CN1163288C - 通过对流干燥法制造无定形产物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于生产干燥、无定形产物的快速易重复的方法，该产物除含生物活性的，尤其是治疗活性的物质外，还包含通过对流干燥的方法起稳定作用的物料。本发明也涉及由此方法获得的无定形的、显微均一的产物，该产物以粉末形式存在并且有相同的几何形状，尤其是球形。本发明还涉及用于通过喷雾干燥方法稳定生物活性物质，尤其是蛋白质的物料的用途。

Description

通过对流干燥法制造无定形产物的方法
本发明涉及一种生产干燥、无定形产物的快速易重复的方法，该产物除了含生物活性的，尤其是治疗活性的物质外，还包含通过对流干燥方法起稳定作用的物料。发明也涉及由此方法获得的无定形的、显微均一的产物，该产物以粉末形式存在并且有相同的几何形状，尤其是球形。发明还涉及用于通过喷雾干燥方法稳定生物活性物质，尤其是蛋白质的物料的用途。
众所周知，蛋白质，特别是人类蛋白质能够被许多物质，优选地被糖或糖和氨基酸的结合物稳定于固态制品中。
生产干燥的生物或治疗活性的物质的多种方法和制剂已被描述。干燥的物质是指物质和物料，其残留水分含量不超过8％(g/g)，优选地不超过4％(g/g)，特别优选地不超过2％(g/g)。冷冻干燥方法被广泛用于生产这样的制剂〔F.Franks，Cryo lett.11，93-110，(1990)；M.J.Pikal，生物药学(Biopharm.)3(9)，26-30(1990)；M.Ilora，药学研究(Pharm.Research)8(3)，285-291(1992)；F.Franks，日本冷冻干燥杂志(Jap.J.Freezing Drying)38，15-16，(1992)〕，但是冷冻干燥有特殊的不利之处。它们消耗大量的能量，需要使用冰箱(其中一些是对环境有害的(frigens)，)并且耗时，因为经常需要通过升华作用除去相对较大体积的冰块。冷冻干燥所需的冷冻步骤对大多数物质特别是对蛋白质可能引起不稳定。因此这种方法对一些生物物质根本不适用。
生产干燥蛋白制剂的冷冻干燥的替代方法是用热和/或真空干燥物质的方法〔F.Franks，R.M.H.Hatley：酶的稳定性和稳定作用(Stabitity and Stabilization of Enzymes)；W.J.J.von den Teel，A.Harder，R.M.Butlaar编，Elsevier Sci.Publ.，1993，pp.45-54；B.Roser，生物药学(Biopharm.)，4(9)，47-53(1991)；J.F.Carpenter，J.H.Crowe，低温生物学(Cryobiol.)，25，459-470(1988)〕。在此方面提及的实例是使用或不使用提高温度的真空干燥，有多种不同修饰的喷雾干燥(修饰包括真空和喷雾技术的结合应用)和转鼓式干燥以及其它薄膜干燥方法。
J.F.Carpenter，J.H.Crowe，生物化学(Biochemistry)28，3916-3922，(1989)；K.Tanaka，T.Taluda，K.Miyajima，药物化学公告(Chem.Pharm.Bull.)39(5)，10-94(1991)，DE 35 20 228，EP 0 229 810，WO 91/18091，EP 0 383 569和US 5,290,765描述了含糖或糖样物质的制品。然而，通过冷冻或真空干燥的干的含碳水化合物制品特别是糖制品的生产与现有技术中的不利之处有关。这些不利之处除了其它之外，包括使干燥达到一个可接受的残留水分含量的高能量消耗、低干燥温度时加工时间的延长、形成高粘性含水团块(称为“橡胶”)或其玻璃态转变温度低于室温的玻璃态熔化。上面描述的不利之处明显地影响了这些制品中生物物质的稳定性。
从上面所引文献中同样显而易见的是，适合稳定蛋白质的制品应具有玻璃态(即无定形)结构，其玻璃态转变温度高于预期的保存温度。玻璃态转变温度(Tg)是一种无定形的或部分结晶的固体从玻璃态转变至流体或粘性状态以及与此相反的过程。这涉及粘度以及与之相关的生物物质的扩散系数和运动迁移率的明显变化。诸如硬度和弹性模量的物理特征发生变化，体积的热力学函数、焓和熵也发生变化。例如，含糖组合物的玻璃态转变温度和其残留水分含量是以如下方式物理地相互关联，即：残留水分量增加导致玻璃态转变温度降低，反之亦然。于是可以从玻璃态转变温度的测定例如通过差异扫描量热法(DSC)推断一种制品是否具有适合稳定作用的残留水分含量或如上面所述，一种干燥方法是否成功。除了用DSC确定玻璃态转变温度，无定形结构的存在也可通过X-射线衍射测定、光学和电子显微镜检测得到证实。
因此需要向生物或药学活性物质提供充足的无定形附属物质结构，以便使被包埋的生物物质可在室温长期保持稳定。附属物质结构应具有可以被有意调节的低残留水分含量以及具有尽可能高的玻璃态转变温度。
WO 97/15288描述了用无需冷冻的干燥方法稳定生物物质的方法，由此可获得部分无定形附属物质结构。尽管获得了不均一产物，其是以真空干燥(在稍微提高的温度＜50℃时)进行干燥。
WO 96/32096描述了利用喷雾干燥生产用于吸入的均一的可分散粉末，其包含人类蛋白质、碳水化合物和/或氨基酸和其它附属物质。然而，已发现并不是在任一实施例中均可以获得的无定形产物。
EP 0 682 944 A1描述了具有药学可接受的附属物质的冷冻干燥物，其含有无定形甘露醇中的蛋白相和有结晶丙氨酸的第二相。然而，这些制剂不能使生物物质稳定足够长的时间。
本发明基于如下目的：开发一种用于包埋生物物质，特别是人类蛋白质的温和、适应性强、易重复、快速且经济的干燥方法以及发现适合此方法的稳定化基质。目的在于用此方法就可以生产完全无定形和均一的产物，该产物使生物物质长期稳定。
在权利要求1所述条件和含有权利要求1所述物料的条件下可以通过对流干燥，特别是通过喷雾干燥实现本发明的目的，即提供一种生产含生物物质的无定形制品的有效方法。本发明特别涉及生产干燥、无定形产物的一种方法，该产物除生物物质，特别是治疗活性物质外，还包含起稳定作用的物料，这种方法的特征在于一种生物物质和物料的溶液或悬浮液是通过调节固定相中相对水分含量以50-300℃的入口空气温度的对流干燥方法生产和干燥的，其中物料包含(a)一种碳水化合物和至少一种带极性或非极性基团的两性离子或其衍生物，和/或(b)至少两种带极性或非极性基团的两性离子或其衍生物，和/或(c)至少一种带极性或非极性基团的两性离子或一种带极性或非极性基团的两性离子复合物或其衍生物；固定相中可调节的相对水分含量＜70％，优选地＜40％，特别优选地＜20％，入口空气温度优选地＜200℃。这种干燥方式证明对制剂中生物物质的稳定性特别有利并且确保收率＞90％。
