DE69634046T2 - Trockene zusammensetzungen enthaltend hydrophobe stabilisatoren - Google Patents

Trockene zusammensetzungen enthaltend hydrophobe stabilisatoren Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine trockene Zusammensetzung.
  • Technischer Hintergrund
  • Vordem haben mehrere Veröffentlichungen trockene Zusammensetzungen offenbart, die wenigstens einen aktiven Bestandteil, den man aus pharmakologisch aktiven Proteinen und pharmakologisch aktiven Polypeptiden auswählt, in Kombination mit einem Stabilisator dafür umfassen, der menschliches Serumalbumin, Saccharide wie Sucrose oder Mannitol und Aminosäuren wie Glycin, Alanin, Phenylalanin und Glutaminsäure enthält (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 102519/1980, europäische Patentveröffentlichung Nr. 80879A, europäische Patentveröffentlichung Nr. 82481A, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 181224/1984, europäische Patentveröffentlichung Nr. 133767A, europäische Patentveröffentlichung Nr. 401379A und europäische Patentveröffentlichung Nr. 168008A). Unter diesen relevanten bekannten Techniken, sind die Techniken, die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 102519/1980, der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 82481A, der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 181224/1984 und der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 168008A offenbart sind, der vorliegenden Erfindung ähnlich.
  • Die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 102519/1980 offenbart ein Verfahren, in dem man irgendeines unter auf Polyethylen basierendem nichtionischen Tensid, antibiotischem Chelatbildner und aromatischem Amin zu einer wäßrigen Lösung, die Interferon enthält, gibt und eine Gefriertrocknung durchführt, um Interferon zu stabilisieren.
  • Die europäische Patentveröffentlichung Nr. 82481A offenbart eine gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung, die Interferon, eine Aminosäure oder ein Derivat davon, welches aus Glycin, α-Alanin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon ausgewählt wird, in einer Menge, die ausreicht, Interferon zu stabilisieren, und einen damit kompatiblen Puffer umfaßt.
  • Die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 181224/1984 offenbart eine Interferon enthaltende pharmazeutische Zubereitung, die durch Zugabe einer Aminosäure oder einer Aminosäure und des menschlichen Serumalbumins zu einer wäßrigen Lösung, die Interferon enthält, und sich anschließende Gefriertrocknung erhalten wird. Brauchbare Aminosäuren, die in dieser Publikation angegeben sind, sind hydrophile polare Aminosäuren, wie Arginin, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Histidin, Lysin, Serin und Threonin. Die Veröffentlichung beschreibt, daß unter diesen Aminosäuren Glutaminsäure besonders bevorzugt ist.
  • Die europäische Patentveröffentlichung Nr. 168008A offenbart eine Zusammensetzung, die menschliches γ-Interferon enthält und die durch Gefrieren oder Gefriertrocknung unter Bedingungen, unter denen anorganische Salze im wesentlichen abwesend, jedoch Aminosäuren anwesend sind, erhalten wird. Diese Veröffentlichung beschreibt, daß verwendbare Aminosäure aliphatische Monoamino-Aminosäuren sind. Jedoch ist die Aminosäure, die in den Beispielen dieser Veröffentlichung eingesetzt wird, nur Glycin, und keine andere Aminosäure außer Glycin wird eingesetzt.
  • Die Aufgabe der obigen Patentanmeldungen ist jeweils, gefriergetrocknete pharmazeutische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die stabil genug sind, um in der Form von Injektionen verwendet zu werden.
  • EP-A1-0 578 823 offenbart eine poröse feste Zubereitung, die physiologisch aktive Proteinsubstanzen (wie Interferon oder Interleukin), wasserlösliche Additive (wie Leucin) und Kollagen enthält. Die Rezeptur gilt als fähig, über den bukkalen oder oralen Weg verabreicht zu werden.
  • EP-A1-0 437 622 beschreibt eine stabile Motilinzubereitung, die Motilin und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Stabilisator, der aus Zuckern, Aminosäuren, anorganischen Salzen und Proteinen ausgewählt wird, umfaßt.
