ES2233983T3 - Composiciones secas que comprenden estabilizadores hidrofobos. - Google Patents

Composiciones secas que comprenden estabilizadores hidrofobos.

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ES2233983T3 ES96942636T ES96942636T ES2233983T3 ES 2233983 T3 ES2233983 T3 ES 2233983T3 ES 96942636 T ES96942636 T ES 96942636T ES 96942636 T ES96942636 T ES 96942636T ES 2233983 T3 ES2233983 T3 ES 2233983T3
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Kazuya Sakata
Shinichi Ishikawa
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Abstract

EL OBJETO DE LA PRESENTE INVENCION ES SUMINISTRAR UNA COMPOSICION SECA QUE PRESENTA LAS SIGUIENTES PROPIEDADES VENTAJOSAS. ES DECIR, INCLUSO CUANDO SE DEJA EN UN MEDIO MUY HUMEDO, LA COMPOSICION SECA DE LA PRESENTE INVENCION APENAS PIERDE SU ACTIVIDAD FARMACOLOGICA, NO PRESENTA DELICUESCENCIA Y MANTIENE SU ESTADO SECO DURANTE UN LARGO PERIODO DE TIEMPO. UNA COMPOSICION SECA DE LA PRESENTE INVENCION INCLUYE AL MENOS UNO DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS SELECCIONADOS DEL GRUPO FORMADO POR PROTEINAS FARMACOLOGICAMENTE ACTIVAS Y POLIPEPTIDOS FARMACOLOGICAMENTE ACTIVOS, Y COMO ESTABILIZANTE AL MENOS UNO DE LOS ESTABILIZANTES HIDROFOBOS SELECCIONADOS ENTRE EL GRUPO FORMADO POR AMINOACIDOS HIDROFOBOS, DIPEPTIDOS HIDROFOBOS Y TRIPEPTIDOS HIDROFOBOS.

Description

Composiciones secas que comprenden estabilizadores hidrófobos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición seca.
Técnica anterior
Hasta el presente, varias publicaciones han dado a conocer composiciones secas que comprenden por lo menos uno de los principios activos seleccionados de entre proteínas y polipéptidos farmacológicamente activos en combinación con un estabilizador; que incluyen por lo tanto la albúmina sérica humana, sacáridos tales como sacarosa o manitol, y aminoácidos tales como glicina, alanina, fenialanina, y ácido glutámico (publicación de patente japonesa no examinada nº 102519/1980), publicación de patente europea nº 80879A, publicación de patente europea nº 82481A, publicación de patente japonesa no examinada nº 181224/1984, publicación de patente europea nº 133767A, publicación de patente europea nº 401379A) y publicación de patente europea nº 168008A). De estas técnicas anteriores importantes, las técnicas dadas a conocer en la publicación de la patente japonesa no examinada nº 102519/1980, publicación de la patente europea nº 82481A, publicación de patente japonesa no examinada nº 181224/1984 y publicación de patente europea nº 168008A son similares a las de la presente invención.
La publicación de patente japonesa no examinada nº 102519/1980 da a conocer el procedimiento en el cual cualquiera de los surfactantes no iónicos basados en polietileno, antibióticos, agentes quelantes y aminas aromáticas se añade a una solución acuosa que contiene interferón y se somete a liofilización, de forma que estabilice el interferón.
La publicación de patente europea nº 82481A da a conocer una composición farmacéutica liofilizada que comprende interferón, un aminoácido o su derivado, seleccionado de entre glicina, \alpha-alanina y sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad suficiente para estabilizar el interferón, y un tampón compatible con éste.
La publicación de la patente japonesa no examinada nº 181224/1984, da a conocer una preparación farmacéutica que contiene interferón, obtenida añadiendo un aminoácido o un aminoácido y albúmina sérica humana a una solución acuosa que contenía interferón, seguido por liofilización. Aminoácidos útiles que se especifican en esta publicación son aminoácidos polares hidrofílicos, tales como arginina, asparagina, ácido glutámico, glutamina, histidina, lisina, serina y treonina. La publicación describe que de entre estos aminoácidos, el ácido glutámico resulta particularmente preferido.