优选地使用的带极性或非极性基团的两性离子是氨基羧酸。所用的(a)组物料包括，优选地，单、寡、多糖，精氨酸，天冬氨酸，瓜氨酸，谷氨酸，组氨酸，赖氨酸，乙酰苯丙氨酸乙酯，丙氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，缬氨酸和/或其衍生物。(b)组的物料包括，优选地，精氨酸，天冬氨酸，瓜氨酸，谷氨酸，组氨酸，赖氨酸，乙酰苯丙氨酸乙酯，丙氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，缬氨酸和/或其衍生物。(c)组的两性离子优选地使用其盐的形式。优选使用的是精氨酸，天冬氨酸，瓜氨酸，谷氨酸，组氨酸，赖氨酸，乙酰苯丙氨酸乙酯，丙氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，缬氨酸和/或其衍生物的盐。
适于发明目的的生物活性物质是蛋白质、肽、糖蛋白、脂蛋白、酶、辅酶、抗体、抗体片段、病毒成分、细胞和细胞成分、疫苗、DNA、RNA、生物治疗和诊断试剂或其衍生物中的一种或多种物质。
可以在适当时将来自缓冲液、表面活性剂、抗氧化剂、等渗剂、防腐剂的传统辅助物质添加到含生物物质和(a)和/或b)和/或(c)组物料的溶液或悬浮液中。
通过具有权利要求1所述特征的喷雾干燥可以修饰用可能的方式干燥时具有困难的碳水化合物、氨基酸或其衍生物，或者可以将碳水化合物、氨基酸或其衍生物与一种物质或增加Tg的物料混合以便干燥，并且所得的辅助物质结构是无定形的且极其适合包埋生物物质。对照制剂的真空干燥得到较低的玻璃态转变温度。
已发现，就碳水化合物来说，特别是糖例如蔗糖、果糖，它们从水或有机溶液喷射到热气床后，的确形成无定形结构，但是具有低的玻璃态转变温度(＜20℃)，因此在干燥时导致极不经济的产量，且在保存时稳定性低，后者尤其与无定形结构的保持有关，通过添加两性离子或其衍生物，Tg得以大大提高(≥20℃)使得干燥时有良好的产量，并且碳水化合物或全部制剂的无定形结构得以保持或稳定。
此外，已惊奇地出现，通过添加两性离子或其衍生物可以获得对于稳定生物物质所必需的以无定形结构存在的碳水化合物，例如，从水或有机溶液喷射到热气床后的甘露醇。同时可以获得好的产量。因为当不加入两性离子时使用此方法不能获得无定形结构，所以这一结果是出人意料的。
另一方面，已发现虽然两性离子或其衍生物从水或有机溶液喷射到热气床后能被干燥，但是从此过程并不能获得以无定形形式存在的两性离子或其衍生物，但在添加了碳水化合物或其衍生物后就能获得完全以无定形形式存在的两性离子或其衍生物。
也可这样获得无定形结构，虽然从水或有机溶液喷射至热气床后两性离子或其衍生物能被干燥，但是从此过程中不能获得以完全无定形形式存在的两性离子或其衍生物，可通过加入一种或多种两性离子的合适混合物，能够使之转变为完全无定形形态。为了生产无定形结构，没有必要仅选择极性基团与非极性基团结合的两性离子；相反，也可以使用仅有极性基团或仅有非极性基团结合的两性离子。
还发现，在对流干燥进入无定形状态前通过溶液或悬浮液的pH特异性调节优选地通过调节至pH7.0～7.5，虽然能被喷雾干燥但是不能获得无定形形式的带极性或非极性基团的一种或多种两性离子及其衍生物的结构能够被这种方法转变。喷雾干燥前溶液pH的特异性调节在另一些情况(变通方式a和b)中也是有用的，在这些情况中虽然获得无定形结构，但是无定形结构中蛋白质的稳定性有待进一步提高或喷雾产物的无定形结构有待进一步增加。因为生理性原因，这种pH调节也是必要的。
通过所提及变通方式的适当结合，本领域技术人员能够明显地提高已达到的效果。本专利的内容使他懂得选择带极性或非极性基团的两性离子以使所干燥的物料与无相应添加物的物料相比，具有升高的玻璃态转变温度和/或更好的无定形结构。
根据本发明的方法获得的产物是无定形的和颗粒大小范围从0.0005mm至1mm，优选地从0.001mm至0.1mm的显微均一粉末。根据本发明的方法优选地可获得的球状颗粒，其颗粒大小范围可调节并能重复得非常好。所得产物具有≥20℃，优选地≥40℃的玻璃态转变温度，并且残留水分含量＜8％(g/g)，优选地＜4％(g/g)。无定形结构还能在至少12个月的保存期内得以保持。与冷冻干燥相比，产物具有至少高出1.15的系数(15％)的表观密度，与冷冻或真空干燥的产物相比，对于相同的组份，具有明显较低的晶体含量。
根据发明用对流干燥特别是用喷雾干燥或喷雾颗粒生产优选包含作为生物物质的蛋白质的无定形产物，此方法通过生产一种生物物质和物料的溶液或悬浮液，且在入口空气温度50-300℃时优选地＜200℃时实施对流干燥，发现固定相中相对水分含量必须调节至＜70％，优选地＜40％，以获得水分含量＜4％的所规定产物。因此根据本发明的方法允许有目的地调节最终产物中所需的残留水分含量。
根据发明可以用流化干燥(fluidized drying)、气升干燥(lift airdrying)或多级干燥(flight drying)进行对流干燥。根据本发明喷雾或流化床干燥被特别优选使用。
在喷雾干燥中，将待干燥的物质以自知的方式雾化，例如当溶液或悬浮液通过喷嘴时或通过快速旋转的喷雾盘在圆柱状容器的上端产生液滴雾。产生的液滴雾与热空气或一种惰性气体混合，其经过雾化区域周围进入干燥器。如果溶液在其他相同条件下通过含双组件的喷嘴或盘雾化，虽然用盘雾化的喷雾包埋物的颗粒大小分布比用喷嘴雾化的狭窄，但它可以调节到较宽的区域中。
合适的雾化装置是旋转压力喷嘴，气动喷嘴(两组件/三组件的喷嘴)或离心喷雾器。虽然对于每千克液体的雾化而言气动喷嘴所需能量消耗最大，但是因为其适应性，例如为了得到特殊的颗粒大小范围或特殊的颗粒形状这些喷嘴特别合适。也可以通过三组件的喷嘴技术的使用实施此方法。于是可以同时雾化两种液体。
这使两种雾化方式的变通方式成为可能：
变通方式1
两种液体分别添加，并在喷雾前立即混合后雾化。当两种成分的混合物在一种液相中仅能短时间稳定时，优选使用这种变通方式。
变通方式2
两种液体分别添加，分别雾化并且在进入喷嘴圆孔前混合。这种变通方式可用于两种不能(易)混和的溶液或仅在固态中确保其组分的稳定性时。
这些特殊类型的雾化方式以及经典的两组件雾化方式可以用于本发明。
根据发明入口空气温度在100℃-180℃之间的方法是最佳的。因为随着入口空气温度升高，也有喷雾包埋物降解的危险，≥200℃的高温是不用于生产的，但是当然可被考虑用于特殊应用。惊奇的是，虽然根据发明干燥所用的热空气优选地具有＞100℃的温度，但是制剂中的生物物质的稳定性非常好。