  • Jedoch haben die trockenen Zusammensetzungen, die in den obigen Veröffentlichungen offenbart sind, die folgenden schwerwiegenden Nachteile. Zum Beispiel verliert der aktive Bestandteil, der in der Zusammensetzung enthalten ist, seine Wirksamkeit und die Zusammensetzung verbleibt nicht im trockenen Zustand, da sie von Feuchtigkeit zerfließt und verändert somit ihre äußere Erscheinung, wenn die trockene Zusammensetzung in einer sehr feuchten Umgebung belassen wird. Weiterhin zerfließt die trockene Zusammensetzung, wenn die trockene Zusammensetzung in einer Flasche, die mit einem Kautschukstopfen ohne Kontrolle der Trockenheit des Kautschukstopfens aufbewahrt wird, aufgrund der Feuchtigkeit, die in dem Kautschukstopfen ent halten ist, und der wirksame Bestandteil leidet unter Verschlechterung seiner pharmakologischen Aktivität. Darüber hinaus variiert im Falle, daß die trockene Zusammensetzung in der Form von Partikeln durch Sprühtrocknen aus einer Lösung, die den obigen aktiven Bestandteil und den Stabilisator enthält, produziert wird, wie auch in dem Fall, daß die obige Lösung gefriergetrocknet und dann gemahlen wird, die Größe der einzelnen Körner stark, und somit ist es schwierig, Gleichförmigkeit für das Endprodukt zu sichern. Da das erhaltene Produkt notwendigerweise Körner einer großen Partikelgröße enthält und die Partikelgröße in einer sehr feuchten Umgebung ansteigt, ist es insbesondere schwierig, dieses Produkt über einen intrapulmonalen oder intrapharyngealen Weg zu verabreichen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Angesichts des Vorhergehenden haben die Erfinder weit reichende Forschung betrieben, um eine trockene Zusammensetzung, die frei von den oben beschriebenen Nachteilen ist, zu entwickeln. In der Folge fanden die Erfinder, daß eine vorteilhafte trockene Zusammensetzung, in der die obigen Nachteile überwunden werden, durch Einsatz der folgenden bestimmten Substanzen als Stabilisator für den aktiven Bestandteil in der trockenen Zusammensetzung erhalten werden kann. Die vorliegende Erfindung wird auf Grundlage dieses Ergebnisses ausgeführt.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine trockene Zusammensetzung, die wenigstens einen aktiven Bestandteil, ausgewählt aus bestimmten pharmakologisch aktiven Proteinen und pharmakologischen aktiven Polypeptiden wie sie unten definiert werden, und als einen Stabilisator wenigstens einen hydrophoben Stabilisator umfaßt, den man unter hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden auswählt, wobei die Zusammensetzung frei von Kollagen ist.
  • Erfindungsgemäß wird eine trockene Zusammensetzung bereitgestellt, die frei ist von den herkömmlichen Nachteilen, die oben beschrieben sind. Zum Beispiel verliert der aktive Bestandteil, der in der trockenen Zusammensetzung enthalten ist, kaum seine pharmakologische Aktivität und die trockene Zusammensetzung zerfließt nicht und verbleibt in ihrem trockenen Zustand über eine lange Zeitspanne, sogar wenn die trockene Zusammensetzung in einer sehr feuchten Umgebung belassen wird. Darüber hinaus können in dem Fall, in dem die trockene Zusammensetzung in Form von Partikeln aus einer Lösung, die den obigen aktiven Bestandteil und den Stabilisator enthält, durch Sprühtrocknen hergestellt wird, und in dem Fall, in dem die Lösung, die den obigen aktiven Bestandteil und den Stabilisator enthält, gefrierge trocknet und dann gemahlen wird, die gewünschten Partikel erhalten werden, deren Partikelgrößenverteilung eng genug ist, um geeigneterweise über eine intrapulmonale oder eine intrapharyngeale Art verabreicht zu werden.
  • Darüber hinaus sind die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Stabilisatoren preiswert, einfach erhältlich und industriell vorteilhaft.
  • Die trockene Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt die folgenden Zusammensetzungen:
    • (1) Eine trockene Zusammensetzung, die wenigstens einen aktiven Bestandteil, der aus bestimmten pharmakologisch aktiven Proteinen und pharmakologisch aktiven Polypeptiden, wie unten definiert ausgewählt wird, und als Stabilisator wenigstens einen hydrophoben Stabilisator umfaßt, der aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden mit einem Hydropathieindex von wenigstens circa 3 ausgewählt wird und worin die trockene Zusammensetzung frei von Kollagen ist.
    • (2) Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt (1), worin der Stabilisator ein hydrophober Stabilisator mit einem Hydropathieindex im Bereich von circa 3,8 bis circa 4,5 ist.
    • (3) Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt (2), worin der Stabilisator Valin ist.
    • (4) Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt (2), worin der Stabilisator Leucin ist.
    • (5) Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt (2), worin der Stabilisator Isoleucin ist.
    • (6) Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt (2), worin der aktive Bestandteil Interferon ist.
