KR100629378B1 - 대류건조에의한비정질생성물의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생물학적 활성 물질, 특히 치료 활성 물질, 및 안정화용 물질 혼합물을 함유하는 대류 건조에 의해 건조된 비정질 생성물을 제조하는 빠르고 쉽게 재현가능한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 수득되고 분말형이고 균일한 기하 형태, 특히 구형을 갖는 미시적으로 균질한 비정질 생성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 생물학적 활성 물질, 특히 단백질을 분무 건조에 의해 안정화시키는 물질 혼합물의 용도에 관한 것이다.

Description

대류 건조에 의한 비정질 생성물의 제조 방법{PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF AMORPHOUS PRODUCTS BY MEANS OF CONVECTION DRYING}
본 발명은 생물학적 활성 물질, 특히 치료 활성 물질 이외에 안정화용 물질 혼합물을 함유하는 대류 건조에 의해 건조된 비정질 생성물을 제조하는 빠르고 쉬운 재생성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 수득되고, 분말형이고 균일한 기하 형태, 특히 구형을 갖는 미시적으로 균질한 비정질 생성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 분무 건조에 의해 생물학적 활성 물질, 특히 단백질을 안정화시키기 위한 물질 혼합물의 용도에 관한 것이다.
단백질, 특히 인간 단백질은 수많은 물질, 바람직하게는 당 또는 당과 아미노산의 혼합물에 의해 고체 제제에서 안정화될 수 있다는 것이 공지되어 있다.
건조된 생물학적 또는 치료 활성 물질을 제조하기 위한 여러 방법 및 배합물이 기술되어 있다. 건조 물질이란 잔여 수분 함량이 8 %(g/g)를 초과하지 않는, 바람직하게는 4 %(g/g)를 초과하지 않는, 특히 바람직하게는 2 %를 초과하지 않는 물질 및 물질 혼합물을 의미한다. 동결 건조 방법은 이런 배합물을 제조하는데 널리 사용되나[F. Franks, Cryo Lett. 11, 93-110,(1990); M. J. Pikal, Biopharm. 3 (9), 26-30(1990); M. Ilora, Pharm. Research 8 (3), 285-291(1992); F. Franks, Jap. J. Freezing Drying 38, 15-16,(1992)], 이는 특정한 단점을 갖는다. 즉, 동결 건조 방법은 많은 에너지를 소비하고, 냉매의 사용을 필요로 하고, 이중 몇몇은 환경적으로 유해하고(프리젠스(frigens)), 승화에 의해 비교적 많은 부피의 얼음을 제거할 필요가 있기 때문에 시간이 많이 든다. 동결 건조에 필요한 동결 단계는 수많은 물질, 특히 단백질을 불안정화시킬 수 있다. 따라서, 이 방법은 몇몇 생물학적 물질에는 전혀 사용할 수 없다.
건조 단백질 제제를 제조하기 위한 동결 건조에 대신할 다른 방법은 열 및/또는 진공을 사용하여 물질을 건조시키는 방법이다[F. Franks, R.M.H. Hatley: Stability and Stabilization of Enzymes; Eds. W.J.J. von den Teel, A. Harder, R. M. Butlaar, Elsevier Sci. Publ. 1993, pp. 45-54; B. Roser, Biopharm, 4(9), 47-53(1991); J. F. Carpenter, J.H. Crowe, Cryobiol. 25, 459-470(1998)]. 이와 관련하여 언급될 수 있는 예로는 승온을 사용하거나 또는 승온을 사용하지 않는 진공 건조 방법, 진공 및 분무 기법의 조합된 사용을 포함하는 광범위하게 변형된 분무 건조 방법, 및 드럼 건조 및 기타 박막 건조 방법이 있다.
카펜터(J.F. Carpenter) 및 크로(J.H. Crowe)의 문헌[Biochemistry 28, 3916-3922(1989)]; 타나카(K. Tanaka), 타루다(T. Taluda) 및 미야지마(K. Miyajima)의 문헌[Chem. Pharm. Bull. 39(5), 10-94(1991)], 독일 특허 제 35 20 228 호, 유럽 특허 제 0 229 810 호, 제 WO 91/18091 호, 유럽 특허 제 0 383 569 호 및 미국 특허 제 5,290,765 호는 당 또는 당류의 물질을 함유한 제제를 기술한다. 그러나, 동결 또는 진공 건조에 의한 건조 탄수화물-함유 제제, 특히 당 제제의 제조는 당해 분야의 단점과 관련된다. 이러한 단점으로는 특히 허용가능한 잔여 수분 함량으로 건조시키는데 드는 높은 에너지 소비, 낮은 건조 온도에서의 연장된 공정 시간, 유리 전이 온도가 실온 이하인 높은 점성을 갖는 수-함유 매스("고무"로 불림) 또는 유리질 용융물의 형성이 포함된다. 상기 기술된 단점은 이런 제제에서 생물학적 물질의 안정성에 상당한 영향을 준다.
