TW403653B - Dry compositions - Google Patents

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TW403653B
TW403653B TW085116021A TW85116021A TW403653B TW 403653 B TW403653 B TW 403653B TW 085116021 A TW085116021 A TW 085116021A TW 85116021 A TW85116021 A TW 85116021A TW 403653 B TW403653 B TW 403653B
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hydrophobic
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dry
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TW085116021A
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Chikamasa Yamashita
Kazuya Sakata
Sinnichi Ishikawa
Yuuzou Kimura
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 44MW---- 五、發明説明（1 ) 坊啬锯《 本發明係有鬭一種乾性组成物。 背置技衡 迄今，已有數出版物掲示包含至少一逋自第理活性蛋 白質及第理活性多肽之活性成份並混合包含人臞血清清蛋 白、糖化物（諸如簾糖、甘霉糖酵等）及胺基酸（諸如， 甘氮酸、丙氨酸、苯基丙氨酸、谷氛酸等）之穩定劑之乾 性組成物（日本未審査專利公開第102519/1980號、歃洲 専利公開第80879A號、歐洲專利公開第82481A?»、日本未 審査專利公開第181224/1984號、歐洲專利公開第133767A 號、歐洲專利公两第401379A號及歟洲專利公開第168008A 號）。於此相B習知技術中，揭示於日本未審査專利公開 第102519/1980!«、歐洲專利公開第82481A號、日本未審 査専利公两第181224/1984號及歐洲専利公醑第168008A號 案之技術係柑似於本發明。 日本未審査專利公闋102519/1980號案掲示一種方法 ，其中任何一種聚乙烯基非雕子界面栝性爾、抗醣素、螫 合劑及芳香族胺被添加至含有干擾素之水性溶液，並使其 冷凍乾燦KS定干擾素。 歃洲專利公開第82481A號揭示一種冷凍乾嫌蕖學組成 物，其包含干擬素、茧自甘氨酸、α-丙氨酸及其第學可 接受鹽之胺基酸或其衍生物（其置為足Μ穩定干擾素）及 可於其間相容之缓衡劑。 日本未審査專利公開第181224/1984號揭示一種蕖學 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） \ * ΐ —Jv ml ^ m m I eimmmme am (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) - ， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 細 653_-- 五、發明説明（2 ) 製備物，其包含藉由添加胺基酸或胺基酸及人體血淸蛋白 至含有干擾爾之水性溶液，並冷凍乾嫌而獲得之干擾_。 於此公閭案中特別有用之胺基酸爲親水性棰性胺基酸*諸 如、精氨黢、天冬酿胺、谷氨酸、谷胺、組氛酸、賴氨酸 、絲氨酸及蘇氨醸。此公開案描述於此等胺基酸中，谷氨 酸爲特佳。 歐洲専利公開第168008A號描述一種组成物，其包含 人鼸7干擾用，其俤於無檐實質上不存在但胺基酸存在 之條件下*進行冷凍或冷凍乾燥而獲得之。此公開案描迷 有用的胺基酸為單胺基脂族胺基酸。但，用於此公两案之 範例中之胺基酸僅為甘氨酸，除甘氨酸外未使用其它胺基 酸0 上逑專利申請案之目的皆係提供一種足以K注射形式 使用之穩定冷凍乾燥蕖爲製備物。 然而，上述公開茱中所揭示之乾性組成物具有下列嚴 重缺失。例如，當乾性組成物被留置於高濕度環境中時， 含於組成物中之活性組份喪失其有效性且由於瀨解，組成 物不能保持其乾燥狀態，因而造成外觀變化。再者*當乾 性組成物被保持於Μ橡膠木塞覆蓋，而未駸格控制橡謬木 塞乾燥性，之瓶內時，乾性組成物會因橡膠木塞内所含濕 氣而潮解，且活性組份會逋受其藥理活性之變質。然而， 當顆粒型式之乾性組成物Μ自含有上述栝性組份及穩定剤 之溶液中進形嘖霧乾嫌製備時，及當上述溶液被冷凍乾燥 並硏磨時，各別顆粒之大小變化非常大，因此非常難以保 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 5 402653 A7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 持最終產物之均一性。特別是，因所播得產物霱含有大粒 子規格之顆粒且颗粒大小於高濕度瓌境中增加，其非常難 藉由肺內路徑或咽內路徑服用此產物。 太發明之揾g 基於前述，發明人致力於硏究硏發一種無上述缺失之 乾性組成物。