    • (7) Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt (6), worin der Stabilisator eine hydrophobe Aminosäure ist.
    • (8) Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt (7), worin der aktive Bestandteil Interferon-α ist.
    • (9) Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt (2), worin aktive Bestandteil Interleukin ist.
    • (10) Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt (9), worin der Stabilisator eine hydrophobe Aminosäure ist.
    • (11) Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt (1) in Form von Partikeln, worin die Partikelgröße im Bereich von 0,1 bis 10 μm ist.
    • (12) Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt (1) in Form von Partikeln, worin die Partikelgröße im Bereich von 0,5 bis 10 μm ist.
    • (13) Trockene Zusammensetzung gemäß einem der Punkte (1) bis (12), die durch ein Sprühtrocknungsverfahren erhalten wird.
    • (14) Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt (11), die durch ein Sprühtrocknungsverfahren erhalten wird und eine Partikelgröße im Bereich von 0,5 bis 10 μm hat.
  • Die pharmakologisch aktiven Proteine und pharmakologisch aktiven Polypeptide zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung werden aus Enzymen, Immunglobulinen, antiviralen Polypeptiden wie Interferon-α, -β und -γ, immunregulatorischen Polypeptiden wie Interleukin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 und 8 und hämatopoetischen Polypeptiden ausgewählt. In der vorliegenden Erfindung können diese aktiven Bestandteile allein oder in Kombination verwendet werden. Eine Vielzahl von Peptiden kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, welche natürlich vorkommende Polypeptide, rekombinante Polypeptide und chemisch hergestellte Polypeptide umfassen.
  • Die trockene Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung beinhaltet als Stabilisator wenigstens einen hydrophoben Stabilisator, der aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden ausgewählt wird. In der vorliegenden Erfindung ist es wichtig, einen hydrophoben Stabilisator mit einem Hydropathieindex von wenigstens circa 3 zu verwenden ("A Simple Method for Displaying the Hydrophatic Character of a Protein", Jack Kyte und Russel F. Doolittel, J. Mol. Biol., (1982) 157, 105–132). Beispiele geeigneter hydrophober Aminosäuren beinhalten Valin, Leucin und Isoleucin. Beispiele geeigneter hydrophober Dipeptide beinhalten Leucyl-Valin, Isoleucyl-Valin, Isoleucyl-Leucin und Phenylalanyl-Isoleucin. Beispiele geeigneter hydrophober Tripeptide beinhalten Isoleucyl-Leucyl-Valin, Isoleucyl-Valyl-Phenylalanin und Isoleucyl-Valyl-Isoleucin.
  • Bevorzugte hydrophobe Stabilisatoren zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind solche, die einen Hydropathieindex von wenigstens circa 3, vorzugsweise circa 3,8 oder mehr, stärker bevorzugt im Bereich von circa 3,8 bis circa 4,5, besitzen. Konkrete Beispiele von hydrophoben Stabilisatoren sind hydrophobe Aminosäuren, wie Valin, Leucin und Isoleucin. In der vorliegenden Erfindung können diese hydrophoben Aminosäuren allein oder in Kombination verwendet werden.
  • Der hydrophobe Stabilisator ist in der trockenen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im allgemeinen in einer Menge von, jedoch nicht besonders beschränkt auf 40 Gew.-% (inklusiv) bis 100 Gew.-% (exklusiv), in einigen Fällen von 50 Gew.-% (inklusiv) bis 100 Gew.-% (exklusiv), in einigen Fällen von 60 Gew.-% (inklusiv) bis 100 Gew.-% (exklusiv) und in einigen Fäl len von 70 Gew.-% (inklusiv) bis 100 Gew.-% (exklusiv) enthalten. In Abhängigkeit von der Art des verwendeten aktiven Bestandteils ist die Menge des hydrophoben Stabilisators, die in der trockenen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorhanden ist, in einigen Fällen von 80 Gew.-% (inklusiv) bis 100 Gew.-% (exklusiv).
