DE60034149T2

DE60034149T2 - Hydrophobe aminosäuren enthaltende trockene zusammensetzung

Info

Publication number: DE60034149T2
Application number: DE60034149T
Authority: DE
Inventors: Chikamasa Naruto-shi YAMASHITA; Masaaki Itano-gun ODOMI
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2000-12-22
Publication date: 2007-12-13
Anticipated expiration: 2020-12-23
Also published as: WO2001048117A1; CA2395438C; AU784885B2; EP1254944A1; KR100709792B1; DE60034149D1; KR20020070327A; CN1253528C; CA2395438A1; EP1254944B1; CN1413241A; DK1254944T3; AU2401501A; HK1052946A1; EP1254944A4; PT1254944E; US20030045481A1; ATE358171T1; ES2281370T3

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verringerung und/oder Verhinderung bzw. Vorbeugung einer Färbung bzw. Verfärbung, die durch die kombinierte Verwendung von Saccharid und Aminosäure verursacht werden. In spezifischer Weise wird durch die vorliegende Erfindung eine Aminosäure als eine mit einem Saccharid verwendbare Aminosäure bereitgestellt, die einen Anti-Verfärbungseffekt bei Kombination mit einem Saccharid zeigt und ergibt. Durch die Erfindung wird auch das Verfahren zur Verhinderung bzw. Vorbeugung von ansonsten durch die Verwendung von Aminosäuren verursachten Verfärbungen angegeben und zur Verfügung gestellt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Stabilisierung einer trockenen Zusammensetzung, die eine pharmakologische wirksame proteinartige Substanz enthält. Insbesondere betrifft die Erfindung eine trockene Zusammensetzung, die eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz enthält, zu der ein Saccharid und eine Aminosäure gegeben werden.
Stand der Technik
In pharmazeutischen Zusammensetzungen und insbesondere in trockenen Zusammensetzungen, die eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz als Wirkbestandteil enthalten, sind Sucrose, Glucose, Fructose, Maltose und ähnliche Saccharide (JP 1983-92 619, 1985-48 933 und 1990-138 222 usw.), Glycin, Alanin und ähnliche Aminosäuren (JP 1983-146 509) im Allgemeinen als Stabilisiermittel verwendet worden, die auf den Wirkbestandteil einwirken.
Allerdings ist es diesbezüglich allgemein bekannt, dass bei Verwendung dieser Saccharide als Stabilisiermittel für pharmakologisch wirksame proteinartige Substanzen in Kombination mit einer Aminosäure Verfärbungen, die durch eine Maillard-Reaktion usw. verursacht werden, auftreten. Daher weisen pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Saccharid mit einer Aminosäure enthalten, den Nachteil einer Verfärbung im Zeitablauf auf.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Aminosäure bereitzustellen, die einen Anti-Verfärbungseffekt zur Verringerung und/oder Verhinderung von Verfärbungen zeigt und ergibt, die durch die kombinierte Verwendung von Saccharid und Aminosäure verursacht werden. In spezifischer Weise wird durch die Erfindung ein Anti-Verfärbungsmittel bereitgestellt, das eine Aminosäure als wesentlichen Bestandteil enthält, die geeignet ist, Verfärbungen zu verhindern, die im Zeitablauf durch Veränderungen einer trockenen Zusammensetzung verursacht werden, die ein Saccharid enthält, und es wird auch das Verfahren zur Verhinderung solcher Verfärbungen bei Verwendung von Aminosäuren angegeben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Aminosäure bereitzustellen, die als Stabilisiermittel für eine trockene Zusammensetzung, die ein Saccharid enthält, und insbesondere für eine proteinartige trockene Zusammensetzung verwendbar ist, die ein Saccharid enthält. In ganz spezifischer Weise wird durch die Erfindung eine trockene Zusammensetzung bereitgestellt, die Saccharid und Aminosäure enthält.
Offenbarung der Erfindung
Der Erfinder hat umfängliche Forschungsarbeiten zur Lösung der obigen Aufgaben durchgeführt. Als Folge und Ergebnis davon hat der Erfinder herausgefunden, dass in trockenen Zusammensetzungen, die ein Saccharid enthalten, und insbesondere in trockenen Zusammensetzungen, die ein Saccharid und eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz enthalten, durch die Verwendung einer spezifischen Aminosäure eine signifikante Verringerung und/oder Verhinderung der Verfärbungen herbeigeführt werden, die ansonsten einem Saccharid zuzuordnen sind. Der Erfinder hat ebenfalls herausgefunden, dass trockene Zusammensetzungen, die ein Saccharid als Stabilisiermittel enthalten, und sogar trockene Zusammensetzungen, die eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz enthalten, bezüglich ihrer Stabilität durch die Zugabe der spezifischen Aminosäure noch weiter verbessert werden. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage der obigen Erkenntnisse erfolgreich abgeschlossen worden.
In anderen Worten, betrifft die Erfindung zuerst die Verwendung einer hydrophoben Aminosäure, die ganz spezifisch die durch die kombinierte Verwendung von Saccharid und Aminosäure verursachte Verfärbung verhindert, wobei die folgenden Ausgestaltungen eingeschlossen sind:
1. Verfahren zur Verhinderung der Verfärbung

