KR20020070327A - 소수성 아미노산을 포함하는 건조 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 당류와 아미노산의 병용에 의해서 생기는 착색을 억제 내지는 방지하기 위해서 유용한 아미노산, 및 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물의 안정화제로서 유용한 아미노산을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 당류를 함유하는 건조조성물의 착색을 방지하는데 적합한, 소수성 아미노산을 필수 성분으로 하는 착색 방지제이다. 또한 본 발명은 소수성 아미노산을 사용하는 것을 특징으로 하는 당류 함유 건조 조성물의 착색 방지 방법이다. 또한 안정화제로서 당류 및 소수성 아미노산이 배합되어 이루어지는 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물이다.

Description

소수성 아미노산을 포함하는 건조 조성물{DRY COMPOSITIONS CONTAINING HYDROPHOBIC AMINO ACID}
종래부터, 의약 조성물, 특히 단백성 약리 활성 물질을 유효 성분으로서 함유하는 건조 조성물에 있어서, 유효 성분의 안정화제로서 자당, 글루코오스, 프록토오스, 말토오스 등의 당류(일본국 특개소58-92619호 공보, 일본국 특개소60-48933호 공보, 일본국 특개평2-138222호 공보 등)나, 글리신이나 알라닌 등의 아미노산(일본국 특개소58-146504호)이 많이 사용되고 있다.
그러나, 단백성 약리 활성 물질의 안정화제로서 사용되는 이들 당류는 일반적으로 아미노산을 병용함으로써 메일라아드(Maillard) 반응 등이 생겨 착색되는 것이 알려져 있고, 당류와 아미노산을 함유하는 의약 조성물에 있어서 그 시간 경과에 따른 착색이 문제가 되고 있다.
본 발명의 목적은, 이러한 당류와 아미노산의 병용에 의해서 발생되는 착색을 억제 내지는 방지하기 위해서 사용되는, 착색 방지 효과를 가지는 아미노산을 제공하는 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 당류를 함유하는 건조 조성물이 시간 경과의 변화에 의해 생기는 착색을 방지하는 데 적합한, 상기 아미노산을 필수 성분으로 하는 착색 방지제, 및 상기 아미노산을 사용하는 착색 방지 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명의 목적은, 당류를 함유하는 건조 조성물, 특히 당류를 함유하는 단백성 건조 조성물의 안정화제로서 유용한 아미노산을 제공하는 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 당류와 상기 아미노산을 함유하는 단백성 건조 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 당류와 아미노산의 병용에 의해서 발생되는 착색 현상을 억제 내지는 방지하기 위한 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 당류와 조합하여 사용하는 아미노산으로서, 당류와 조합하여 착색 방지 효과를 가지는 아미노산의 제공, 및 상기 아미노산을 사용함에 의한 착색 방지 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 단백성 약리 활성 물질을 함유하는 건조 조성물의 안정화 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 당류 및 아미노산이 배합되어 이루어지는 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물에 관한 것이다.
본 발명자는, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 당류를 함유하는 건조 조성물, 특히 당류와 단백성 약리 활성 물질을 함유하는 건조 조성물에 있어서 특정 아미노산을 병용함으로써, 당류에서 유래하는 착색 현상이 상당히 억제 내지는 방지할 수 있음을 발견했다. 또한, 안정화제로서 당류를 함유하는건조 조성물, 특히 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물이더라도, 특정의 아미노산을 병용함으로써 한층 안정화할 수 있음을 발견했다. 본 발명은 이러한 견해에 기초하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 첫번째로 당류와 아미노산과의 병용에 의해서 생길 수 있는 착색을 방지하기 위한 소수성 아미노산의 사용에 관한 것이며, 구체적으로는 하기 양태의 것을 들 수 있다.
1.착색 방지제
1항. 당류를 함유하는 건조 조성물의 착색을 방지하는 데 적합한, 소수성 아미노산을 필수 성분으로 하는 착색 방지제.
2항. 소수성 아미노산이, 2 이상의 하이드로퍼시 인덱스(hydropathy index)를 갖는 것인 1항의 착색 방지제.
3항. 소수성 아미노산이, 3.8 이상의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인 1항의 착색 방지제.
4항. 소수성 아미노산이 3.8∼4.5의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인 1항의 착색 방지제.
5항. 소수성 아미노산이, 발린, 류신, 이소류신 및 페닐알라닌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 1항의 착색 방지제.
6항. 건조 조성물 중의 당류 100중량%에 대해, 소수성 아미노산을 0.1∼200중량%의 비율로 배합하는 1항의 착색 방지제.
7항. 당류가, 환원당류, 자당, 트레할로오스, 만니톨 및 덱스트란40으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 1항의 착색 방지제.
8항. 건조 조성물 전량 100중량%에 대해, 소수성 아미노산이 0.1∼70중량%의 비율로 포함되도록 사용되는 1항의 착색 방지제.
9항. 건조 조성물이 단백성 약리 활성 물질을 유효 성분으로서 포함하는 동결 건조 조성물인 1항의 착색 방지제.
10항. 단백성 약리 활성 물질이, 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역 조절성 폴리펩티드류 및 조혈성(造血性) 폴리펩티드류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 1항의 착색 방지제.