  • Die Menge des aktiven Bestandteils, der in der trockenen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten ist, kann in Abhängigkeit von der Art des verwendeten aktiven Bestandteils variieren und ist nicht allgemein zu benennen. Vorzugsweise ist der aktive Bestandteil in der trockenen Zusammensetzung in einer Menge von 50 Gew.-% oder weniger, in einigen Fällen 15 Gew.-% oder weniger, in einigen Fällen 10 Gew.-% oder weniger und in einigen Fällen 5 Gew.-% oder weniger vorhanden. Sogar wenn die gleiche Art des aktiven Bestandteils verwendet wird, kann die Menge, die in der Zusammensetzung enthalten ist, in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit oder den Formulierungen variieren, und eine klinisch angemessene Menge des aktiven Bestandteils kann geeigneterweise in der trockenen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten sein. Zum Beispiel ist, wenn Interferon oder Interleukin eingesetzt wird, die geeignete Menge davon in der trockenen Zusammensetzung 1 bis 10 × 107 IU/mg, in einigen Fällen 10 bis 8 × 107 IU/mg, in einigen Fällen 100 bis 6 × 107 IU/mg, in einigen Fällen 100 bis 4 × 107 IU/mg, in einigen Fällen 100 bis 3 × 107 IU/mg, in einigen Fällen 100 bis 2 × 107 IU/mg und in einigen Fällen 100 bis 1 × 107 IU/mg.
  • In der vorliegenden Erfindung können, um die Zusammensetzung vor dem Trocknen zu stabilisieren, um das partikuläre Produkt nach dem Trocknen zu stabilisieren oder um die Absorption zu Behältern zu vermeiden, vor oder nach dem Trocknen bekannte Stabilisatoren, wie menschliches Serumalbumin, Saccharide wie Sucrose, Mannitol, Trehalose und Maltose, Aminosäuren (ausgenommen hydrophobe Aminosäuren) wie Glycin, Alanin und Natriumglutamat, Gelatine und oberflächenaktive Substanzen, wie Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Oleylalkohol und Lecithin, geeigneterweise zugefügt werden.
  • Wenn das menschliche Serumalbumin verwendet wird, ist die zugefügte Menge im allgemeinen im Bereich von 0 bis 20 Gew.-%, in einigen Fällen von 0 bis 30 Gew.-%, in einigen Fällen von 0 bis 40 Gew.-%, in einigen Fällen von 0 bis 50 Gew.-% und in einigen Fällen von 0 bis 60 Gew.-%.
  • Wenn das menschliche Serumalbumin nicht verwendet wird, ist es bevorzugt, wenigstens einen von bekannten Stabilisatoren, wie Saccharide, z. B. Sucrose, Mannitol, Trehalose und Maltose, Aminosäuren (ausgenommen hydro phobe Aminosäuren), z. B. Glycin, Alanin und Natriumglutamat, Gelatine und oberflächenaktive Substanzen, z. B. Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Oleylalkohol und Lecithin, zuzufügen. Vorzugsweise werden die Saccharide, Aminosäuren und oberflächenaktive Substanzen, die oben beschrieben sind, in Kombination eingesetzt.
  • Wenn die trockene Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Zubereitung wie Inhalationsmittel formuliert wird, wird die trockene Zusammensetzung der folgenden Prozedur unterworfen.
  • Wenn das Gefriertrocknungsverfahren angewendet wird, wird das Ausgangsmaterial in Form einer Lösung, die wenigstens einen aktiven Bestandteil, ausgewählt aus pharmakologisch aktiven Proteinen und pharmakologisch aktiven Polypeptiden, in Kombination mit dem hydrophoben Stabilisator umfaßt, einer Gefriertrocknung unterworfen, und das sich ergebende gefriergetrocknete Produkt wird unter Verwendung einer Strahlmahlvorrichtung, einer Kugelmahlvorrichtung oder ähnlichem zerkleinert.
  • Wenn das Sprühtrocknungsverfahren angewendet wird, wird das Ausgangsmaterial in Form einer Lösung, die zumindest einen aktiven Bestandteil ausgewählt aus pharmakologisch aktiven Proteinen und pharmakologisch aktiven Polypeptiden in Kombination mit dem hydrophoben Stabilisator umfaßt, zur Herstellung von Partikeln sprühgetrocknet.
  • Bevorzugte Verfahren zur Herstellung der trockenen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werden unten veranschaulicht.
  • Der aktive Bestandteil und der hydrophobe Stabilisator, die oben beschrieben sind, werden in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und niederem Alkohol gelöst. Wasser kann allein verwendet werden, jedoch ist es bevorzugt, eine Mischung von Wasser und niederem Alkohol in der vorliegenden Erfindung zu verwenden. Bevorzugte Beispiele des in der vorliegenden Erfindung verwendeten niederen Alkohols sind Alkohole, die mit Wasser kompatibel sind, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Butanol und tertiäres Butanol. Der niedere Alkohol wird allein verwendet, jedoch können zwei oder mehrere Arten davon in Kombination verwendet werden. Von den oben angegebenen niederen Alkoholen ist Ethanol besonders bevorzugt.