단백질을 안정화시키는데 적합한 제제는 유리 전이 온도가 목적한 저장 온도 이상인 유리질, 즉 비정질 구조를 가져야한다는 것이 또한 상기 인용 문헌으로부터 명백하다. 유리 전이 온도(Tg)는 비정질 또는 부분 결정질 고체가 유리질 상태로부터 유체 또는 점성이 있는 상태로 및 그 반대로 전환되는 온도이다. 이것은 생물학적 물질의 점도 및 이와 관련하여 확산 계수 및 동적 이동성의 급격한 변화를 포함한다. 경도 및 탄성 신율과 같은 물질적 특성이 변화함에 따라 부피, 엔탈피 및 엔트로피의 열역학적 함수도 변화한다. 예를 들면, 당-함유 조성물의 유리 전이 온도 및 이의 잔여 수분 함량은 잔여 수분 함량이 증가하면 유리 전이 온도가 감소되고 그 역도 일어나는 방식으로 물리적으로 서로 연관된다. 따라서, 제제가 안정화에 적합한 잔여 수분 함량을 갖거나 또는 상기한 바와 같이 건조 방법이 성공적인지 여부는 예를 들면 시차 주사 열량법(DSC)에 의해 유리 전이 온도의 측정으로부터 추론할 수 있다. DSC에 의해 유리 전이 온도를 측정하는 것 외에, 비정질 구조의 존재는 X선 회절 조사, 광학 및 전자 현미경 조사에 의해 증명될 수도 있다.
따라서, 매립된 생물학적 물질이 또한 실온에서 장시간동안 유지될 수 있도록 생물학적 또는 약학적 활성 물질에 완전 비정질 보조 물질 구조를 제공할 것이 요구되었다. 이러한 보조 물질 구조는 목적한대로 조절될 수 있는 낮은 잔여 수분 함량을 갖고 가능한 한 높은 유리 전이 온도를 가져야 한다.
제 WO 97/15288 호는 동결하지 않는 건조 방법에 의해 생물학적 물질을 안정화시키고 이를 이용하여 부분적 비정질 보조 물질 구조를 수득하는 방법을 기술하고 있다. 이 방법에서 건조는 진공 건조(약간 승온(50℃ 미만)에서)로서 수행되었지만 불균질한 생성물이 수득된다.
제 WO 96/32096 호는 분무 건조에 의해 흡입용 인간 단백질, 탄수화물 및/또는 아미노산 및 다른 보조 물질을 함유한 균질한 분산성 분말의 제조를 기술하고 있다. 그러나, 비정질 생성물이 수득되는 실시예는 전혀 없는 것으로 나타났다.
유럽 특허 제 0 682 944 A1 호는 비정질 만니톨 중에 단백질을 갖는 제 1 상 및 결정성 알라닌을 갖는 제 2 상으로 구성된, 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 갖는 동결 건조물을 기술하고 있다. 그러나, 이러한 배합물은 장기간동안 생물학적 물질을 충분하게 잘 안정화시킬 수 없다.
본 발명은 생물학적 물질, 특히 인간 단백질의 매립을 위해 순한, 유연한, 쉽게 재현할 수 있는, 빠르고 경제적인 건조 방법을 개발하고 이 방법에 적합한 안정화 매트릭스를 발견하려는 목적을 바탕으로 했다. 본 발명의 방법을 이용하여 장기간동안 생물학적 물질을 안정화시키는 완전히 비정질이고 균질한 생성물을 제조하는 것을 목적으로 한다.
생물학적 물질을 함유하는 비정질 제제의 제조를 위한 효율적인 방법을 제공하는 본 발명의 목적은, 특허청구범위 제 1 항에 기재된 조건 하에서 및 제 1 항에 기재된 물질을 이용하여 대류 건조, 특히 분무 건조에 의해 이루어진다. 본 발명은 특히 생물학적 활성 물질과 (a) 탄수화물, 및 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 하나 이상의 쯔비터이온 또는 이의 유도체, 및/또는 (b) 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 둘 이상의 쯔비터이온 또는 이의 유도체, 및/또는 (c) 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 하나 이상의 쯔비터이온, 또는 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 다수의 쯔비터이온 또는 이의 유도체로 구성된 그룹에서 선택된, 상기 생물학적 활성 물질을 안정화시키기 위한 물질 혼합물의 용액 또는 현탁액을 제조하고, 제조된 용액 또는 현탁액을 50 내지 300℃, 바람직하게는 200℃ 미만의 유입 공기 온도에서 정지상에서의 상대 수분 함량이 70 % 미만, 바람직하게는 40 % 미만, 특히 20 % 미만으로 조절되는 대류 건조에 의해 건조시키는 것을 특징으로 하는, 상기 생물학적 물질, 특히 치료 활성 물질 및 상기 생물학적 활성 물질을 안정화시키기 위한 물질 혼합물을 함유한 건조된 비정질 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 건조 방법은 제형에서 생물학적 물질의 안정성에 대해 특히 유리한 것으로 증명되며, 90 % 초과의 수율을 보장한다.