La publicación de la patente europea nº 168008A da a conocer una composición que comprende interferón \gamma humano obtenido llevando a cabo una congelación o liofilización bajo condiciones en las que las sales inorgánicas no se encuentran sustancialmente, pero sí los aminoácidos. Esta publicación describe que los aminoácidos útiles son aminoácidos monoamino alifáticos. Sin embargo, el aminoácido que se utiliza en los ejemplos de esta publicación sólo es glicina, no utilizándose ningún otro aminoácido que no sea la glicina.
Las solicitudes de las patentes anteriormente mencionadas tienen todas como objetivo proporcionar unas preparaciones farmacéuticas lo suficientemente estables para utilizarse en forma de inyecciones.
El documento EP-A1-0 578 823 da a conocer una preparación sólida porosa que contiene una sustancia proteica fisiológicamente activa (tal como interferón o interleuquina), aditivos solubles en agua (tales como leucina) y colágeno. Se dice que la formulación es capaz de administrarse vía bucal u oral.
El documento EP-A1-0 437 622 da a conocer una preparación estable de motilina que comprende motilina y por lo menos, un estabilizador farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre azúcares, aminoácidos, sales inorgánicas y proteínas.
Sin embargo, las composiciones secas que se dan a conocer en las publicaciones anteriormente mencionadas, presentan los siguientes graves inconvenientes. Por ejemplo, cuando la composición seca se deja en un entorno muy húmedo, el principio activo contenido en la composición pierde su efectividad y la composición no conserva su estado seco debido a licuación, provocando por tanto un cambio en la apariencia. Además, cuando la composición seca se conserva en un recipiente cubierto con un tapón de goma, experimenta licuación debido a la humedad contenida en el tapón y el principio activo experimenta deterioro en su actividad farmacológica. Además, en el caso en que la composición seca en forma de partículas, se produzca llevando a cabo la pulverización a partir de una solución que contiene el principio activo anteriormente mencionado y el estabilizador, así como en el caso en que la solución anterior se someta a liofilización seguida por trituración, el tamaño de los gránulos individuales varía mucho y, por tanto, es difícil para el producto final asegurar la uniformidad. En particular, ya que el producto obtenido incluye necesariamente unos gránulos de un tamaño grande de partícula, y éste aumenta en un entorno muy húmedo, es difícil administrar este producto mediante una vía intrapulmonar o una intrafaríngea.
Exposición de la invención
En vista de lo que antecede, los inventores llevaron a cabo una investigación extensa para desarrollar una composición seca libre de los inconvenientes que se acaban de describir. En consecuencia, los inventores encontraron que una composición seca ventajosa en la que los inconvenientes anteriores puedan superarse, puede obtenerse utilizando las siguientes sustancias específicas como estabilizadores para el principio activo en la composición seca. La presente invención se logra basándose en estos hallazgos.
La presente invención se refiere a una composición seca que comprende por lo menos uno de los principios activos seleccionados de entre proteínas activas farmacológicamente especificas y de polipéptidos farmacológicamente activos tal como se definen a continuación, y, como un estabilizador, por lo menos uno de los estabilizadores hidrófobos seleccionados de entre aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos, estando la composición libre de colágeno.
Según la presente invención, se proporciona una composición seca, que está libre de los inconvenientes convencionales anteriormente descritos. Por ejemplo, incluso cuando la composición seca se deja en un entorno muy húmedo, el principio activo contenido en la composición seca pierde apenas su actividad farmacológica y no experimenta licuación, conservando su estado seco durante un largo período de tiempo. Además, en el caso en el que la composición seca se encuentre en forma de partículas, se produce a partir de una solución que contiene el principio activo anteriormente mencionado y el estabilizador, llevándose a cabo un secado por pulverización, y en el caso en el que la solución que contenga el principio anteriormente mencionado y el estabilizador esté sometido a liofilización seguida por trituración, pueden obtenerse las partículas deseadas, cuya distribución de tamaño sea lo suficientemente definida para que se puedan administrar apropiadamente mediante vía intrapulmonar o intrafaríngea. Además, los estabilizadores utilizados en la presente invención son baratos, están fácilmente disponibles y son industrialmente ventajosos.
Las composiciones secas según la presente invención comprenden las siguientes composiciones:
(1) Composición seca que comprende por lo menos uno de los principios activos seleccionados de entre proteínas activas farmacológicamente específicas y de polipéptidos farmacológicamente activos tal como se definen a continuación, y, como un estabilizador, por lo menos uno de los estabilizadores hidrófobos seleccionados de entre aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos, con un Índice de Hidropatía de por lo menos alrededor de 3, estando la composición seca libre de colágeno.