  • Die geeigneten Mischverhältnisse von Wasser und niederem Alkohol, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind wie folgt angegeben. Das Gewichtsverhältnis des ersten zu dem zweiten ist 40–95 : 60–5, vorzugsweise 40–80 : 60–20, stärker bevorzugt 60–80 : 40–20 und am stärksten bevorzugt 60–70 : 40–30. Wenn das Mischungsverhältnis des niederen Alkohols geringer als der obige Bereich ist, ist es schwierig, die trockenen Partikel, die eine Partikelgröße von 5,0 μm oder weniger besitzen, effizient zu produzieren. Im Gegensatz dazu ist es schwierig, den aktiven Bestandteil in der oben beschriebenen Mischung zu lösen, und Trübheit tritt auf, wenn das Mischungsverhältnis des niederen Alkohols größer als der obige Bereich ist, und konsequenterweise verliert das pharmazeutisch aktive Protein, das in dem Ausgangsmaterial enthalten ist, seine Aktivität.
  • In dem folgenden Schritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird das Ausgangsmaterial in Form einer Lösung, die den aktiven Bestandteil und den hydrophoben Stabilisator umfaßt, in einen Heißluftstrom gesprüht und getrocknet. Die Medien des Heißluftstroms sind solche, die Inertgase wie Stickstoff enthalten. In der vorliegenden Erfindung wird Luft bevorzugt verwendet. Die Bedingungen, unter denen das Ausgangsmaterial in den Heißluftstrom gesprüht wird, sind nicht entscheidend, jedoch wird das Sprühen vorzugsweise unter den folgenden Bedingungen ausgeführt: Sprühdruck von 0,5 bis 10 kg/cm2, vorzugsweise 1 bis 3 kg/cm2; Sprühkonzentration von 1 bis 100 g/min, vorzugsweise 5 bis 20 g/min; Sprühdüsendurchmesser, der als Mündungsdurchmesser von 50 bis 2.000 μm angegeben wird, vorzugsweise 200 bis 1.000 μm.
  • In der vorliegenden Erfindung ist die Temperatur, bei der Sprühtrocknung effizient durchgeführt wird, gewöhnlich im Bereich zwischen circa 100°C und circa 300°C, vorzugsweise zwischen circa 120°C und circa 180°C. Der Feuchtigkeitsgehalt der Partikel nach dem Sprühtrocknen ist 5% oder weniger, vorzugsweise 2% oder weniger.
  • In der vorliegenden Erfindung kann eine oberflächenaktive Substanz vor oder nach dem Sprühtrocknen zu der Zusammensetzung zugefügt werden, so daß die Dispergierbarkeit der resultierenden Partikel verbessert wird. Eine Vielzahl bekannter oberflächenaktiver Substanzen, wie Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Oleylalkohol und Lecithin, kann verwendet werden.
  • Gemäß dem oben beschriebenen Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die trockene Zusammensetzung leicht zerkleinert werden.
  • Wenn die trockene Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Inhalationsmittel formuliert wird, ist die Partikelgröße des endgültigen granulierten Produkts vorzugsweise im Bereich zwischen 0,1 und 10 μm, stärker bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 10 μm.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Graph, der die Partikelgrößenverteilung der trockenen Zusammensetzung in der Form von Partikeln, die unter Verwendung von Isoleucin als Aminosäure produziert wurden, zeigt.
  • 2 ist ein Graph, der die Partikelgrößenverteilung der trockenen Zusammensetzung in der Form von Partikeln, die unter Verwendung von Alanin als Aminosäure produziert wurden, zeigt.
  • 3 ist ein Graph, der die Partikelgrößenverteilung der trockenen Zusammensetzung in der Form von Partikeln, die unter Verwendung von Prolin als Aminosäure produziert wurden, zeigt.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Eine geeignete Menge destilliertes Wasser für die Injektion wurde jeweils in Fläschchen gegossen, um 1 ml einer Injektion, die 0,1 ml einer Arzneisubstanz in Lösung, die Interferon-α enthält (im nachfolgenden als "IFN-α Vorratslösung" bezeichnet, Titer: 2 × 107 IU/ml), 5 mg verschiedener Aminosäuren und 1 mg menschliches Serumalbumin (HSA) enthielt, pro Fläschchen zu erhalten und einer Gefriertrocknung unterzogen. Diese Proben wurden für 3 Tage offen (unverschlossen) unter den Bedingungen einer Temperatur von 40°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit (RH) von 75% belassen. 3 Tage später wurde der Titer des IFN-α bestimmt, und die verbliebene Aktivität des IFN-α wurde berechnet, indem die IFN-α Aktivität, die nach dem Trocknen gemessen wurde, als 100% festgesetzt wurde. Weiterhin wurden die gleichen Proben bezüglich des Wechsels der Erscheinung nach 3 Tagen offenen Stehens unter den Bedingungen einer Temperatur von 40°C und einer Luftfeuchtigkeit von 75% beurteilt. Die Ergebnisse sind in unten in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00100001
  • Aus den in Tabelle 1 zusammengefaßten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Produkte, die durch die vorliegende Erfindung unter Einsatz einer hydrophoben Aminosäure mit einem Hydropathieindex von 3 oder größer erhalten wurden, bemerkenswert vorteilhaft bezüglich der Stabilität der IFN-α und/oder des Wechsels der Erscheinung gegenüber den Produkten, in denen andere Aminosäuren eingesetzt wurden, sind, sogar wenn sie in einer übermäßig feuchten Umgebung belassen wurden.