바람직하게 사용된 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 쯔비터이온은 아미노 카복실산이다. 사용된 그룹 (a)의 물질 혼합물은 바람직하게는 모노-, 올리고-, 폴리사카라이드, 아르기닌, 아스파트산, 시트룰린, 글루탐산, 히스티딘, 라이신, 아세틸페닐알라닌 에틸 에스테르, 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 발린 및/또는 이의 유도체를 포함한다. 그룹 (b)의 물질 혼합물은 바람직하게는 아르기닌, 아스파트산, 시트룰린, 글루탐산, 히스티딘, 라이신, 아세틸페닐알라닌 에틸 에스테르, 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 발린 및/또는 이의 유도체를 포함한다. 그룹 (c)의 쯔비터이온은 바람직하게는 이들의 염의 형태로 사용된다. 바람직하게는, 아르기닌, 아스파트산, 시트룰린, 글루탐산, 히스티딘, 라이신, 아세틸페닐알라닌 에틸 에스테르, 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 발린 및/또는 이의 유도체의 염이다.
본 발명의 목적을 위한 생물학적 활성 물질은 단백질, 펩티드, 당단백질, 지방단백질, 효소, 조효소, 항체, 항체 단편, 바이러스 성분, 세포 및 세포 성분, 백신, DNA, RNA, 생물학적, 치료적 및 진단적 약물 및 이의 유도체로 구성된 그룹 중 하나 이상의 물질이다.
완충제, 계면활성제, 산화방지제, 등장화제 및 방부제로 구성된 그룹으로부터의 통상적인 보조 물질을 생물학적 물질과 그룹 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (c)의 물질 혼합물의 용액 또는 현탁액에 첨가하는 것이 경우에 따라 가능하다.
청구범위 제 1 항에 기재된 특징을 이용하여 분무 건조시킴으로써 건조 방법에 있어서 곤란성을 갖는 탄수화물, 아미노산 또는 이의 유도체를 건조될 수 있도록 개질시키는 것, 또는 건조가 가능하게 되고 생성된 보조 물질 구조가 비정질이고 생물학적 물질을 매립하는데 특히 적합하도록 Tg를 증가시키는 물질 또는 물질 혼합물과 탄수화물, 아미노산 또는 이의 유도체를 혼합하는 것이 가능하다. 유사한 제형의 진공 건조는 유리 전이 온도를 더 낮춘다.
수용액 또는 유기용액으로부터 고온의 공기상으로의 분무 후 또한 비정질 구조를 형성하나, 낮은 유리 전이 온도(20℃ 미만)를 갖고 이에 따라 건조시 극히 경제적으로 불리한 수율을 야기하고 저장시 낮은 안정성(특히 비정질 구조의 보유와 관련됨)을 갖는 탄수화물, 특히 예를 들면 수크로스, 프룩토스와 같은 당의 경우에 Tg는 쯔비터이온 또는 이의 유도체의 첨가에 의해 크게 증가하여 우수한 수율로 건조되고 탄수화물 또는 완전한 제형의 비정질 구조는 보유되거나 또는 안정화된다는 것이 밝혀졌다.
또한, 놀랍게도 쯔비터이온 또는 이의 유도체를 첨가함으로써 수용액 또는 유기용액으로부터 고온의 공기상으로의 분무 후, 생물학적 물질의 안정화에 필요한 비정질 구조에서 예를 들면 만니톨과 같은 탄수화물을 수득할 수 있다는 것이 나타났다. 동시에, 우수한 수율도 달성된다. 이 결과는 상기 방법이 쯔비터이온의 첨가 없이 수행될 때 비정질 구조가 수득되지 않기 때문에 놀랄만하다.
반면에, 쯔비터이온 또는 이의 유도체가 수용액 또는 유기용액으로부터 고온의 공기상으로 분무한 후 건조될 수 있지만 이로부터 비정질 형태로 수득되지 않는 쯔비터이온 또는 이의 유도체는 탄수화물 또는 이의 유도체의 첨가시 완전 비정질 형태로 수득된다는 것이 밝혀졌다.
