KR19990076752A - 건조 조성물 - Google Patents

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가즈야 사카타
시니치 이시카와
유조 기무라
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오쓰까 아끼히꼬
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Abstract

본 발명의 목적은 다음의 유리한 성질을 갖는 건조 조성물을 제공하는 것이다. 즉, 매우 다습한 환경에서 방치하였을 때조차도, 본 발명의 건조 조성물은 그의 약리 활성을 거의 손실하지않고 오랜기간동안 조해되지않고 그의 건조 상태를 유지한다. 본 발명의 건조 조성물은 약리학적으로 활성인 단백질 및 약리학적으로 활성인 폴리펩티드로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 활성 성분, 및 안정화제로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 소수성 안정화제를 포함한다.

Description

건조 조성물
이제까지, 여러 문헌에서 약리학적으로 활성인 단백질 및 약리학적으로 활성인 폴리펩티드로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 활성 성분을 인간 혈청 알부민, 슈크로즈, 만니톨 등과 같은 다당류 및 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 글루탐산 등과 같은 아미노산을 포함하는 안정화제와 함께 포함하는 건조 조성물이 개시되어왔다(일본의 미심사청구된 특허 공보 제 102519/1980 호, 유럽 특허 공보 제 80879A 호, 유럽 특허 공보 제 82481A 호, 일본의 미심사청구된 특허 공보 제 181224/1984 호, 유럽 특허 공보 제 133767A 호, 유럽 특허 공보 제 401379A 호 및 유럽 특허 공보 제 168008A 호). 이들 관련된 종래 문헌중에서, 일본의 미심사청구된 특허 공보 제 102519/1980 호, 유럽 특허 공보 제 82481A 호, 일본의 미심사청구된 특허 공보 제 181224/1984 호 및 유럽 특허 공보 제 168008A 호에 개시된 기술은 본 발명의 기술과 유사하다.
일본의 미심사청구된 특허 공보 제 102519/1980 호는 폴리에틸렌계 비이온성 계면활성제, 항생제, 킬레이트제 및 방향족 아민중 임의의 하나를 인터페론을 함유하는 수용액에 첨가하고 인터페론을 안정화시키기위해서 냉동건조시키는 방법을 개시한다.
유럽 특허 공보 제 82481A 호는 인터페론, 인터페론을 안정화시키기에 충분한 양의 글리신, α-알라닌 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택된 아미노산 또는 그의 유도체, 및 이와 상용성인 완충용액을 포함하는 냉동건조된 약학 조성물을 개시한다.
일본의 미심사청구된 특허 공보 제 181224/1984 호는 아미노산 및 인간 혈청 알부민을 인터페론을 함유하는 수용액에 첨가하고 냉동건조시킴으로써 수득된 인터페론을 함유한 약학 제제를 개시한다. 이 특허 공보에 구체화된 유용한 아미노산은 친수성 극성 아미노산, 예를 들면 아르기닌, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 리신, 세린 및 트레오닌이다. 특허 공보는 이들 아미노산 중에서 글루탐산이 특히 바람직한 것으로 개시하고 있다.
유럽 특허 공보 제 168008A 호는 무기 염이 실질적으로 없고 아미노산이 존재하는 조건하에서 냉동 또는 냉동건조시킴으로써 수득된 인간 γ 인터페론을 포함하는 조성물을 개시한다. 이 특허 공보는 유용한 아미노산이 모노아미노 지방족 아미노산임을 개시한다. 그러나, 이 특허 공보의 실시예에서 사용되는 아미노산은 단지 글리신이고, 글리신 이외의 다른 아미노산은 사용되지않았다.
본 특허원의 목적은 주사의 형태로 사용되기에 충분히 안정한 냉동건조된 약학 제제를 제공하는 것이다.
그러나, 상기 특허 공보에서 개시된 건조 조성물은 다음과 같은 심각한 단점을 갖는다. 예를 들면, 건조 조성물이 매우 다습한 환경에 존재하면, 조성물에 함유된 활성 성분은 그의 유효성이 손실되고 조성물이 조해에 의해 건조 상태를 유지하지 못해서 외관이 변화하게된다. 또한, 건조 조성물이 고무 스토퍼의 건조를 엄격하게 제어하지않고 고무 스토퍼로 마개가 된 병에 보존된다면, 건조 조성물은 고무 스토퍼에 함유된 습기에 의해 조해되고 활성 성분은 그의 약학 활성이 손상된다. 또한, 입자 형태인 건조 조성물이 상기 활성 성분 및 안정화제를 함유한 용액으로부터 분무-건조에 의해 제조되는 경우, 및 상기 용액이 냉동건조된 후 분쇄되는 경우, 개별적인 과립의 크기는 매우 다양하고 따라서 최종 생성물이 균일성을 유지하기 힘들다. 특히, 수득된 생성물이 큰 입자 크기의 과립을 포함하게 되고 입자 크기가 매우 다습한 환경에서 증가하므로, 이 생성물을 폐내 및 인두내 경로로 투여하기 어렵다.