(2) Composición seca según se define en el Punto (1), en la que el estabilizador es un estabilizador hidrófobo que presenta un índice de hidropatía comprendido entre 3,8 y 4,5 aproximadamente.
(3) Composición seca según se define en el Punto (2), en la que el estabilizador es valina.
(4) Composición seca según se define en el Punto (2), en la que el estabilizador es leucina.
(5) Composición seca según se define en el Punto (2), en la que el estabilizador es isoleucina.
(6) Composición seca según se define en el Punto (2), en la que el principio activo es interferón.
(7) Composición seca según se define en el Punto (6), en la que el estabilizador es aminoácido hidrófobo.
(8) Composición seca según se define en el Punto (7), en la que el principio activo es interferón -\alpha.
(9) Composición seca según se define en el Punto (2), en la que el principio activo es interleuquina.
(10) Composición seca según se define en el Punto (9), en la que el estabilizador es aminoácido hidrófobo.
(11) Composición seca según se define en el Punto (1), en la que el tamaño de la partícula está comprendido entre 0,1 \mum y 10 \mum.
(12) Composición seca según se define en el Punto (11), en la que el tamaño de la partícula es del orden de entre 0,5 \mum y 10 \mum.
(13) Composición seca según se define en los Puntos 1 a 12, la cual se obtiene mediante el procedimiento del secado por pulverización.
(14) Composición seca según se define en los Puntos 11, la cual se obtiene mediante el procedimiento del secado por pulverización y presenta un tamaño de partícula está comprendido entre 0,5 \mum y 10 \mum.
Las proteínas y los polipéptidos farmacológicamente activos que van a utilizarse en la presente invención, se seleccionan de entre enzimas, inmunoglobulinas, polipéptidos antivíricos tales como interferones -\alpha, -\beta, y -\gamma polipéptidos inmunoreguladores tales como interleuquinas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, y polipéptidos hematopoyéticos. En la presente invención, estos principios activos pueden utilizarse solos o en combinaciones suyas. Pueden utilizarse distintos péptidos en la presente invención, que abarca polipéptidos que se encuentra de forma natural, polipéptidos recombinantes y polipéptidos sintetizados químicamente.
En la composición seca de la presente invención, uno por lo menos de los estabilizadores hidrófobos seleccionados de entre los aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos, se incluye como estabilizador. En la presente invención, es importante utilizar un estabilizador hidrófobo que tenga un índice de hidropatía de aproximadamente 3, por lo menos ("A Simple Method for Displaying the Hydropathic Character of a Protein", Jack Kyte and Russel F. Doolittel, J. Mol. Biol., (1982) 157, 105-132). Ejemplos de aminoácidos hidrófobos apropiados incluyen valina, leucina, e isoleucina. Ejemplos de dipéptidos hidrófobos apropiados incluyen leucil-valina, isoleucil-valina, isoleucil-leucina y fenilalanil-isoleucina. Ejemplos de tripéptidos hidrófobos apropiados incluyen isoleucil-leucil-valina, isoleucil-valil-fenilalanina, e isoleucil-valil-isoleucina.
Los estabilizadores hidrófobos preferidos que van a utilizarse en la presente invención son aquéllos que presentan un índice de hidropatía de, por lo menos aproximadamente 3, preferentemente de aproximadamente 3,8 o más, más preferentemente del orden de entre 3,8 y 4,5, aproximadamente. Ejemplos específicos de estabilizadores hidrófobos son los aminoácidos hidrófobos, tales como valina, leucina e isoleucina. En la presente invención, estos aminoácidos hidrófobos pueden utilizarse solos o en sus combinaciones.
El estabilizador hidrófobo se incluye en la composición seca de la presente invención en una cuantía, generalmente, de, pero no limitada específicamente a entre 40% en peso (inclusive) y 100% en peso (exclusive), y en algunos casos entre 50% en peso (inclusive) y 100% en peso (exclusive), y en algunos casos entre 60% en peso (inclusive) y 100% en peso (exclusive), y en algunos casos entre un 70% en peso (inclusive) y 100% en peso (exclusive). Dependiendo del tipo de principio activo utilizado, la cantidad del estabilizador hidrófobo que se encuentra en la composición seca de la presente invención es, en algún caso, de entre el 80% en peso (inclusive) y el 100% en peso (exclusive).