비정질 구조는, 또한 쯔비터이온 또는 이의 유도체가 수용액 또는 유기용액으로부터 고온의 공기상으로 분무한 후 건조될 수 있지만 이로부터 완전 비정질 형태로 수득되지 않는 쯔비터이온 또는 이의 유도체가 하나 이상의 쯔비터이온의 적합한 혼합에 의해 완전 비정질 형태로 전환될 수 있을 때 수득된다. 비정질 구조를 제조하기 위해, 단지 극성 라디칼 및 무극성 라디칼을 갖는 쯔비터이온의 혼합물을 선택하는 것은 불필요하며; 반면에 단지 극성 또는 단지 무극성 라디칼 만을 갖는 쯔비터이온의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
또한, 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 하나 이상의 쯔비터이온 또는 이의 유도체가 분무-건조되지만 비정질형으로 수득되지 않는 하나 이상의 쯔비터이온 또는 이의 유도체가 비정질 상태로의 대류 건조전 용액 또는 현탁액의 pH를 특정하게 조절, 바람직하게는 pH를 7.0 내지 7.5로 조절함으로써 전환될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 분무 건조전 용액의 pH의 특정한 조절은, 비정질 구조가 수득되지만 비정질 구조에서 단백질의 안정성이 추가로 개선되거나 또는 분무된 생성물의 비정질 구조가 추가로 증가되어야 하는 경우(변형 a 및 b)에 또한 중요할 수 있다. pH의 이런 조절은 생리학적 이유 때문에 필요할 수 있다.
언급된 변형의 적합한 조합에 의해 숙련자는 이미 이루어진 효과를 추가로 현저하게 증가시킬 수 있다. 특허의 교시는 숙련자가, 건조된 물질 혼합물이 상응하는 첨가 없이 물질 혼합물과 비교시 상승된 유리 전이 온도 및/또는 비정질 구조를 갖도록 하는 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 쯔비터이온을 선택하도록 한다.
본 발명에 따른 방법으로 수득된 생성물은 0.0005 mm 내지 1 mm, 바람직하게는 0.001 mm 내지 0.1 mm 범위의 입자 크기의 비정질이고 미시적으로 균질한 분말이다. 본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 구형 입자가 조절될 수 있고 놀랄만하게 잘 재현될 수 있는 입자 크기 범위로 수득되게 한다. 생성된 생성물은 20℃ 이상, 바람직하게는 40℃ 이상의 유리 전이 온도, 및 8 %(g/g) 미만, 바람직하게는 4 %(g/g) 미만의 잔여 수분 함량을 갖는다. 비정질 구조는 또한 12개월 이상의 저장 기간동안 보유된다. 동결 건조물과 비교하면 생성물은 동결 건조물보다 1.15(15 %) 이상의 계수만큼 더 높은 겉보기 밀도를 갖고, 동결 또는 진공 건조로부터의 생성물과 비교하면 동일한 제형에 대해 상당히 더 낮은 결정 함량을 갖는다.
바람직하게는 생물학적 물질로서 단백질을 함유한 비정질 생성물은 대류 건조, 특히 분무 건조 또는 분무 과립화에 의해 생물학적 물질과 물질 혼합물의 용액 또는 현탁액을 제조하고 50 내지 300℃, 바람직하게는 200℃ 미만의 유입 공기 온도에서 대류 건조를 수행함으로써 제조되고, 정지상에서 상대 수분 함량은 4 % 미만의 한정된 생성물 수분 함량을 수득하기 위해 70 % 미만, 바람직하게는 40 % 미만으로 조절되어야 한다는 것이 밝혀졌다. 따라서 본 발명에 따른 방법은 최종 생성물에서 필요한 잔여 수분 함량이 목적한 대로 조절되도록 한다.
대류 건조는 본 발명에 따라 유동 건조, 공기 리프트(lift) 건조 또는 플라이트(flight) 건조에 의해 일어날 수 있다. 특히 바람직하게는 분무 또는 유동상 건조가 본 발명에 따라 사용된다.
분무 건조에서, 건조될 물질은 용액 또는 현탁액로서 그자체로 공지된 방법, 또는 빠른 회전 분무화 디스크에 의해 분무되어 넓은 실린더형 용기의 상부 단부에서 액적의 미스트(mist)를 제공한다. 생성된 액적의 미스트는 고온의 공기 또는 불활성 기체와 혼합되어, 분무화 대역을 통해 건조기로 이동한다. 분무 매립의 입자 크기 분포가 노즐 분무화보다 디스크 분무화의 경우 더 협소하지만 용액이 다르게는 2-성분 노즐 또는 디스크에 의해 동일한 조건 하에서 분무화되면, 용액은 조악한 영역내로 이동된다.
적합한 분무화 장치는 비틀림 압력 노즐, 공기 노즐(2-성분/3-성분 노즐) 또는 원심분리 분무기이다. 공기 노즐은 액체 kg당 분무화를 위해 최대의 에너지 소비를 필요로 하지만, 이러한 노즐은 이들의 가요성 때문에 예를 들면 특별한 입자 크기 범위 또는 특별한 입자 형태를 이루는데 특히 적합하다. 이 방법은 또한 3-성분 노즐 기법의 사용에 의해 수행될 수 있다. 이에 의해 두 액체를 동시에 분무화하는 것이 가능하다.