干燥后所得溶液喷雾优选地产生在可调节和可重复的颗粒大小范围内的球状颗粒。具有适宜的流动特性的球形和特殊的颗粒大小范围恰恰对许多类型药学应用是特别有利的。
根据本发明的方法干燥时间不多于1分钟。
根据发明，也可以通过将生物物质和物料的溶液喷射到颗粒大小范围0.010mm～10mm，优选0.1～1mm的载体上生产颗粒。
因此，根据本发明的方法可以通过使用所述的物料明显改进含碳水化合物的组合物的干燥。根据本发明的制剂包含主要成分如碳水化合物，优选地是糖，和带极性或非极性基团的一种或多种两性离子或其衍生物，这种糖的玻璃态转变温度通过两性离子的添加明显地升高。
主要成分是带极性或非极性基团的两性离子或其衍生物的制剂可通过碳水化合物的添加转变成稳定的无定形形式。
也可以用带极性或非极性基团的两性离子或其衍生物或其混合物作为碳水化合物的替代物。这些制剂包含至少2种带极性基团的两性离子或其衍生物，至少2种带非极性基团的两性离子或其衍生物，或者至少1种带极性和非极性基团的两性离子。
通过特异性调节单独的带极性或非极性基团的两性离子或其衍生物或其组合物的溶液的pH，也可以获得无定形的、干燥制剂。
根据本发明可以优选使用的物料包含选自蔗糖、L-精氨酸、L-苯丙氨酸、L-天冬氨酸、L-异亮氨酸和其衍生物中的至少两种物质。
除了实施例中阐明的组合物外，根据本发明下列物料也已被证明特别适于作为喷雾产物形成的基质：
混合物(配方)1：
蔗糖，L-精氨酸和L-苯丙氨酸
混合物(配方)2：
L-精氨酸，L-天冬氨酸和L-异亮氨酸
混合物(配方)3
L-精氨酸和L-苯丙氨酸
混合物(配方)4：
L-精氨酸，L-苯丙氨酸和L-天冬氨酸
本发明也涉及根据本发明生产的无定形产物的用途，其在需要时与传统辅助物质和赋形剂一起被进一步加工以生产诊断或治疗组合物。
实施例1
碳水化合物和氨基酸(AA)在室温下(RT)溶于水中。依据所用的生物物质调节pH。然后喷雾干燥这种溶液。
从下表中明显看出，例如，由于玻璃态转变温度低，蔗糖或果糖不能以经济上有利的产量干燥(1.1和1.5)，然而添加氨基酸的溶液干燥后产生有好的产量的细颗粒干燥粉末(1.2-1.4和1.6)。从表中也明显看出，碳水化合物例如干燥后通常不形成无定形结构并且无经济上有利的产量的甘露醇(1.7)，在添加了两性离子或其衍生物后形成一种无定形结构并且有对于生物物质的稳定作用必需的好的产量(1.8)。
              添加带极性/非极性基团的两性离子的碳水化合物
实施例      碳水化合物    氨基酸    残留水分含量    玻璃态转变
              mg/ml       mg/ml           ％           温度℃
                                                   凝聚的晶体结构
                                                        状态
(1.1)         蔗糖       L-精氨酸
              275           0             2.8           ＜20℃
                                                        X-射线无定形
                                                        粘性物质
(1.2)*       蔗糖          L-精氨酸                    ≥20℃
              100           5             2.4           X-射线无定形
                                                        粉末
              蔗糖          L-苯丙氨酸
(1.3)         100           5             2.8           ≥20℃
                                                        X-射线无定形
                                                        粉末
(1.4)         100           20            2.5           ≥20℃
                                                        X-射线无定形
                                                        粉末
              果糖          L-苯丙氨酸
(1.5)         275           0             2.3           ＜20℃
                                                        X-射线无定形
                                                        粘性物质
(1.6)         100           5             4.0           ≥20℃
                                                        X-射线无定形
                                                        粉末
              甘露醇        L-精氨酸/
                            L-苯丙氨酸
(1.7)         55            0             0.4           -
                                                        结晶粉末
(1.8)*       100           10/           2.5           ≥20℃
                            10                          X-射线无定形
