该初始力的立即增加来表征，计算为所达到的最大力减去初始施加的力。

这些值代表在对于所测试的每种根据本发明的共凝聚体所进行的三个试验上计算的平均值。

根据本发明的这些共凝聚体根据这个试验A具有一种崩解行为，使得所测量的驰豫时间是在30与100秒之间并且溶胀力是在0.8与3N之间。

根据本发明的这些共凝聚体还具有一个粘度特征，该粘度是根据试验B测量的，当以按重量计42.8％的浓度悬浮放置在水中时具有在2.0与10.0mPa.s之间的值。

该试验B在于在20℃的温度下监测根据本发明的甘露醇与淀粉的共凝聚体在水中的悬浮液的粘度的改变，持续15分钟的时间段，是借助Physica MCR301流变仪(AntonPaar)进行的。

这些悬浮液是以42.8％的浓度制备的(甘露醇与淀粉的15g共凝聚体在20g的脱矿质水中)。

根据本发明的这些共凝聚体根据这个试验B具有一个粘度，当以按重量计42.8％的浓度悬浮放置在水中时具有在2.0与10.0mPa.s之间的值。

根据本发明的这些共凝聚体的特征为它们的压缩行为，是根据试验C进行测定。

该试验C在于测量为生产出具有N与110N之间的硬度的片剂所要求的压缩力。

对于这个试验C，使用一台Turbula T2C外摆线混合器(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik，CH-4005Basle)将98％的根据本发明的共凝聚体以及2％的硬脂酸镁混合五分钟。

在一台Fette Exacta 21仪器交互压机(Fette GmbH，D621493Schwarzenbek)(配备有直径16mm的平冲头)上将如此得到的混合物压片。

设定该压机以生产出具有硬度在100N与110N之间的1g(即1000mg±20mg)的片剂。

这些片剂的硬度是在一个Erweka TBH30GMD硬度计(Erweka GmbHD63150Heusenstamm)上测量的。

根据本发明的这些共凝聚体根据这个试验C具有一种压缩行为，使得为了得到所述具有在100N与110秒之间的硬度所要求的压缩力是小于40kN的。

根据本发明的这些共凝聚体还具有的特征在于该甘露醇/淀粉比率是在90/10与50/50之间。

本申请人公司已经观察到在90％以上的甘露醇或在50％以下的甘露醇(相对于包含在这些共凝聚体中的淀粉)的所述共凝聚体并不具有令人满意的崩解特性。

优选地，将选择在80/20与65/35之间的甘露醇对淀粉的比率。

根据本发明的激光平均容积径D4，3在1与200μm之间的甘露醇与颗粒淀粉的共凝聚体的特征在于该甘露醇是处于β晶型。

甘露醇是以三种晶型出售的：α、β和δ。

本申请人公司实际上已经发现，当甘露醇以α或δ晶型存在时，激光平均容积径D4，3在1与200μm之间的甘露醇与颗粒淀粉的共凝聚体比包含β晶型的甘露醇的那些在口腔中的崩解约慢四倍。

本申请人公司已经发现带入与小量水接触中的α或δ晶型的甘露醇(如在口腔中的情况)发生了溶解并且然后以β形式再结晶。

然而，这种再结晶对所希望的崩解能力是有害的。

根据本发明的这些共凝聚体具有在60与500μm之间优选在100与250μm之间的激光平均容积径D4，3。

这些粒度分布值是在一台来自Beckman-Coulter公司的LS 13-320激光衍射粒度分析仪(laser diffraction particle size analyzer)上测定的，该分析仪与它的(干法)粉末分散模块适配，是通过遵循制造商的操作指南以及规范而进行的。

分散斜槽的振动强度以及料斗螺杆速度的操作条件被确定为使得光学浓度在4％和12％之间，理想地是8％。

该LS 13-320激光衍射粒度分析仪的测量范围是从0.04μm至2000μm。这些结果计算为按体积计％，并且以μm表示。

该粒度分布曲线还使之有可能确定平均容积径(算术平均)D4，3的值。

根据本发明的这些共凝聚体使之有可能制备出在口腔中(根据试验D)在小于60秒内优选在小于40秒内崩解的片剂。

该试验D在于用一组训练的个体进行一个体内崩解试验。该组由五个个体构成。每个个体喝下一杯至少125ml的水并然后在将一个片剂放在舌头上等待30秒。

贯穿该崩解期间，应该保持嘴关闭并且舌头应该仅仅做出小的动作。

该崩解时间对应于将片剂放在口腔中的时刻与该片剂不再有任何内聚力(即在口腔中最多仅有颗粒或粉末的悬浮液)的时刻之间的时间段。

该组的五个个体对每种片剂试验三次。对这个试验所保留的值是如此测量的这十五个崩解时间的平均值。

根据本发明的另一个实施方案，这些共凝聚体包括甘露醇和淀粉，并且可以另外包含任何合适的添加剂，条件是它对最终颗粒的所希望的特性是无害的，例如具体是调味剂、染料、稳定剂、粘合剂、润滑剂或防腐剂。