因此，發明人發現上逑缺失被克服之有利乾 性組成物可藉由使用作爲乾性組成物中之活性成份之穩定 劃之特殊物質而得到。本發明係基於此一發現而完成。 本發明係有《 —棰乾性組成物，其包含至少一逸自蕖 理括性蛋白霣及藥理活性聚呔之活性成份及作爲穩定劑之 至少一選自疏水性胺基酸、疏水性二呔及疏水性三肽之疏 水性S定_。 經濟部中央標準局貞工消费合作社印裝 依據本發明，其提供一種無上述傅统缺失之乾性組成 物。例如，即使當此乾性组成物被留置於高獯度環塊中時 ，含於乾性組成物中之栝性成份不會喪失其藥理括性且乾 性組成物不會沲解並保持其乾燥狀態一長時間。再者，當 顆粒型式之乾性組成物以喷霧乾燥方式由含有上逑括性成 份之溶液裂成時，且當含上述活性成份及槿定薄之溶液被 冷凍乾嫌並硏磨時，所欲顆粒可被《得之，其顆粒大小之 公佈足Μ適於Μ肺内路徑或晒内路徑服用。再者，於本發 明中所使用之穩定薄並不貴，易»得且具有工業益處。 依據本發明之乾性组成物包含下列組成： (1>乾性组成物，包含至少一 S自蕖理活性蛋白質及 藥理活性聚呔之活性成份，及作為S定用之至少一灌自疏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 403653 五、發明説明（4 ) 水性胺基酸、疏水性二呔及疏水性三呔（其具有至少約3 之水療法指數）之疎水性穩定劑。 (2>如第（1>項所定義之乾性組成物，其中該檯定翔 係具有水療法指數為約3.8至約4.5之疏水性穩定劑。 (3)如第<2)項所定義之乾性组成物，其中該穩定劑 係纈氨酸。 (4>如第（2>項所定義之乾性组成物，其中該穩定翔 係亮氛酸。 (5>如第（2>項所定義之乾性組成物，其中該穩定鑲 係異亮氨酸。 (6>如第（2>項所定義之乾性组成物，其中該活性成 份係干擾素。 (7>如第（6)項所定義之乾性組成物，其中該檯定_ 係疏水性胺基酸。 <8>如第（7>項所定義之乾性組成物，其中該活性成 份係干擾素-ct。 (9>如第（2)項所定義之乾性組成物，其中該活性成 份係内亮氨酸。 (10>如第<9)項所定義之乾性组成物，其中該檯定雨 係疏水性胺基酸。 (11)如第（1)項所定義之乾性組成物，其中該顆粒大 小爲 0· 1 μ·至 10 μ·。 (12>如第（1Ό項所定義之乾性组成物，其中該穩定 係具有水療法指數爲約3.8至約4.5之疏水性播定劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ^〇S653 五、發明説明（ (13>如第（12〉項所定義之乾性組成物，其中該S定劑 爲疏水性胺基酸。 (14>如第（13>項所定義之乾性組成物，其中該穩定劑 爲纈氨酸。 (15)如第（13>項所定義之乾性组成物，其中該穩定劑 爲亮氨酸。 <16>如第（13>項所定義之乾性组成物，其中該穩定麵 為異亮氡酸。 (17) 如第（12)項所定義之乾性組成物，其中該活性成 份爲干S素。 (18) 如第（17)項所定義之乾性組成物，其中該穩定劑 麁疎水性胺基酸。 <19>如第（18>項所定義之乾性組成物，其中該穩定劑 為钃氨酸。 (20) 如第（18)項所定義之乾性組成物，其中該穩定劑 為亮氨酸。 (21) 如第（18)項所定義之乾性組成物，其中該穩定_ 為異亮氨酸。 (22) 如第（12)項所定義之乾性組成物，其中該活性成 份為内亮氨酸。 (23>如第（22)項所定義之乾性組成物，其中該穩定劑 為疏水性胺基酸。 (24)如第（11)至（23)項所定義之乾性組成物，其中該 顆粒大小爲0.5 μ·至10 μ·。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） —1— I 1 - I Hi m - —L 一 - m I I I. SI ,tT / :- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 403653 ----- 五、發明説明（6 ) (25) 如第（1)至（23)項所定義之乾性组成物，其係由 嗔霧乾燥方法«得之。 (26) 如第（11>至（23)項所定義之乾性組成物，其係由 噴霧乾嫌方法播得之且具有顆粒大小為0.5 μ·至10 μ»。 為作為至少一本發明中之活性成份（其係蓮自藥理活 性蛋白質及蕖理活性聚呔），此活性成份之適當例子包含 蛋白霣（諸如，酶、血紅蛋白、免疾球蛋白、激素、凝結 因子等）及聚呔（其包含抗病毐聚肽，諸如，干搌索-« 、-/9、-7等；免疫性調節聚肽，諸如，内亮氨酸1、2、 3、4、5、6、7、8等；紅細胞生成聚呔等）。於本發明中 ，此等活性成份可單猻或混合使用。各種不同呔可被用於 本發明，其包含天然產生聚呔、重组式聚呔、化學合成聚 呔等。 於本發明之乾性組成物中，包含作為穩定薄之至少一 疏水性穩定劑，其係灌自疏水性胺基酸、疏水性二呔及疏 水性三呔。於本發明中，重要的是使用具有至少約3之水 療法指數（”展現蛋白霣之水療性之簡單方法”，Jack Kyte及Russel F. Doolittel, J. Mol. Biol·， （1982〉 I£2_, 105-132)之疏水性》定_。適當疏水性胺基酸之例 子包含纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸等。適合之疏水性二肽 之例子包含亮氨醯基纈氨酸、異亮氨醢基纈氨酸、異亮氨 醢基亮氨酸、苯基丙犋酪基異亮犋酸等。