11항. 단백성 약리 활성 물질이, 인터페론인 1항의 착색 방지제.
2. 착색 방지 방법
12항. 당류 함유 건조 조성물에 소수성 아미노산을 배합하는, 당류 함유 건조 조성물의 착색 방지 방법.
13항. 소수성 아미노산이 2 이상의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인 12항의 착색 방지 방법.
14항. 소수성 아미노산이, 3.8 이상의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인 12항의 착색 방지 방법.
15항. 소수성 아미노산이 3.8∼4.5의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인 12항의 착색 방지 방법.
16항. 소수성 아미노산이, 발린, 류신, 이소류신 및 페닐알라닌로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 12항의 착색 방지 방법.
17항. 건조 조성물 중의 당류 100중량%에 대해, 소수성 아미노산을 0.1∼200중량%의 비율로 배합하는 12항의 착색 방지 방법.
18항. 당류가, 환원당류, 자당, 트레할로오스, 만니톨 및 덱스트란40으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 12항의 착색 방지 방법.
19항. 건조 조성물 전량 100중량%에 대해, 소수성 아미노산이 0.1∼70중량%의 비율로 포함되도록 배합하는 12항의 착색 방지 방법.
20항. 건조 조성물이 단백성 약리 활성 물질을 유효 성분으로서 포함하는 동결 건조 조성물인 12항의 착색 방지 방법.
21항. 단백성 약리 활성 물질이, 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역 조절성 폴리펩티드류 및 조혈성 폴리펩티드류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 12항의 착색 방지 방법.
22항. 단백성 약리 활성 물질이, 인터페론인 12항의 착색 방지 방법.
3. 소수성 아미노산의 사용
23항. 당류를 함유하는 건조 조성물의 착색을 방지하기 위한 소수성 아미노산의 용도.
24항. 소수성 아미노산이 2 이상의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인 23항의 소수성 아미노산의 용도.
25항. 소수성 아미노산이, 3.8 이상의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인 23항의 소수성 아미노산의 용도.
26항. 소수성 아미노산이 3.8∼4.5의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인 23항의 소수성 아미노산의 용도.
27항. 소수성 아미노산이, 발린, 류신, 이소류신 및 페닐알라닌로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 23항의 소수성 아미노산의 용도.
28항. 건조 조성물중의 당류 100중량%에 대해, 소수성 아미노산을 0.1∼200중량%의 비율로 배합하는 23항의 소수성 아미노산의 용도.
29항. 당류가, 환원당류, 자당, 트레할로오스, 만니톨 및 덱스트란40으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 23항의 소수성 아미노산의 용도.
30항. 건조 조성물 전량 100중량% 중, 소수성 아미노산을 0.1∼70중량%의 비율로 배합하는 23항의 소수성 아미노산의 용도.
31항. 건조 조성물이 단백성 약리 활성 물질을 유효 성분으로서 포함하는 동결 건조 조성물인 23항의 소수성 아미노산의 용도.
32항. 단백성 약리 활성 물질이, 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역 조절성 폴리펩티드류 및 조혈성 폴리펩티드류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 23항의 소수성 아미노산의 사용.
33항. 제 23 항에 있어서, 단백성 약리 활성 물질이, 인터페론인 소수성 아미노산의 사용.
상기 본 발명에 의하면, 당류를 함유하는 건조 조성물, 특히 당류와 단백성약리 활성 물질을 함유하는 건조 조성물이 시간 경과 변화에 의해서 생기는 착색을 의미있게 억제 내지는 방지할 수 있고, 안정성이 우수한 건조 조성물을 조제할 수 있다.
또한 본 발명은, 두번째로 단백성 약리 활성 물질을, 착색 방지를 포함해서 안정한 상태로 함유하는 건조 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 하기의 양태의 것을 들 수 있다.
4. 건조 조성물
34항. 안정화제로서 당류 및 소수성 아미노산이 배합되어 이루어지는, 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
35항. 소수성 아미노산이 2 이상의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인 34항의 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
36항. 소수성 아미노산이, 3.8 이상의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인 34항의 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
37항. 소수성 아미노산이 3.8∼4.5의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인 34항의 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
38항. 소수성 아미노산이, 발린, 류신, 이소류신 및 페닐알라닌로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 34항의 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
39항. 건조 조성물중의 당류 100중량%에 대해, 소수성 아미노산을 0.1∼200중량%의 비율로 함유하는 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
40항. 당류가, 환원당류, 자당, 트레할로오스, 만니톨 및 덱스트란40으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 34항의 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
41항. 건조 조성물 전량 100중량%중, 소수성 아미노산을 0.1∼70중량%의 비율로 함유하는 34항의 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
42항. 동결 건조 조성물인 34항의 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
43항. 단백성 약리 활성 물질이, 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역 조절성 폴리펩티드류 및 조혈성 폴리펩티드류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 34항의 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
44항. 단백성 약리 활성 물질이, 인터페론인 34항의 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
상기 본 발명에 의하면, 당류와 소수성 아미노산을 병용함으로써, 유효 성분인 단백성 약리 활성 물질을, 건조 처리시(동결 건조 처리 등) 및 그 후의 보존에 있어서도, 안정한 상태로 함유하는 건조 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 착색 방지제는, 소수성 아미노산을 필수 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 것이다. 본 발명의 착색 방지제는, 특히 당류를 함유하는 건조 조성물과의 병용에 있어서 시간 경과에 따라 발생하는 착색을 의미있게 억제할 수 있다는 특성을 가진 것이다.