                                                        粉末
*pH调至7.3±0.2
实施例2
氨基酸和碳水化合物在室温下(RT)溶于水中并且喷雾干燥。从下表中明显看出，纯氨基酸产生结晶晶体结构(2.1和2.4)，但在添加碳水化合物时得到无定形结构(2.2，2.3，2.5)。
          添加碳水化合物的带极性/非极性基团的两性离子
实施例      氨基酸    碳水化合物    残留水分含量  玻璃态转变温度
            mg/ml        mg/ml           ％             ℃
                                                  凝聚的晶体结构
                                                       状态
           L-精氨酸      甲基-
                         羟基-
                         丙基-
                         纤维素
                         2910
(2.1)      55            0              10.2            -
                                                        结晶粉末
(2.2)      20            4              7.2             ≥20℃
                                                        X-射线无定形
                                                        粉末
           L-精氨酸      蔗糖
(2.3)      20            4              6.4             ≥20℃
                                                        X-射线无定形
                                                        粉末
           L-苯丙氨酸    蔗糖
(2.4)      55            0             0.4              -
                                                        结晶粉末
(2.5)      20            4             4.6              ≥20℃
                                                        X-射线无定形
                                                        粉末
实施例3
氨基酸在室温下(RT)溶于水中并且喷雾干燥。从表中明显看出，纯氨基酸产生结晶结构(3.1-3.4)，但是在添加另一种氨基酸时得到了无定形结构(3.5-3.8)。在实施例3.9-3.11中，已指明真空干燥的Tg值。对照制剂的真空干燥Tg值明显地低于根据本发明的方法中的Tg值。
         额外添加带极性/非极性基团的两性离子
           的具有极性/非极性基团的两性离子
实施例    氨基酸    氨基酸    残留水分含量  玻璃态转变温度
          mg/ml     mg/ml           ％            ℃
                                            凝聚的晶体结构
                                                  状态
         L-精氨酸
(3.1)    55           0            10.2
                                                结晶粉末
         L-异亮氨酸
(3.2)    21.7         0            0.4          -
                                                结晶粉状
         L-苯丙氨酸
(3.3)    55           0            0.4          -
                                                结晶粉末
         L-天冬氨酸
(3.4)    6.7          0            0.3          -
                                                结晶粉末
         L-苯丙氨酸   L-异亮氨酸
(3.5)    20           4            1.2          ≥20℃
                                                X-射线无定形
                                                粉末
         L-精氨酸     L-苯丙氨酸
(3.6)    20           4            5.7          ≥20℃
                                                X-射线无定形
                                                粉末
         L-精氨酸     L-天冬氨酸
(3.7)    4            20           5.5          ≥20℃
                                                X-射线无定形
                                                粉末
         L-精氨酸     L-天冬氨酸/L