본 발명은 건조 조성물에 관한 것이다.
도 1은 아미노산으로서 이소루신을 사용하여 생성된 입자 형태의 건조 조성물의 입자 크기 분포를 나타내는 그래프이다.
도 2는 아미노산으로서 알라닌을 이용하여 생성된 입자 형태의 건조 조성물의 입자 크기 분포를 나타내는 그래프이다.
도 3은 아미노산으로서 프롤린을 이용하여 생성된 입자 형태의 건조 조성물의 입자 크기 분포를 나타내는 그래프이다.
전술된 면에서, 발명자는 상기 개시된 단점이 없는 건조 조성물을 개발하기위해 광범위한 연구를 수행했다. 결과적으로, 발명자는 상기 단점이 극복되는 유리한 건조 조성물이 건조 조성물중의 활성 성분에 대한 안정화제로서 다음의 특정 물질을 사용함으로써 수득될 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 다음 발견에 근거한다.
본 발명은 약리학적으로 활성인 단백질 및 약리학적으로 활성인 폴리펩티드로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 활성 성분, 및 안정화제로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 소수성 안정화제를 포함하는 건조 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 개시된 종래의 단점이 없는 건조 조성물이 제공된다. 예를 들면 건조 조성물이 매우 다습한 환경에 있더라도, 건조 조성물에 함유된 활성 성분이 그의 약리학적 활성을 거의 손실하지않고 오랜기간동안 건조 조성물이 조해되지않고 그의 건조 상태를 유지한다. 또한 미립자 형태인 건조 조성물이 상기 활성 성분 및 안정화제를 함유한 용액으로부터 분무-건조에 의해 제조되는 경우, 및 상기 활성 성분 및 안정화제를 함유한 용액이 냉동건조후에 분쇄되는 경우, 폐내 및 인두내 경로에 의해 적합하게 투여하기에 충분히 뚜렷한 입자 크기 분포를 갖는 목적하는 입자를 수득할 수 있다. 또한 본 발명에 사용되는 안정화제는 저렴하고, 쉽게 구입가능하고 산업적으로 유리하다.
본 발명에 따른 건조 조성물은 다음 조성물을 포함한다:
(1) 약리학적으로 활성인 단백질 및 약리학적으로 활성인 폴리펩티드로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 활성 성분 및 안정화제로서 약 3이상의 하이드로패씨(Hydropathy) 지수를 갖는 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 소수성 안정화제를 포함하는 건조 조성물.
(2) 안정화제가 약 3.8 내지 약 4.5의 하이드로패씨 지수를 갖는 소수성 안정화제인 (1)에서 정의된 건조 조성물.
(3) 안정화제가 발린인 (2)에서 정의된 건조 조성물.
(4) 안정화제가 루신인 (2)에서 정의된 건조 조성물.
(5) 안정화제가 이소루신인 (2)에서 정의된 건조 조성물.
(6) 활성 성분이 인터페론인 (2)에서 정의된 건조 조성물.
(7) 안정화제가 소수성 아미노산인 (6)에서 정의된 건조 조성물.
(8) 활성 성분이 인터페론-α인 (7)에서 정의된 건조 조성물.
(9) 활성 성분이 인터루킨인 (2)에서 정의된 건조 조성물.
(10) 안정화제가 소수성 아미노산인 (9)에서 정의된 건조 조성물.
(11) 입자 크기가 0.1 내지 10㎛ 범위인 (1)에서 정의된 건조 조성물.
(12) 안정화제가 약 3.8 내지 약 4.5의 하이드로패씨 지수를 갖는 소수성 안정화제인 (11)에서 정의된 건조 조성물.
(13) 안정화제가 소수성 아미노산인 (12)에서 정의된 건조 조성물.
(14) 안정화제가 발린인 (13)에서 정의된 건조 조성물.
(15) 안정화제가 루신인 (13)에서 정의된 건조 조성물.
(16) 안정화제가 이소루신인 (13)에서 정의된 건조 조성물.
(17) 활성 성분이 인터페론인 (12)에서 정의된 건조 조성물.
(18) 안정화제가 소수성 아미노산인 (17)에서 정의된 건조 조성물.
(19) 안정화제가 발린인 (18)에서 정의된 건조 조성물.
(20) 안정화제가 루신인 (18)에서 정의된 건조 조성물.
(21) 안정화제가 이소루신인 (18)에서 정의된 건조 조성물.