La cantidad del principio activo contenido en la composición seca de la presente invención puede variar, dependiendo del tipo de principio activo utilizado y generalmente no se menciona. Preferentemente, el principio activo se encuentra en la composición seca en una cuantía del 50% en peso o inferior, en algunos casos del 15% en peso o inferior, en algunos casos del 10% en peso o inferior, y en algunos casos del 5% en peso o inferior. Incluso si se utiliza el mismo tipo de principio activo, la cantidad que se incluye en la composición puede variar, dependiendo de la patología que va a tratarse o de las formulaciones, y una cantidad clínicamente adecuada del principio activo, puede incluirse apropiadamente en la composición seca de la presente invención. Por ejemplo, cuando se utiliza el interferón o la leuquina, su cantidad apropiada en la composición seca es de 1 a 10 x 10^{7} IU/mg, en algunos casos de 10 a 8 x 10^{7} IU/mg, en algunos casos de 100 a 6 x 10^{7} IU/mg, en algunos casos de 100 a 4 x 10^{7} IU/mg, en algunos casos de 100 a 3 x 10^{7} IU/mg, en algunos casos de 100 a 2 x 10^{7} IU/mg, y en algunos casos de 100 a 1 x 10^{7} IU/mg.
En la presente invención, con el objetivo de estabilizar la composición antes del secado, para estabilizar el producto particulado después del secado, o para evitar la absorción a los contenedores, pueden añadirse apropiadamente, antes o después del secado, estabilizadores conocidos que incluyen albúmina sérica humana, sacáridos tal como sacarosa, manitol, trehalosa y maltosa, aminoácidos (excluyendo aminoácidos hidrófobos) tales como glicina, alanina, y glutamato sódico, gelatina, y surfactantes tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitan polioxietileno, sorbitan trioleato, alcohol oleílico y lecitina.
Cuando se utiliza la albúmina sérica humana, la cantidad que se añade es generalmente del orden de entre el 0% en peso al 20% en peso, en algunos casos de entre el 0% en peso y el 30% en peso, en algunos casos de entre el 0% en peso al 40% en peso, en algunos casos de entre el 0% en peso al 50% en peso, y en algunos casos de entre 0% en peso al 60% en peso.
Cuando la albúmina sérica humana no se utiliza, se prefiere añadir por lo menos uno de los estabilizadores conocidos tales como sacáridos, por ejemplo, sacarosa, manitol, trehalosa, y maltosa, aminoácidos (excluyendo aminoácidos hidrófobos) por ejemplo, glicina, alanina, y glutamato sódico, gelatina, y surfactantes, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de sorbitan polioxietileno, sorbitan trioleato, alcohol oleílico y lecitina. Preferentemente, los sacáridos, aminoácidos y surfactantes descritos anteriormente se utilizan en combinación.
Cuando la composición seca de la presente invención se formula en unas preparaciones farmacéuticas tales como inhalantes, la composición seca se somete al siguiente procedimiento.
Cuando se utiliza el procedimiento de liofilización, un material en bruto en forma de una solución que comprende por lo menos uno de los principios activos seleccionados de entre proteínas y polipéptidos farmacológicamente activos en combinación con el estabilizador hidrófobo, se somete a liofilización, micronizándose el producto liofilizado resultante al utilizar un equipo de pulverización en chorro, equipo de pulverización con esferas, o similar.
Cuando se utiliza un procedimiento de secado por pulverización, un material en bruto en forma de una solución que comprende por lo menos uno de los principios activos seleccionados de entre proteínas y polipéptidos farmacológicamente activos, en combinación con el estabilizador hidrófobo, se deseca-pulveriza para producir partículas.
Los procedimientos preferidos para producir la composición seca de la presente invención, se describen a continuación.
El principio activo y el estabilizador hidrófobo descritos anteriormente, se disuelven en agua o en una mezcla de agua y alcohol inferior. El agua puede utilizarse de modo único, pero, en la presente invención, se prefiere utilizar una mezcla de agua y alcohol inferior. Los ejemplos preferidos de los alcoholes inferiores utilizados en la presente invención son alcoholes compatibles con agua, tales como por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, y butanol terciario. El alcohol inferior se utiliza sólo, pero dos o más de sus tipos pueden utilizarse en combinación. De los alcoholes inferiores que se listan anteriormente, el etanol resulta particularmente preferido.