본 발명에서 사용되는 소수성 아미노산은, 하이드로퍼시 인덱스(Hydropathy Index)("A Simple Method for Displaying the Hydropathic Character of a Protein", Jack Kyte and Russel F.Doolittel , J.Mol.Biol.,(1982) 157, pp.105-132)가 적어도 약 2 이상의 소수성의 아미노산이다. 이러한 물성을 갖는 아미노산이면, 단백질 구성 아미노산인지 아니지의 여부에 관계 없이, 모든 아미노산을 사용할 수 있다. 바람직하게는 하이드로퍼시 인덱스가 약 2.8이상의 소수성 아미노산, 예를 들면 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌이며; 더욱 바람직하게는 하이드로퍼시 인덱스가 약 3.8 이상의 소수성 아미노산, 더욱 바람직하게는 하이드로퍼시 인덱스가 약 3.8∼약 4.5의 범위에 있는 소수성 아미노산, 예를 들면 발린, 류신, 이소류신이다.
또한 소수성 아미노산은, 디펩티드, 트리펩티드, 염 또는 아미드의 형태로 사용할 수도 있다. 소수성 아미노산의 디펩티드로서는, 류실-발린, 이소류실-발린, 이소류실-류신, 류실-글리신 등을 예시할 수 있다. 또한 소수성 아미노산의 트리펩티드로서는, 이소류실--류실-발린, 류실-글리실-글리신 등을 예시할 수 있다. 또한 소수성 아미노산의 염으로서는, 나트륨이나 칼륨 등의 알칼리 금속이나 칼슘이나 마그네슘 등의 알칼리토류 금속과의 염; 인산, 염산 및 브롬화수소산 등의 무기산이나 술폰산 등의 유기산과의 부가염 등을 예시할 수 있다. 구체적으로는 예를 들면 L-류신아미드염산염, L-이소류실-β-나프틸아미드 브롬화수소산염, L-발린-β-나프틸아미드 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 이들 소수성 아미노산(염이나 아미드의 형태를 포함함)은1종 단독으로 사용해도, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 착색 방지제가 대상으로 하는 당류로서는, 일반적으로 아미노산과 병용했을 때에 메일라아드(Maillard) 반응 등에 의해 시간 경과에 따라 착색하는 것이 알려져 있는 당류이며, 일반적으로 건조 의약 조성물, 특히 단백성 약리 활성 물질을 함유하는 의약 조성물의 안정화제로서 사용되는 것을 크게 들 수 있다. 더욱 구체적으로는, 글루코오스, 프록토오스 및 말토오스 등의 환원당류; 자당, 트레할로오스, 만니톨 및 덱스트란40 등을 들 수 있다. 또한 이들 당류는 건조 조성물 중에 1종 단독으로 포함되어 있어도, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 배합되어 있어도 좋다. 바람직하게는 자당, 말토오스이다.
건조 조성물중의 당류의 함유 비율은 당류의 종류에 따라 다양하게 다르고 일률적으로 규정할 수 없지만, 건조 조성물 100중량%당, 통상 10∼90중량%, 경우에 따라서는 20∼80중량%, 경우에 따라서는 40∼80중량%을 들 수 있다. 특히 이 배합 비율은 당류가 자당인 경우에 적합하게 적용된다.
건조 조성물에 배합하는 소수성 아미노산의 비율은, 건조 조성물 중에 포함되는 당류의 종류에 따라서 다양하게 다르고 일률적으로 규정할 수 없지만, 건조 조성물 100중량%중에, 통상 0.1∼70중량%정도, 바람직하게는 0.25∼60중량%정도, 더욱 바람직하게는 0.5∼50중량%정도, 더욱 바람직하게는 1∼50중량% 정도가 포함되는 비율을 들 수 있다.
또한, 제한되지 않지만, 건조 조성물에 포함되는 당류 100중량%에 대해 소수성 아미노산이 통상 0.1∼200중량%정도, 바람직하게는 0.2∼100중량%정도, 더욱 바람직하게는 1∼100중량% 정도가 되도록 배합하는 것이 바람직하다.
본 발명의 착색 방지제가 대상으로 하는 건조 조성물로서는, 단백성 약리 활성 물질을 유효 성분으로서 함유하는 조성물을 적합하게 들 수 있다.
여기서 단백성 약리 활성 물질로서는, 약리 활성을 갖는 단백질 또는 펩티드류(폴리펩티드를 포함함)이면 좋고, 예를 들면 효소, 헤모글로빈, 면역글로불린, 호르몬, 혈액 응고 인자 등의 단백질; 또는 항바이러스성 폴리펩티드류(예를 들면 인터페론-α,β,γ등), 면역 조절성 폴리펩티드류(예를 들면 인터류킨-1,2,3,4,5,6,7,8 등), 조혈성 폴리펩티드류(예를 들면 에리트로포이에틴, 과립구 콜로니 자극 인자, 매크로파지-콜로니 자극 인자, 과립구-매크로파지-콜로니 자극인자) 등의 폴리펩티드류 등을 들 수 있다. 또한 이들은 건조 조성물 중에 1종 단독으로 포함되어 있어도, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 배합되어 있어도 좋다. 바람직하게는 인터페론이다.
