JP2023125300A - 湿製錠剤及び湿製錠剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】成形時に成形装置に付着しにくく、口腔内で速やかに崩壊可能であって、且つ、適度な強度を有する湿製錠剤及びその製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】本発明は、有効成分と、結合剤と、賦形剤と、溶媒とを含む湿製錠剤であって、前記結合剤として、トレハロースを含み、前記トレハロースの含有量は固形成分中１質量％以上３０質量％以下である湿製錠剤等、及び、有効成分と、トレハロースを含む結合剤と、賦形剤とを含む粉体成分を混合して、粉体混合物を得る混合工程と、前記粉体混合物と液体成分とを練合し、湿潤粉体を得る練合工程と、前記湿潤粉体を、圧をかけて成形する成形工程と、を含む湿製錠剤の製造方法等である。【選択図】なし

Description

本発明は、湿製錠剤及び湿製錠剤の製造方法に関する。

近年、高齢者、小児等、嚥下能力が低い人や水分摂取が制限されている人等のために少量の水又は水なしで摂取が容易な薬物の開発が行われている。
これらの薬剤が錠剤である場合、口腔内で速やかに崩壊可能であって、且つ、製造工程や出荷、販売時には欠損しにくい程度の強度が要求される。

口腔内の崩壊性を向上させうる錠剤しては、例えば、特許文献１及び２に記載されているような湿製錠剤が知られている。湿製錠剤とは、湿潤粉体を特殊な打錠装置を用いて比較的低圧をかけて成形することで得られる錠剤であり、空隙率が比較的高いことから口腔内で崩壊しやすい特徴がある。

かかる湿製錠剤には、一般的に結合剤としてポリビニルアルコール等の高分子が使用されている。しかしながら、ポリビニルアルコール等の高分子を結合剤として湿製錠剤を製造すると、成形時に湿潤粉体が杵に付着するためフィルムを用いたり、ターンテーブルや臼内に湿潤粉体が付着することで製造途中に清掃が必要になったりと製造上の問題がある。
さらに、かかる従来の結合剤を使用した湿製錠剤は、口腔内での崩壊性は良好であっても、製造時、移送時等、服用前に欠損しやすいという問題がある。

特開２０１７－１４５２３８公報 特開２０１８－２４６３２公報

本発明は、前記のような従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、成形装置等への付着性を低減でき、口腔内で速やかに崩壊可能であって、且つ、適度な強度を有する湿製錠剤及びその製造方法を提供することを課題とする。

本発明は、有効成分と、結合剤と、賦形剤と、溶媒とを含み、前記結合剤として、トレハロースを含み、前記トレハロースの含有量は固形成分中１質量％以上３０質量％以下である。

本発明において、前記トレハロースの結合剤中における含有量は、８０質量％以上１００質量％以下であってもよい。

本発明において、前記賦形剤は、マンニトールであってもよい。

本発明において、硬度が２０Ｎ以上、崩壊時間が６０秒以下であってもよい。

本発明において、摩損率１％未満であってもよい。

湿製錠剤の製造方法にかかる本発明は、有効成分と、トレハロースを含む結合剤と、賦形剤とを含む粉体成分を混合して、粉体混合物を得る混合工程と、前記粉体混合物と液体成分とを練合し、湿潤粉体を得る練合工程と、前記湿潤粉体を、圧をかけて成形する成形工程と、を含む。

湿製錠剤の製造方法にかかる本発明において、前記成形工程で１００Ｎ以上４００Ｎ以下の圧をかけて成形してもよい。

本発明によれば、成形装置等への付着性を低減でき、口腔内で速やかに崩壊可能であって、且つ、適度な強度を有する湿製錠剤及びその製造方法を提供することができる。

以下に、本発明に係る湿製錠剤及び湿製錠剤の製造方法（以下単に、製造方法とも言う。）の実施形態について説明する。

〔湿製錠剤〕
以下、本実施形態の湿製錠剤について説明する。
本実施形態の湿製錠剤は、有効成分と、結合剤と、賦形剤と、溶媒とを含む湿製錠剤であって、前記結合剤として、トレハロースを含み、前記トレハロースの含有量は固形成分中１質量％以上３０質量％以下である。

