KR100573704B1 - 인성장 호르몬의 안정화된 액상제제_ - Google Patents
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Abstract
본 발명은 완충제, 안정제, 방부제 등과 같은 첨가제의 종류 및 그 농도의 선정과 이들의 조합에 의하여 인성장 호르몬의 분해 반응이 최소화되어 높은 안정성을 제공하는 안정화된 인성장 호르몬 액상제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여 약제학적으로 안정성이 있는 인성장 호르몬 액상 제제에 있어서, 인성장 호르몬이 농도 1∼10 ㎎/㎖; 아세트산나트륨(sodium acetate), 글루타민산나트륨(sodium glutamate)으로 이루어지는 군에서 선택되는 완충제가 농도 5∼100 mM; 만니톨(mannitol), 염화나트륨(sodium chloride)으로 이루어지는 군에서 선택되는 안정화제가 농도 5∼100 ㎎/㎖; 벤질알콜(benzyl alcohol) 방부제가 농도 1∼10 ㎎/㎖; 및 폴리소베이트 20(polysorbate 20) 부형제가 농도 1∼10 ㎎/㎖ 으로 포함되며, pH는 5.5∼6.5인 액상 제제가 제공된다.
Description
[산업상 이용분야]
본 발명은 인성장 호르몬의 안정화된 액상제제에 관한 것이다.
[종래 기술]
인성장 호르몬은 사람의 뇌하수체에서 생성되는 191 개의 아미노산으로 구성된 분자량 약 22,000의 펩타이드 호르몬으로서 주로 소아의 뇌하수체성 왜소증 치료에 사용되고 있다(문헌 Endocrinol. rev. 4, 155, 1983).
종래에는 뇌하수체에서 추출한 인성장 호르몬이 사용되었으나 그 양이 제한되어 치료를 받을 수 있는 사람이 극히 제한되었다. 또한 뇌하수체에서 추출한 인성장 호르몬을 사용한 환자 중의 일부에서 치명적 신경계 질환인 크루즈펠트-야콥(creutzfeldt-jacob) 질병이 발생된 예가 보고되어 이러한 뇌하수체에서 추출한 인성장 호르몬의 사용은 중단되었다(문헌 Neuropathol. Applied Neurobiol. 12, 509, 1986).
최근에는 유전 공학 기술이 발전함에 따라서 대장균, 효모 등에서 인성장 호르몬의 생산에 성공하였으며(문헌 Nature 281, 544, 1979; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 5969, 1984; Gene 39, 117, 1985), 이러한 유전 공학 방법으로 생산된 재조합 인성장 호르몬 제제들은 독성 및 임상 시험을 거쳐 1985년 이후에 여러 국가에서 허가를 획득하여 시판되고 있다.
일반적으로 단백질 제제는 온도, 수분 등에 의해 분해나 활성의 소실이 용이하게 일어나는 것으로 알려져 있다. 인성장 호르몬도 일반적인 단백질과 마찬가지로 여러 가지 분해 과정을 거치게 되며, 특히 탈아미드화, 중합체 형성, 메치오닌기의 산화 그리고 펩티드 결합의 절단 등의 원인에 의하여 분해 산물이 주로 생성되는 것으로 보고되고 있다(문헌 J. Biol. Chem. 264, 14262, 1989; J. Bil. chem. 262, 6472, 1987). 이러한 인성장 호르몬의 안정성에 영향을 미치는 반응들은 단백질로부터 수분을 제거하면 그 분해 속도를 감소시킬 수 있다(문헌 Dev. Biol. stand. 74, 181, 1992; Drug dev. Ind. Pharm. 14, 2047, 1988).