상기 각종 단백질 또는 펩티드류에는, 천연형, 유전자 재조합형 및 화학 합성에 의해 조제되는 단백질 및 펩티드 등이 어느 것이나 포함된다.
건조 조성물중의 단백성 약리 활성 물질의 함유 비율은 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 단백성 약리 활성 물질의 종류에 따라서 다르고 일률적으로는 규정할 수 없지만, 건조 조성물 100중량%당, 통상 20중량% 이하, 경우에 따라서는 0.00001∼10중량%, 경우에 따라서는 0.0001∼10중량%, 경우에 따라서는 0.001∼10중량%, 경우에 따라서는 0.001∼5중량%을 들 수 있다.
또, 본 발명의 착색 방지제가 대상으로 하는 건조 조성물에는, 상기 성분에더하여, 인간 혈청 알부민, 극성 아미노산 또는 그 염(예를 들면, 하이드로퍼시 인덱스 0이하의 아미노산 또는 그 염), 무기염, 젤라틴, 계면활성제 및 완충제 등이 더 포함되어 있어도 좋다.
본 발명의 착색 방지제는 상기 건조 조성물에 배합하여 사용되고, 그 범위내에서는 구체적인 사용 방법은 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는 상기 건조 조성물(건조품)을 조제하기 이전(건조 전)의 당류 또는 더욱 단백성 약리 활성 물질을 함유하는 용액중에 첨가 배합하던지, 또는 당류나 단백성 약리 활성 물질과 함께 용액에 배합 첨가하여 사용된다.
착색 방지제의 건조 조성물에 대한 배합 비율은, 특별히 제한되지 않지만, 건조 조성물 100중량% 중에 소수성 아미노산이 통상 0.1∼70중량%정도, 바람직하게는 0.25∼60중량%정도, 더욱 바람직하게는 0.5∼50중량%정도, 더욱 바람직하게는 1∼50중량% 정도 포함되는 비율을 들 수 있다.
또한 건조 조성물 중에 포함되는 당류에 대한 비율로 환산하면, 당류 100중량%에 대한 소수성 아미노산의 배합량은, 통상 0.1∼200중량%정도, 바람직하게는 0.2∼100중량%정도, 더욱 바람직하게는 1∼100중량% 정도이다.
또한, 본 발명은 소수성 아미노산을 사용하는 것을 특징으로 하는 당류 함유 건조 조성물의 착색 방지 방법에 관한 것이고, 소수성 아미노산, 당류, 건조 조성물 및 구체적인 소수성 아미노산의 사용 방법에 관해서는 전술한 바와 같다.
또한 본 발명은, 전술하는 소수성 아미노산의 안정화제로서의 용도를 제공하는 것이다. 해당 소수성 아미노산은 당류와 병용함으로써 더욱 유효한 안정화제로서 기능하고, 특히 단백성 약리 활성 물질을 함유하는 건조 조성물의 안정화제로서 유용하다.
또한 본 발명은 안정화제로서 소수성 아미노산과 당류가 배합되어 이루어지는 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물에 관한 것이다.
여기서 당류로서는, 특별히 제한되지 않고, 일반적으로 건조 의약 조성물, 특히 단백성 약리 활성 물질을 함유하는 의약 조성물의 안정화제로서 사용되는 것 및 안정화제로서 기능하는 것을 크게 들 수 있다. 더욱 구체적으로는, 자당, 맥아당, 유당, 트레할로오스 등의 2당류; 만니톨, 크실리톨 등의 당알코올; 덱스트란 40,덱스트란 70; 콘드로이친 황산 등의 다당류 등을 들 수 있다. 또 이들 당류는 건조 조성물 중에 1종 단독으로 포함되어 있어도, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 배합 되어 있어도 좋다. 바람직하게는 자당, 맥아당, 유당, 트레할로오스 등의 2당류이며, 더욱 바람직하게는 자당이다.
대상으로 하는 건조 조성물중의 당류의 함유 비율은 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는 건조 조성물 100중량%당, 통상 10∼90중량%, 경우에 따라서는 20∼80중량%, 경우에 따라서는 40∼80중량%을 들 수 있다. 이 배합 비율은 특히 자당 등의 2당류에 대해 적합하게 적용할 수 있다.
건조 조성물에 배합하는 소수성 아미노산의 비율도 특별히 제한되지 않지만, 건조 조성물 100중량%중에, 통상 0.1∼70중량%정도, 바람직하게는 0.25∼60중량%정도, 더욱 바람직하게는 0.5∼50중량%정도, 더욱 바람직하게는 1∼50중량% 정도의 비율로 포함되는 범위를 들 수 있다. 또한 이것을 건조 조성물에 포함되는 당류에대한 비율로 환산하면, 당류 100중량%당의 소수성 아미노산의 배합량은, 통상 0.1∼200중량%정도, 바람직하게는 0.2∼100중량%정도, 더욱 바람직하게는 1∼100중량% 정도를 들 수 있다.
이하, 실시예를 들어, 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.