这还可以涉及药物或植物保护的活性成分、或者洗涤剂。

根据本发明的这些共凝聚体

具有以上提及的特征的根据本发明的这些共凝聚体最具体地可以根据一种方法获得，该方法包括一个将甘露醇晶体与淀粉的悬浮液进行喷雾干燥的步骤。

直到那时为止借助本领域的普通技术人员已知的并且可应用于甘露醇和淀粉的方法都未能实现这个目的。这是因为后者具有蒸煮性缺点(当在一种水性介质中使用热方法时)并因此损失了它的颗粒性质以及由此失去崩解性质。

优选地，可以进行以下步骤：

a)在15℃与25℃之间的温度下制备甘露醇晶体与颗粒淀粉的一种悬浮液，其中：

-这些甘露醇晶体具有在1与200μm之间、优选在5与100μm之间、甚至更优选在20与50μm之间的激光平均容积径D4，3，

-甘露醇/淀粉的比率是在90/10与50/50之间、优选在80/20与65/35之间，

-干物质按重量计是在40％与60％之间，

b)将所述甘露醇晶体与淀粉的悬浮液维持在15℃与25℃之间的温度下，

c)将所述悬浮液在一个装配有一个高压喷雾干燥喷嘴的MSD型喷雾干燥器中进行喷雾干燥同时在该喷雾干燥器的顶部再循环这些细颗粒，

d)回收如此获得的甘露醇与淀粉的共凝聚体。

因此第一个步骤在于在15℃与25℃之间的温度下制备甘露醇晶体与颗粒淀粉的一种悬浮液，其中：

-这些甘露醇晶体具有在1与200μm之间、优选在5与100μm之间、甚至更优选在20与50μm之间的激光平均容积径D4，3，

-甘露醇/淀粉的比率是在90/10与50/50之间、优选在80/20与65/35之间，

-干物质按重量计是在40％与60％之间。

在根据本发明的该方法中，特别有利的是在甘露醇与淀粉的悬浮液中具有高含量的甘露醇晶体。

选择了使用具有细粒度的结晶甘露醇，即具有在1与200μm之间、优选在5与100μrm之间、甚至更优选在20与50μm之间的激光平均容积径D4，3，因为本申请人公司已经发现尺寸大于200μm的正交晶甘露醇晶体减小了这些共凝聚体的均一性并且因此减小了片剂的内聚力。

此外，具有的粒度小于1μm的结晶甘露醇不能有效用于制备根据本发明的甘露醇和颗粒淀粉共凝聚体。

因为甘露醇不是极易溶于水的(在20℃的最大浓度为18g/l)，因此选择在15℃与25℃之间的温度下(例如20℃)制备甘露醇与淀粉的一种悬浮液，其中具有的干物质在40％与60％之间(例如50％)。