適合之疏水性三 呔之例子包含異亮氨醯基-亮氨醯基-纈氨酸、異亮氨醯基 -纗氨醯基-苯基丙氨酸、異亮氨醯基-纈氨釀基-異亮氨酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 9 405653五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 等。 用於本發明之較佳疏水性穩定爾為具有水療法指數為 至少約3者，較佳為約3.8或更大，更佳為約3.8至約4.5 。疏水性穩定_之特殊例子爲疏水性胺基酸，諸如纈氨酸 、亮氰酸、異亮氟酸等。於本發明中，此疏水性胺基酸可 單猜使用或混合使用。 於本發明之乾性組成物中所含之疏水性霣定Μ—般使 用範围（但並非特別限定於此）為40重量％ (包括）至100 重量％ (不包括），於某些情祝中，為60重量％ (包括） 至100重量％ (不包括），及於某些情況中為70重董％ ( 包括）至100重量％ (不包括）。依所使用之活性成份種 類，存在於本發明乾性组成物中之疏水性雄定翔之量於某 些情況中爲80重董％ (包括）至100重量％ (不包括）。 本發明乾性组成物中所含活性成份之量係依所用活性 成份種類而定，且一般係不提及。較佳者，活性成份係Μ 50重Μ%或更少，於某些情況中為15重量％或更少，於某 些情況中為10重量％或更少，於某些情況中為5重量％或 更少*存在於乾性组成物中。即使使用相同種類之活性成 份，组成物中所含之董會改變，其係依被治療之疾病或配 方而定，且活性成份之睡床適當置可被適當地包含於本發 明之乾性组成物中。例如，當使用干擾素或内亮氨酸時， 其於乾性組成物中適當之董為1至l〇x 10MU/ig，於某些 情況中爲100至4X IOMU/μ，於某些情況中為1〇〇至3X 107 IU/ag，於某些情況中為100至2X ιοπυ/衫，且於某些情 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 403658 A7 __B7__ 五、發明説明（8 ) 況中為 100至 107IU/«»g。 於本發明中，爲於乾嫌前穩定組成物，乾燦後穩定顆 粒產物，或避免其吸附於容器，其可於乾嫌前或乾燥後， 遽當添加已知雄定薄，其包含人體血淸蛋白、糖化物（諸 如，廉糖、甘S糖酵、海薄耱、麥芽糖等）、胺基酸（疏 水性胺基酸除外），諸如，甘氨酸、丙犋酸、谷氨酸納等 ，凝膠體及界面活性两，諸如，聚氧乙烯脫水山梨糖酵脂 肪酸醮、脫水山梨糖酵三油酸甘油酯、油酵、卵磷脂等。 當使用人鼸血淸蛋白時，一般之添加範圍為0重量涔 至20重董％，於某些情況中為0重量％至30重量％，於某 些愴況中為0重量％至40重，於某些情況中為0重量 %至50重量％，及於某些情況中為0重量％至60重童％。 當人體血淸蛋白不被使用時，較佳者係添加至少一已 知之穩定_，諸如，耱類，例如，蔗糖、甘露糖酵、海薄 糖、麥芽耱等、胺基酸（疏水性胺基酸除外），例如，甘 氨酸、丙氨酸、谷氨酸納等，凝膠饑及界面活性HI *例如 *聚氧乙烯脫水山梨糖酵脂肪酸醮、脫水山梨糖酵三油酸 、甘油酯、油醇、卵磷脂等。較佳者，上述之耱類、胺基 酸及界面活性劑被混合使用之。 當本發明之乾性組成物被配裂成藥學製備物時，諸如 ，但不限於此，吸入《，乾性組成物餺經歴下列程序。 當使用冷凍乾燥方法時，含有至少一S自藥理活性蛋 白質及藥理栝性聚呔之栝性成份並混Μ菝水性屋定爾之溶 液型式之原料被冷凍乾燥，所形成之冷凍乾燥產物使用噴 本紙張乂度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 11 403653 A7 B7 五、發明説明（9 經濟部中央標準局貞工消費合作社印装 射硏磨装置、球硏磨裝置等使其撤粒化。 當使用嘖漏乾嫌方法時，含有至少一遴自_理活性蛋 白質及藥理活性聚肽之活性成份並混Μ疏水性穩定爾之溶 液形式之原料被噴麵乾燥以產生顆粒。 用Μ製備本發明之乾性组成物之較佳方法例示如下。 上述之活性成份及疏水性穩定麵被溶於水中或水輿低 级酵之混合物中。水可被單猜使用，但於本發明中，較隹 係使用水典低级酵之混合物。用於本發明中之較低酵之較 佳例子為可與水相容之酵類*讅如，甲酵、乙酵、1-丙酵 、2-丙酵、丁酵、第三丁醇等。較低级之酵可單》使用， 但其二或多種可被混合使用之。上述低级酵中，乙酵特別 好0 用於本發明中之水及較低级酵之適當混合比例係如下 所示。前者對後者之重量比例為40至95: 60至5，較佳為 40至80 : 60至20，更佳為60至80 : 40至20，且最佳為60至 70: 40至30。當較低酵之混合比例低於上迷範園時，其雞 Μ有效製備具有粒子大小為5.0 μ·或更少之乾性粒子。相 對地，當較低级酵之混合比例大於上述範圈時，其難Μ使 活性成份溶於上述混合物中，且產生混漘，因而，原料中 所含藥學活性蛋白質等會喪失其活性。 於本發明方法中之下一步想，含有活性成份及疏水性 穩定_之溶液形式之原料被嘖_於熱空氣滾中且被乾燥之 。热空氣滾介霣為含有諸如氮等之惰性氣《者。於本發明 中*較佳係使用空氣。