Las proporciones apropiadas de mezcla del agua y del alcohol inferior utilizado en la presente invención, se indican a continuación. La proporción ponderal de la primera respecto al segundo es de 40 a 95:60 a 5, preferentemente de 40 a 80: 60 a 20, más preferentemente de 60 a 80: 40 a 20, y muy preferentemente de 60 a 70:40 a 30. Cuando la proporción de la mezcla del alcohol inferior es menor que en el intervalo anterior, resulta difícil producir eficientemente partículas secas que presenten un tamaño de partícula de 5,0 \mum o menor. En contraste, cuando la proporción de la mezcla del alcohol inferior es superior que en el intervalo anterior, resulta difícil que el principio activo se disuelva en la mezcla anteriormente descrita, presentándose entonces turbidez, y consecuentemente, la proteína farmacológicamente activa que se contiene en el material en bruto, pierde su actividad.
En la etapa subsiguiente del procedimiento de la presente invención, el material en bruto en forma de una solución que comprende el principio activo y el estabilizador hidrófobo se pulveriza en una corriente de aire caliente, y se seca. Los medios de la corriente de aire caliente son aquéllos que contienen gas inerte, tal como nitrógeno. En la presente invención, se utiliza preferentemente aire. Las condiciones en las que el material en bruto se pulveriza en una corriente de aire caliente, no son críticas, pero la pulverización se lleva a cabo preferentemente bajo las condiciones de: presión de pulverización de 0,5 a 10 kg/cm^{2}, preferentemente de 1 a 3 kg/cm^{2}; concentración de pulverización de 1 a 100 g/min, preferentemente de 5 a 20 g/min; y diámetro de la tobera de pulverización indicado como un orificio de diámetro 50 a 2000 \mum, preferentemente de 200 a 1000 \mum.
En la presente invención, la temperatura a la cual el secado por pulverización se realiza de modo eficiente está comprendida normalmente entre 100ºC y 300ºC aproximadamente, preferentemente entre 120ºC y 180ºC . El contenido en humedad de las partículas después del secado por pulverización es de 5% o menos, preferentemente del 2% o menos.
En la presente invención, puede añadirse un surfactante, antes o después del secado por pulverización, a la composición, de modo que la dispersabilidad de las partículas resultantes mejore. Pueden utilizarse diversos surfactantes conocidos, tales como el éster de ácidos grasos de polioxietilen sorbitano, sorbitan trioleato, alcohol oleílico, y lecitina.
Según el procedimiento de la presente invención descrito anteriormente, la composición seca puede micronizarse fácilmente.
Cuando la composición seca de la presente invención se formula en un inhalante, el tamaño de partícula del producto granular final está comprendido preferentemente en el intervalo de 0,1 \mum a 10 \mum, más preferentemente en el intervalo de 0,5 \mum a 10 \mum.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra la distribución del tamaño de partícula de la composición seca, en forma de partículas producidas utilizando isoleucina como aminoácido.
La Figura 2 es un gráfico que muestra la distribución del tamaño de las partículas de la composición seca en forma de partículas producidas utilizando alanina como aminoácido.
La Figura 3 es un gráfico que muestra la distribución del tamaño de las partículas de la composición seca en forma de partículas producidas utilizando prolina como aminoácido.
Mejor modo de poner en práctica la invención
La presente invención se describe con mayor detalle haciendo referencia a los ejemplos siguientes:
Ejemplo 1
Una cantidad apropiada del agua destilada para inyección se vertió en los respectivos viales para obtener 1 ml de una inyección que incluía 0,1 ml de una sustancia medicinal en solución que contenía interferón -\alpha (a la que en lo sucesivo se hace referencia como "Solución volumen de IFN-\alpha", con un título de: 2 x 10^{7} IU/ml), 5 mg de diversos aminoácidos y 1 mg de albúmina sérica humana (HSA) por vial, sometiéndose a liofilización. Estas muestras se dejaron reposar durante tres días bajo condiciones en las que la temperatura era de 40ºC, la humedad relativa (RH) del 75% y los viales se dejaron abiertos (sin taponar). Tres días después, se determinó el título de IFN-\alpha y la actividad residual de IFN-\alpha se calculó fijando la actividad de IFN-\alpha igual a 100%, medida después de llevar a cabo el
secado.