淀粉含量同样是一个重要参数，而它相对于甘露醇的比率也是如此。

因此选择了在90/10与50/50之间、并且优选在80/20与65/35之间的甘露醇/淀粉的比率。

第二个步骤在于将所述甘露醇晶体与淀粉的悬浮液维持在15℃与25℃之间的温度下。

维持在这个温度下使之有可能使该悬浮液中甘露醇晶体的含量稳定。

如在下面将进行例证的，当约65％的甘露醇处于晶体形式时获得了优异的结果。

因此第三个步骤在于将所述悬浮液在一个装配有一个高压喷雾干燥喷嘴的MSD(即多级干燥器)型喷雾干燥器中进行喷雾干燥同时在该喷雾干燥器的顶部再循环这些细颗粒。

如在下面将进行例证的，本申请人公司推荐使用由Niro公司出售的MSD 20型喷雾干燥器。

选择喷嘴以便对于在100与150l/h之间、优选为约120l/h的流速而获得在20与50巴之间、优选为30巴的压力。

按以下方式设定输入空气温度：

-对于塔顶的上流输入空气：温度在150℃与180℃之间，优选155℃，

-对于静态流化床：温度在50与120℃之间，优选84℃，

-对于振动流化床：温度为大约20℃。

因此出口温度是在55℃与80℃之间，优选约60℃。

最后，在该喷雾干燥器的出口处回收根据本发明的共凝聚体。

本发明将从后面的实例中得到更清楚的理解，这些实例旨在以一种非限制性的方式阐释本发明。

具体实施方式

实例1：根据本发明的共凝聚体的制备

根据本发明通过喷雾干燥制备了由甘露醇与淀粉组成的共凝聚体的不同组合物，比率分别为90/10、85/15、80/20、65/35和50/50。

使用了由本申请人公司以Mannitol 35名称出售的具有激光平均容积径为大约50μm的细粒径的结晶甘露醇、以及“特白”玉米淀粉。

生产这些共凝聚体的操作条件在下面的表1中表示。

表1

根据本发明的甘露醇与淀粉的共凝聚体的特征在下表2中给出。

表2

根据本发明的甘露醇共凝聚体的行为就以下各项而言是完全令人满意的：

-在口腔中的崩解行为和崩解时间，这反映了该颗粒淀粉充当一种有效的崩解剂的能力；

-在42.8％DM下的粘度，这反映了这些再悬浮的共凝聚体的均一性，而所添加的淀粉没有改变所述悬浮液的行为；

-保持的压缩力和硬度。

对于甘露醇/淀粉比率优选在80/20与65/35之间的共凝聚体获得了最好的结果。

实例2：根据本发明的共凝聚体的制备

根据本发明通过喷雾干燥制备了由80/20比率的甘露醇与淀粉组成的三种共凝聚体，使用了Mannitol 35结晶甘露醇和三种不同的颗粒淀粉：“特白”玉米淀粉、马铃薯淀粉、以及一种羟丙基稳定化的磷酸盐交联的蜡质玉米淀粉，是由本申请人公司在Clearam CR20/10名称下出售的。

生产这些共凝聚体的操作条件在下面的表3中表示。

表3

根据本发明的甘露醇与淀粉的共凝聚体的特征在下表4中给出。

表4

根据本发明的甘露醇共凝聚体的行为就口腔中的崩解时间而言是完全令人满意的。本发明可以用保持颗粒形式的天然淀粉或改性淀粉来实现。

实例3：根据本发明的共凝聚体的制备

根据本发明通过喷雾干燥制备了分别由80/20比率的甘露醇与淀粉组成的三种共凝聚体，使用了“特白”玉米淀粉以及具有不同粒度的三种结晶甘露醇粉末：由本申请人公司出售的并且分别具有约25μm和约50μm的激光平均容积径的Mannitol 25和Mannitol 35、以及具有约110μm的激光平均容积径D4，3的一种结晶甘露醇粉末。

生产这些共凝聚体的操作条件在下面的表5中表示。

表5

根据本发明的甘露醇与淀粉的共凝聚体的特征在下表6中给出。

表6

根据本发明的甘露醇共凝聚体的行为就口腔中的崩解时间而言是完全令人满意的。

实例4：对比实例

将实例1的甘露醇与淀粉的共凝聚体“C”与如下化合物和混合物进行比较：

-由本申请人公司根据其专利EP 1.175.899的传授内容制备的乳糖与淀粉的共凝聚体，

-由本申请人公司以商标50C出售的甘露醇，

-50C与“特白”玉米淀粉以80/20比例的物理混合物，

-淀粉与甘露醇以80/20的共凝聚体，是通过将含有32％干物质并被加热到50℃以便完全溶解存在的甘露醇“F”的一种悬浮液进行喷雾干燥而制备的。这种共凝聚体主要处于α晶型。

下表7给出了得到的结果。

表7

已证明单独用50C或者作为与淀粉的混合物来制备片剂是不可能的。该50C和“特白”玉米淀粉具有非常细的粒度，并且，其结果是不展现出自由流动。因此它们不可能填充模具，这是在一个压片压机上获得片剂的第一个步骤。

实例5：通过直接压片进行的开发以及对具有活性成分的口腔可分散的片剂的表征

a)通过直接压片配制口腔可分散的片剂

使用具有细粒度的甘露醇与天然淀粉的共凝聚体作为粘合剂、作为稀释剂并且作为崩解剂。使用植物硬脂酸镁作为润滑剂。每个片剂的组成描述在下表8中。

表8：具有活性成分的口腔可分散的片剂的配方

	配方1	配方2	配方3
				甘露醇/天然淀粉共凝聚体	94.6％	74.6％	97.4％
氢氯噻嗪	5.0％
				Roche结晶的抗坏血酸		25.0％
氟化钠			2.2％
				植物硬脂酸镁	0.4％	0.4％	0.4％
总计	100％	100％	100％

使用一台Turbula T2C外摆线混合器(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，CH-4005Basle)将这些共凝聚体与活性分子混合五分钟。将润滑剂加至该混合物。在该外摆线混合器中将该配制品混合五分钟。

在一台Korsch XP1仪器交互压机(instrumented alternative press)(KorschAG，Breitenbachstraβe 1，Germany)(配备有适用于该配方(表9)的直径的带有斜面边缘的平冲头)上以20片每分钟的速率将该混合物压片。