                      -异亮氨酸
                                                ≥20℃
(3.8)    40           22           4.2          X-射线无定形
                      10                        粉末
                     真空干燥
实施例    氨基酸     氨基酸  残留水分含量  玻璃态转变
          mg/ml      mg/ml        ％         温度℃
         L-精氨酸    L-苯丙氨酸
 3.9      33.4        7.9         9.9         1.3
 3.10     34.8        6.6         10.7        0.0
 3.11     35.8        5.6         10.0        1.3
实施例4
氨基酸在室温下(RT)溶于水中并且喷雾干燥。从下表中明显看出，由于pH的特异性调节(4.1和4.3)形成X-射线无定形结构，否则仅获得一种晶体结构(4.2和4.4)。
               带极性/非极性基团的两性离子
实施例    氨基酸    氨基酸    残留水分含量    玻璃态转变
          mg/ml     mg/ml          ％           温度℃
                                            凝聚的晶体结构
                                                 状态
         L-精氨酸
(4.1)    55           0            5.1           ≥20℃
         pH 7.2                                  X-射线无定形
         用H3PO4调节                             粉末
         L-精氨酸
(4.2)    55           0            10.2          -
                                                 结晶粉末
         L-天冬氨酸
(4.3)    8.3          0            0.5           ≥20℃
         pH 7.2                                  X-射线无定形
         用NaOH调节                              粉末
         L-天冬氨酸
(4.4)    6.7          0            0.3           -
                                                 结晶粉末
实施例5
碳水化合物、氨基酸和其它辅助物质在室温下(RT)溶于水中，pH调节至pH 7.3±0.2并喷雾干燥。
下表表示根据本发明的方法最佳活性的药物制剂(5.2-5.6)。一组空白对照制剂(5.1)用作比较。干燥后任何制剂均显示无降解产物，在制剂5.2-5.6中可以观察到不超过0.2％的高分子量(HMW)凝聚物和EPO二聚体。即使保存3个月后也仍未超过此值(见实施例5.3)
相反，不根据发明的制剂甚至在干燥后立即就显示有较高含量的高分子量(HMW)凝聚物和和EPO二聚体(5.7)。
实施例    EPO/U     氨基酸/辅助物质    残留水分含量     玻璃态转变
       碳水化合物       mg/ml             ％            温度℃
          mg/ml                                         凝聚的晶体结构
                                                        状态
            -           L-精氨酸/
            蔗糖        L-苯丙氨酸/吐
                        温20
(5.1)       -           20/                2.8           ≥20℃
            100         20/                              X-射线无定形
                        0.2                              粉末
            EPO/蔗糖    L-精氨酸/
                        L-苯丙氨酸/吐
                        温20
(5.2)       7000/       10/                3.5           ≥20℃
            50          10/                              X-射线无定形
                        -                                粉末
(5.3)       7010/       10/                2.4           ≥20℃
            50          10/                              X-射线无定形
                        0.1                              粉末
            EPO/        L-精氨酸/
            蔗糖        L-苯丙氨酸/吐
                        温20
(5.4)       14020/      20/                2.9           ≥20℃
            100         20/                              X-射线无定形