（有効成分）
有効成分は、目的に応じて適宜選択でき、薬効成分、食品成分等が挙げられる。
前記薬効成分としては、例えば、抗腫瘍薬、抗生物質、抗炎症薬、鎮痛薬、骨粗しょう症薬、抗高脂血症薬、抗菌薬、鎮静薬、精神安定薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、消化器系疾患治療薬、アレルギー性疾患治療薬、高血圧治療薬、動脈硬化治療薬、糖尿病治療薬、ホルモン薬、脂溶性ビタミン薬等の薬物；ビタミン類；カルシウム、亜鉛や鉄等のミネラル類；アスパラギン酸、アルギニン等のアミノ酸類などの薬物以外の医薬部外品、特定保健用食品、栄養機能食品等が挙げられる。

前記有効成分は、特に限定されるものではないが、例えば、有効成分１ｍｇを溶解するのに必要な水が１ｍＬ以上１００ｍＬ未満である溶解性を有することが挙げられる。
尚、本実施形態において上記溶解性は、有効成分が固形の場合には粉末にした後に、溶媒（水）にいれ、２０℃±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて３０分以内に溶ける度合いをいう。
かかる溶解性を有する有効成分としては、例えば、「第十八改正日本薬局方」に記載の溶解性のうち「溶けやすい」（１ｍＬ以上1０ｍＬ未満）、「やや溶けやすい」（１０ｍＬ以上３０ｍＬ未満）、「やや溶けにくい」（３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満）に該当する薬剤が挙げられる。
かかる溶解性を有する有効成分は、口腔内での崩壊性と適度な強度とを適度に調整しやすくなり、本実施形態の湿製錠剤に適している。

より具体的には、「溶けやすい」に該当する有効成分としては、ジプロフィリン、センノシドカルシウム、エトスクシミド、銅クロロフィリン、ジフェンヒドラミン塩酸塩等が挙げられ、「やや溶けやすい」に該当する有効成分としては、ドネペジル塩酸塩、アミノフィリン水和物、チザニジン塩酸塩等が挙げられ、「やや溶けにくい」に該当する有効成分としては、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、ジクロフェナクナトリウム、アセトアミノフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、エナラプリルマレイン酸塩等が挙げられる。有効成分としてはこれらの群から選択される少なくとも１つであることが挙げられる。
前記有効成分の含有量は特に限定されるものではなく、目的の効果を生じさせる範囲で適宜選択しうる。

（結合剤）
本実施形態の湿製錠剤は、結合剤として、トレハロースを含む。
結合剤としてトレハロースを使用することで、成形時に杵等の装置へ付着しやすくなる性質（付着性）を低減することができる。また、トレハロースを結合剤として使用することで、湿製錠剤が口腔内で崩壊しやすくなると同時に、服用前に欠損しにくくなり取り扱いしやすい強度が得られる。

一般的な湿製錠剤に用いられる結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等の高分子が使用されているが、これらの高分子系の結合剤は、一日摂取許容量ＡＤＩ：Acceptable Daily Intake）が設定されており、自由に使用量が設定できない。トレハロースはＡＤＩの制限を受けることなく使用できるため、安全であり且つ配合量を自由に決定できる。

トレハロースの含有量は固形成分中１質量％以上３０質量％以下であって、好ましくは、５質量％以上２０質量％以下であることが挙げられる。
トレハロースの含有量が上記範囲であることで、付着性を低減させることができると同時に、湿製錠剤が口腔内で崩壊しやすく、且つ、服用前に欠損しにくいという適切な強度が得られる。

尚、本実施形態において、固形成分とは、液体成分以外の成分を意味する。

本実施形態の湿製錠剤は、トレハロース以外の結合剤を含んでいてもよく、結合剤中におけるトレハロースの含有量は、例えば、８０質量％以上１００質量％以下であることが挙げられ、好ましくは、９０質量％以上１００質量％以下であることが挙げられる。あるいは、結合剤としてトレハロースのみを使用することが挙げられる。この場合、結合剤中のトレハロースの含有量は１００質量％である。
結合剤中のトレハロースの含有量が上記範囲であることで、添加剤の量を低減させることにつながり、安全性の高い湿製錠剤とすることが容易になる。