Posteriormente, las mismas muestras se evaluaron respecto a un cambio en la apariencia, después de tres días de someterse a unas condiciones de temperatura de 40ºC, un RH del 75% y apertura de los viales. Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación.
TABLA 1
1 
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Como resulta evidente a partir de los resultados que se resumen en la Tabla 1, los productos obtenidos mediante la presente invención utilizando los aminoácidos hidrófobos que tienen un Índice de Hidropatía de 3 o superior, presentan una estabilidad notablemente superior del IFN-\alpha, detectándose también un cambio en la apariencia para los productos en los que se utilizaron otros aminoácidos, incluso cuando se dejaron en un ambiente excesivamente húmedo.
Ejemplo 2
(1) Productos de secado por pulverización que contienen IFN-\alpha e isoleucina.
Se añadió agua desionizada a una mezcla de 50 ml de una solución volumétrica de IFN-\alpha (título: 2 x 10^{7} IU/ml), 3500 mg de isoleucina y 700 mg de HSA, agitándose el conjunto entonces a fondo, para preparar 700 g de una solución de IFN-\alpha. A 700 g de esta solución de IFN-\alpha se añadieron 300 g de etanol, para dar lugar a una proporción ponderal de agua a etanol de 7:3, produciéndose la solución para ser secada por pulverización.
Utilizando un secado por pulverización (Yamato Pulvis Basic Unit Model GB-21, fabricado por Yamato Science Co., Ltd.) bajo condiciones de suministro al aire de una temperatura de 130ºC, una presión de pulverización de 2 kg/cm^{2} y una tasa de pulverización de 10 g/min, la solución anteriormente mencionada se desecó pulverizó para producir partículas secas.
(2) Producto de secado por pulverización que contiene isoleucina pero que no contiene IFN-\alpha, para utilizarlo como un placebo.
De forma similar que en (1), se produjeron partículas secas, con la excepción de que no se utilizó IFN-\alpha.
Se evaluaron las partículas secas producidas mediante los procedimientos (1) y (2) anteriormente mencionados, respecto al tamaño medio de las partículas aerodinámicas (distribución basada en el volumen), mostrándose los resultados en la Tabla 2 a continuación. Se determinó el tamaño medio de las partículas aerodinámicas dispersando éstas, utilizando un aerodispersante (Amherst Process Instruments, Inc) y la medición se realizó utilizando un aerocalibrador (Amherst Process Instruments, Inc). Las condiciones de medición son las siguientes: fuerza de cizallamiento de la corriente de aire: media; velocidad de suministro de las partículas de la muestra: media; desaglomeración: normal; y vibración de la aguja dispersante: en curso.
TABLA 2
2
La Tabla 2 demuestra que IFN-\alpha no afecta al tamaño promedio de la partícula aerodinámica de los productos del secado por pulverización y que la distribución del tamaño de las partículas depende de la naturaleza de los aminoácidos utilizados.
Ejemplo 1 de ensayo
Para preparar una solución que contenga el 0,5% en peso de cada aminoácido indicado en la Tabla 3 y el 0,1% en peso de HSA, se añadió una cantidad apropiada de agua desionizada a la solución, agitándose a fondo para preparar 700 g de una solución aminoácida. A 700 g de esta solución se añadió etanol para obtener una proporción ponderal de agua a etanol de 7:3, produciéndose la solución que iba a ser secada por pulverización.
Utilizando un secador pulverizador (Yamato Pulvis Basic Unit, Modelo GB-21, fabricado por Yamato Science Co., Ltd.) bajo condiciones de suministro al aire de una temperatura de 130ºC, una presión de pulverización de 2 kg/cm^{2} y una tasa de pulverización de 10 g/min, la solución anteriormente mencionada se desecó y se pulverizó para producir partículas secas.
Las partículas secas producidas mediante los procedimientos anteriormente mencionados se evaluaron cada una respecto al contenido de humedad (contenido de humedad inmediatamente después de la producción y contenido de humedad 24 horas después de someterse a la condición del 96% de RH) y a la distribución del tamaño medio de la partícula (distribución basada en el volumen), y los resultados se resumen en la Tabla 3 a continuación.
Medición del contenido de humedad: el agua contenida en las partículas secas se vaporizó utilizando un auto instrumento Hiranuma de vaporización de la humedad (LE-24S), midiéndose el contenido de humedad utilizando el microanalizador Hiranuma de humedad (AQ-6).