                        0.2                              粉末
            EPO/        L-精氨酸/
            -           L-天冬氨酸
                        L-异亮氨酸/吐
                        温20
5.5         5010/       30/                4.3           ≥20℃
            -           10/                              X-射线无定形
                        10/                              粉末
                        0.1
            EPO/        L-精氨酸/
            -           L-天冬氨酸
                        L-苯丙氨酸/吐
                        温20
5.6         5010/       30/                4.4           ≥20℃
            -           10/                              X-射线无定形
                        10/                              粉末
                        0.1
               在冰箱中、在室温(RT)和40℃时保存3个月
                   的实施例5.3的保存稳定性
                          HMW凝聚物                         EPO二聚体冰箱       RT       40℃        冰箱     RT(20-22℃)   40℃(4-6℃)   (20-22℃)              (4-6℃)5.3初始                  ＜0.1％                          ＜0.1％2个月后    ＜0.1％    ＜0.1％    ＜0.1％    ＜0.1％    ＜0.1％    ＜0.1％3个月后    ＜0.1％    ＜0.1％    ＜0.1％    ＜0.1％    ＜0.1％    ＜0.1％
  干燥刚结束后不根据发明的制剂中HMW
       凝聚物和EPO二聚体的含量
实施例      EPO      残留水分   HMW  EPO二聚体U/碳水化合物   含量   凝聚物    ％mg/ml        ％      ％EPO/乳糖(5.7)      7010/        3.4     9       250
实施例6
下面实施例6-12阐明根据本发明的方法中所选条件对最终产物的影响。研究了下列制剂1-4：
混合物(配方)1：
蔗糖，L-精氨酸和L-苯丙氨酸(5∶1∶1)
混合物(配方)2：
L-精氨酸，L-天冬氨酸和L-异亮氨酸(3∶1∶1)
混合物(配方)3：
L-精氨酸和L-苯丙氨酸(1∶1)
混合物(配方)4：
L-精氨酸，L-苯丙氨酸和L-天冬氨酸(3∶1∶1)
            物料1-4的喷雾干燥
 初始物质                 溶液成分混合物       1        2        3        4蔗糖     50mg/mlL-精氨酸    10mg/ml  30mg/ml  20mg/ml  30mg/mlL-苯丙氨酸  10mg/ml           20mg/ml  10mg/mlL-天冬氨酸           10mg/ml           10mg/mlL-异亮氨酸           10mg/ml
实施例7
不同入口空气温度的喷雾干燥
四种混合物以三种不同入口空气温度即100℃、140℃和180℃喷雾干燥。喷雾干燥中一个非常重要的参数是喷雾干燥的固定相中的相对水分含量。固定相被认为是被干燥的部分，其中干燥喷雾颗粒的过程已结束并且干燥的喷雾颗粒上加载的温度达到最大值。固定相中的相对水分含量决定了干燥后产物的水分含量。在这种情况下所选择的相对水分含量依赖于制剂的组分。四种混合物固定相中的相对水分含量根据本发明可选择非常低的，低于40％(在这种情况中特别地，约10％)。这就确定了混合物1-4的喷雾干燥实际上是否可行。在上面提及的条件下，四种混合物的喷雾干燥是可以令人满意的。在所有情况中，均能以好的产量(＞90％)获得细粉末的喷雾包埋物(SE)。在塔顶和管道中没有沉积物，并且尽管粉尘/空气比率低(＜＜50g/Nm3(STP))，产物的释放是令人满意的。
                 相对水分含量10％
入口空气温度   相对水分含量，固定相     水分蒸发速率  固体(来自浓度为7％的溶液)
    ℃       ％   大约g/h    大约g/h
    60       10     100      7.5
    100       10     600      45.2
    140       10     1000      75.3
    180       10     1400      105.4
实施例8
喷雾包埋产物(SE)的试验
a)pH、密度、水分含量、重量摩尔渗透压浓度
混合物  入口空  SE水分     pH        密度      重量摩尔气     含量   初始溶液   初始溶液    渗透压浓温度             /SE        /SE       度初始溶液/SE℃      ％                 g/cm3     mOsm/kg混合物1  100     3.2    7.4/7.44  1.025/1.023  270/272混合物1  140     3.0    7.4/7.44  1.025/1.022  270/270混合物1  180     3.0    7.4/7.43  1.025/1.020  270/273混合物2  100     3.9    7.4/7.44  1.017/1.021  292/270混合物2  180     2.6    7.4/7.44  1.017/1.022  292/279混合物3  100     2.4    7.4/7.43  1.013/1.010  216/213混合物3  180     2.7    7.4/7.43  1.013/1.011  216/212混合物4  100     3.6    7.4/7.38  1.018/1.023  274/254混合物4  180     2.7    7.4/7.37  1.018/1.023  274/254