（賦形剤）
本実施形態の湿製錠剤は、賦形剤を含んでいてもよい。賦形剤としては、一般的に錠剤の、特に湿製錠剤の賦形剤として使用可能なものであれば特に限定されるものではない。例えば、マンニトール（以下、「Ｄ－マンニトール」とも言う）、乳糖（無水物又は水和物）、キシリトール、ソルビトール、コーンスターチ、白糖、エリスリトール、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

前記賦形剤の湿製錠剤中の含有量は特に限定されるものではなく、例えば、４０質量％以上９８質量％以下、または、６０質量％以上９０質量％以下であることが挙げられる。
賦形剤の含有量が上記範囲であることで、湿製錠剤が口腔内で崩壊しやすく、且つ、服用前に欠損しにくいという適切な強度が得られる。

（溶媒）
溶媒としては、前記各成分を充分に分散させることができれば特に限定されるものではなく、精製水、純水、イオン交換水等の水、アルコール等の有機溶媒等が適宜使用できる。安全性等を考慮すれば水、アルコール、それらの混合物が好ましい。
本実施形態の製造方法において、前記溶媒の使用量は特に限定されるものではなく、前記各成分を適切に分散しうる効果が得られる範囲から任意に選択可能である。
例えば、固形成分に対して５質量％以上５０質量％以下、または８質量％以上３０質量％以下等であることが挙げられる。

尚、溶媒として、水とアルコールの混合物を用いてもよい。かかる混合物を溶媒として用いる場合には、溶媒中におけるアルコール濃度が０％超８０％以下、または１０％以上７０％以下であることが挙げられる。

(その他の成分)
本実施形態の湿製錠剤には、上記成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を含んでいてもよい。
例えば、流動化剤、界面活性剤、可塑剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、香料、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

本実施形態の湿製錠剤は、硬度が２０Ｎ以上、好ましくは３０Ｎ以上、より好ましくは３４Ｎ以上である。
同時に、本実施形態の湿製錠剤は、崩壊時間が６０秒以内、好ましくは３０秒以内、より好ましくは２０秒以内である。
湿製錠剤の硬度及び崩壊時間が上記範囲であることで、口腔内で速やかに崩壊すると同時に、適度な強度を有する。

尚、本実施形態の硬度とは後述する実施例に示される方法で測定される値を意味する。
また、本実施形態の崩壊時間とは後述する実施例に示される方法で測定される時間（秒）を意味する。

本実施形態の湿製錠剤は、摩損率１％未満、好ましくは０．５％未満である。
湿製錠剤の摩損率が上記範囲であることで、湿製錠剤は口腔内で速やかに崩壊すると同時に、適度な強度を有する。
尚、本実施形態の摩損率とは後述する実施例に示される方法で測定される値を意味する。

〔湿製錠剤の製造方法〕
以下、本実施形態の湿製錠剤の製造方法について説明する。
本実施形態の湿製錠剤の製造方法は、賦形剤と、トレハロースを含む結合剤と、有効成分とを含む粉体成分を混合して、粉体混合物を得る混合工程と、
前記粉体混合物と液体成分とを練合し、湿潤粉体を得る練合工程とを含む。

[混合工程]
混合工程は、有効成分と、トレハロースを含む結合剤と、賦形剤とを含む粉体成分を混合して、粉体混合物を得る工程である。
本工程では、有効成分、結合剤、賦形剤以外の粉体成分を混合してもよい。
混合手段としては特に限定されるものではなく、公知の混合装置、例えばリボンミキサー、高速攪拌造粒機等を使用することができる。
混合条件としては、特に限定されるものではなく、所望の状態が得られるような温度、混合時間、回転速度等の混合条件で混合することが挙げられる。