  • Beispiel 2
  • (1) Sprühgetrocknete Produkte, die IFN-α und Isoleucin enthalten
  • Deionisiertes Wasser wurde einer Mischung aus 50 ml einer IFN-α Vorratslösung (Titer: 2 × 107 IU/ml), 3.500 mg Isoleucin und 700 mg HSA zugefügt und dann gründlich gerührt, um 700 g einer IFN-α Lösung herzustellen. Zu 700 g dieser IFN-α Lösung wurden 300 g Ethanol zugefügt, um ein Gewichtsverhältnis von Wasser zu Ethanol von 7 : 3 zu erhalten, und die Lösung für das Sprühtrocknen wurde hergestellt.
  • Unter Verwendung eines Sprühtrockners (Yamato Pulvis Basic Unit Modell GB-21, hergestellt von Yamato Science Co., Ltd.) wurde die obige Lösung unter den Bedingungen einer Luftzuführtemperatur von 130°C, eines Sprühdrucks von 2 kg/cm2 und einer Sprührate von 10 g/min zur Herstellung von trockenen Partikeln sprühgetrocknet.
  • (2) Sprühgetrocknetes Produkt, das Isoleucin jedoch nicht IFN-α enthält, zur Verwendung als ein Plazebo
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in (1) oben hergestellt, mit der Ausnahme, daß IFN-α nicht eingesetzt wurde.
  • Die trockenen Partikel, die durch die Verfahren (1) und (2) oben hergestellt wurden, wurden jeweils bezüglich der durchschnittlichen aerodynamischen Partikelgröße (volumenbasierte Verteilung) bewertet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 unten gezeigt. Die aerodynamische durchschnittliche Partikelgröße wurde durch Dispersion der Partikel unter Verwendung eines Aerodispersers (Amherst Process Istruments, Inc.) gemessen, und die Messung wurde unter Verwendung eines Aerosizers (Amherst Process Instruments, Inc.) durchgeführt. Die Meßbedingungen sind wie folgt: Luftstrom-Scherkraft: mittel; Probenpartikel-Zuführgeschwindigkeit: mittel; Trennung: normal; Vibration der Dispersionsnadel: an).
  • Tabelle 2
    Figure 00110001
  • Tabelle 2 zeigt, daß IFN-α die aerodynamische durchschnittliche Partikelgröße des sprühgetrockneten Produkts nicht beeinflußt und daß die Partikelgrößenverteilung der Partikel von der Art der verwendeten Aminosäuren abhängt.
  • Testbeispiel 1
  • Um eine Lösung, die 0,5 Gew.-% von jeder Aminosäure, die in Tabelle 3 gezeigt ist, und 0,1 Gew.-% HSA enthält, herzustellen, wurde eine geeignete Menge deionisiertes Wasser zu der Lösung zugefügt und gründlich gerührt, um 700 g einer Aminosäurelösung herzustellen. Zu 700 g dieser Lösung wurde Ethanol zugefügt, um ein Gewichtsverhältnis von Wasser zu Ethanol von 7 : 3 zu erhalten, und die Lösung zum Sprühtrocknen wurde hergestellt.
  • Unter Verwendung eines Sprühtrockners (Yamato Pulvis Basic Unit Modell GB-21, hergestellt von Yamato Science Co., Ltd.) wurde die obige Lösung unter den Bedingungen einer Luftzuführtemperatur von 130°C, eines Sprühdrucks von 2 kg/cm2 und einer Sprührate von 10 g/min zur Herstellung von trockenen Partikeln sprühgetrocknet.