溶于水的喷雾包埋物与初始溶液具有相同的pH值、密度和重量摩尔渗透压浓度。喷雾包埋物的水分含量随入口空气温度升高而略微降低，尽管固定相中相对水分含量保持恒定。特别是，混合物1在所有入口空气温度下显示了几乎恒定的水分含量。
b)晶体结构
无论何种入口空气温度，与最初的混合物相比所有喷雾包埋物是X-射线无定形的。
c)电子显微摄影
来自混合物1的喷雾包埋物的电子显微摄影显示SE颗粒是以几乎理想的完整球体形式存在，随着入口空气温度的升高，其表面从类似高尔夫球的结构变成光滑表面。为了证实完整球形的存在，研磨喷雾包埋物。可从其碎片中清楚地演绎出是完整球形。雾化方式，即喷嘴或盘状雾化对SE颗粒的形状没有影响。
d)颗粒大小分布
混合物1用以证明在不同喷雾速率下颗粒大小分布几乎保持恒定。
入口空气  固定相，相对  喷射速率   颗粒大小       颗粒大小温度        水分含量               d10/d50/d90     RRSB-d’℃            ％           g/h        μm            μm100           10          640.0    0.8/3.7/9.7       5.7140           10          1035.0   0.6/5.3/12.6      6.6180           10          1455.0   0.7/4.0/11.9      6.3
已证实，采用相同的入口空气温度和几乎相同的喷射速率可得到实际上相同的颗粒大小分布。
入口空气  固定相，相对  喷射速率     颗粒大小      颗粒大小温度       水分含量                d10/d50/d90     RRSB-d’℃            ％          G/h         μm            μm100           10         566.0     0.7/4.0/10.5      5.8100           10         640.0     0.8/3.7/9.7       5.7140           10         1067.5    0.8/4.0/11.6      6.2140           10         1035.0    0.6/5.3/12.6      6.6
实施例9
通过差异扫描量热法(DSC)测定玻璃态转变温度(Tg)
为了确定干燥样品的玻璃态转变、结晶作用和熔化峰，使用以液氮由CCA7低温控制(Messer，Griesheim)且采用TAC 7/DX信号传感器的Perkin-Elmer(Uber lingen)的DSC 7装置。样品重量在5～20mg之间，放入已称重的铝坩锅(Perkin-Elmer)用自动平衡的AD4微量天平称重。然后用通用封闭夹具(Perkin-Elmer)将坩锅用盖子(Cover，Perkin-Klmer)牢牢封住，放入充满氮气的测量室中，以加热速率10℃/min测量。
通过DSC方法确定混合物1的Tg值。水分含量＜4％时，相应的Tg会大大超过室温，这意味着混合物非常适于稳定生物物质，特别是人类蛋白质。
入口空气温度  SE水分含量      Tg
    ℃     ％      ℃
    100     3.2     57.6
    140     3.0     58.8
    100     3.8     57.0
    140     7.5     28.2
实施例10
在固定相中相对水分含量的差异
在其他条件恒定下，用混合物1显示了固定相中相对水分含量对产物水分含量和Tg的影响。
入口空气温度 固定相，相对水分含量   水分含量      Tg
    ℃     ％      ％      ℃
    140     4      1.5     67.7
    140     10      3.0     58.8
    140     25      5.9     31.7
    140     33      6.5     29.1
    140     36      7.5     28.2
实施例11
溶液的初始浓度对喷雾包埋物的影响
溶液初始浓度的增加原则上可以达到由辅助物质确定的溶解限度，从而产生与来自浓度为7％的溶液的喷雾包埋物几乎相同的物质性质。通过基于混合物1的下表进行说明。
  入口空气温度   溶液浓度     Tg/水分含量/pH       颗粒大小d10/d50/d90     颗粒大小RRSB-d’
    ℃     ％       ℃/％         μm      μm
    100     15     57.3/3.6/7.5     0.8/4.6/12.9      6.7
    100     15     52.8/3.4/7.44     0.7/4.6/10.8      6.0
    100     7     57.6/3.2/7.38     0.8/3.7/9.7      5.7
实施例12
a)使用混合物1测试各种雾化单元(两组件喷嘴、雾化盘)
不同雾化单元的使用对喷雾包埋物的颗粒大小分布有影响。
入口空  雾化单元  喷雾压力或   颗粒大小   颗粒大小   RRSB气温度             旋转速度  d10/d50/d90  RRSB-d’        栅中线梯度℃      μm      Bar/rpm      μm         μm      1100    两组件     3bar     0.8/3.7/9.7    5.7      1.018喷嘴140    两组件     3bar     0.6/5.3/12.6   6.6      1.052喷嘴180    两组件     3bar     0.7/4.0/11.9   6.3      0.994喷嘴100    盘         最大值   1.7/11.9/23.3  15.3     1.238