실시예1∼3
1 바이알(vial)(1ml 용량)당의 각 배합 비율이 인터페론-α원액(이하, 「IFN-α원액」라고 함. 역가(titer): 2 ×107IU/ml) 0.25ml, Tween80 1mg, 자당 5mg 및 아미노산(이소류신(실시예1), 발린(실시예2), 류신(실시예3)) 5mg이 되도록, 주사용 증류수를 적당량 넣고 용해 조제했다. 이어서 이것을 선반상(shelf-type) 동결 건조기(LYOVAC GT-4:LEYBOLD사제)를 이용하여 동결 건조를 행하였다. 수득한 동결 건조품을 70℃의 조건하에서 정치하고, 동결 건조품의 착색의 정도를 시간 경과에 따라 관찰하고 또한, IFN-α의 역가를 측정하여 동결 건조 직후의 IFN-α활성(100%)과의 대비로 IFN-α의 잔존 활성을 산출했다. 또한 비교를 위해, 동결 건조품의 착색에 관해서는 아미노산으로서 글리신(비교예1) 또는 염산 아르기닌(비교예2)를 5mg 사용하고, 또한 IFN-α의 안정성에 관해서는 아미노산을 첨가하지 않는 계(비교예3)로 같은 방법으로 실험을 행했다. 착색 및 IFN-α의 안정성에 관한 결과를, 비교예와 함께 각각 표 1 및 표 2에 나타낸다.
처 방 아미노산의HP-INDEX 착색성 (70℃)
0 Ｗ 1 Ｗ 2 Ｗ
실시예1실시예2실시예3 IFN-α+ 자당 + 이소류신IFN-α+ 자당 + 발린IFN-α+ 자당 + 류신 4.54.23.8 --- --- ---
비교예1비교예2 IFN-α+ 자당 + 글리신IFN-α+ 자당 + 염산아르기닌 -0.4-4.5 -- ++ ++++
착색성의 평가: - 전혀 착색이 나타나지 않는다
± 아주 조금 착색된다
+ 조금 착색된다
++ 많이 착색된다
+++ 대단히 많이 착색된다
처 방 IFN-α의 잔존활성 (%)
0 Ｗ 1 Ｗ 2 Ｗ
실시예 1. IFN-α+ 자당 + 이소류신실시예 2. IFN-α+ 자당 + 발린실시예 3. IFN-α+ 자당 + 류신 100.0100.0100.0 71.659.275.6 51.847.172.3
비교예 1. IFN-α+ 자당 100.0 48.6 38.7
표 1로부터 분명해지는 바와 같이, 자당과 글리신 또는 자당과 염산아르기닌을 병용하면 동결 건조품이 시간 경과에 따라 착색하는 것이 관찰되었지만, 자당과 하이드로퍼시 인덱스가 3.8 이상의 소수성 아미노산을 병용함으로써, 동결 건조품의 착색을 방지할 수 있었다. 또한 표 2로부터, IFN-α는 자당 단독 사용보다도 하이드로퍼시 인덱스(HP-INDEX)가 3.8 이상의 소수성 아미노산을 병용함에 의해,더욱 안정성이 증가하는 것이 분명해졌다.
실시예 4∼6
1 바이알(1ml 용량)당의 각 배합 비율이, IFN-α원액(역가: 2 ×107IU/ml) 0.25ml, Tween80 1mg, 말토오스 5mg 및 아미노산(이소류신(실시예 4), 발린(실시예 5), 류신(실시예 6)) 5mg이 되도록, 주사용 증류수를 적당량 넣고 용해 조제했다. 이어서 이것을 선반상 동결 건조기(LYOVAC GT-4:LEYBOLD사제)를 이용하여 동결 건조를 행했다. 수득한 동결 건조품을 70℃의 조건하에서 정치하고, 동결 건조품의 착색의 정도를 시간 경과에 따라 관찰했다. 또한 비교를 위해, 아미노산으로서 글리신(비교예 4) 또는 염산아르기닌(비교예 5)을 5mg 사용하여 마찬가지로 실험을 행했다. 결과를 비교예와 함께 표 3에 나타낸다.
처 방 아미노산의HP-INDEX 착색성 (70℃)
0 Ｗ 1 Ｗ 2 Ｗ
실시예4실시예5실시예6 IFN-α+ 말토오스 + 이소류신IFN-α+ 말토오스 + 발린IFN-α+ 말토오스 + 류신 4.54.23.8 --- --- ---
비교예4비교예5 IFN-α+ 말토오스 + 글리신IFN-α+ 말토오스 + 염산아르기닌 -0.4-4.5 -- ++++ ++++++
착색성의 평가: - 전혀 착색이 나타나지 않는다
± 아주 조금 착색된다
+ 조금 착색된다
++ 많이 착색된다
+++ 대단히 많이 착색된다
표 3으로부터 분명해지는 바와 같이, 말토오스와 글리신 또는 말토오스와 염산아르기닌을 병용하면 동결 건조품이 시간 경과에 따라 착색하는 것이 관찰되었지만, 말토오스와 하이드로퍼시 인덱스(HP-INDEX)가 3.8 이상의 소수성 아미노산을 병용함으로써, 동결 건조품의 착색을 방지할 수 있었다.