Medición del tamaño de la partícula: utilizando un equipo de medición de la distribución del tamaño de la partícula a partir de la dispersión por difracción de láser (LEM-24S, fabricado por Seishin Co. Ltd.), determinándose la distribución del tamaño de las partículas secas (distribución basada en el volumen). Las condiciones de medición fueron las siguientes: presión de la tobera de dispersión: 5,0 kg/cm^{2}; índice de refracción : 1,33.
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(Tabla pasa a página siguiente)
3 
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Los valores que se muestran en la Tabla 3 son porcentualmente acumulativos bajo el filtro. Por ejemplo, "x 50", indica un tamaño de partícula en el que las partículas de tamaños más pequeños se acumulan para ocupar el 50% del volumen.
Las partículas secas producidas utilizando isoleucina, alanina o prolina como aminoácido, se evaluaron respecto a la distribución del tamaño de la partícula, empleando el procedimiento anteriormente mencionado, representándose los gráficos que muestran la distribución del tamaño de las partículas individuales en las Figuras 1, 2 y 3, respectivamente.
Como resulta evidente a partir de los resultados que se muestran en la Tabla 1 y en las Figuras 1, 2 y 3, los productos secados por pulverización producidos utilizando aminoácidos hidrófobos con un índice hidropático de 3,8 o mayor, son superiores a los productos obtenidos utilizando otros aminoácidos en la absorción de la humedad, incluso cuando los productos se dejaron en un entorno muy húmedo y/o en la uniformidad de la distribución del tamaño de las partículas.
Ejemplo 3
Se produjeron partículas secas de forma similar que en el Ejemplo 2, exceptuando que no se añadieron 300 g de etanol.
Ejemplos 4 a 7
Se produjeron partículas secas de forma similar que en el Ejemplo 2 con la excepción de que la leucina, valina, leucil-valina o isoleucil-valina-leucina se utilizaron en lugar de la isoleucina.
Ejemplos 8 a 22
Se produjeron partículas secas de forma similar que en el Ejemplo 2 con la excepción de que una solución volumétrica de IFN-\alpha, la isoleucina y HSA, se utilizaron en las cantidades que se indican en la Tabla 4.
TABLA 4
4
Ejemplos 23 a 37
Se produjeron partículas secas de forma similar que en el Ejemplo 4, con la excepción de que una solución volumétrica de IFN-\alpha, la leucina y HSA, se utilizaron en las cantidades que se indican en la Tabla 5.
TABLA 5
5
Ejemplo 38
Una cantidad apropiada del agua desionizada se añadió a una mezcla de 50 ml de una solución volumétrica de IFN-\alpha (título: 2 x 10^{7} IU/ml), 3500 mg de isoleucina y 700 mg de HSA, y se agitó a fondo, para preparar 700 ml de una solución de IFN-\alpha. Esta solución se liofilizó y el producto liofilizado resultante se recuperó y pulverizó utilizando un equipo de pulverización en chorro para obtener partículas secas.
Ejemplo 39 a 53
Se produjeron partículas secas de forma similar que en el Ejemplo 38, con la excepción de que una solución volumétrica de IFN-\alpha, la isoleucina y HSA, se utilizaron en las cantidades que se indican en la Tabla 6.
TABLA 6
6
Ejemplo 54
Se produjeron partículas secas, de forma similar que en el Ejemplo 38, realizando la liofilización, con la excepción de que en lugar de la isoleucina, se utilizaron 3500 mg de leucina.
Ejemplos 55 a 69
Se produjeron partículas secas de forma similar como en el Ejemplo 54, con la excepción de que una solución volumétrica de IFN-\alpha, leucina y HSA se utilizaron con las cantidades que se indican en la Tabla 7.
TABLA 7
7
Ejemplo 70
Se produjeron partículas secas de forma similar que en el Ejemplo 2, con la excepción de que en lugar de la solución volumétrica del IFN-\alpha, se utilizaron 50 ml de una solución volumétrica de IFN-\gamma (título: 2 x 10^{7} IU/ml).
Ejemplo 71
Se produjeron partículas secas de forma similar que en el Ejemplo 2, con la excepción de que en lugar de la solución volumétrica del IFN-\alpha, se utilizaron 50 ml de una solución volumétrica que contenía interleucina-1\beta, en la que la cisteína en posición 71 estaba sustituida con serina (descrito en la publicación de patente europea nº 237073A; título: 1,2 x 10^{8}IU/ml).