原料被噴灌入熱空氣滾之條件並不 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 12 A7 B7 403653 五、發明説明（10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 重要，但較佳者嗔爾係完成於下列條件：噴灌壓力為0.5 至10 kg/c··，較佳為1至3 kg/c·* ;嘖漏濃度為1至1〇〇 g /in，較佳為5至20 g/*in;且喷灌嘖嘴直徑（Μ小孔直 徑顯示）為50至2000 μ·，較佳為200至1000 μ·。 於本發明中，嗔獮乾嫌有效進行之租度一般為約100 1C與約30〇υ之間，較佳爲約120*C與約180¾之間。嘖爾 乾燥後粒子之濕氣含量爲55：或更少，較佳為2Χ或更少。 於本發明中，於噴灑乾燥之前或之後，可添加界面活 性两至組成物中，如此，可改進所形成頼粒之分散性。可 使用各種不同之已知界面活性劑，諸如，聚氧乙烯脫水山 梨糖酵脂肪酸酯、脫水山梨糖酵三油酸甘油_、油酵、卵 磷脂等。 依據上述之本發明方法，乾性組成物可被軽易地微粉 化0 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 本發明之乾性組成物被配裂成吸入爾，最終顆粒產物 之粒子大小之較佳範圈為0.1 μ·至10 μ·，更佳爲0.5 μ· 至 10 μ·0 Μ示篚篇說明 第1圔為画示以異亮氛酸為胺基酸製得之粒子形式之 乾性組成物之粒子大小分佈。 第2圓為_示以丙氡酸為胺基黢製得之粒子形式之乾 性組成物之粒子大小分佈。 第3圏為_示Μ脑犋酸為胺基酸製得之粒子形式之乾 性組成物之粒子大小分佈。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 13 403653 A7 S___Ξ_ 五、發明説明（u ) 茕成太箱明夕*住椹式 本發明將以下列範例作進一步描述。 艟《Μ 適當量之用於注射之蒸«水被倒入僮別之管形瓶，產 生每一管形瓶為1·1之注射掖*其包含存在於含有干擾素 -α之洛掖（其後稱爲w IFN-ct整髏溶液”，滴定度：2Χ 1(ΓΠΙ/·1>中之0.1 ·1之蕖物質，5 Bg之各棰胺基酸及1 ill之人«血淸蛋白（HSA>，且使其冷凍乾嫌。此等樣品於 瀛度為40T，相對摁度（RH〉爲75%且管形瓶里開啟狀（未 加滿）之條件下，靜置3天。三天後，IFN-c(之滴定度被 澜定，INF-α之费餘栝性藉由設定乾燥後澜量之^^«活 性為100%而計算之。再者，相同之樣品被評估其於401 之#度，RH為75%且管形瓶爲開啟之條件下，靜置3天後 之外觀變化》 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 杯 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 14 五、發明説明（12 ) Α7 Β7 第1表 水療法 指數 起始之IFN-a 活性（％> 殘餘之IFN-a 活性（40t：，RH 752, 3天後>(Χ) 外觀變化 異亮鍬酸 4.5 100 84.3 無變化 纈犋酸 4.2 100 79.5 無變化 亮祭酸 3.8 100 77.6 無變化 苯基丙氡酸 2.8 100 61.9 無變化 丙氡酸 1.9 100 34.9 些微瀨解 甘氨酸 -0.4 100 69.2 幾乎潮解 騙氨醸 -1.6 100 51.3 完全潮解 精氨酸 -4.5 100 48.8 完全灌解 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣率局貝工消費合作社印裂 由第1表所總述之结果可知，使用具有水療法指數3 或更大之疏水性胺基酸之由本發明播得之產物，其於IFN-«之穩定性及/或產物外觀變化皆具較使用其它胺基酸之 產物為優，即便是留置於格外潮濕之環境中。 艟拥2 (1>含有lFN-α及異亮氨酸之喷灑乾燥產物
去離子水被添加至含50 ·1之IFN-ct整醱溶液（滴定 度：2X 107IU/i»l)、3500 Μ 之異亮氨酸及 700 Μ 之 HSA 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 15 403653_五、發明説明（η ) A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 之混合物，然後完全攪拌，Μ製備700克之IFN-α溶液。 於700 g之此IFN-c(溶液，添加300 g之乙酵，產生水對乙 酵之重量比例為7: 3,且產生欲被喷爾乾燥之溶掖。 使用嗔 _ 乾燦器（Ya^ato Pulvis Basic Unit Model GB-21，由 YaMto Science Co· , Ltd.所製備 >，於空氣供 應瀛度爲13〇υ，噴IK壓力爲2 kg/cP及喷獮速率爲10 in之條件下，将上述溶液噴獮乾嫌，產生乾燥顆粒。 (2>含有異亮氨酸但不含IFN-α之嗔漏乾嫌產物，作為空 白對照_ 以相似於上述（1>之方式，但不使用IFN-α，製備乾 燥顆粒。 由上逑方法（υ及（2)製備之乾燥顆粒被評估其氣動平 均粒子大小（鼸積基本分佈〉，其結果顯示於第2表。氣動 平均粒子大小藉由使用氣驩分散器（Alherst Process Instruients, Inc.)分散粒子而測定之，且澜量係使用氣 鼸規格器（Aaherst Process Instrument, Inc.)完成之。 测董條件如下所示：空氣滾典切力：中等；樣品粒子供應 速率：中等；解聚集：正常，分散栓振動：照。 