이는 분무화의 두 변형을 가능하게 만든다:
변형 1
두 액체를 개별적으로 주입하고 분무화 바로 전에 혼합하고 이어서 분무화한다. 이 변형은 바람직하게는 두 성분의 혼합물이 한 액상에서 단시간동안만 안정할때 사용된다.
변형 2
두 액체를 개별적으로 주입하고 따로 분무화하고 혼합한 후 노즐 입구에 넣는다. 이 변형은 두 비혼화성 용액을 위해 또는 성분의 안정성이 고상에서만 보장되는 경우에 사용될수 있다.
통상적인 2-성분 분무화 뿐만 아니라 본 발명을 위해 이들 특정한 유형의 분무화를 사용하는 것이 가능했다.
본 발명에 따른 방법은 유입 공기 온도가 100℃ 내지 180℃ 범위이면 최적이다. 유입 공기 온도가 증가하면 분무 매립의 분해 위험이 있기 때문에, 200℃ 이상의 고온은 일반적으로 생산적인 것이 아니라 특정 용도를 위한 것이라고 확실하게 생각될 수 있다. 건조를 위해 본 발명에 따라 사용된 고온의 공기는 100℃ 초과이지만, 제형에서 생물학적 물질의 안정성은 매우 우수하다는 것은 놀랄만하다.
건조 후 용액의 분무는 우선적으로 조절될 수 있고 재현될 수 있는 입자 크기 범위의 구형 입자를 생성한다. 유리한 유동 성질 및 특별한 입자 크기를 갖는 구 형태는 분명히 많은 유형의 약학적 용도에 특히 유리하다.
본 발명에 따른 방법의 건조 시간은 1분 미만이다.
생물학적 물질과 물질 혼합물의 용액을 0.010 mm 내지 10 mm, 바람직하게는 0.1 mm 내지 1 mm 범위의 입자 크기를 갖는 담체에 분무함으로써 과립을 제조하는 것이 본 발명에 따라 또한 가능하다.
따라서, 기재된 물질 혼합물을 사용함으로써 탄수화물-함유 조성물의 건조를 결정적으로 향상시키는 것이 본 발명에 따른 방법에 의해 가능하다. 본 발명에 따른 제형은 주성분으로서 탄수화물, 바람직하게는 당 및 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 하나 이상의 쯔비터이온 또는 이의 유도체를 함유하고, 당의 유리 전이 온도는 이 쯔비터이온 첨가에 의해 분명하게 증가한다.
주성분이 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 쯔비터이온 또는 이의 유도체인 제형은 탄수화물의 첨가에 의해 안정한 비정질 형태로 전환될 수 있다.
극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 쯔비터이온 또는 이의 유도체를 사용하는 것도 탄수화물에 대한 다른 방법으로서 가능하다. 이들 제형은 극성 라디칼을 갖는 둘 이상의 쯔비터이온 또는 이의 유도체, 무극성 라디칼을 갖는 둘 이상의 쯔비터이온 또는 이의 유도체, 또는 극성 및 무극성 라디칼을 갖는 하나 이상의 쯔비터이온으로 이루어질 수 있다.
비정질 및 건조 제형은 단독으로 또는 혼합하여 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 쯔비터이온 또는 이의 유도체의 용액의 pH의 특정한 조절에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에 따라 바람직하게 사용될 수 있는 물질 혼합물은 수크로스, L-아르기닌, L-페닐알라닌, L-아스파트산, L-이소류신 및 이의 유도체로부터 선택된 둘 이상의 물질로 구성된다.
실시예에 개시된 조성물 이외에, 하기의 물질 혼합물이 또한 본 발명에 따른 분무된 생성물의 형성을 위한 매트릭스로서 특히 적합하다고 증명되었다:
혼합물(제형) 1:
수크로스, L-아르기닌 및 L-페닐알라닌,
혼합물(제형) 2:
L-아르기닌, L-아스파트산 및 L-이소류신,
혼합물(제형) 3:
L-아르기닌 및 L-페닐알라닌,
혼합물(제형) 4:
L-아르기닌, L-페닐알라닌 및 L-아스파트산.
본 발명은 또한, 필요에 따라 통상적인 보조 물질 및 부형제를 이용하여 가공함으로써 진단적 또는 치료학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따라 제조된 비정질 생성물의 용도에 관한 것이다.
실시예 1
탄수화물 및 아미노산(AA)을 실온에서 물에 용해시켰다. pH의 조절이 사용된 생물학적 물질에 따라 필요할 수 있다. 이어서 이 용액을 분무 건조시켰다.