Ejemplo 72
Se produjeron partículas secas de forma similar que en el Ejemplo 2, con la excepción de que en lugar de la solución volumétrica del IFN-\alpha, se utilizaron 50 ml de una solución volumétrica que contenía interleucina-1á, en la que la asparagina en posición 36 fue sustituida con ácido aspártico, y la cisteína en posición 141 fue sustituida con serina (descrito en la publicación de patente europea nº 237073A; título: 1,3 x 10^{8}IU/ml).
Ejemplo 73
Se produjeron partículas secas de forma similar que en el Ejemplo 38, con la excepción de que en lugar de la solución volumétrica del IFN-\alpha, se utilizaron 50 ml de una solución volumétrica de IFN-\gamma (título: 2 x 10^{7}IU/ml).
Ejemplo 74
Se produjeron partículas secas de forma similar que en el Ejemplo 38, con la excepción de que en lugar de la solución volumétrica del IFN-\alpha, se utilizaron 50 ml de una solución volumétrica que contenía interleucina-1\beta, en la que la cisteína en posición 71 estaba sustituida con serina (descrito en la publicación de patente europea nº 237073A; título: 1,2 x 10^{8}IU/ml).
Ejemplo 75
Se produjeron partículas secas de forma similar que en el Ejemplo 38, con la excepción de que en lugar de la solución volumétrica del IFN-\alpha, se utilizaron 50 ml de una solución volumétrica que contenía interleucina-1\beta, en la que la asparagina en posición 36 fue sustituida con ácido aspártico, y la cisteína en posición 141 fue sustituida con serina (descrito en la publicación de patente europea nº 237073A; título: 1,2 x 10^{8}IU/ml).
Ejemplos 76 a 91
Se produjeron partículas secas de forma similar que en el Ejemplo 2, con la excepción de que en lugar de la solución volumétrica del IFN-\alpha, se utilizaron estabilizadores hidrófobos (leucina y valina) y otros estabilizadores (glicina, sacarosa o manitol), en las cantidades que se indican en la Tabla 8.
8 
\newpage
Ejemplos 92 a 107
Se produjeron partículas secas de forma similar que en el Ejemplo 38, con la excepción de que en lugar de la solución volumétrica del IFN-\alpha, se utilizaron estabilizadores hidrófobos (leucina y valina) y otros estabilizadores (glicina, sacarosa o manitol), en las cantidades que se indican en la Tabla 9.
9

Claims (14)

1. Composición seca que comprende, por lo menos, un principio activo seleccionado de entre enzimas, inmunoglobulinas, polipéptidos antivíricos, polipéptidos inmunoreguladores y polipéptidos hematopoyéticos y por lo menos, un estabilizador hidrófobo seleccionado de entre aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos, con un Índice Hidropático de, por lo menos aproximadamente 3, estando la composición seca libre de colágeno.
2. Composición seca según la reivindicación 1, en la que el estabilizador es un estabilizador hidrófobo que presenta un Índice Hidropático comprendido entre aproximadamente 3,8 y aproximadamente 4,5.
3. Composición seca según la reivindicación 2, en la que el estabilizador es valina.
4. Composición seca según la reivindicación 2, en la que el estabilizador es leucina.
5. Composición seca según la reivindicación 2, en la que el estabilizador es isoleucina.
6. Composición seca según la reivindicación 2, en la que el principio activo es interferón.
7. Composición seca según la reivindicación 6, en la que el estabilizador es un aminoácido hidrófobo.
8. Composición seca según la reivindicación 7, en la que el principio activo es el interferón-\alpha.
9. Composición seca según la reivindicación 2, en la que el principio activo es la interleuquina.
10. Composición seca según la reivindicación 9, en la que el estabilizador es un aminoácido hidrófobo.
11. Composición seca según la reivindicación 1 en la forma de las partículas, en la que el tamaño de la partícula está comprendido entre 0,1 \mum y 10 \mum.
12. Composición seca según la reivindicación 11 en forma de las partículas, en la que el tamaño de la partícula está comprendido entre 0,5 \mum y 10 \mum.
13. Composición seca según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que se obtiene mediante el procedimiento de secado por pulverización.
14. Composición seca según la reivindicación 11, que se obtiene mediante el procedimiento de secado por pulverización, presentando un tamaño de partícula comprendido entre 0,5 \mum y 10 \mum.
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