Punkt 1: Verfahren zur Verhinderung der Verfärbung einer trockenen Zusammensetzung, die ein Saccharid enthält, wobei eine hydrophobe Aminosäure zur trockenen Zusammensetzung, die ein Saccharid enthält, gegeben wird, wie definiert in Anspruch 1;
Punkt 2: Verfahren gemäß Punkt 1 zur Verhinderung der Verfärbung, worin die hydrophobe Aminosäure einen Hydropathieindex von nicht weniger als 3,8 aufweist;
Punkt 3: Verfahren gemäß Punkt 1 zur Verhinderung der Verfärbung, worin die hydrophobe Aminosäure einen Hydropathieindex im Bereich von 3,8 bis 4,5 aufweist;
Punkt 4: Verfahren gemäß Punkt 1 zur Verhinderung der Verfärbung, worin die hydrophobe Aminosäure mindestens eine ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Valin, Leucin, Isoleucin und aus Phenylalanin;
Punkt 5: Verfahren gemäß Punkt 1 zur Verhinderung der Verfärbung, worin das Saccharid mindestens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus reduzierenden Zuckern, Sucrose, Trehalose, Mannit und aus Dextran 90;
Punkt 6: Verfahren gemäß Punkt 1 zur Verhinderung der Verfärbung, worin die hydrophobe Aminosäure in einer solchen Menge verwendet wird, dass ihre Konzentration im Bereich von 0,1 bis 70 Gew.-% pro 100 Gew.-% Gesamtgewicht der trockenen Zusammensetzung liegt;
Punkt 7: Verfahren gemäß Punkt 1 zur Verhinderung der Verfärbung, worin die trockene Zusammensetzung eine gefriergetrocknete Zusammensetzung ist, die eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz als Wirkbestandteil umfasst;
Punkt 8: Verfahren gemäß Punkt 7 zur Verhinderung der Verfärbung, worin die pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz mindestens eine ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus antiviralen Polypeptiden, Immunomodulator-Polypeptiden und aus hämatinischen Polypeptiden;
Punkt 9: Verfahren gemäß Punkt 1 zur Verhinderung der Verfärbung, worin die pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz Interferon ist.

2. Verwendung der hydrophoben Aminosäure

Punkt 10: Verwendung einer hydrophoben Aminosäure zur Verhinderung der Verfärbung einer trockenen Zusammensetzung, die ein Saccharid enthält, wie definiert in Anspruch 19;
Punkt 11: Verwendung gemäß Punkt 10 der hydrophoben Aminosäure, worin diese einen Hydropathieindex von nicht weniger als 3,8 aufweist;
Punkt 12: Verwendung gemäß Punkt 10 der hydrophoben Aminosäure, worin diese einen Hydropathieindex von 3,8 bis 4,5 aufweist;
Punkt 13: Verwendung gemäß Punkt 10 der hydrophoben Aminosäure, worin diese mindestens eine ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Valin, Leucin, Isoleucin und aus Phenylalanin;
Punkt 14: Verwendung gemäß Punkt 10 der hydrophoben Aminosäure, worin das Saccharid mindestens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus reduzierenden Zuckern, Sucrose, Trehalose, Mannit und aus Dextran 40;
Punkt 15: Verwendung gemäß Punkt 10 der hydrophoben Aminosäure, worin deren Konzentration im Bereich von 0,1 bis 70 Gew.-% pro 100 Gew.-% Gesamtgewicht der trockenen Zusammensetzung liegt;
Punkt 16: Verwendung gemäß Punkt 10 der hydrophoben Aminosäure, worin die trockene Zusammensetzung eine gefriergetrocknete Zusammensetzung ist, die eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz als Wirkbestandteil enthält;
Punkt 17: Verwendung gemäß Punkt 10 der hydrophoben Aminosäure, worin die pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz mindestens eine ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus antiviralen Polypeptiden, Immunomodulator-Polypeptiden und aus hämatinischen Polypeptiden;
Punkt 18: Verwendung gemäß Punkt 10 der hydrophoben Aminosäure, worin die pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz Interferon ist.

Durch die vorliegende Erfindung werden die Verfärbungen in wirkungsvoller Weise verringert oder verhindert, welche durch im Zeitablauf auftretende Veränderungen trockener Zusammensetzungen, die ein Saccharid enthalten, und insbesondere von Zusammensetzungen, die ein Saccharid und eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz enthalten, verursacht werden. Somit werden trockene Zusammensetzungen mit ausgezeichneter Stabilität bereitgestellt.
Zweitens betrifft die Erfindung trockene Zusammensetzungen, die eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz in stabiler Weise, einschließlich der Vorbeugung und Verhinderung von Verfärbungen, enthalten.
3. Trockene Zusammensetzungen

Punkt 19: Trockene Zusammensetzung, enthaltend eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz, zu welcher ein Saccharid und eine hydrophobe Aminosäure als Stabilisiermittel gegeben werden, wie definiert in Anspruch 10;
Punkt 20: Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt 19, enthaltend eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz, worin die hydrophobe Aminosäure einen Hydrophathieindex von nicht weniger als 3,8 aufweist;
Punkt 21: Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt 19, enthaltend eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz, worin die hydrophobe Aminosäure einen Hydrophatieindex im Bereich von 3,8 bis 4,5 aufweist;
Punkt 22: Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt 19, enthaltend eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz, worin die hydrophobe Aminosäure mindestens eine ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Valin, Leucin, Isoleucin und aus Phenylalanin;
Punkt 23: Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt 19, enthaltend eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz, worin das Saccharid mindestens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus reduzierenden Zuckern, Sucrose, Trehalose, Mannit und aus Dextran 40;
Punkt 24: Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt 19, enthaltend eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz, worin die Konzentration der hydrophoben Aminosäure im Bereich von 0,1 bis 70 Gew.-% pro 100 Gew.-% Gesamtgewicht der trockenen Zusammensetzung liegt;
Punkt 25: Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt 19, enthaltend eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz, wobei die Zusammensetzung eine gefriergetrocknete Zusammensetzung ist;
Punkt 26: Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt 19, enthaltend eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz, worin diese mindestens eine ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus antiviralen Polypeptiden, Immunomodulator-Polypeptiden und aus hämatinischen Polypeptiden;
Punkt 27: Trockene Zusammensetzung gemäß Punkt 19, enthaltend eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz, worin diese Interferon ist.