[練合工程]
練合工程は、前記粉体混合物と液体成分とを練合して、湿潤粉体を得る工程である。
前記混合工程で得られた粉体混合物に添加して練合する液体成分としては、水、アルコール等の溶媒、その他、液体である成分が挙げられる。
練合工程では、粉体混合物と液体成分とを公知の混合手段で練合する。練合手段としては、特に限定されるものではなく、公知の練合装置、例えば、リボンミキサー、高速攪拌造粒機等を使用することができる。

湿潤粉体は、そのまま、成形工程で錠剤として成形してもよく、あるいは、成形前に、造粒して湿製造粒物として、成形することであってもよい。この場合、造粒装置として、公知の造粒装置を使用してもよい。例えば、円筒造粒機、押出造粒装置、スピードミル、パワーミル、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザー等を使用することができる。
造粒する条件としては、特に限定されるものではなく、所望の状態が得られるような造粒温度、時間、回転速度等の条件で攪拌し、造粒することが挙げられる。

練合工程で、添加する液体成分は、粉体成分に対して例えば、５質量％以上５０質量％以下、または、８質量％以上３０質量％以下であることが挙げられる。
液体成分の粉体成分に対する量が上記範囲であることで、湿製錠剤が口腔内で速やかに崩壊すると同時に、適度な強度を有する。

[成形工程]
成形工程は、湿潤粉体を、圧をかけて成形する工程である。
成形工程において湿潤粉体にかける圧は、例えば、１００Ｎ以上４００Ｎ以下、または１００Ｎ以上３００Ｎ以下の圧をかけて成形することが挙げられる。
上記圧で成形することで湿製錠剤が口腔内で速やかに崩壊すると同時に、適度な強度を有する。
本実施形態の湿製錠剤の製造方法の成形工程では、湿潤粉体の成形装置等への付着性が低く成形が容易に行える。

成形工程において、加圧されて成形された湿製錠剤は、適宜乾燥してもよい。本実施形態の湿製錠剤はそのまま素錠としてもよく、あるいは、さらにコーティング等を施して、コーティング錠剤としてもよい。

本実施形態にかかる湿製錠剤及びその製造方法は、以上のとおりであるが、今回開示された実施の形態はすべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は前記説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。

次に、本発明の実施例について比較例と併せて説明する。尚、本発明は下記の実施例に限定して解釈されるものではない。

実施例及び比較例の作製に使用した材料、装置及び作製方法は以下のとおりである。

（使用材料）
賦形剤
マンニトール１：ペアリトール２５Ｃ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製
マンニトール２：マンニットＰ、三菱商事フードテック社製
結合剤
トレハロース：トレハロースＰ、林原社製
ポリビニルアルコール：ゴーセノールＥＧ－０５、三菱ケミカル社製
溶媒
エタノール：９９％特定アルコール、日本アルコール社製
精製水
有効成分
有効成分１：デキストロメトルファン臭化水素塩水和物、アルプス薬品社製
有効成分２：ジプロフィリン、静岡カフェイン社製

（使用装置）
テンシロン万能試験機：ＲＴＧ－１２１０、エー・アンド・ディ社製
粉砕機：Ｒ－８、日本理化学器械社製
棚式乾燥機：ＤＡＥ ２０型三和化機工業社製
杵 ７ｍｍ：ＷＲ（９．８×２．８）
臼 ７ｍｍ
硬度計:ＫＨＴ－２０Ｎ、藤原製作所社製
摩損度試験器：ＴＦＴ－１２０、富山産業株式会社製
崩壊試験器：ＮＴ－６０Ｈ、富山産業株式会社製

[試験１]
表１に示す配合で実施例１及び比較例１を以下の方法で作製した。

(実施例１）
マンニトール１とトレハロースを粉砕機に入れ、１０秒間運転し粉砕した。アルコールと精製水を混合した溶媒を粉砕機添加し、さらに１０秒間運転した。粉砕機の内面に張り付いた混合物のハリツキを落として、１０秒間運転することを２回繰り返し、湿潤粉体を得た。
臼に湿潤粉体（１２３ｍｇ：固形分１１０ｍg)を充填し、テンシロン万能試験機を用いて２００Ｎで圧縮成形後、乾燥した。