예를 들면, 수크로스 또는 프룩토스는 낮은 유리 전이 온도 때문에 경제적으로 우수한 수율로 건조될 수 없는 반면(실시예 1.1 및 1.5), AA를 첨가한 용액은 건조시킨 후 미세-입자 건조 분말로서 우수한 수율로 수득된다는 것(실시예 1.2 내지 1.4 및 1.6)은 다음의 표로부터 명백하다. 건조 후 예를 들면 만니톨과 같은 탄수화물은 일반적으로 비정질 구조를 형성하지 않고 경제적으로 유리한 수율을 수득하고(실시예 1.7), 쯔비터이온 또는 이의 유도체의 첨가시 비정질 구조를 형성하고 생물학적 물질의 안정화에 필요한 우수한 수율을 수득한다는 것(실시예 1.8)이 또한 표로부터 명백하다.
실시예 2
아미노산 및 탄수화물을 실온에서 물에 용해시키고 분무 건조시켰다. 순수한 AA는 결정성 결정 구조를 수득하지만(실시예 2.1 및 2.4), 비정질 구조는 탄수화물의 첨가시 수득된다는 것(실시예 2.2, 2.3, 2.5)은 다음의 표로부터 명백하다.
실시예 3
아미노산을 실온에서 물에 용해시키고 분무 건조시켰다. 순수한 AA는 결정성 구조를 수득하지만(실시예 3.1 내지 3.4), 비정질 구조는 제 2 AA의 첨가시 수득된다는 것(실시예 3.5 내지 3.8)이 표로부터 명백하다. 실시예 3.9 내지 3.11에서, 진공 건조의 Tg 값을 나타낸다. 비교 제형의 진공 건조에 대한 Tg 값은 본 발명에 따른 방법의 값보다 분명하게 낮다.
실시예 4
아미노산을 실온에서 물에 용해시키고 분무 건조시켰다. X선 비정질 구조가 특정한 pH의 조절에 의해 형성되고(실시예 4.1 및 4.3) 그렇지 않으면 단지 결정성 구조가 수득되는 것(실시예 4.2 및 4.4)이 다음의 표로부터 명백하다.
실시예 5
탄수화물, AA 및 다른 보조 물질을 RT에서 물에 용해시키고, pH 7.3±0.2로 조절하고, 분무 건조시켰다.
다음의 표는 본 발명에 따른 방법에 따른 최적화된 활성 약제 제형(실시예 5.2 내지 5.6)을 나타낸다. 플라시보 제형(5.1)을 비교용으로 사용했다. 분해 생성물은 건조 후 임의의 제형에 의해 나타나지 않았고, 제형(실시예 5.2 내지 5.6)에서 0.2 %를 초과하지 않는 고분자량(HMW) 응집체 및 EPO 이합체를 검출하는 것이 가능했다. 이 값은 심지어 3개월 저장후에도 초과하지 않았다(실시예 5.3에 의해 나타남).
반면에, 본 발명에 따르지 않은 제형은 건조 후 즉시에서도 매우 높은 함량의 고분자량(HMW) 응집체 및 EPO 이합체를 나타낸다(실시예 5.7).
실시예 6
다음의 실시예 6 내지 12는 최종 생성물에 대한 본 발명에 따른 방법에서 선택된 조건의 영향을 설명한다. 다음의 제형 1 내지 4를 조사했다:
혼합물(제형) 1:
수크로스, L-아르기닌 및 L-페닐알라닌(5:1:1)
혼합물(제형) 2:
L-아르기닌, L-아스파트산 및 L-이소류신(3:1:1)
혼합물(제형) 3:
L-아르기닌 및 L-페닐알라닌(1:1)
혼합물(제형) 4:
L-아르기닌, L-페닐알라닌 및 L-아스파트산(3:1:1)
실시예 7
다른 유입 공기 온도를 사용하는 분무 건조
4개의 혼합물을 3개의 다른 유입 공기 온도, 즉 100℃, 140℃ 및 180℃에서 분무 건조시켰다. 분무 건조에서 매우 중요한 변수는 분무 건조의 정지 상에서 상대 수분 함량이다. 정지 상은 분무된 입자를 건조시키는 과정이 완료되고 건조된 분무된 입자에 최대 온도 응력이 도달되는 건조부로서 간주된다. 정지 상의 상대 수분 함량은 건조 후 생성물의 수분 함량을 결정한다. 이 경우에 선택될 상대 수분 함량은 제형의 조성에 의존한다. 4개의 혼합물에 대한 정지 상의 상대 수분 함량을 본 발명에 따라 40 % 미만(이 경우에 구체적으로 약 10 %)으로 매우 낮게 선택했다. 이것은 혼합물 1 내지 4의 분무 건조가 실제로 가능한지 여부를 확립했다. 4개의 혼합물의 분무 건조는 상기 언급된 조건 하에서 만족스럽게 가능했다. 모든 경우에서, 미세-분말 분무 매립물(SE)을 우수한 수율(>90 %)로 수득했다. 탑 원추 및 파이프라인 상에 침착물이 없었고, 생성물의 배출이 낮은 먼지/공기 비(<<50 g/Nm3(STP))에도 불구하고 만족스럽게 가능했다.