실시예 7∼9
1바이알(1 ml 용량)당의 각 배합 비율이, IFN-α원액(역가: 2 ×107IU/ml) 0.25ml, Tween80 1mg, 트레할로오스 5mg 및 아미노산(이소류신(실시예 7), 발린(실시예 8), 류신(실시예 9)) 5mg이 되도록, 주사용 증류수를 적당량 넣고 용해 조제했다. 이어서 이것을 선반상 동결 건조기(LYOVAC GT-4:LEYBOLD사제)를 이용하여 동결 건조를 행했다. 수득한 동결 건조품을 70℃의 조건하에서 정치하고, 시간 경과에 따라 IFN-α의 역가를 측정하고, 동결 건조 직후의 IFN-α역가를 100%로 한 경우의 IFN-α 역가의 잔존 활성을 산출했다. 또한 비교를 위해, 아미노산을 첨가하지 않은 계(비교예 6)로 마찬가지로 실험을 행했다. 결과를 비교예와 함께 표 4에 나타낸다.
처 방 IFN-α의 잔존활성 (%)
0 Ｗ 1 Ｗ 2 Ｗ
실시예 7. IFN-α+ 트레할로오스 + 이소류신실시예 8. IFN-α+ 트레할로오스 + 발린실시예 9. IFN-α+ 트레할로오스 + 류신 100.0100.0100.0 61.561.572.7 58.956.963.0
비교예 6. IFN-α+ 트레할로오스 100.0 39.2 28.4
표 4로부터 분명해지는 바와 같이, IFN-α은 트레할로오스 단독 사용보다도 하이드로퍼시 인덱스가 3.8 이상의 소수성 아미노산을 병용함에 의해, 더욱 안정성이 증가됨에 밝혀졌다.
실시예 10∼12
1 바이알(1ml 용량)당의 각 배합 비율이, IFN-α원액(역가: 2 ×107IU/ml) 0.25 ml, Tween80 1mg, 자당 40mg 및 아미노산(이소류신(실시예 10), 발린(실시예 11), 류신(실시예 12)) 5mg이 되도록, 주사용 증류수를 적당량 넣고 용해 조제했다. 이어서 이것을 선반상 동결 건조기(LYOVAC GT-4:LEYBOLD사제)를 이용하여 동결 건조를 행했다. 수득한 동결 건조품을 70℃의 조건하에서 정치하고, 동결 건조품의 착색의 정도를 시간 경과에 따라 관찰했다. 또한 비교를 위해, 아미노산으로서 글리신(비교예 7) 또는 염산아르기닌(비교예 8)을 5mg 사용하여 마찬가지로 실험을 행했다. 결과를 비교예와 함께 표 5에 나타낸다.
처 방 아미노산의HP-INDEX 착색성 (70℃)
0 Ｗ 1 Ｗ 2 Ｗ
실시예10실시예11실시예12 IFN-α+ 자당 + 이소류신IFN-α+ 자당 + 발린IFN-α+ 자당 + 류신 4.54.23.8 --- --- ---
비교예7비교예8 IFN-α+ 자당 + 글리신IFN-α+ 자당 + 염산아르기닌 -0.4-4.5 -- ++ ++++
착색성의 평가: - 전혀 착색이 나타나지 않는다
± 아주 조금 착색된다
+ 조금 착색된다
++ 많이 착색된다
+++ 대단히 많이 착색된다
표 5로부터 분명해지는 바와 같이, 자당과 글리신 또는 자당과 염산아르기닌을 병용하면 동결 건조품이 시간 경과에 따라 착색했지만, 자당과 하이드로퍼시 인덱스(HP-INDEX)가 3.8 이상의 소수성 아미노산을 병용함으로써, 동결 건조품의 착색을 의미있게 방지할 수 있었다.
실시예 13∼15
IFN-α원액(역가: 2×107IU/ml) 0.25ml의 대신에, IFN-β원액(역가: 2×107IU/ml) 0.25ml을 사용하는 것 이외는, 실시예 1∼3와 같은 방법으로, 동결 건조 조성물을 얻었다. 수득한 동결 건조품을 70℃의 조건하에서 정치하고, 동결 건조품의 착색의 정도를 시간 경과에 따라 관찰했다. 그 결과, 실시예 1∼3와 같이 자당과 하이드로퍼시 인덱스가 3.8 이상의 소수성 아미노산을 병용함으로써, 동결 건조품의 착색을 방지할 수 있었다.
실시예 16∼18
IFN-α원액(역가: 2×107IU/ml) 0.25ml의 대신에, IFN-β원액(역가: 2×107IU/ml) 0.25ml을 사용하는 것 이외는, 실시예 10∼12와 같은 방법으로, 동결 건조조성물을 얻었다. 수득한 동결 건조품을 70℃의 조건하에서 정치하고, 동결 건조품의 착색의 정도를 시간 경과에 따라 관찰했다. 그 결과, 실시예 10∼12와 같이 자당과 하이드로퍼시 인덱스가 3.8 이상의 소수성 아미노산을 병용함으로써, 동결 건조품의 착색을 방지할 수 있었다.