(22) 활성 성분이 인터루킨인 (12)에서 정의된 건조 조성물.
(23) 안정화제가 소수성 아미노산인 (22)에서 정의된 건조 조성물.
(24) 입자 크기가 0.5 내지 10㎛ 범위인 (11) 내지 (23)에서 정의된 건조 조성물.
(25) 분무-건조 방법에 의해 수득된 (1) 내지 (23)에서 정의된 건조 조성물.
(26) 분무-건조 방법에 의해 수득되고 입자 크기가 0.5 내지 10㎛ 범위인 (11) 내지 (23)에서 정의된 건조 조성물.
약리학적으로 활성인 단백질 및 약리학적으로 활성인 폴리펩티드로 구성된 군에서 선택된 본 발명의 하나이상의 활성 성분으로 사용하기위한, 이런 활성 성분의 적합한 예는 효소, 헤모글로빈, 면역글로불린, 호르몬, 응집 인자 등과 같은 단백질, 및 인터페론-α, -β, -γ 등과 같은 항바이러스성 폴리펩티드, 인터루킨 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 등과 같은 면역조절성 폴리펩티드, 조혈성 폴리펩티드 등을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 본 발명에서, 이들 활성 성분은 단독으로 또는 혼합되어 사용될 수 있다. 다양한 펩티드를 본 발명에서 사용할 수 있고, 이는 천연 폴리펩티드, 재조합 폴리펩티드, 화학 합성된 폴리펩티드 등을 포함한다.
본 발명의 건조 조성물에서, 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 소수성 안정화제가 안정화제로 포함된다. 본 발명에서 약 3 이상의 하이드로패씨 지수(키트(Jack Kyte) 및 둘리텔(Russel F. Doolittel)의 문헌["A Simple Method for Displaying the Hydropathic Character of a Protein", J. Mol. Biol. (1982), 157, 105-132])를 갖는 소수성 안정화제를 이용하는 것이 중요하다. 적합한 소수성 아미노산의 예는 발린, 루신, 이소루신 등을 포함한다. 적합한 소수성 디펩티드의 예는 루실-발린, 이소루실-발린, 이소루실-루신, 페닐알라닐-이소루신 등을 포함한다. 적합한 수소성 트리펩티드의 예는 이소루실-루실-발린, 이소루실-발릴-페닐알라닌, 이소루실-발릴-이소루신 등을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 소수성 안정화제는 약 3 이상, 바람직하게는 약 3.8이상, 보다 바람직하게는 약 3.8 내지 약 4.5 범위의 하이드로패씨 지수를 갖는 것들이다. 소수성 안정화제의 특정한 예는 소수성 아미노산, 예를 들면 발린, 루신, 이소루신 등이다. 본 발명에서, 이들 소수성 아미노산은 단독으로 또는 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 건조 조성물에 포함되는 소수성 안정화제는 일반적으로 40중량%(포함) 내지 100중량%(제외), 일부 경우에는 50중량%(포함) 내지 100중량%(제외), 및 일부 경우에는 60중량%(포함) 내지 100중량%(제외) 및 일부 경우에는 70중량%(포함) 내지 100중량%(제외)의 양이지만, 이로 특히 한정되지않는다. 사용되는 활성 성분의 종류에 따라, 본 발명의 건조 조성물에 존재하는 소수성 안정화제의 양은 일부 경우에 80중량%(포함) 내지 100중량%(제외)이다.
본 발명의 건조 조성물에 함유된 활성 성분의 양은 사용되는 활성 성분의 종류에 따라 다양할 수 있고 일반적으로 언급되지않았다. 바람직하게는, 활성 성분은 50중량%이하, 일부 경우에는 15중량%이하, 일부 경우에는 10중량%이하, 일부 경우에는 5중량%이하의 양으로 건조 조성물에 존재한다. 동일한 종류의 활성 성분이 사용되는 경우에 조차도, 치료되는 질병 또는 제형에 따라, 임상적으로 적절한 양의 활성 성분이 본 발명의 건조 조성물에 적합하게 포함될 수 있다. 예를 들면, 인터페론 또는 인터루킨이 사용되는 경우, 건조 조성물중의 이들의 적합한 양은 1 내지 10x107IU/㎎, 일부 경우에는, 10 내지 8x107IU/㎎, 일부 경우에는, 100 내지 6x107IU/㎎, 일부 경우에는, 100 내지 4x107IU/㎎, 일부 경우에는, 100 내지 3x107IU/㎎, 일부 경우에는, 100 내지 2x107IU/㎎, 일부 경우에는, 100 내지 1x107IU/㎎이다.