第2表 氣動平均粒子大小（μ·) 異亮氨酸（空白對照两> 0,9697 異亮氨酸（IFN) 0.9549 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 16 40CG53 A7 B7 五、發明説明t 14 ) 第2表證實〖FN-ct不影響噴鼸乾嫌產物之氣動平均颗 粒大小，且顆粒之粒子大小分佈係依所用胺基酸性質而定 鯉濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 嫌轼鮪锎1 製備含有0.5重置％之第3表所示之每一棰胺基酸及 0.1重量％2HSA之溶液*適當量之去離子水被添加至溶液 且完全攪拌，製備700 g之胺基酸溶液。於700克之此溶液 中添加乙酵，Μ產生水對乙酵之重量比例為7: 3,且產生 欲被噴漏乾燥之溶液。 使用嘖 _ 乾燥器（Yaaato Pulvis Basic Unit Model GB-21，Yaiato Science Co. , Ltd·所製備〉，於空氣供應 温度焦130t，嗔爾fi力為2 kg/cP及喷漏速率爲10 g/dn 之條件下，上速溶液被嘖爾乾嫌，產生乾燥顆粒。 由上逑方法製備之乾性顆粒被評估其級氣含量（製備 後之立即激氣含量及於RH 96Z之條件下靜置24小時之獮氣 含量）及平均粒子大小分佈（*稹基準分佈），其结果係 綍述於第3表中。 獮氣含量之測Λ :乾性粒子中所含之水份使用Hiranuia 自動濕氣蒸發儀器（LE-24S)蒸發，獮氣含量使用Hiranuma 級氣微粉分析器（AQ-6)拥蛋之。 顆粒大小之测量：使用檄光衍射散射顆粒大小分佈拥 董裝置（LEM-24S, Seishin Co·, Ltd.製備 >，乾嫌粒子之 粒子大小分佈（體稹基礎分佈）被測定之。拥量條件如下： 分散喷嘴E力：5.0 kg/cf;折射指數：1.33。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 五、發明説明（15 ) A7 B7 第3表 水療法 指數 起始IFN-a 活性(％> 殘留IFN-a 活性 <RH963；， 24小時後> 粒子大小分佈 Χ10 Χ50 Χ90 異亮氨酸 4.5 1.38 13.64 1.2 2.0 3.1 纈氨酸 4.2 1.90 10.18 1.2 1.8 3.1 亮氨酸 3.8 1.69 12.05 1.1 1.7 3.3 苯基丙氨酸 2.8 2.34 13.74 1.5 2.7 7.4 丙氨酸 1.9 3.11 46.27 1.2 2.0 12.2 甘氨酸 -0.4 2.29 66.73 1.5 3.8 9.2 _氨酸 -1.6 2.25 217.80 2.7 13.4 34.9 .精犋酸 -4.5 噴灑乾嫌產物無法被裂出 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印製 第3表所示數值係篩分下累稹％。例如，” X 50”表示 較小規格之粒子被累積佔據50%之體稹。 使用異亮氨酸、丙氨酸或脯氨酸爲胺基酸製得之乾性 粒子藉由上述程序評估其粒子大小分佈且纈示各別粒子大 小分佈之·係各顯示於第1、2及3圓中。 由第1表及第1、 2、 3圔之結果可看出，使用具有 水療法指數為3.8或更大之疏水性胺基酸所製得之喷灑乾 燥產物於濕氣吸附係優於使用其它胺基酸而獲得之產物， 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - A7 _ —B7_ 五、發日月説明（16 ) 卽使是當產物被留置於高濕度之環塊中，及/或粒子大小 分佈之均勻性亦較優。
嫌俐‘S Μ相似於範例2之方式，但不添加300 g之乙酵。 鮪例4卒7 Μ相似於範例2之方式，但亮氨酸、纈氨酸、亮氨醯 基、鐶氨酸或異亮氨酿基、纈氛醯基、亮氨酸被使用，Μ 替代異亮氡酸，來裂備乾性顆粒。 IK Μ « ^ 22 Μ相似於範例2之方式，但IFN-α整黼溶液、異亮氨 酸及HSA係使用第4表中所示之置，以製備乾性顆粒。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 奸 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 19 40C653 五、發明説明（17 ) A7 B7 第4表 範例 IFN-α (IU) 異亮氨酸（Ig) HSA(ig) 8 100X 107 3500 0 9 100X 107 3500 7 10 100X 107 3500 70 11 IX 107 3500 700 12 IX 107 3500 0 13 IX 10? 3500 7 14 IX 107 3500 70 15 ι〇χ 1〇7 3500 700 16 10X 107 3500 0 17 10X 107 3500 7 18 ι〇χ 107 3500 70 19 ιοοοχ 107 3500 700 20 1000X 107 3500 0 21 ιοοοχ 107 3500 7 22 1000X 107 3500 70 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鮪俐23革37 Μ相似於範例4之方式，但IFN-cx整體溶液、亮氨酸 及HSAM第5表所示之霣使用之，來製備乾性顆粒。