Durch die vorliegende Erfindung werden durch Kombination eines Saccharids mit einer hydrophoben Aminosäure trockene Zusammensetzungen bereitgestellt, die eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz als Wirkbestandteil in stabilem Zustand sogar nach Beendigung der Trocknung (Gefriertrocknung usw.) sowie während der Aufbewahrung und Lagerung enthalten.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Im Verfahren der Erfindung wird eine hydrophobe Aminosäure als wesentlicher Bestandteil verwendet. Das Verfahren der Erfindung verhindert ganz signifikant die Verfärbung im Zeitablauf, nämlich bei Anwendung mit einer trockenen Zusammensetzung, die ein Saccharid enthält.
Die in der Erfindung verwendeten hydrophoben Aminosäuren weisen einen Hydrophathieindex von ca. 2 oder größer auf (Jack Kyte und Russel F. Doolittel, "A Simple Method for Displaying the Hydropathic Character of a Protein", J. Mol. Biol. 157(1982): 105-132). Jede Aminosäure, die die obige Eigenschaft aufweist, kann in der Erfindung verwendet werden, ob sie proteinaufbauende Aminosäuren sind oder nicht. Die hydrophoben Aminosäuren können bevorzugt einen Hydropathieindex von ca. 2,8 oder mehr wie Valin, Leucin, Isoleucin und Phenylalanin, bevorzugter einen Hydrophathieindex von ca. 3,8 oder mehr und sogar ganz besonders bevorzugt einen Hydropathieindex im Bereich von ca. 3,8 bis ca. 9,5 wie Valin, Leucin und Isoleucin aufweisen.
Die hydrophoben Aminosäuren, die in der Erfindung verwendet werden, können in der Form von Dipeptiden, Tripeptiden, Salzen oder von Amiden vorliegen. Beispiele der Dipeptide aus hydrophoben Aminosäuren sind Leucyl-Valin, Isoleucyl-Valin, Isoleucyl-Leucin, Leucyl-Glycin usw.. Beispiele der Tripeptide aus hydrophoben Aminosäuren sind Isoleucyl-Leucyl-Valin, Leucyl-Glycyl-Glycin usw.. Die Salze der hydrophoben Aminosäuren schließen Salze davon mit Natrium, Kalium und ähnlichen Alkalimetallen oder mit Calcium, Magnesium und ähnlichen Erdalkalimetallen, Adduktsalze davon mit Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoffsäure und mit ähnlichen anorganischen Säuren oder mit organischen Säuren wie mit Sulfonsäure usw. ein. Spezifischere Beispiele der Salze der hydrophoben Aminosäuren sind L-Leucylamid-Hydrochlorid, L-Isoleucyl-Naphthalamid-Hydrobromid, L-Valin-R-Naphthylamid usw..
Diese hydrophoben Aminosäuren (einschließlich derer in Form eines Salzes oder Amids) können einzeln oder in beliebiger Kombination verwendet werden.
Das Verfahren der Erfindung zielt auf Saccharide ab, die im Allgemeinen dafür bekannt sind, Verfärbungen im Zeitverlauf wegen einer Maillard-Reaktion und dgl. bei Kombination mit Aminosäuren zu verursachen. Spezifischer schließen die einschlägigen Saccharide diejenigen ein, die im Allgemeinen als Stabilisiermittel für trockene pharmazeutische Zusammensetzungen und insbesondere für pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden, die eine pharmakologische wirksame proteinartige Substanz enthalten. Spezifischer sind Glucose, Fructose, Maltose und ähnliche reduzierende Zucker, Sucrose, Trehalose, Mannit, Dextran 40 und dgl. eingeschlossen. Diese Saccharide können zur trockenen Zusammensetzung einzeln oder in beliebiger Kombination gegeben werden. Darunter sind Sucrose und Maltose bevorzugt.
Der Saccharidgehalt der trockenen Zusammensetzung schwankt in Abhängigkeit von der Art der enthaltenen Saccharide und lässt sich nicht verallgemeinern. Allerdings beträgt die allgemeine Menge der verwendeten Saccharide 10 bis 90 Gew.-%, in einigen Fällen 20 bis 80 und in weiteren Fällen 40 bis 80 Gew.-% pro 100 Gew.-% trockener Zusammensetzung. Das obige Mengenverhältnis wird in geeigneter Weise angewandt, wenn das verwendete Saccharid Sucrose ist.
Die Gehaltsmenge der hydrophoben Aminosäure in der trockenen Zusammensetzung schwankt in Abhängigkeit von der Art der in der trockenen Zusammensetzung enthaltenen Saccharide und lässt sich nicht verallgemeinern. Allerdings kann die hydrophobe Aminosäure, bezogen auf 100 Gew.-% trockene Zusammensetzung, im Allgemeinen mit ca. 0,1 bis ca. 70, bevorzugt mit ca. 0,25 bis ca. 60, bevorzugter mit ca. 0,5 bis ca. 50 Gew.-% und sogar ganz besonders bevorzugt mit ca. 1 bis ca. 50 Gew.-% enthalten sein.
Die Menge der verwendeten hydrophoben Aminosäure beträgt 0,1 bis 200, bevorzugt ca. 0,2 bis ca. 100 und noch bevorzugter ca. 1 bis ca. 100 Gew.-Teile pro 100 Gew.-Teile des in der trockenen Zusammensetzung enthaltenen Saccharids.
Trockene Zusammensetzungen, für die das Verfahren der Erfindung anwendbar ist, schließen Zusammensetzungen ein, die eine pharmakologische wirksame proteinartige Substanz als Wirkbestandteil enthalten.
Es bestehen keine Einschränkungen bezüglich der zu verwendenden pharmakologisch wirksamen proteinartigen Substanzen, solange sie durch pharmakologisch wirkungsvolle Proteine oder Peptide (einschließlich von Polypeptiden) dargestellt sind. Entsprechende Beispiele sind Enzyme, Hämoglobin, Immunoglobuline, Hormone, Blutkoagulationsfaktoren und ähnliche Proteine, antivirale Polypeptide (z.B. Interferone-α, -β, -γ usw.), Immunomodulator-Polypeptide (z.B. Interleukine-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8 usw.), hämatinische Polypeptide (z.B. Erythropoietin, Granulozyt-Kolonie-Stimulierfaktor, Makrophag-Kolonie-Stimulierfaktor und Granulozyt-Makrophag-Kolonie-Stimulierfaktor) und ähnliche Polypeptide usw.. Die Proteine und Peptide können in der trockenen Zusammensetzung einzeln oder in beliebiger Kombination enthalten sein. Darunter bevorzugt sind die Interferone.
Die obigen Proteine und Peptide schließen diejenigen ein, die in der Natur vorkommen und durch rekombinante DNA-Verfahren oder chemische Synthesen erzeugt werden.
Die Menge der verwendeten pharmakologisch wirksamen proteinartigen Substanz schwankt in Abhängigkeit von der eingesetzten Art; allerdings machen spezifische Beispiele der entsprechenden Konzentrationen im Allgemeinen nicht mehr als 20 Gew.-%, in einigen Fällen 0,00001 bis 10 Gew.-%, in weiteren Fällen 0,0001 bis 10 Gew.-%, in noch einigen Fällen 0,001 bis 10 Gew.-% und in bestimmten Fällen 0,001 bis 5 Gew.-% pro 100 Gew.-% trockener Zusammensetzung aus.