본 발명에서는, 건조시키기전에 조성물을 안정화시키기위해서, 건조후에 미립자 생성물을 안정화시키기위해서 또는 용기에 흡착되는 것을 방지하기위해서, 인간 혈청 알부민; 슈크로즈, 만니톨, 트레할로즈, 말토즈 등과 같은 다당류; 글리신, 알라닌, 나트륨 글루타메이트 등과 같은 아미노산(소수성 아미노산은 제외한다); 겔라틴; 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 트리올리에이트, 올레일 알콜, 레시틴 등과 같은 계면활성제를 건조 전 또는 후에 적합하게 첨가할 수 있다.
인간 혈청 알부민이 사용되는 경우, 첨가되는 양은 일반적으로 0 내지 20중량%, 일부 경우에 0 내지 30중량%, 일부 경우에 0 내지 40중량%, 일부 경우에, 0 내지 50중량%, 및 일부 경우에 0 내지 60중량%의 범위이다.
인간 혈청 알부민이 사용되지않는 경우, 슈크로즈, 만니톨, 트레할로즈, 말토즈 등과 같은 다당류; 글리신, 알라닌, 나트륨 글루타메이트 등과 같은 아미노산(소수성 아미노산을 제외한다); 겔라틴; 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 트리올리에이트, 올레일 알콜, 레시틴 등과 같은 계면활성제와 같은 하나이상의 공지된 안정화제를 첨가하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 상기 개시된 다당류, 아미노산 및 계면활성제를 혼합하여 사용한다.
본 발명의 건조 조성물이 흡입제(이에 한정되지않는다)와 같은 약학 제제로 배합되는 경우, 건조 조성물은 하기 과정을 거친다.
냉동건조 방법을 이용하는 경우, 약리학적으로 활성인 단백질 및 약리학적으로 활성인 폴리펩티드로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 활성 성분을 소수성 안정화제와 함께 포함하는 용액 형태의 원료 물질을 냉동건조시키고 생성된 냉동건조된 생성물을 제트-밀 장치, 볼-밀 장치 등을 이용하여 미분한다.
분무-건조 방법을 이용하는 경우, 약리학적으로 활성인 단백질 및 약리학적으로 활성인 폴리펩티드로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 활성 성분을 소수성 안정화제와 함께 포함하는 용액 형태의 원료 물질을 분무-건조시켜 입자를 생성한다.
본 발명의 건조 조성물을 제조하기위한 바람직한 방법은 다음에 개시된다.
상기 개시된 활성 성분 및 소수성 안정화제를 물 또는 물과 저급 알콜의 혼합물에 용해시킨다. 물을 단독으로 사용할 수 있지만, 본 발명에서는 물과 저급 알콜의 혼합물을 이용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 사용되는 저급 알콜의 바람직한 예는 물과 상용성인 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 3차 부탄올 등이다. 저급 알콜은 단독으로 사용될 수 있지만, 이의 2가지 이상의 종류를 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 열거된 저급 알콜중에, 에탄올이 특히 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 물과 저급 알콜의 적합한 혼합 비율은 다음과 같다. 물과 저급 알콜의 중량 비율은 40 내지 95 : 60 내지 5, 바람직하게는 40 내지 80 : 60 내지 20, 보다 바람직하게는 60 내지 80 : 40 내지 20이고, 가장 바람직하게는 60 내지 70 : 40 내지 30이다. 저급 알콜의 혼합 비율이 상기 범위 미만인 경우, 5.0㎛이하의 입자 크기를 갖는 건조 입자를 효율적으로 제조하기 힘들다. 대조적으로, 저급 알콜의 혼합 비율이 상기 범위보다 크면, 상기 개시된 혼합물중에 활성 성분이 용해되기 어렵고, 혼탁이 발생하고, 결과적으로, 원료 물질에 함유된 약리학적으로 활성인 단백질 등이 그의 활성을 손실한다.
본 발명의 방법의 후속 단계에서는, 활성 성분 및 소수성 안정화제를 포함하는 용액 형태의 원료 물질을 고온 공기-증기로 분무하고 건조시킨다. 고온 공기-증기의 매질은 질소 등과 같은 불활성 기체를 함유하는 것이다. 본 발명에서는, 바람직하게는 공기가 사용된다. 원료 물질이 고온 공기-증기로 분무되는 조건은 결정적이지않지만, 바람직하게는 분무는 0.5 내지 10㎏/㎠, 바람직하게는 1 내지 3㎏/㎠의 분무압; 1 내지 100g/분, 바람직하게는 5 내지 20g/분의 분무 농도; 및 50 내지 2000㎛, 바람직하게는 200 내지 1000㎛의 오리피스 직경으로 개시된 분무 노즐 직경의 조건하에서 수행된다.