실시예 8
분무 매립 생성물(SE)에 대한 시험
a) pH, 밀도, 수분 함량, 삼투 몰랄 농도
물에 용해된 분무 매립물은 초기 용액의 경우 pH, 밀도 및 삼투 몰랄 농도에 대해 동일한 값을 제공했다. 정지상의 상대 수분 함량은 일정하게 유지되었지만, 유입 공기 온도가 증가에 따라 분무 매립물의 수분 함량이 약간 감소했다. 특히, 혼합물 1은 모든 유입 공기 온도에서 거의 일정한 수분 함량을 나타냈다.
b) 결정 구조
유입 공기 온도에 관계없이, 모든 분무 매립물은 초기 혼합물과 비교시 X선 비정질이다.
c) 전자 현미경 사진
혼합물 1로부터의 분무 매립물의 전자 현미경 사진은 표면이 유입 공기 온도가 증가함에 따라 골프공과 비슷한 짜임새에서 부드러운 외형으로 변하면서 SE 입자가 거의 이상적인 완전 구형이라는 것을 나타낸다. 완전 구가 존재함을 증명하기 위해, 분무 매립물을 그라인딩하였다. 완전 구형은 파편으로부터 분명하게 추론될 수 있다. 분무화, 노즐 또는 디스크 분무화의 모드는 SE 입자의 형태에 전혀 영향을 미치지 않는다.
d) 입자 크기 분포
혼합물 1을 입자 크기 분포가 다른 분무 속도에서 거의 일정하게 남는다는 것을 증명하기 위해 사용했다.
유입 공기 온도가 같고 분무 속도가 거의 같으면 실제로 동일한 입자 크기 분포가 수득된다는 것이 또한 확립되었다.
실시예 9
시차 주사 열량법(DSC)에 의한 유리 전이 온도(Tg)의 측정
건조된 샘플의 유리 전이 및 결정도 및 용융 피크를 측정하기 위해, 액체 질소를 이용하는 CCA 7 저온 조절 장치(메서(Messer), 그리스하임 소재)를 갖는 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)(위버링겐 소재)의 DSC 7 장치 및 TAC 7/DX 신호 변환기를 사용했다. 샘플의 중량은 5 내지 20 mg이었고, 오토밸런스 AD4 미량천칭(퍼킨-엘머)을 사용하여 이전에 칭량한 알루미늄 도가니(퍼킨-엘머) 내에서 칭량했다. 이어서 도가니를 전체 밀폐 가압 장치(퍼킨-엘머)를 사용하여 뚜껑(커버(Cover), 퍼킨-엘머)으로 단단히 밀폐하고, 질소로 플러슁된 측정 셀에 위치시키고, 10℃/분의 가열 속도에서 측정했다.
혼합물 1의 Tg를 DSC에 의해 측정했다. 수분 함량이 4 % 미만이면, 각각의 Tg는 유리하게는 실온보다 훨씬 높았고, 이것은 혼합물이 생물학적 물질, 특히 인간 단백질을 안정화시키는데 매우 적합하다는 것을 의미한다.
실시예 10
정지 상태에서 상대 수분 함량의 차이
정지상의 상대 수분 함량이 그 밖의 일정한 조건에서 생성물 수분 함량 및 따라서 Tg에 영향을 미치는 정도를 혼합물 1을 이용하여 나타낸다.
실시예 11
분무 매립물에 대한 용액의 초기 농도의 영향
용액의 초기 농도의 증가는 대체로 보조 물질에 의해 결정된 용해도까지 가능하고, 7 % 강도 용액으로부터와 거의 같은 분무 매립물의 물리적 성질을 나타낸다. 이것은 혼합물 1을 기준으로 한 다음의 표에 설명된다.
실시예 12
a) 혼합물 1을 사용한 여러 분무화 유니트(2-성분 노즐, 분무기 디스크)의 시험
다른 분무화 유니트의 사용은 분무 매립물의 입자 크기 분포에 영향을 미친다.
디스크 분무화는 10 ㎛ 미만의 입자 크기를 필요로 하는 SE 생성물의 폐(pulmonary)로의 사용에 부적합하다. 또한, 2-성분 노즐의 가요성은 입자 크기 범위의 이동을 위해 디스크보다 상당히 더 크다. 단점은 2-성분 분무화를 이용한 살균 조작시 분무화 매질이 여과에 의해 살균되는 것이 필요하다는 것이다. 외형을 포함하는, SE 생성물의 다른 물리적 변수는 분무화 모드에 의존하지 않는다. 사용될수 있는 분무화 매질은 공지된 매질, 또는 불활성 기체, 예를 들면 압축 공기, 또는 불황성 기체(네온, 아르곤 등) 또는 이산화탄소이다.
b) 다른 노즐 조합물
두 액체를 동시에 주입 및 분무화하기 위해 특정한 노즐 조합(3-성분 노즐)을 사용한다.