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 20 403653 A7 B7 五、發明説明（18 第5表 範例 IFN-α (IU) 亮氨酸（eg) HSA(ig) 23 100X 107 3500 0 24 100X 107 3500 7 25 100X 107 3500 70 26 IX 107 3500 700 27 IX 107 3500 0 28 IX 107 3500 7 29 IX 107 3500 70 30 ι〇χ 107 3500 700 31 l〇x 10r 3500 0 32 l〇x 107 3500 7 33 ι〇χ 107 3500 70 34 1000X 107 3500 700 35 ιοοοχ 107 3500 0 36 1000X 107 3500 7 37 ιοοοχ 107 3500 70 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鮪俐38 適當Μ之去離子水被添加至50 ·1 IFN-ct整體溶液（ 滴定點：2X107IU/b1)、3500 Μ之異亮氨酸及700 ag之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 40GC53 五、發明説明（19 ) A7 B7 HSA之混合物，並完整攪拌，Μ製備700 ·1之IFN-a溶液 。將此溶液冷凍乾燥，所形成之冷凍乾嫌產物被收集，並 使用«射硏磨裝置硏磨，以獲得乾性顆粒。 航锎抖苺53 Μ相似於範例38之方式，但IPN-ct整讎溶液、異亮氨 酸及HSA係Μ第6表所示之董使用之，來製備乾性顆粒。 第6表 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 範例 IFN-α (Ιϋ) 異亮氨酸Ug} HSA(ag) 39 100Χ 107 3500 0 40 100Χ 107 3500 7 41 100Χ 107 3500 70 42 lx 107 3500 700 43 lx 107 3500 0 44 ΐχ ΙΟ7 3500 7 45 ιχ ΙΟ7 3500 70 46 ιοχ ΙΟ7 3500 700 47 ιοχ ΙΟ7 3500 0 48 ιοχ ΙΟ7 3500 7 49 ιοχ ΙΟ7 3500 70 50 ιοοοχ ΙΟ7 3500 700 51 ιοοοχ ΙΟ7 3500 0 52 ιοοοχ 10? 3500 7 53 ιοοοχ ΙΟ7 3500 70 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 22 403653 a7 ___B7___ 五、發明説明（20 )
籲俐fU Μ相似於範例38之方式，但使用3500 μ之亮氨酸替 代異売氰酸，Μ冷凍乾燥來製備乾性顆粒。
16 例 5Sg RQ 以相似於範例54之方式，但IFN-ct整《溶掖、亮氨酸 及HSA係Μ第7表所示之董使用之，來製借乾性顆粒。 第7表 範例 IFN-α (Ιϋ) 亮犋酸 HSA(ig) 55 100Χ 107 3500 0 56 10〇x 107 3500 7 57 100Χ 107 3500 70 58 IX 107 3500 700 59 IX ΙΟ7 3500 0 60 IX ΙΟ7 3500 7 61 IX ΙΟ7 3500 70 62 ιοχ ΙΟ7 3500 700 63 10Χ ΙΟ7 3500 0 64 ιοχ ΙΟ7 3500 7 65 ΙΟΧ ΙΟ7 3500 70 66 ιοοοχ ΙΟ7 3500 700 67 1000Χ ΙΟ7 3500 0 68 ιοοοχ ΙΟ7 3500 7 69 ιοοοχ ΙΟ7 3500 70 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 40G653 A7 B7 鯉濟部中央棣準局員工消費合作杜印装 五、發明説明（21 鮪锎70 Μ相似於範例2之方式，但使用50 ·1之IFN-7整鼸 溶掖（滴定點：2X107IU/·〗）Κ替代IFN-α整驩溶液， 製傅乾燥顆粒。 篚俐71 Μ相似於範例2之方式，但使用50 _1之含內亮氨酸 -1/9之整鐮溶液（其中於位置71之酿基丙氨酸以絲氨酸取 代，描述於歃洲專利公两第237073Α* ;滴定黏：1.2Χ 10β Μ替代IFN-c(整讎溶液，來製備乾性顆粒。 節俐72 Μ相似於範例2之方式，但使用50 ·1之含内亮氨酸 -lot之整鼸溶液（其中位置36之天冬醞胺被天冬氨酸取代 ，位置141之酿基丙氨酸被絲氨酸取代，其描述於歐洲専 利公颶第237073Α» ;滴定黏：1.3X 10·ΐυ/·1) K替代IFN -α整讎溶液，製備乾性颗粒。 鮪拥73 Μ相似於範例38之方式，但使用50 ·1之IFN-7整腰 溶液（滴定酤：2Χ 10Πϋ/·1) Μ替代IFN-ct整豔溶液， 來製備乾性顆粒。 鮪俐74 Μ相似於範例38之方式，但使用50 ·1之含有內亮氨 酸（其中位置71之醢基丙氨酸Μ絲氨酸取代，其係描述於 歐洲専利公两第237073Α號；滴定點：1.2Χ 10βΙϋ/·丨）之 整膿溶液Μ替代IFN-o(整鼸溶液，來製備乾性顆粒。