본 발명에서 분무-건조가 효과적으로 수행되는 온도는 일반적으로 약 100 내지 약 300℃, 바람직하게는 약 120 내지 약 180℃의 범위이다. 분무-건조 후의 미립자의 함습량은 5%이하, 바람직하게는 2% 이하이다.
본 발명에서는, 생성된 입자의 분산성을 개선하기위해 계면활성제를 분무-건조 전 또는 후에 조성물에 첨가할 수 있다. 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 트리올리에이트, 올레일 알콜, 레시틴 등과 같은 다양한 공지된 계면활성제를 사용할 수 있다.
상기 개시된 본 발명의 방법에 따르면, 건조 조성물을 쉽게 미분화할 수 있다.
본 발명의 건조 조성물이 흡입제로 제형화되는 경우, 최종 과립 생성물의 입자 크기는 바람직하게는 0.1 내지 10㎛, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10㎛의 범위이다.
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 더욱 개시된다.
실시예 1
주사용으로 적합한 양의 증류수를 각각의 바이알에 부어서 바이알당 인터페론-α(이후로는 "IFN-α 벌크 용액"으로 언급한다. 역가:2x107IU/㎖), 5㎎의 다양한 아미노산 및 1㎎의 인간 혈청 알부민(HSA)을 포함하는 용액중의 약물 0.1㎖를 포함하는 1㎖의 주사액을 제조하고 냉동건조시켰다. 이들 시료를 온도가 40℃, 상대 습도(RH)가 75%이고 바이알을 열어둔(뚜껑을 잠그지않은) 조건하에서 3일동안 방치하였다. 3일후에, IFN-α의 역가를 결정하고 IFN-α의 잔류 활성을, 건조후에 측정된 IFN-α의 활성을 100%로하여 계산하였다.
또한, 동일한 시료를 온도가 40℃, 상대 습도(RH)가 75%이고 바이알을 열어둔 조건하에서 3일동안 방치한 후에 외관의 변화를 평가하였다. 결과는 다음의 표 1에 나타난다.
하이드로패씨지수 초기 INF-α활성(%) 40℃, RH75%, 3일후의 잔류 IFN-α의 활성(%) 외관의 변화
이소루신 4.5 100 84.3 변화 없음
발린 4.2 100 79.5 변화 없음
루신 3.8 100 77.6 변화 없음
페닐알라닌 2.8 100 61.9 변화 없음
알라닌 1.9 100 34.9 약간 조해됨
글리신 -0.4 100 69.2 거의 조해됨
프롤린 -1.6 100 51.3 완전히 조해됨
아르기닌 -4.5 100 48.8 완전히 조해됨
표 1에 요약된 결과에서 명확한 바와 같이, 3이상의 하이드로패씨 지수를 갖는 소수성 아미노산을 이용하여 본 발명에 의해 수득된 생성물은 다른 아미노산이 사용된 생성물에 비해 IFN-α의 안정성 및/또는 외관의 변화가 매우 다습한 환경에서 방치되더라도 매우 우수하다.
실시예 2
(1) IFN-α 및 이소루신을 함유하는 분무-건조된 생성물
탈이온수를 50㎖의 INF-α 벌크 용액(역가: 2x107IU/㎖), 3500㎎의 이소루신 및 700㎎의 HSA의 혼합물에 첨가한 후 완전히 교반하여 700g의 IFN-α 용액을 제조하였다. 700g의 이 IFN-α 용액에 300g의 에탄올을 첨가하여 물 대 에탄올의 중량 비율이 7:3이 되게하여 건조-분무될 용액을 제조하였다.
130℃의 공기-공급 온도, 2㎏/㎠의 분무압 및 10g/분의 분무 속도의 조건하에서 건조분무기(야마토 사이언스 캄파니 리미티드(Yamato Science Co., Ltd.)에서 제조된 야마토 풀비스 베이직 유니트 모델 GB-21)를 이용하여, 상기 용액을 분무-건조하여 건조 입자를 생성하였다.
(2) 위약으로 사용하기위한 이소루신을 함유하지만 IFN-α를 함유하지않는 분무-건조 생성물
INF-α를 사용하지않은 점을 제외하고는 (1)과 유사한 방식으로 건조 입자를 제조하였다.
상기 (1) 및 (2)의 방법으로 제조된 건조 입자를 각각 공기역학 평균 입자 크기(부피 기준 분포)에 대해 평가하였고, 결과를 다음의 표 2에 나타내었다. 공기역학 평균 입자 크기를 공기분산기(암허스트 프로세스 인더스트리즈 인코포레이티드(Amherst Process Instruments, Inc.))를 이용하여 입자를 분산시켜 측정하고, 측정은 에어로사이저(aerosizer)(암허스트 프로세스 인스트루먼츠 인코포레이티드)를 이용하여 수행하였다. 측정 조건은 다음과 같다: 공기-증기 전단력: 중간; 시료 입자 공급 속도: 중간; 탈응집: 정상; 및 분산 핀의 진동: 작동.