실시예 19∼21
IFN-α원액(역가: 2×107IU/ml) 0.25ml의 대신에, IFN-γ원액(역가: 2×107IU/ml) 0.25ml을 사용하는 것 이외는, 실시예 1∼3와 같은 방법으로, 동결 건조 조성물을 얻었다. 수득한 동결 건조품을 70℃의 조건하에서 정치하고, 동결 건조품의 착색의 정도를 시간 경과에 따라 관찰했다. 그 결과, 실시예 1∼3와 같이 자당과 하이드로퍼시 인덱스가 3.8 이상의 소수성 아미노산을 병용함으로써, 동결 건조품의 착색을 방지할 수 있었다.
실시예 22∼24
IFN-α원액(역가: 2×107IU/ml) 0.25ml의 대신에, IFN-β원액(역가: 2×107IU/ml) 0.25ml을 사용한 것 이외는, 실시예 10∼12와 같은 방법으로, 동결 건조 조성물을 얻었다. 수득한 동결 건조품을 70℃의 조건하에서 정치하고, 동결 건조품의 착색의 정도를 시간 경과에 따라 관찰했다. 그 결과, 실시예 10∼12와 같이 자당과 하이드로퍼시 인덱스가 3.8 이상의 소수성 아미노산을 병용함으로써, 동결 건조품의 착색을 방지할 수 있었다.
실시예 25∼27
IFN-α원액(역가: 2×107IU/ml) 0.25ml의 대신에, 에리트로포이에틴 원액(역가: 2×107IU/ml) 0.25ml을 사용하는 것 이외는, 실시예 1∼3와 같은 방법으로, 동결 건조 조성물을 얻었다. 수득한 동결 건조품을 70℃의 조건하에서 정치하고, 동결 건조품의 착색의 정도를 시간 경과에 따라 관찰했다. 그 결과, 실시예 1∼3과 같이 자당과 하이드로퍼시 인덱스가 3.8 이상의 소수성 아미노산을 병용함으로써, 동결 건조품의 착색을 방지할 수 있었다.
실시예 28∼30
IFN-α원액(역가: 2×107IU/ml) 0.25ml의 대신에, 에리트로포이에틴 원액(역가: 2×107IU/ml) 0.25ml을 사용한 것 이외는, 실시예 10∼12와 같은 방법으로, 동결 건조 조성물을 얻었다. 수득한 동결 건조품을 70℃의 조건하에서 정치하고, 동결 건조품의 착색의 정도를 시간 경과에 따라 관찰했다. 그 결과, 실시예 1∼3과 같이 자당과 하이드로퍼시 인덱스가 3.8 이상의 소수성 아미노산을 병용함으로써, 동결 건조품의 착색을 방지할 수 있었다.
실시예 31∼33
1 바이알(1ml 용량)중에, IFN-α원액(역가: 2×107IU/ml)가 0.25ml, 자당이 40mg, 및 2종류의 아미노산(글리신+이소류신(실시예 31), 글리신+발린(실시예 32), 글리신+류신(실시예 33))가 각각 5mg씩(아미노산 합계 10mg)의 비율로 포함되도록, 주사용 증류수를 적당량 넣고 용해 조제했다. 이어서 이것을 실시예 10∼12과 같은 방법으로 동결 건조를 행하고, 동결 건조 조성물을 얻었다. 수득한 동결 건조품을 70℃의 조건하에서 정치하고, 동결 건조품의 착색의 정도를 시간 경과에 따라 관찰했다. 또한 비교를 위해, 아미노산으로서 글리신 단품(單品)(비교예 7)을 5mg 사용하여 마찬가지로 실험을 행했다. 결과를 비교예와 함께 표 6에 나타낸다.
처 방 아미노산의HP-INDEX 착색성 (70℃)
0 Ｗ 1 Ｗ 2 Ｗ
실시예 31. IFN-α+ 자당 + 글리신 + 이소류신실시예 32. IFN-α+ 자당 + 글리신 + 발린실시예 33. IFN-α+ 자당 + 글리신 + 류신 4.54.23.8 --- --- ---
비교예 7. IFN-α+ 자당 + 글리신 -0.4 - + ++
착색성의 평가: - 전혀 착색이 나타나지 않는다
± 아주 조금 착색된다
+ 조금 착색된다
++ 많이 착색된다
+++ 대단히 많이 착색된다
표 6으로부터 분명해지는 바와 같이, 자당과 글리신을 포함하는 동결 건조품은 시간 경과에 따라 착색하는데 반해, 자당 및 글리신에 첨가하여 하이드로퍼시인덱스(HP-INDEX)가 3.8 이상인 소수성 아미노산을 병용함으로써, 해당 동결 건조품의 착색을 상당히 방지할 수 있었다.
본 발명의 착색 방지제에 의하면, 당류와 아미노산의 병용에 의해서 생기는 건조 조성물이 시간 경과에 따른 착색을 의미있게 억제 내지는 방지할 수 있다. 이러한 착색 방지제는, 특히 당류 및 단백성 약리 활성 물질을 함유하는 건조 조성물의 착색 방지제로서 유용하다. 또한, 해당 착색 방지제는, 별도의 관점에서 당류 및 단백성 약리 활성 물질을 가지는 건조 조성물의 안정화제로서도 유용하다. 따라서, 이들 착색 방지제 또는 안정화제를 함유하는 본 발명의 단백성 약리 활성 건조조성물, 즉 당류와 소수성 아미노산을 함유하는 단백성 약리 활성 건조 조성물은, 시간 경과에 따라 발생할 수 있는 착색이나 활성 저하가 상당히 억제됨으로써 안정성이 우수한 단백성 약리 활성 건조 조성물로서 제공할 수 있다.