Die trockenen Zusammensetzungen, für die das Verfahren der Erfindung zur Anwendung gelangt, können ferner Humanserumalbumin, polare Aminosäure(n) oder ein oder mehrere Salze davon (z.B. (eine) Aminosäure(n) mit einem Hydropathieindex von nicht größer als 0 oder ein Salz davon), (ein anorganische(s) Salz(e), Gelatine, ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel, einen oder mehrere Puffer usw. enthalten.
Die Anwendung des Verfahrens der Erfindung ist nicht eingeschränkt, solange es für die obigen trockenen Zusammensetzungen angewandt wird. Die hydrophobe Aminosäure wird zu einer Lösung, die Saccharid(e) und (eine) pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz(en) enthält, vor der Zubereitung (d.h. vor der Trocknung) der trockenen Zusammensetzung (des getrockneten Produkts) gegeben oder in eine Lösung zusammen mit Saccharid(en) und einer pharmakologisch wirksamen proteinartigen Substanz bzw. Substanzen eingemischt.
Pro 100 Gew.-% trockener Zusammensetzung beträgt die hydrophobe Aminosäure im Allgemeinen ca. 0,1 bis ca. 70 Gew.-%, bevorzugt ca. 0,25 bis ca. 60 Gew.-%, bevorzugter ca. 0,5 bis ca. 50 und sogar ganz besonders bevorzugt ca. 1 bis ca. 50 Gew.-%.
Die Gehaltsmenge der hydrophoben Aminosäure pro 100 Gew.-Teile der in der trockenen Zusammensetzung enthaltenen Saccharide beträgt 0,1 bis 200 Gew.-Teile, bevorzugt ca. 0,2 bis ca. 100 und bevorzugter ca. 1 bis ca. 100 Gew.-Teile.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verhinderung von Verfärbungen trockener Zusammensetzungen, die ein Saccharid enthalten, wobei eine hydrophobe Aminosäure angewandt wird. Spezifische Beispiele der hydrophoben Aminosäuren, der Saccharide, der trockenen Zusammensetzungen sowie der Verwendung der hydrophoben Aminosäuren sind oben beschrieben worden.
Ferner wird durch die Erfindung die Verwendung einer hydrophoben Aminosäure als Stabilisiermittel angegeben. Die hydrophobe Aminosäure fungiert in geeigneter Weise als Stabilisiermittel, wenn sie mit einem Saccharid kombiniert wird, und sie ist ganz besonders wirkungsvoll als Stabilisiermittel für trockene Zusammensetzungen, die eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz enthalten.
Die Erfindung betrifft auch eine trockene Zusammensetzung, die eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz enthält, in welcher ein aus einer hydrophoben Aminosäure zusammengesetztes Stabilisiermittel zusammen mit einem Saccharid verwendet wird.
Das bzw. die Saccharid(e), die in der Erfindung verwendet werden, sind nicht eingeschränkt, können aber diejenigen einschließen, die im Allgemeinen als Stabilisiermittel für trockene pharmazeutische Zusammensetzungen und ganz besonders für pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz enthalten, verwendet werden oder dafür fungieren. Spezifische Beispiele sind Sucrose, Maltose, Lactose, Trehalose und ähnliche Disaccharide, Mannit, Xylit und ähnliche Zuckeralkohole, Dextran 40, Dextran 70, Chondroitinschwefelsäure und ähnliche Polysaccharide. Diese Saccharide können zu den trockenen Zusammensetzungen einzeln oder in beliebiger Kombination gegeben werden. Darunter bevorzugt sind Sucrose, Maltose, Lactose, Trehalose und ähnliche Disaccharide, und bevorzugter ist Sucrose.
Der Saccharidgehalt der einschlägigen trockenen Zusammensetzung kann im Allgemeinen ca. 10 bis ca. 90 Gew.-%, in einigen Fällen ca. 20 bis ca. 80 und in einigen weiteren Fällen ca. 40 bis ca. 80 Gew.-% pro 100 Gew.-% trockener Zusammensetzung ausmachen. Das obige Mengenverhältnis wird in geeigneter Weise angewandt, wenn Sucrose oder ähnliche Disaccharide verwendet werden.
Die Gehaltsmenge der hydrophoben Aminosäure in der trockenen Zusammensetzung kann, bezogen auf 100 Gew.-% trockene Zusammensetzung, im Allgemeinen ca. 0,1 bis ca. 70 Gew.-%, bevorzugt ca. 0,25 bis ca. 60, bevorzugter ca. 0,5 bis ca. 50 und sogar noch bevorzugter ca. 1 bis ca.
50 Gew.-% betragen. Das Mengenverhältnis der hydrophoben Aminosäure zum in der trockenen Zusammensetzung enthaltenen Saccharid beträgt pro 100 Gew.-Teile Saccharid 0,1 bis 200 Gew.-Teile, bevorzugt ca. 0,2 bis ca. 100 und noch bevorzugter ca. 1 bis ca. 100 Gew.-Teile.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nun noch detaillierter unter Bezug auf Beispiele beschrieben.
Beispiele 1 bis 3
In jedem Beispiel wurde eine Mischung so zubereitet, um 0,25 mL einer Interferon-α-Masselösung (nachfolgend bezeichnet als "IFN-α-Masselösung"; Titer: 2 × 10⁷ IE/mL), 1 mg Tween 80, 5 mg Sucrose und 5 mg Aminosäure (Isoleucin (Beispiel 1), Valin (Beispiel 2) oder Leucin (Beispiel 3)) pro Röhrchen (1 mL Fassungsvermögen) zu enthalten. Eine geeignete Menge destilliertes Wasser zur Injektion wurde zu deren Auflösung zugegeben. Die Mischung wurde in einem Regal-Typ-Gefriertrockner (LYOVAC GT-4: LEYBOLD) gefriergetrocknet. Die entstandene gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde bei 70°C stehen gelassen. Das Ausmaß der Verfärbung und der Titer der gefriergetrockneten Zusammensetzung wurden im Zeitablauf verfolgt, worauf die verbliebene IFN-α-Aktivität durch das Verhältnis der gemessenen IFN-α--Aktivität zur IFN-α-Aktivität (100 %) der Zusammensetzung sofort nach der Gefriertrocknung abgeschätzt wurde. Zum Vergleich wurden als Aminosäure 5 mg Glycin (Vergleichsbeispiel 1) oder Arginin-Hydrochlorid (Vergleichsbeispiel 2) zur Bewertung der Verfärbung herangezogen. Ferner wurde zur Bewertung der Stabilität des IFN-α ein Test in gleicher Weise wie oben durchgeführt, mit der Ausnahme, dass ein System mit keiner zugefügten Aminosäure angewandt wurde (Vergleichsbeispiel 3). Die in den Beispielen und Vergleichsbeispielen erhaltenen Ergebnisse, einschließlich des Verfärbungsgrads und der Stabilität des IFN-α der Zusammensetzungen, sind in Tabelle 1 und 2 angegeben: Tabelle 1
Bewertung der Verfärbung:

–

keine Verfärbung wurde beobachtet

±

geringe Verfärbung wurde beobachtet

+

wenig Verfärbung wurde beobachtet

++

viel Verfärbung wurde beobachtet

+++

extreme Verfärbung wurde beobachtet

Tabelle 2
Wie in Tabelle 1 gezeigt, verursachten die kombinierte Verwendung von Sucrose und Glycin sowie die kombinierte Verwendung von Sucrose und Arginin-Hydrochlorid eine Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung im Zeitablauf. Bei Verwendung von Sucrose zusammen mit einer hydrophoben Aminosäure mit einem Hydropathieindex von 3,8 oder mehr wurde die Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung verhindert. Ferner wurde, wie in Tabelle 2 gezeigt, die Stabilität des IFN-α bei Verwendung von Sucrose zusammen mit der hydrophoben Aminosäure mit dem Hydropathieindex (HP-INDEX) von 3,8 oder mehr im Vergleich mit der Stabilität bei alleiniger Verwendung von Sucrose verbessert.
Beispiele 4 bis 6
In jedem Beispiel wurde eine Mischung so zubereitet, um 0,25 mL einer IFN-α-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL), 1 mg Tween 80, 5 mg Maltose und 5 mg Aminosäure (Isoleucin (Beispiel 4), Valin (Beispiel 5) oder Leucin (Beispiel 6)) pro Röhrchen (1 mL Fassungsvermögen) zu enthalten. Eine geeignete Menge destilliertes Wasser zur Injektion wurde zu deren Auflösung zugegeben. Die Mischung wurde in einem Regal-Typ-Gefriertrockner (LYOVAC GT-4: LEYBOLD) gefriergetrocknet. Die entstandene gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde bei 70°C stehen gelassen. Das Ausmaß der Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung wurde im Zeitverlauf verfolgt. Zum Vergleich wurden als Aminosäure 5 mg Glycin (Vergleichsbeispiel 4) oder Arginin-Hydrochlorid (Vergleichsbeispiel 5) zur Bewertung der Verfärbung herangezogen, und der Test wurde in gleicher Weise wie oben durchgeführt. Die Ergebnisse der Beispiele und Vergleichsbeispiele sind in Tabelle 3 angegeben: Tabelle 3
Bewertung der Verfärbung:

Wie in Tabelle 3 gezeigt, verursachten die kombinierte Verwendung von Maltose und Glycin sowie die kombinierte Verwendung von Maltose und Arginin-Hydrochlorid eine Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung im Zeitablauf. Bei Verwendung von Maltose zusammen mit einer hydrophoben Aminosäure mit einem Hydropathieindex von 3,8 oder mehr wurde die Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung verhindert.
Beispiele 7 bis 9
In jedem Beispiel wurde eine Mischung so zubereitet, um 0,25 mL einer IFN-α-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL), 1 mg Tween 80, 5 mg Trehalose und 5 mg Aminosäure (Isoleucin (Beispiel 7), Valin (Beispiel 8) oder Leucin (Beispiel 9)) pro Röhrchen (1 mL Fassungsvermögen) zu enthalten. Eine geeignete Menge destilliertes Wasser zur Injektion wurde zu deren Auflösung zugegeben. Die Mischung wurde in einem Regal-Typ-Gefriertrockner (LYOVAC GT-4: LEYBOLD) gefriergetrocknet. Die entstandene gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde bei 70°C stehen gelassen. Der Titer der gefriergetrockneten Zusammensetzung wurde im Zeitverlauf verfolgt, worauf die verbliebene IFN-α-Aktivität durch das Verhältnis der gemessenen IFN-α-Aktivität zur IFN-α-Aktivität (100 %) der Zusammensetzung sofort nach der Gefriertrocknung abgeschätzt wurde. Zum Vergleich wurde der gleiche Test wie oben durchgeführt, mit der Ausnahme, dass ein System mit keiner zugefügten Aminosäure zur Bewegung der Stabilität des IFN-α angewandt wurde (Vergleichsbeispiel 6). Die Ergebnisse der Beispiele und des Vergleichsbeispiels sind in Tabelle 4 angegeben: Tabelle 4
Wie in Tabelle 4 gezeigt, wurde die Stabilität des IFN-α bei Verwendung von Trehalose mit der hydrophoben Aminosäure mit dem Hydropathieindex (HP-INDEX) von 3,8 oder mehr im Vergleich mit der bei alleiniger Verwendung von Sucrose erhaltenen Stabilität verbessert.
Beispiele 10 bis 12
In jedem Beispiel wurde eine Mischung so zubereitet, um 0,25 mL IFN-α-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL), 1 mg Tween 80, 40 mg Sucrose und 5 mg Aminosäure (Isoleucin (Beispiel 10), Valin (Beispiel 11) oder Leucin (Beispiel 12)) pro Röhrchen (1 mL Fassungsvermögen) zu enthalten. Eine geeignete Menge destilliertes Wasser zur Injektion wurde zu deren Auflösung zugegeben. Die Mischung wurde in einem Regal-Typ-Gefriertrockner (LYOVAC GT-4: LEYBOLD) gefriergetrocknet. Die entstandene gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde bei 70°C stehen gelassen. Das Ausmaß der Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung wurde im Zeitverlauf verfolgt. Zum Vergleich wurden als Aminosäure 5 mg Glycin (Vergleichsbeispiel 7) oder Arginin-Hydrochlorid (Vergleichsbeispiel 8) zur Bewertung der Verfärbung herangezogen, und der Test wurde in gleicher Weise wie oben durchgeführt. Die Ergebnisse der Beispiele und Vergleichsbeispiele sind in Tabelle 5 angegeben: Tabelle 5
Bewertung der Verfärbung:

Wie in Tabelle 5 gezeigt, verursachten die kombinierte Verwendung von Sucrose und Glycin sowie die kombinierte Verwendung von Sucrose und Arginin-Hydrochlorid eine Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung im Zeitablauf. Bei Verwendung von Sucrose zusammen mit einer hydrophoben Aminosäure mit einem Hydropathieindex von 3,8 oder mehr wurde die Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung signifikant verhindert.
Beispiele 13 bis 15
Eine gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispielen 1 bis 3 erhalten, mit der Ausnahme, dass 0,25 mL IFN-β-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL) anstatt der 0,25 mL IFN-α-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL) verwendet wurden. Die entstandene gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde bei 70°C stehen gelassen, und deren Verfärbung wurde im Zeitverlauf verfolgt. Die Ergebnisse zeigen, dass, wie in den Beispielen 1 bis 3, die Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung durch die Verwendung von Sucrose zusammen mit der hydrophoben Aminosäure mit einem Hydropathieindex von 3,8 oder mehr verhindert werden konnte.
Beispiele 16 bis 18
Eine gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispielen 10 bis 12 erhalten, mit der Ausnahme, dass 0,25 mL IFN-β- Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL) anstatt der 0,25 mL IFN-α-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL) verwendet wurden. Die entstandene gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde bei 70°C stehen gelassen, und deren Verfärbung wurde im Zeitverlauf verfolgt. Die Ergebnisse zeigen, dass, wie in den Beispielen 10 bis 12, die Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung durch die Verwendung von Sucrose zusammen mit der hydrophoben Aminosäure mit einem Hydropathieindex von 3,8 oder mehr verhindert werden konnte.
Beispiele 19 bis 21
Eine gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispielen 1 bis 3 erhalten, mit der Ausnahme, dass 0,25 mL IFN-γ-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL) anstatt der 0,25 mL IFN-α-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL) verwendet wurden. Die entstandene gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde bei 70°C stehen gelassen, und deren Verfärbung wurde im Zeitverlauf verfolgt. Die Ergebnisse zeigen, dass, wie in den Beispielen 1 bis 3, die Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung durch die Verwendung von Sucrose zusammen mit der hydrophoben Aminosäure mit einem Hydropathieindex von 3,8 oder mehr verhindert werden konnte.
Beispiele 22 bis 24
Eine gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispielen 10 bis 12 erhalten, mit der Ausnahme, dass 0,25 mL IFN-β-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL) anstatt der 0,25 mL IFN-α-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL) verwendet wurden. Die entstandene gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde bei 70°C stehen gelassen, und deren Verfärbung wurde im Zeitverlauf verfolgt. Die Ergebnisse zeigen, dass, wie in den Beispielen 10 bis 12, die Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung durch die Verwendung von Sucrose zusammen mit der hydrophoben Aminosäure mit einem Hydropathieindex von 3,8 oder mehr verhindert werden konnte.
Beispiele 25 bis 27
Eine gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispielen 1 bis 3 erhalten, mit der Ausnahme, dass 0,25 mL Erithropoietin-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL) anstatt der 0,25 mL IFN-α-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL) verwendet wurden. Die entstandene gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde bei 70°C stehen gelassen, und deren Verfärbung wurde im Zeitverlauf verfolgt. Die Ergebnisse zeigen, dass, wie in den Beispielen 1 bis 3, die Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung durch die Verwendung von Sucrose zusammen mit der hydrophoben Aminosäure mit dem Hydropathieindex von 3,8 oder mehr verhindert werden konnte.
Beispiele 28 bis 30
Eine gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispielen 10 bis 12 erhalten, mit der Ausnahme, dass 0,25 mL Erithropoietin-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL) anstatt der 0,25 mL IFN-α-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL) verwendet wurden. Die entstandene gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde bei 70°C stehen gelassen, und deren Verfärbung wurde im Zeitverlauf verfolgt. Die Ergebnisse zeigen, dass, wie in den Beispielen 10 bis 12, die Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung durch die Verwendung von Sucrose zusammen mit der hydrophoben Aminosäure mit einem Hydropathieindex von 3,8 oder mehr verhindert werden konnte.
Beispiele 31 bis 33
1 Röhrchen (1 mL Fassungsvermögen) einer Mischungslöschung wurde so zubereitet, um 0,25 mL IFN-α-Masselösung (Titer: 2 × 10⁷ IE/mL), 40 mg Sucrose und 5 mg jeweils 2 Arten von Aminosäure (Glycin + Isoleucin (Beispiel 31), Glycin + Valin (Beispiel 32) oder Glycin + Leucin (Beispiel 33)) zu enthalten. Eine geeignete Menge destilliertes Wasser zur Injektion wurde zu deren Auflösung zugegeben. Danach wurde die Gefriertrocknung in gleicher Weise wie in den Beispielen 10 bis 12 durchgeführt, um eine gefriergetrocknete Zusammensetzung zu erhalten. Die entstandene gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde bei 70°C stehen gelassen. Das Ausmaß der Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung wurde im Zeitverlauf verfolgt. Zum Vergleich wurde der gleiche Test wie oben durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 5 mg Glycin allein (Vergleichsbeispiel 7) als Aminosäure verwendet wurden. Die Ergebnisse der Beispiele und des Vergleichsbeispiels sind in Tabelle 6 angegeben: Tabelle 6
Bewertung der Verfärbung:

Wie in Tabelle 6 gezeigt, verursachte die gefriergetrocknete Zusammensetzung, die Sucrose und Glycin enthielt, eine Verfärbung im Zeitablauf. Dagegen lässt sich die Verfärbung der gefriergetrockneten Zusammensetzung durch die Verwendung der hydrophoben Aminosäure mit dem Hydropathieindex von 3,8 oder mehr zusammen mit Sucrose und Glycin signifikant verbessern.
Industrielle Anwendbarkeit
Mit dem Anti-Verfärbungsmittel der Erfindung wird die durch eine kombinierte Verwendung von Saccharid und Aminosäure verursachte Verfärbung einer trockenen Zusammensetzung im Zeitablauf signifikant verringert und/oder verhindert. Ein solches Anti-Verfärbungsmittel eignet sich in ganz spezifischer Weise zur Verhinderung der Verfärbung einer trockenen Zusammensetzung, die ein Saccharid und eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz umfasst. In weiterer Hinsicht eignet sich das Anti-Verfärbungsmittel als Stabilisiermittel für eine trockene Zusammensetzung, die ein Saccharid und eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz enthält. Demzufolge werden durch die Erfindung trockene Zusammensetzungen, die eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz und ein Anti-Verfärbungsmittel oder ein Stabilisiermittel enthalten, d.h. trockene Zusammensetzungen, bereitgestellt, die eine pharmakologisch wirksame proteinartige Substanz enthalten, zu denen ein Saccharid und eine Aminosäure gegeben werden, und die Zusammensetzungen zeigen und ergeben eine ausgezeichnete Stabilität, wobei die Verfärbung und erniedrigte Aktivität signifikant verhindert sind, welche andernfalls im Zeitverlauf beobachtet und festgestellt werden.