공기역학 평균 입자 크기(㎛)
이소루신(위약) 0.9697
이소루신(IFN) 0.9549
표 2는 IFN-α가 분무-건조된 생성물의 공기역학적 평균 입자 크기에 영향을 미치지않고 입자의 입자 크기 분포가 사용되는 아미노산의 성질에 의존함을 나타낸다.
시험 실시예 1
표 3에 개시된 각각의 아미노산 0.5중량% 및 0.1중량%의 HSA를 함유한 용액을 제조하기위해서, 적합한 양의 탈이온수를 용액에 첨가하고 완전히 교반하여 700g의 아미노산 용액을 제조하였다. 이 용액의 700g에 에탄올을 첨가하여 7:3의 물 대 에탄올의 중량비율을 만들어 분무-건조될 용액을 제조하였다.
130℃의 공기-공급 온도, 2㎏/㎠의 분무압 및 10g/분의 분무 속도의 조건하에서 분무-건조기(야마토 사이언스 캄파니 리미티드에서 제조된 야마토 풀비스 베이직 유니트 모델 GB-21)를 이용하여, 상기 용액을 분무-건조시켜 건조 입자를 생성시켰다.
상기 방법에 의해 제조된 건조 입자는 각각 함습량(RH 96%의 조건하에서 방치한지 24시간후의 함습량 및 제조 직후의 함습량) 및 평균 입자 크기 분포(부피 기준 분포)를 평가하고, 결과를 다음 표 3에 요약하였다.
함습량 측정: 건조 입자에 함유된 물을 히라누마(Hiranuma) 자동 습기 기화 기구(LE-24S)를 이용하여 증발시키고 함습량을 히라누마 습기 미세분석기(AQ-6)을 이용하여 측정하였다.
입자 크기 측정: 레이저 회절 분산 입자 크기 분포 측정 장치(LEM-24S, 세이신 캄파니 리미티드(Seishin Co., Ltd.)를 이용하여, 건조 조성물의 입자 크기 분포(부피 기준 분포)를 결정하였다. 측정 조건은 다음과 같다: 분산 노즐 압: 5.0㎏/㎠; 굴절 지수: 1.33.
하이드로패씨지수 초기 INF-α 활성(%) RH96%에서 24시간후의 잔류 INF-α 활성 입자 크기 분포(㎛)
x10 x50 x90
이소루신 4.5 1.38 13.64 1.2 2.0 3.1
발린 4.2 1.90 10.18 1.2 1.8 3.1
루신 3.8 1.69 12.05 1.1 1.7 3.3
페닐알라닌 2.8 2.34 13.74 1.5 2.7 7.4
알라닌 1.9 3.11 46.27 1.2 2.0 12.2
글리신 -0.4 2.29 66.73 1.5 3.8 9.2
프롤린 -1.6 2.25 217.80 2.7 13.4 34.9
아르기닌 -4.5 분무-건조된 생성물이 생성될 수 없다.
표 3에 도시된 값은 체질하의 누적율%이다. 예를 들면 "x50"은 더 작은 크기의 입자가 부피의 50%를 차지할 때까지 누적되는 입자 크기를 나타낸다.
아미노산으로서 이소루신, 알라닌 또는 프롤린을 이용하여 제조된 건조 입자를 상기 방법을 이용하여 입자 크기 분포에 대해 평가하였고, 개별적인 입자 크기 분포를 나타내는 그래프를 도 1, 2 및 3에 각각 나타낸다.
표 1 및 도 1, 2 및 3에 도시된 결과에서 명확한 바와 같이, 3.8이상의 하이드로패씨 지수를 갖는 소수성 아미노산을 이용하여 제조된 분무-건조된 생성물은 다른 아미노산을 이용하여 수득된 생성물보다 생성물이 매우 다습한 환경에 있을 때의 습기 흡수율 및/또는 입자 크기 분포의 균일성이 우수하다.
실시예 3
300g의 에탄올을 첨가하지않은 점을 제외하고는 실시예 2와 유사한 방식으로 건조 입자를 생성하였다.
실시예 4 내지 7
이소루신 대신에 루신, 발린, 루실-발린 또는 이소루실-발릴-루신을 사용한 점을 제외하고는 실시예 2와 유사한 방식으로 건조 입자를 제조하였다.
실시예 8 내지 22
INF-α 벌크 용액, 이소루신 및 HSA를 표 4에 개시된 양으로 사용한 점을 제외하고는 실시예 2와 유사한 방식으로 건조 입자를 제조하였다.