盘状雾化不适合在肺中应用的SE产物，其需要的颗粒大小＜10μm。此外，就颗粒大小变动范围来说，两组件喷嘴的适用性远远高于盘。一个不利之处是用两组件雾化单元无菌操作时，雾化介质必须经过过滤进行无菌处理。SE产物的其他物理参数(包括外观)不依赖雾化的方式。可以使用的雾化介质是已知介质如压缩空气或惰性气体例如不易起反应的气体(氖，氩等)或二氧化碳。
b)不同喷嘴的组合
特殊喷嘴组合(三组件喷嘴)可用于同时添加和雾化两种液体。
用三组件喷嘴的两种变体获得的喷雾包埋物与从两组件雾化单元获得的喷雾包埋物的物理参数一致。甚至Tg和X-射线-无定形形式中也相同。
实施例13
相同/不同批次大小的重复性
如混合物1的实施例所示，具有相同或不同批次大小的方法是可重复的。所有情况中获得的SE产物具有在非常狭窄地限制内的喷雾包埋物的物理常数。因此可以将批量试验的结果直接应用于大批量中，于是获得适于生产的方法。
入口空气      批次大小     晶体结构       颗粒大小       颗粒大小      DSC Tg/水温度                                  d10/d50/d90    RRSB-d’   分含量℃             次                        μm             μm          ℃/％100           1000      X-射线        0.8/3.7/9.7        5.7         57.6/3.2无定形140           1000      X-射线        0.6/5.3/12.6       6.6         58.8/3.0无定形180           1000      X-射线        0.7/4.0/11.9       6.3         57.0/3.0无定形140           2000      X-射线        0.8/4.0/11.6       6.2         58.8/2.8无定形100           300       X-射线        0.7/4.0/10.5       5.8         57.0/3.2无定形

Claims (17)

1.生产干燥、无定形产物的方法，该产物除含生物活性物质外，还包含起稳定作用的物料，本方法之特征在于生产一种生物物质和物料的溶液或悬浮液，其中的物料包含：
(a)一种碳水化合物和至少一种带极性或非极性基团的两性离子或其衍生物，和/或
(b)至少两种带极性或非极性基团的两性离子或其衍生物，和/或
(c)至少一种带极性或非极性基团的两性离子或者一种带极性或非极性基团的两性离子复合物或其衍生物，
并通过调节固定相中的相对水分含量＜70％，以50-300℃的入口空气温度的对流干燥方法干燥该溶液或悬浮液。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于由组分(c)制备的溶液或悬浮液在对流干燥前被调节至pH为7.0-7.5。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于用氨基羧酸作为带极性或非极性基团的两性离子。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于使用(a)组的物料，其包含单、寡、多糖，精氨酸，天冬氨酸，瓜氨酸，谷氨酸，组氨酸，赖氨酸，乙酰苯丙氨酸乙酯，丙氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，缬氨酸和/或其衍生物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于使用(b)组的物料，其包含精氨酸，天冬氨酸，瓜氨酸，谷氨酸，组氨酸，赖氨酸，乙酰苯丙氨酸乙酯，丙氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，缬氨酸和/或其衍生物。
6.根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用(c)组的物料，其包含那些两性离子的盐。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于使用组(c)的物料，其包含精氨酸，天冬氨酸，瓜氨酸，谷氨酸，组氨酸，赖氨酸，乙酰苯丙氨酸乙酯，丙氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，缬氨酸和/或其衍生物的盐。
8.根据权利要求1或2的方法，共特征在于使用蛋白质，肽，糖蛋白，脂蛋白，酶，辅酶，抗体，抗体片段，病毒成分，细胞和细胞成分，疫苗，DNA、RNA，生物治疗和诊断试剂或其衍生物中的一种或多种物质作为生物物质。
9.根据权利要求1或2的方法，其特征在于添加选自缓冲液，表面活性剂，抗氧化剂，等渗剂，防腐剂的传统辅助物质至溶液中。
10.根据权利要求1或2的方法，其特征在于通过流化干燥、气升或多级干燥进行干燥。
11.根据权利要求1或2的方法，其特征在于通过喷雾或流化床干燥进行干燥。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法所获得的无定形的、显微均一的产物，该产物包含一种生物活性物质和一种起稳定作用的物料，且该产物的玻璃态转变温度≥20℃且残留水分含量＜8％(g/g)。
13.根据权利要求12的无定形的、显微均一的产物，其特征在于它们的玻璃态转变温度≥40℃且残留水分含量＜4％(g/g)。
14.根据权利要求12或13的无定形的、显微均一的产物，其特征在于它们是以颗粒大小范围0.0005mm-1mm的粉末形式存在。
15.根据权利要求14的无定形的、显微均一的产物，其特征在于它们是以颗粒大小范围0.001mm-0.1mm的粉末形式存在。
16.根据权利要求12-15中任一项的无定形的、显微均一的产物用于生产诊断或治疗组合物的用途。
17.物料通过调节固定相中相对水分含量＜70％、以50-300℃的入口空气温度的喷雾干燥方法稳定生物活性物质的用途，该物料包含：
(a)一种碳水化合物和至少一种带极性或非极性基团的两性离子或其衍生物，和/或
(b)至少两种带极性或非极性基团的两性离子或其衍生物，和/或
(c)至少一种带极性或非极性基团的两性离子或者是一种带极性或非极性基团的两性离子复合物或其衍生物的盐。
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