表9：在Korsch XP 1仪器交互压机上的压片。

	配方1	配方2	配方3
				冲头直径(mm)	13	16	7

b)这些口腔可分散的片剂的表征

根据药典方法对所配制的片剂进行评估：重量(Erweka TBH30N精密天平)、厚度(测微计)、硬度(Schleuniger)、易碎性(Erweka)。口腔中的崩解时间是通过进行如本专利中所描述的试验E来测定的。这些结果概述在下表10中。

表10：所配制的口腔可分散的片剂的表征

所开发的这些配方仅含有三种成分：甘露醇/淀粉共凝聚体、活性剂、以及压缩润滑剂。因此根据本发明的共凝聚体使之有可能迅速且容易地配制口腔可分散的片剂，尽管后者的配方被认为是复杂的。此外，所有这三种带有活性成分的片剂都具有非常短的小于30秒的口腔中崩解时间，正如健康专家所推荐的。

Claims (11)

1.甘露醇与淀粉的共凝聚体，其中所述甘露醇的激光平均容积径D4,3为1-200μm且其为β晶型，其中所述淀粉是颗粒淀粉，和其中所述共凝聚体的甘露醇/淀粉的比率为90/10-50/50，且所述共凝聚体的激光平均容积径D4,3为60-500μm，

所述共凝聚体由包括以下步骤的方法获得：

-在15℃-25℃的温度下制备甘露醇晶体与颗粒淀粉的悬浮液，其中干物质按重量计为40％-60％；

-以及对所述悬浮液进行喷雾干燥。

2.如权利要求1所述的共凝聚体，其特征在于它们具有根据试验B所测量的粘度，当以按重量计42.8％的浓度悬浮放置在水中时该粘度具有2.0-10.0mPa.s的值，其中所述试验B由如下步骤组成：在20℃的温度下监测甘露醇与淀粉的所述共凝聚体在水中的悬浮液的粘度的改变，持续15分钟的时间段，借助Physica MCR301流变仪进行。

3.如权利要求1所述的共凝聚体，其特征在于该甘露醇/淀粉的比率为80/20-65/35。

4.如权利要求1所述的共凝聚体，其特征在于该淀粉是选自下组，其组成为：标准玉米淀粉、“特白”玉米淀粉以及马铃薯淀粉，它们单独地或组合地取用。

5.如权利要求1所述的共凝聚体，所述共凝聚体的特征在于它们的激光平均容积径D4,3为100-250μm。

6.如权利要求1所述的共凝聚体，其特征在于由所述共凝聚体制备的片剂根据试验D在口腔中在小于60秒内崩解，其中所述试验D由如下步骤组成：用一组训练的个体进行体内崩解试验，该组由五个个体构成；每个个体喝下一杯至少125ml的水并然后再将片剂放在舌头上等待30秒；贯穿该崩解期间，应该保持嘴关闭并且舌头应该仅仅做出小的动作；该崩解时间对应于将片剂放在口腔中的时刻与该片剂不再有任何内聚力，即在口腔中最多仅有颗粒或粉末的悬浮液的时刻之间的时间段；该组的五个个体对每种片剂试验三次；对这个试验所保留的值是如此测量的这十五个崩解时间的平均值。

7.用于制备根据权利要求1-6任一项所述的甘露醇与淀粉的共凝聚体的方法，其中所述甘露醇的激光平均容积径D4,3为1-200μm，其中所述淀粉是颗粒淀粉，其特征在于它包括将甘露醇晶体与淀粉的悬浮液进行喷雾干燥的步骤。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于它包括以下步骤：

a)在15℃-25℃的温度下制备甘露醇晶体与颗粒淀粉的悬浮液，其中

-这些甘露醇晶体的激光平均容积径D4,3为1-200μm，

-甘露醇/淀粉的比率为80/20-65/35，

-干物质按重量计为40％-60％，

b)将所述甘露醇晶体与淀粉的悬浮液维持在15-25℃的温度下，

c)将所述悬浮液在装配有高压喷雾干燥喷嘴的MSD型喷雾干燥器中进行喷雾干燥同时在该喷雾干燥器的顶部再循环这些细颗粒，

d)回收如此获得的甘露醇与淀粉的共凝聚体。

9.如权利要求1至6任一项所述的甘露醇与淀粉的共凝聚体作为粘合剂和崩解剂用于制备口腔可分散的片剂的用途。

10.如权利要求1至6任一项所述的共凝聚体或如权利要求7或8的方法所获得的共凝聚体在旨在制备用于食品、药物、植物保护和洗涤剂领域的口腔可分散的制剂中的用途。

11.口腔可分散的片剂，包含：作为粘合剂和崩解剂的如权利要求1至6任一项所定义的甘露醇与颗粒淀粉的共凝聚体，其中所述共凝聚体是所述片剂中的唯一粘合剂和崩解剂。