실시예 INF-α(IU) 이소루신(㎎) HSA(㎎)
8 100x107 3500 0
9 100x107 3500 7
10 100x107 3500 70
11 1x107 3500 700
12 1x107 3500 0
13 1x107 3500 7
14 1x107 3500 70
15 10x107 3500 700
16 10x107 3500 0
17 10x107 3500 7
18 10x107 3500 70
19 1000x107 3500 700
20 1000x107 3500 0
21 1000x107 3500 7
22 1000x107 3500 70
실시예 23 내지 37
INF-α 벌크 용액, 루신 및 HSA를 표 5에 개시된 양으로 사용한 점을 제외하고는 실시예 4와 유사한 방식으로 건조 입자를 제조하였다.
실시예 INF-α(IU) 루신(㎎) HSA(㎎)
23 100x107 3500 0
24 100x107 3500 7
25 100x107 3500 70
26 1x107 3500 700
27 1x107 3500 0
28 1x107 3500 7
29 1x107 3500 70
30 10x107 3500 700
31 10x107 3500 0
32 10x107 3500 7
33 10x107 3500 70
34 1000x107 3500 700
35 1000x107 3500 0
36 1000x107 3500 7
37 1000x107 3500 70
실시예 38
적합한 양의 탈이온수를 50㎖의 INF-α 벌크 용액(역가: 2x107IU/㎖), 3500㎎의 이소루신 및 700㎎의 HSA의 혼합물에 첨가한 후 완전히 교반하여 700㎖의 IFN-α 용액을 제조하였다. 이 용액을 냉동건조시키고 생성된 냉동건조된 생성물을 수집하고 제트-밀 장치를 이용하여 분쇄하여 건조 입자를 수득하였다.
실시예 39 내지 53
INF-α 벌크 용액, 이소루신 및 HSA를 표 6에 개시된 양으로 사용한 점을 제외하고는 실시예 38과 유사한 방식으로 건조 입자를 제조하였다.
실시예 INF-α(IU) 이소루신(㎎) HSA(㎎)
39 100x107 3500 0
40 100x107 3500 7
41 100x107 3500 70
42 1x107 3500 700
43 1x107 3500 0
44 1x107 3500 7
45 1x107 3500 70
46 10x107 3500 700
47 10x107 3500 0
48 10x107 3500 7
49 10x107 3500 70
50 1000x107 3500 700
51 1000x107 3500 0
52 1000x107 3500 7
53 1000x107 3500 70
실시예 54
이소루신 대신 3500㎎의 루신을 사용한 점을 제외하고는 냉동건조에 의해 실시예 38과 유사한 방식으로 건조 입자를 생성하였다.
실시예 55 내지 69
INF-α 벌크 용액, 루신 및 HSA를 표 7에 개시된 양으로 사용한 점을 제외하고는 실시예 54와 유사한 방식으로 건조 입자를 제조하였다.
실시예 INF-α(IU) 루신(㎎) HSA(㎎)
55 100x107 3500 0
56 100x107 3500 7
57 100x107 3500 70
58 1x107 3500 700
59 1x107 3500 0
60 1x107 3500 7
61 1x107 3500 70
62 10x107 3500 700
63 10x107 3500 0
64 10x107 3500 7
65 10x107 3500 70
66 1000x107 3500 700
67 1000x107 3500 0
68 1000x107 3500 7
69 1000x107 3500 70
실시예 70
INF-α 벌크 용액 대신에, 50㎖의 INF-γ 벌크 용액(역가: 2x107IU/㎖)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 2와 유사한 방식으로 건조 입자를 생성하였다.
실시예 71
IFN-α 벌크 용액 대신에, 71번 위치의 시스테인이 세린으로 치환된 인터루킨-1β를 함유한 50㎖의 벌크 용액(유럽 특허 공보 제 237073A 호에 개시되어있음; 역가: 1.2x108IU/㎖)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 2와 유사한 방식으로 건조 입자를 생성하였다.
실시예 72
IFN-α 벌크 용액 대신에, 36번 위치의 아르기닌이 아스파트산으로 치환되고 141번 위치의 시스테인이 세린으로 치환된 인터루킨-1α를 함유한 50㎖의 벌크 용액(유럽 특허 공보 제 237073A 호에 개시되어있음; 역가: 1.3x108IU/㎖)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 2와 유사한 방식으로 건조 입자를 생성하였다.
실시예 73
IFN-α 벌크 용액 대신에, 50㎖의 INF-γ 벌크 용액(역가: 2x107IU/㎖)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 38과 유사한 방식으로 건조 입자를 생성하였다.