  • Die durch das obige Verfahren hergestellten Partikel wurden jeweils bezüglich des Feuchtigkeitsgehalts (Feuchtigkeitsgehalt unmittelbar nach der Herstellung und Feuchtigkeitsgehalt nach 24 Stunden Stehen bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 96%) und der durchschnittlichen Partikel größenverteilung (volumenbasierte Verteilung) bewertet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 unten zusammengefaßt.
  • Messung des Feuchtigkeitsgehalts: Das Wasser, das in den trockenen Partikeln enthalten war, wurde unter Verwendung eines Hiranuma Auto-Feuchtigkeitsverdampfungs-Instruments (LE-24S) verdampft und der Feuchtigkeitsgehalt wurde unter Verwendung eines Hiranuma Feuchtigkeits-Mikroanalysators (AQ-6) gemessen.
  • Messung der Partikelgröße: Unter Verwendung eines Laser-Diffraktionsstreuungs-Partikelgrößenverteilungs-Bestimmungsgeräts (LEM-24S, hergestellt von Seishin Co., Ltd.) wurde die Partikelgrößenverteilung der trockenen Partikel (volumenbasierte Verteilung) bestimmt. Die Meßbedingungen waren wie folgt: Dispersionsauslaßdruck: 5,0 kg/cm2; Refraktionsindex: 1,33.
  • Figure 00130001
  • Die in Tabelle 3 gezeigten Werte sind kumulativ % unter Sieben. Zum Beispiel bezeichnet "x 50" eine Partikelgröße, bei der die Partikel von kleineren Größen zusammen 50% des Volumens beanspruchen.
  • Die unter Verwendung von Isoleucin, Alanin oder Prolin als Aminosäure hergestellten trockenen Partikel wurden bezüglich der Partikelgrößenverteilung mittels Einsatz des obigen Verfahrens bewertet, und die Graphen, die die jeweiligen Partikelgrößenverteilungen zeigen, sind jeweils in den 1, 2 bzw. 3 dargestellt.
  • Wie aus den in Tabelle 1 gezeigten Ergebnissen und 1, 2 und 3 ersichtlich ist, sind die sprühgetrockneten Produkte, die unter Verwendung von hydrophoben Aminosäuren mit einem Hydropathieindex von 3,8 oder mehr hergestellt wurden, gegenüber den Produkten, die unter Verwendung anderer Aminosäuren erhalten wurden, vorteilhaft bezüglich der Feuchtigkeitsabsorption, sogar wenn die Produkte in einer sehr feuchten Umgebung belassen wurden und/oder bezüglich der Gleichförmigkeit der Partikelgrößenverteilung.
  • Beispiel 3
  • Trockene Partikel wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 300 g Ethanol nicht zugefügt wurden.
  • Beispiele 4 bis 7
  • Trockene Partikel wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Leucin, Valin, Leucyl-Valin oder Isoleucyl-Valyl-Leucin anstelle von Isoleucin verwendet wurde.
  • Beispiele 8 bis 22
  • Trockene Partikel wurden in der gleichen Art wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine IFN-α Vorratslösung, Isoleucin und HSA in den in Tabelle 4 angegebenen Mengen eingesetzt wurden.
  • Tabelle 4
    Figure 00150001
  • Beispiele 23 bis 37
  • Trockene Partikel wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine IFN-α Vorratslösung, Leucin und HSA in den in Tabelle 5 angegebenen Mengen eingesetzt wurden.
  • Tabelle 5
    Figure 00160001
  • Beispiel 38
  • Eine geeignete Menge deionisierten Wassers wurde zu einer Mischung aus 50 ml einer IFN-α Vorratslösung (Titer: 2 × 107 IU/ml), 3.500 mg Isoleucin und 700 mg HSA zugefügt und gründlich gerührt, um 700 ml einer IFN-α Lösung herzustellen. Diese Lösung wurde gefriergetrocknet, und das resultierende gefriergetrocknete Produkt wurde gesammelt und unter Verwendung eines Strahlmahlgeräts gemahlen, um trockene Partikel zu erhalten.
  • Beispiele 39 bis 53
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 38 hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine IFN-α Vorratslösung, Isoleucin und HSA in den in Tabelle 6 angegebenen Mengen eingesetzt wurden.
  • Tabelle 6
    Figure 00170001
  • Beispiel 54
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 38 durch Durchführen von Gefriertrocknung erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Isoleucin 3.500 mg Leucin verwendet wurden.
  • Beispiele 55 bis 69
  • Trockene Partikel wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 54 hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine IFN-α Vorratslösung, Leucin und HSA in den in Tabelle 7 angegebenen Mengen verwendet wurden.