Claims (34)

  1. 당류를 함유하는 건조 조성물의 착색을 방지하는 데 적합한, 소수성 아미노산을 필수 성분으로 하는 착색 방지제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 소수성 아미노산이, 2 이상의 하이드로퍼시 인덱스(hydropathy index)를 갖는 것인
    착색 방지제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 소수성 아미노산이, 3.8 이상의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인
    착색 방지제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 소수성 아미노산이, 3.8∼4.5의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인
    착색 방지제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 소수성 아미노산이, 발린, 류신, 이소류신 및 페닐알라닌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    착색 방지제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 건조 조성물 중의 당류 100중량%에 대하여, 상기 소수성 아미노산을 0.1∼200중량%의 비율로 배합하는
    착색 방지제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 당류가, 환원당류, 자당, 트레할로오스, 만니톨 및 덱스트란40으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    착색 방지제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 건조 조성물 전량 100중량%에 대하여, 상기 소수성 아미노산이 0.1∼70중량%의 비율로 포함되도록 사용되는
    착색 방지제.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 건조 조성물이, 단백성 약리 활성 물질을 유효 성분으로서 포함하는 동결 건조 조성물인
    착색 방지제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    단백성 약리 활성 물질이, 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역 조절성 폴리펩티드류 및 조혈성(造血性) 폴리펩티드류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    착색 방지제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 단백성 약리 활성 물질이, 인터페론인
    착색 방지제.
  12. 당류 함유 건조 조성물에 소수성 아미노산을 배합하는, 당류 함유 건조 조성물의 착색 방지 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 소수성 아미노산이 2 이상의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인
    착색 방지 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 소수성 아미노산이, 3.8 이상의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인
    착색 방지 방법.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 소수성 아미노산이 3.8∼4.5의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인
    착색 방지 방법.
  16. 제 12 항에 있어서,
    상기 소수성 아미노산이, 발린, 류신, 이소류신 및 페닐알라닌로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    착색 방지 방법.
  17. 제 12 항에 있어서,
    상기 건조 조성물 중의 당류 100중량%에 대하여, 소수성 아미노산을 0.1∼200중량%의 비율로 배합하는
    착색 방지 방법.
  18. 제 12 항에 있어서,
    상기 당류가, 환원당류, 자당, 트레할로오스, 만니톨 및 덱스트란40으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    착색 방지 방법.
  19. 제 12 항에 있어서,
    상기 건조 조성물 전량 100중량%에 대하여, 소수성 아미노산이 0.1∼70중량%의 비율로 포함되도록 배합하는
    착색 방지 방법.
  20. 제 12 항에 있어서,
    상기 건조 조성물이 단백성 약리 활성 물질을 유효 성분으로서 포함하는 동결 건조 조성물인
    착색 방지 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 단백성 약리 활성 물질이, 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역 조절성 폴리펩티드류 및 조혈성 폴리펩티드류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    착색 방지 방법.
  22. 제 12 항에 있어서,
    단백성 약리 활성 물질이, 인터페론인
    착색 방지 방법.
  23. 안정화제로서 당류 및 소수성 아미노산이 배합되어 이루어지는 단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 소수성 아미노산이 2 이상의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인
    단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
  25. 제 23 항에 있어서,
    상기 소수성 아미노산이, 3.8 이상의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인
    단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
  26. 제 23 항에 있어서,
    상기 소수성 아미노산이 3.8∼4.5의 하이드로퍼시 인덱스를 갖는 것인
    단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
  27. 제 23 항에 있어서,
    상기 소수성 아미노산이, 발린, 류신, 이소류신 및 페닐알라닌로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
  28. 제 23 항에 있어서,
    상기 건조 조성물 중의 당류 100중량%에 대하여, 소수성 아미노산을 0.1∼200중량%의 비율로 함유하는
    단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
  29. 제 23 항에 있어서,
    상기 당류가, 환원당류, 자당, 트레할로오스, 만니톨 및 덱스트란40으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
  30. 제 23 항에 있어서,
    상기 건조 조성물 전량 100중량% 중, 소수성 아미노산을 0.1∼70중량%의 비율로 함유하는
    단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
  31. 제 23 항에 있어서,
    동결 건조 조성물인
    단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
  32. 제 23 항에 있어서,
    상기 단백성 약리 활성 물질이, 항바이러스성 폴리펩티드류, 면역 조절성 폴리펩티드류 및 조혈성 폴리펩티드류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
  33. 제 23 항에 있어서,
    상기 단백성 약리 활성 물질이, 인터페론인
    단백성 약리 활성 물질 함유 건조 조성물.
  34. 당류를 함유하는 건조 조성물의 착색을 방지하기 위한 소수성 아미노산의 용도.
KR1020027008013A 1999-12-24 2000-12-22 소수성 아미노산을 포함하는 건조 조성물 KR100709792B1 (ko)

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