실시예 74
IFN-α 벌크 용액 대신에, 71번 위치의 시스테인이 세린으로 치환된 인터루킨-1β를 함유한 50㎖의 벌크 용액(유럽 특허 공보 제 237073A 호에 개시되어있음; 역가: 1.2x108IU/㎖)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 38과 유사한 방식으로 건조 입자를 생성하였다.
실시예 75
IFN-α 벌크 용액 대신에, 36번 위치의 아스파라긴이 아스파트산으로 치환되고 141번 위치의 시스테인이 세린으로 치환된 인터루킨-1β를 함유한 50㎖의 벌크 용액(유럽 특허 공보 제 237073A 호에 개시되어있음; 역가: 1.2x108IU/㎖)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 38과 유사한 방식으로 건조 입자를 생성하였다.
실시예 76 내지 91
IFN-α 벌크 용액, 소수성 안정화제(루신 및 발린) 및 다른 안정화제(글리신, 슈크로즈 또는 만니톨)을 표 8에 개시된 양으로 사용한 점을 제외하고는 실시예 2와 유사한 방식으로 건조 입자를 생성하였다.
실시예 IFN-α(IU) 소수성 안정화제 다른 안정화제
루신(㎎) 발린(㎎) 글리신(㎎) 슈크로즈(㎎) 만니톨(㎎)
76 1x107 3000 500
77 10x107 3000 500
78 100x107 3000 500
79 1000x107 3000 500
80 1x107 2500 500 500
81 10x107 2500 500 500
82 100x107 2500 500 500
83 1000x107 2500 500 500
84 1x107 2500 500 500
85 10x107 2500 500 500
86 100x107 2500 500 500
87 1000x107 2500 500 500
88 1x107 2500 500 500
89 10x107 2500 500 500
90 100x107 2500 500 500
91 1000x107 2500 500 500
실시예 92 내지 107
IFN-α 벌크 용액, 소수성 안정화제(루신 및 발린) 및 다른 안정화제(글리신, 슈크로즈 또는 만니톨)을 표 9에 개시된 양으로 사용한 점을 제외하고는 실시예 38과 유사한 방식으로 건조 입자를 생성하였다.
실시예 IFN-α(IU) 소수성 안정화제 다른 안정화제
루신(㎎) 발린(㎎) 글리신(㎎) 슈크로즈(㎎) 만니톨(㎎)
92 1x107 3000 500
93 10x107 3000 500
94 100x107 3000 500
95 1000x107 3000 500
96 1x107 2500 500 500
97 10x107 2500 500 500
98 100x107 2500 500 500
99 1000x107 2500 500 500
100 1x107 2500 500 500
101 10x107 2500 500 500
102 100x107 2500 500 500
103 1000x107 2500 500 500
104 1x107 2500 500 500
105 10x107 2500 500 500
106 100x107 2500 500 500
107 1000x107 2500 500 500

Claims (26)

  1. 약리학적으로 활성인 단백질 및 약리학적으로 활성인 폴리펩티드로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 활성 성분, 및 안정화제로서 약 3이상의 하이드로패씨(hydrophathy) 지수를 갖는 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 소수성 안정화제를 포함하는 건조 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    안정화제가 약 3.8 내지 약 4.5의 하이드로패씨 지수를 갖는 소수성 안정화제인 건조 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    안정화제가 발린인 건조 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    안정화제가 루신인 건조 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    안정화제가 이소루신인 건조 조성물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    활성 성분이 인터페론인 건조 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    안정화제가 소수성 아미노산인 건조 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    활성 성분이 인터페론-α인 건조 조성물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    활성 성분이 인터루킨인 건조 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    안정화제가 소수성 아미노산인 건조 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    입자 크기가 0.1 내지 10㎛ 범위인 건조 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    안정화제가 약 3.8 내지 약 4.5의 하이드로패씨 지수를 갖는 소수성 안정화제인 건조 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    안정화제가 소수성 아미노산인 건조 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    안정화제가 발린인 건조 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    안정화제가 루신인 건조 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서,
    안정화제가 이소루신인 건조 조성물.
  17. 제 12 항에 있어서,
    활성 성분이 인터페론인 건조 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    안정화제가 소수성 아미노산인 건조 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    안정화제가 발린인 건조 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    안정화제가 루신인 건조 조성물.
  21. 제 18 항에 있어서,
    안정화제가 이소루신인 건조 조성물.
  22. 제 12 항에 있어서,
    활성 성분이 인터루킨인 건조 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    안정화제가 소수성 아미노산인 건조 조성물.
  24. 제 11 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    입자 크기가 0.5 내지 10㎛ 범위인 건조 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    분무-건조 방법에 의해 수득된 건조 조성물.
  26. 제 11 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    분무-건조 방법에 의해 수득되고 입자 크기가 0.5 내지 10㎛ 범위인 건조 조성물.
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