（比較例１）
マンニトール２を粉砕機に入れ、１０秒間運転し粉砕した。ポリビニルアルコールを溶解させた、アルコールと精製水の混合溶媒を粉砕機添加し、さらに１０秒間運転した。粉砕機の内面に張り付いた混合物のハリツキを落として、１０秒間運転することを２回繰り返し、湿潤粉体を得た。
臼に湿潤粉体（１２３ｍｇ：固形分１１０ｍｇ）を充填し、テンシロン万能試験機を用いて２００Ｎで圧縮成形したところ、杵に湿潤粉体が付着して成形できなかった。

実施例の湿製錠剤について、付着量、硬度、崩壊時間、摩損率を測定した。
評価は以下のような評価項目及び基準で行った。

（付着性）
圧縮時に杵に付着した付着物の質量を測定した。あらかじめ臼へ充填した充填量も測定しておき、充填量に対する付着量を質量％で示した。これを３回測定し平均値を算出した。
（質量）
錠剤１０個の質量を測定し、平均値を算出した。
（硬度）
錠剤１０個の硬度を硬度計で測定し、平均値を算出した。
（摩損率）
錠剤２０個を摩損度試験器のドラムに入れ、２５ｒｐｍで４分間回転させ摩損量を測定した。かかる摩損量を測定前の錠剤の合計重量で割ることで摩損率を算出した。
（崩壊時間）
錠剤６個の崩壊時間を第十七改正日本薬局方の崩壊試験法に従い、崩壊試験機で測定し、平均値を算出した。
結果を表２及び表３に示す。

表２に示すように、実施例の湿製錠剤は付着性が低かった。また、表３に示すように、実施例の湿製錠剤は硬度２０Ｎ以上、摩損率１％未満、崩壊時間６０秒以内であった。

[試験２]
表４に示す配合で実施例２及び３の湿製錠剤を作製した。各実施例について試験１と同様の方法で硬度、摩損率、崩壊時間を測定した。
結果を表５に示す。

表５に示すように、実施例の湿製錠剤は硬度２０Ｎ以上、摩損率１％未満、崩壊時間６０秒以内であった。

[試験３]
表６に示すように、結合剤、賦形剤、溶媒の各含有量を変え、成形時の圧を変化させて各実施例の湿製錠剤を作製した。
各実施例について試験１と同様の方法で硬度、摩損率、崩壊時間を測定した。尚、表中のアルコール比率とは、精製水とアルコールとの混合溶媒中のアルコールの濃度を示す。結果を表６に示す。

表６に示すように、実施例の湿製錠剤は硬度２０Ｎ以上、摩損率１％未満、崩壊時間６０秒以内であった。

Claims (7)

1. 有効成分と、結合剤と、賦形剤と、溶媒とを含み、
   前記結合剤として、トレハロースを含み、
   前記トレハロースの含有量は固形成分中１質量％以上３０質量％以下である湿製錠剤。
2. 前記トレハロースの結合剤中における含有量は、８０質量％以上１００質量％以下である請求項１に記載の湿製錠剤。
3. 前記賦形剤は、マンニトールである請求項１又は２に記載の湿製錠剤。
4. 硬度が２０Ｎ以上、崩壊時間が６０秒以下である請求項１乃至３の何れか１項に記載の湿製錠剤。
5. 摩損率１％未満である請求項１乃至４の何れか１項に記載の湿製錠剤。
6. 有効成分と、トレハロースを含む結合剤と、賦形剤とを含む粉体成分を混合して、粉体混合物を得る混合工程と、
   前記粉体混合物と液体成分とを練合し、湿潤粉体を得る練合工程と、
   前記湿潤粉体を、圧をかけて成形する成形工程と、を含む湿製錠剤の製造方法。
7. 前記成形工程で１００Ｎ以上４００Ｎ以下の圧をかけて成形する請求項６に記載の湿製錠剤の製造方法。