Claims

Verfahren zur Verhinderung der Färbung einer trockenen pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Saccharid und eine pharmakologisch aktive proteinartige Substanz enthält, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: Zugeben von hydrophober Aminosäure mit einem Hydropathieindex von nicht weniger als 2 zu einer Lösung, die ein Saccharid und eine pharmakologisch aktive proteinartige Substanz enthält, worin die hydrophobe Aminosäure in einer Gesamtmenge von 0,1 bis 200 Gew.Teilen auf 100 Gew.Teile des Saccharids hinzugegeben wird, und Trocknen der Lösung zum Erhalt der trockenen Zusammensetzung, wodurch die Färbung der trockenen Zusammensetzung verhindert wird.
Verfahren zur Verhinderung der Färbung gemäß Anspruch 1, worin die hydrophobe Aminosäure einen Hydropathieindex von nicht weniger als 3,8 hat.
Verfahren zur Verhinderung der Färbung gemäß Anspruch 1, worin die hydrophobe Aminosäure einen Hydropathieindex im Bereich von 3,8 bis 4,5 hat.
Verfahren zur Verhinderung der Färbung gemäß Anspruch 1, worin die hydrophobe Aminosäure wenigstens ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Valin, Leucin, Isoleucin und Phenylalanin besteht.
Verfahren zur Verhinderung der Färbung gemäß Anspruch 1, worin das Saccharid wenigstens ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus reduzierenden Zuckern, Saccharose, Trehalose, Mannit und Dextran 40 besteht.
Verfahren zur Verhinderung der Färbung gemäß Anspruch 1, worin die hydrophobe Aminosäure in einer solchen Weise verwendet wird, daß ihre Konzentration im Bereich von 0,1 bis 70 Gew.% auf 100 Gew.% des Gesamtgewichts der trockenen Zusammensetzung liegt.
Verfahren zur Verhinderung der Färbung gemäß Anspruch 1, worin die trockene Zusammensetzung eine gefriergetrocknete Zusammensetzung ist.
Verfahren zur Verhinderung der Färbung gemäß Anspruch 1, worin die pharmakologisch aktive proteinartige Substanz wenigstens ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antiviralen Polypeptiden, Immunmodulator-Polypeptiden und hämatinischen Polypeptiden besteht.
Verfahren zur Verhinderung der Färbung gemäß Anspruch 1, worin die pharmakologisch aktive proteinartige Substanz Interferon ist.
Trockene pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmakologisch aktive proteinartige Substanz, ein Saccharid und eine hydrophobe Aminosäure mit einem Hydropathieindex von nicht weniger als 2 enthält, worin die hydrophobe Aminosäure in einer Gesamtmenge von 0,1 bis 200 Gew.Teilen auf 100 Gew.Teile des Saccharids vorhanden ist.
Trockene pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin die hydrophobe Aminosäure einen Hydropathieindex von nicht weniger als 3,8 hat.
Trockene pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin die hydrophobe Aminosäure einen Hydropathieindex im Bereich von 3,8 bis 4,5 hat.
Trockene pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin die hydrophobe Aminosäure wenigstens ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Valin, Leucin, Isoleucin und Phenylalanin besteht.
Trockene pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin das Saccharid wenigstens ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus reduzierenden Zuckern, Saccharose, Trehalose, Mannit und Dextran 90 besteht.
Trockene pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin die Konzentration der hydrophoben Aminosäure im Bereich von 0,1 bis 70 Gew.% auf 100 Gew.% des Gesamtgewichts der trockenen Zusammensetzung ist.
Trockene pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, die eine gefriergetrocknete Zusammensetzung ist.
Trockene pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin die pharmakologisch aktive proteinartige Substanz wenigstens ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antiviralen Polypeptiden, Immunmodulator-Polypeptiden und hämatinischen Polypeptiden besteht.
Trockene pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin die pharmakologisch aktive proteinartige Substanz Interferon ist.
Verwendung einer hydrophoben Aminosäure mit einem Hydropathieindex von nicht weniger als 2 zur Verhinderung der Färbung einer trockenen pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Saccharid enthält, worin die hydrophobe Aminosäure in einer Gesamtmenge von 0,1 bis 200 Gew.Teilen auf 100 Gew.Teile des Saccharids verwendet wird.
Verwendung gemäß Anspruch 19, worin die hydrophobe Aminosäure einen Hydropathieindex von nicht weniger als 3,8 hat.
Verwendung gemäß Anspruch 19, worin die hydrophobe Aminosäure einen Hydropathieindex im Bereich von 3,8 bis 4,5 hat.
Verwendung gemäß Anspruch 19, worin die hydrophobe Aminosäure wenigstens ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Valin, Leucin, Isoleucin und Phenylalanin besteht.
Verwendung gemäß Anspruch 19, worin das Saccharid wenigstens ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus reduzierenden Zuckern, Saccharose, Trehalose, Mannit und Dextran 40 besteht.
Verwendung gemäß Anspruch 19, worin die hydrophobe Aminosäure in einer Konzentration im Bereich von 0,1 bis 70 Gew.% auf 100 Gew.% des Gesamtgewichts der trockenen Zusammensetzung verwendet wird.
Verwendung gemäß Anspruch 19, die eine gefriergetrocknete Zusammensetzung ist.
Verwendung gemäß Anspruch 19, worin die pharmakologisch aktive proteinartige Substanz wenigstens ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antiviralen Polypeptiden, Immunmodulator-Polypeptiden und hämatinischen Polypeptiden besteht.
Verwendung gemäß Anspruch 19, worin die pharmakologisch aktive proteinartige Substanz Interferon ist.