3-성분 노즐의 두 변형 모두로 수득된 분무 매립물은 2-성분 분무화로부터 수득된 분무 매립물과 일치하는 물리적 변수를 가졌다. 심지어 Tg 및 X선 비정질 형태도 동일했다.
실시예 13
동일/다른 배치(batch) 크기를 이용한 재현성
방법은 혼합물 1의 실시예에 나타난 것과 동일한 또는 상이한 배치 크기를 이용하여 재현될 수 있다. 모든 경우에서 수득된 SE 생성물은 매우 좁은 제한 내의 분무 매립물의 물리적 변수를 갖는다. 따라서, 시도적인 배치의 결과를 더 큰 배치에 직접적으로 적용하는 것이 가능하고, 따라서 제조하기 쉬운 방법이 사용될 수 있다.
본 발명에 의하면, 생물학적 활성 물질 이외에 안정화용 물질 혼합물을 함유한 대류 건조에 의해 건조된 비정질 생성물을 빠르고 쉽게 재현될 수 있게 제조할 수 있고, 상기 방법에 의해 분말형이고 균일한 기하 형태를 갖는 미시적으로 균질한 비정질 생성물이 제공된다.

Claims (12)

  1. 단백질, 펩티드, 당단백질, 지방단백질, 효소, 조효소, 항체, 항체 단편, 바이러스 성분, 세포 및 세포 성분, 백신, DNA, RNA, 생물학적, 치료적 및 진단적 약물 및 이의 유도체로 구성된 그룹에서 선택된 생물학적 활성 물질과
    (a) 탄수화물, 및 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 하나 이상의 쯔비터이온 또는 이의 유도체,
    (b) 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 둘 이상의 쯔비터이온 또는 이의 유도체, 및
    (c) 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 하나 이상의 쯔비터이온, 또는 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 다수의 쯔비터이온 또는 이의 유도체로 구성된 그룹에서 선택된, 상기 생물학적 활성 물질을 안정화시키기 위한 물질 혼합물의 용액 또는 현탁액을 제조하고, 제조된 용액 또는 현탁액을 50 내지 300℃의 유입 공기 온도에서 정지상에서의 상대 수분 함량이 70 % 미만으로 조절되는 대류 건조에 의해 건조시키는 것을 특징으로 하는,
    상기 생물학적 활성 물질 및 상기 생물학적 활성 물질을 안정시키기 위한 물질 혼합물을 함유한 건조된 비정질 생성물을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    그룹 (c)에 따라 제조된 용액 또는 현탁액을 대류 건조 전에 특정한 pH, 바람직하게는 7.0 내지 7.5의 pH로 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    아미노 카복실산을 극성 또는 무극성 라디칼을 갖는 쯔비터이온으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 아르기닌, 아스파트산, 시트룰린, 글루탐산, 히스티딘, 라이신, 아세틸페닐알라닌 에틸 에스테르, 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 발린 및/또는 이의 유도체를 포함하는 그룹 (a)의 물질 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    아르기닌, 아스파트산, 시트룰린, 글루탐산, 히스티딘, 라이신, 아세틸페닐알라닌 에틸 에스테르, 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 발린 및/또는 이의 유도체를 포함하는 그룹 (b)의 물질 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    쯔비터이온의 염을 함유하는 그룹 (c)의 물질 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    아르기닌, 아스파트산, 시트룰린, 글루탐산, 히스티딘, 라이신, 아세틸페닐알라닌 에틸 에스테르, 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 발린 및/또는 이의 유도체의 염을 포함하는 그룹 (c)의 물질 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    건조가 유동 건조, 공기 리프트(lift) 또는 플라이트(flight) 건조에 의해 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    분무 또는 유동상 건조에 의해 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항, 제 8 항 및 제 9 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 수득된, 20℃ 이상의 유리 전이 온도 및 8 %(g/g) 미만의 잔여 수분 함량을 갖는, 생물학적 활성 물질 및 이러한 생물학적 활성 물질을 안정화시키기 위한 물질 혼합물을 함유하는 미시적으로 균질한 비정질 생성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    40℃ 이상의 유리 전이 온도 및 4 %(g/g) 미만의 잔여 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 비정질 생성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    0.0005 mm 내지 1 mm, 바람직하게는 0.001 mm 내지 0.1 mm 범위의 입자 크기의 분말 형태인 것을 특징으로 하는 비정질 생성물.
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