  • Tabelle 7
    Figure 00180001
  • Beispiel 70
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle der IFN-α Vorratslösung 50 ml einer IFN-γ Vorratslösung (Titer: 2 × 107 IU/ml) verwendet wurden.
  • Beispiel 71
  • Trockene Partikel wurde in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle der IFN-α Vorratslösung 50 ml einer Vorratslösung, die Interleukin-1β, in dem Cystein an Position 71 durch Serin ersetzt wurde (beschrieben in europäischer Patentveröffentlichung Nr. 237073A; Titer: 1,2 × 108 IU/ml), enthält, verwendet wurde.
  • Beispiel 72
  • Trockene Partikel wurde in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle der IFN-α Vorratslösung 50 ml einer Vorratslösung, die Interleukin-1α, in dem Asparagin an Position 36 mit Asparaginsäure ersetzt wurde und Cystein an Position 141 durch Serin ersetzt wurde (beschrieben in europäischer Patentveröffentlichung Nr. 237073A; Titer: 1,3 × 108 IU/ml), enthält, verwendet wurde.
  • Beispiel 73
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 38 erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle der IFN-α Vorratslösung 50 ml einer IFN-γ Vorratslösung (Titer: 2 × 107 IU/ml) verwendet wurde.
  • Beispiel 74
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 38 erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle der IFN-α Vorratslösung 50 ml einer Vorratslösung, die Interleukin-1β, in dem Cystein an Position 71 durch Serin ersetzt wurde (beschrieben in europäischer Patentveröffentlichung Nr. 237073A; Titer: 1,2 × 108 IU/ml), enthält, verwendet wurde.
  • Beispiel 75
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 38 erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle der IFN-α Vorratslösung 50 ml einer Vorratslösung, die Interleukin-1β, in dem Asparagin an Position 36 durch Asparaginsäure ersetzt wurde und Cystein an Position 141 durch Serin ersetzt wurde (beschrieben in europäischer Patentveröffentlichung Nr. 237073A; Titer: 1,2 × 108 IU/ml), enthält, verwendet wurde.
  • Beispiele 76 bis 91
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß die IFN-α Vorratslösung, die hydrophoben Stabilisatoren (Leucin und Valin) und andere Stabilisatoren (Glycin, Sucrose oder Mannitol) in den in Tabelle 8 angegebenen Mengen eingesetzt wurden.
  • Figure 00200001
  • Beispiele 92 bis 107
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 38 hergestellt, mit der Ausnahme, daß die IFN-α Vorratslösung, die hydrophoben Stabilisatoren (Leucin und Valin) und andere Stabilisatoren (Glycin, Sucrose oder Mannitol) in den in Tabelle 9 angegebenen Mengen eingesetzt wurden.
  • Figure 00220001

Claims (14)

  1. Trockene Zusammensetzung, die wenigstens einen aktiven Bestandteil, der aus Enzymen, Immunglobulinen, antiviralen Polypeptiden, immunregulatorischen Polypeptiden und hämatopoetischen Polypeptiden ausgewählt ist, und wenigstens einen hydrophoben Stabilisator, der aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden mit einem Hydropathieindex von wenigstens circa 3 ausgewählt ist, umfaßt, und worin die trockene Zusammensetzung frei von Kollagen ist.
  2. Trockene Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der Stabilisator ein hydrophober Stabilisator mit einem Hydropathieindex im Bereich von circa 3,8 bis circa 4,5 ist.
  3. Trockene Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin der Stabilisator Valin ist.
  4. Trockene Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin der Stabilisator Leucin ist.
  5. Trockene Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin der Stabilisator Isoleucin ist.
  6. Trockene Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin der aktive Bestandteil Interferon ist.
  7. Trockene Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin der Stabilisator eine hydrophobe Aminosäure ist.
  8. Trockene Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, worin der aktive Bestandteil Interferon-α ist.
  9. Trockene Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin aktive Bestandteil Interleukin ist.
  10. Trockene Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin der Stabilisator eine hydrophobe Aminosäure ist.
  11. Trockene Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 in Form von Partikeln, worin die Partikelgröße im Bereich von 0,1 bis 10 μm ist.
  12. Trockene Zusammensetzung gemäß Anspruch 11 in Form von Partikeln, worin die Partikelgröße im Bereich von 0,5 bis 10 μm ist.
  13. Trockene Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, die durch ein Sprühtrocknungsverfahren erhalten wird.
  14. Trockene Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, die durch ein Sprühtrocknungsverfahren erhalten wird und eine Partikelgröße im Bereich von 0,5 bis 10 μm hat.
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