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ- 24 Α7 4036&3 Β7 五、發明説明（22 ) 籲例75 以相似於範例38之方式，但使用50 ·1之含有内亮氨 酸-1泠之轚讎溶液（其中位置36之天冬醢胺Μ天冬氨酸取 代且位置141之酸基丙氨酸被絲氨酸取代；其係描述於歡 洲専利公開第237073Α* ;滴定點：1.2Χ 10βΐυ/·1)來替 代IFN-α整鼸溶液，來製備乾性顙粒。 鮪锎7fi革Q1 Μ相似於範例2之方式，但IFN-α整驩溶液、疏水性 S定爾（亮氛醴及纈氨酸）及其它雄定雨（甘氨酸、Μ糖 或甘露糖酵）係以第8表所示之量使用之。 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 25 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403653 A7 B7 五、發明説明（23 ) 〇 00 V£> 03 00 03 00 σ\ 00 Ln 00 办 00 0J 00 Κ) 00 Μ 00 ο Vj <〇 -0 00 -4 φ 範例 1000 100 Μ Ο Μ 1000 100 Μ Ο Η-· ：1000 , 100 Μ Ο Η-* 1000 100 Η- Ο Ι-» 丄fN-a(IU) X X X X X X κ X X X X X X X X X H-* 〇 h- 〇 Μ Ο Μ Ο Μ Ο Μ ο μ ο Μ Ο Μ Ο Ο »-* ο Μ Ο Η-* Ο Μ ο Η-· Ο Μ Ο 2500 2500 2500 2500 2500 2500 2500 2500 2500 2500 2500 2500 3000 3000 3000 3000 亮轆酸（½) 疏水性穩定劑 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 纈氨酸（Hg> 500 500 500 500 甘氡酸（>gX 其它穩定用 1 500 500 500 500 度糖Ug) 500 5〇〇 II _ 500 J 500 1 甘霉糖酵Ug> 1 脒00谢 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 26 A7 B7 五、發明説明（24 ) «Β m 107 以相似於範例38之方式，但IFN-«整體溶液、疏水性 檯定劑（亮氨酸及纈氨酸）及其它穩定劑（甘氨酸、蔗糖 或甘露耱醇）係Μ第9表所示之量使用之。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 27 4036&3 at B7五、發明説明（25 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 28 87. A9 B9 C9 D9 申請案號數：第八五—六0二一號 申請案名稱：乾性組成物 補充管制
範例10 R 一適當量之供注射用去離子水被添加至個別之管瓶俾 以生成每個管瓶含有lml之含^…的IFN_点整艎溶液（滴 定點：2xl〇7IU/ml)、5 mg之一胺基酸（纈胺酸、亮胺酸與 異胺氨酸）及1 mg之HAS的注射液，並將該注射液引至冷 凍乾燥。 所獲得之乾性組成物被留靜置在溫度為40°C、相對渔 度為75%而且未將管瓶封蓋之條件下歷時3天，並檢查外 觀上之變化。此等組成物之外觀並無發生變化。 範例109 以相似於範例108之方式來製備乾性組成物，但一個 IFN-t整體溶液（滴定點：2xl07IU/ml)被用來去取代該iFN_ 泠整體溶液。 所獲得之乾性組成物被留靜置在溫度為40°C、相對澄 度為75%而且未將管瓶封蓋之條件下歷時3天，並檢查外 觀上之變化。此等組成物之外觀並無發生變化。 範例110 以相似於範例108之方式來製備乾性組成物，但一個 顆粒細胞群落刺激因子（G-CSF)整體溶液（滴定點： 2xl07IU/ml)被用來去取代該IFN-yS整體溶液。 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------.\裝------訂-----.線 (請先聞讀背面之注$項再行轸製). 經濟部中央揉準局属工消費合作杜印策 A9 B9 C9 D9 •所獲得之乾性組成物被留靜置在溫度為4CTC、相對溼 度為75%而且未將管瓶封蓋之條件下歷時3天，並檢查外 觀上之變化。此等組成物之外觀並無發生變化。 簌例111 以相似於範例108之方式來製備乾性組成物，但一個 紅血球生成素（EPO)整體溶液（滴定點：2xl07IU/ml)被用 來去取代該IFN-召整體溶液❹ 所獲得之乾性組成物被留靜置在溫度為40°C、相對座 度為75%而且未將管瓶封蓋之條件下歷時3天，並檢查外 觀上之變化。此等組成物之外觀並無發生變化。 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) -裳· 經濟部中夬揉準局貝工消費合作社印製 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 403^5 19年 -------- ·. if ,r' _補l A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 六、申請專利範圍 第85116021號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：89年6月 ^ 一種乾性組成物，其包含干擾素（IFN)作為活性成份以 及至少一種選自於纈胺酸、亮胺酸與異亮胺氨酸所組 成之群中的疏水性胺基酸以作為一穩定劑，該等疏水 性胺基酸全具有由大約3至大約4 5之水療法指數 (Hydropathy Index) 〇 2. 如申請專利範圍第1項之乾性組成物 基酸為纈胺酸。 3. 如申請專利範圍第丨項之乾性絚成物 基酸為亮胺酸。 ， 4. 如申請專利範圍第1項之乾性組成物 基酸為異亮胺氨酸。 5. 如申請專利範圍第1項之乾性組成物 圍為〇 · 1 /z m至1 〇仁m。 6·如申請專利範圍第1項之乾性組成物 圍為0.5 /z m至1 〇从m。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之乾性組成物，其 係藉由喷灑乾燥法而獲得者。 8. 如申請專利範圍第丨至4項中任一項之乾性組成物其 係藉由喷灑乾燥法而獲得者且具有一粒徑大小範圍為 〇. 1 V m 至 10 y m。 9. 一種用以製備一具有一粒徑大小範圍為〇1 μ〇]^1〇 μπι 之乾性組成物之方法，該方法包括之步驟為喷灑乾燥 其中該疏水性胺 其中該疏水性胺 其中該疏水性胺 其中粒徑大小範 其中粒子大小範 —---訂·！ 1!線，- 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 403^5 19年 -------- ·. if ,r' _補l A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 六、申請專利範圍 第85116021號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：89年6月 ^ 一種乾性組成物，其包含干擾素（IFN)作為活性成份以 及至少一種選自於纈胺酸、亮胺酸與異亮胺氨酸所組 成之群中的疏水性胺基酸以作為一穩定劑，該等疏水 性胺基酸全具有由大約3至大約4 5之水療法指數 (Hydropathy Index) 〇 2. 如申請專利範圍第1項之乾性組成物 基酸為纈胺酸。 3. 如申請專利範圍第丨項之乾性絚成物 基酸為亮胺酸。 ， 4. 如申請專利範圍第1項之乾性組成物 基酸為異亮胺氨酸。 5. 如申請專利範圍第1項之乾性組成物 圍為〇 · 1 /z m至1 〇仁m。 6·如申請專利範圍第1項之乾性組成物 圍為0.5 /z m至1 〇从m。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之乾性組成物，其 係藉由喷灑乾燥法而獲得者。 8. 如申請專利範圍第丨至4項中任一項之乾性組成物其 係藉由喷灑乾燥法而獲得者且具有一粒徑大小範圍為 〇. 1 V m 至 10 y m。 9. 一種用以製備一具有一粒徑大小範圍為〇1 μ〇]^1〇 μπι 之乾性組成物之方法，該方法包括之步驟為喷灑乾燥 其中該疏水性胺 其中該疏水性胺 其中該疏水性胺 其中粒徑大小範 其中粒子大小範 —---訂·！ 1!線，- 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 403 頜 _ g —丨丨------ 一 六、申請專利範圍 一呈一溶液形式之原料，該原料包含有至少一選自於 藥理活性蛋白質與藥理活性聚肽所組成之群中的活性 成伤，以及作為一穩定劑之至少一種選自於由纈胺酸、 亮胺酸與異胺氨酸所組成之群中的疏水性穩定劑，該 等疏水性胺基酸全為具有由大約3至大約4 5之水療法 指數（Hydropathy Index)。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其中該活性成份係選自 於由干擾素（IFN)、間白素（IL)、顆粒細胞群落刺激因 子（G-CSF)與紅血球生成素（EP0)所組成之群中。 -------------:1--------訂---------線 * C靖先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 403 頜 _ g —丨丨------ 一 六、申請專利範圍 一呈一溶液形式之原料，該原料包含有至少一選自於 藥理活性蛋白質與藥理活性聚肽所組成之群中的活性 成伤，以及作為一穩定劑之至少一種選自於由纈胺酸、 亮胺酸與異胺氨酸所組成之群中的疏水性穩定劑，該 等疏水性胺基酸全為具有由大約3至大約4 5之水療法 指數（Hydropathy Index)。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其中該活性成份係選自 於由干擾素（IFN)、間白素（IL)、顆粒細胞群落刺激因 子（G-CSF)與紅血球生成素（EP0)所組成之群中。 -------------:1--------訂---------線 * C靖先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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