따라서 현재 시판되고 있는 대부분의 인성장 호르몬은 동결건조된 것이며, 사용 전에 재구성하는 제제의 형태를 갖는다. 상품명 슈메트로프(sumatrope)는 바이알 당 5 ㎎ 인성장 호른몬, 25 ㎎ 만니톨, 5 ㎎ 아미노초산, 1.13 ㎎ 이인산나트륨으로 구성되어 있고(문헌 Physician's Desk Reference, 1460, 1998), 뉴트로핀(Nutropin)는 바이알 당 5 ㎎ 인성장 호른몬, 45 ㎎ 만니톨, 1.7 ㎎ 아미노초산, 1.7 ㎎ 인산나트륨으로 구성되어 있으며(Physican's Desk Reference, 988, 1998), 사이젠(Saizen)은 바이알 당 5 ㎎ 인성장 호른몬, 34.2 ㎎ 과당, 1.165 ㎎ 인산으로 구성되어 있다(Physician's Desk Reference, 2776, 1998). 유트로핀 주사의 경우 이미노초산 20 ㎎, D-만니톨 5 ㎎, 인성장 호르몬 4 IU로 구성되어 1 ㎖의 주사용 증류수로 재구성하여 주사하는 형태이다.
상기와 같은 동결건조된 인성장 호르몬 제제는 장기간 안정성을 유지시키기는 하지만 주사시 용해보조제로 재구성해야 하는 불편함이 따르고, 용해보조제로 재구성할 때나 동결건조 과정 중에 중합체 등의 생성으로 다소 활성의 소실을 가져오는 문제가 있었다.
따라서 이러한 문제의 해결을 위해 국제출원 제93/19776호 및 국제출원 제94/3198호와 같은 액상에서 인성장 호르몬 제제의 개발을 위하여 상기 인성장 호르몬을 안정화하려는 시도에서 처럼 안정한 액상 인성장 호르몬 제제는 상기 인성장 호르몬의 분해 양상 즉, 탈아미드화, 중합체 형성 및 산화과정에 의한 분해 산물의 생성 속도를 조절하여 주는 것이 중요하게 되었다.
온도, pH, 첨가제 등이 분해 산물의 생성 속도에 영향을 미치나 현재까지 모든 단백질을 안정화시켜 임상에 적용할 수 있게 하는 조성은 아직 알려져 있지 않고 있으며, 특정 단백질에서 안정화 효과를 나타내는 액상 조성이 다른 단백질의 안정화에는 적용되지 않는 예는 많이 있다. 이러한 목적의 단백질, 여기서는 인성장 호르몬의 액상에서의 안정성을 극대화시키기 위해서 인성장 호르몬의 특이 분해 산물 생성 속도를 최소화시킬 수 있는 인자 및 첨가제의 선정 및 이들의 조합이 광범위하게 선행되어야 할 필요가 있는 것이다.
본 발명은 완충제, 안정제, 방부제 등과 같은 첨가제의 종류 및 그 농도의 선정과 이들의 조합에 의하여 인성장 호르몬의 분해 반응이 최소화되어 높은 안정성을 제공하는 안정화된 인성장 호르몬 액상제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여 약제학적으로 안정성이 있는 인성장 호르몬 액상 제제의 제조를 위한 인성장 호르몬, 완충제, 안정화제, 방부제, 부형제 등의 사용량을 제공한다.
이러한 본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여 약제학적으로 안정성이 있는 인성장 호르몬 액상 제제에 있어서, 인성장 호르몬이 농도 1∼10 ㎎/㎖; 아세트산나트륨(sodium acetate), 글루타민산나트륨(sodium glutamate)으로 이루어지는 군에서 선택되는 완충제가 농도 5∼100 mM; 만니톨(mannitol), 염화나트륨(sodium chloride)으로 이루어지는 군에서 선택되는 안정화제가 농도 5∼100 ㎎/㎖; 벤질알콜(benzyl alcohol) 방부제가 농도 1∼10 ㎎/㎖; 및 폴리소베이트 20(polysorbate 20) 부형제가 농도 1∼10 ㎎/㎖ 으로 포함되며, pH는 5.5∼6.5인 액상 제제가 제공된다.
상기 인성장 호르몬은 재조합 메치오닐 인성장 호르몬 또는 재조합 천연형 인성장 호르몬 중에서 선택된다.
상기 완충제는 아세테이트(acetate), 글루타메이트(glutamate), 락테이트(lactate), 말레이트(malate), 시트레이트(citrate), 포스페이트(phosphate)로 이루어진 군에서도 선택될 수 있으며, 그 중 아세트산 나트륨(sodium acetate) 또는 글루타민산 나트륨(sodium glutamate)이 바람직하다.
상기 완충제는 pH가 5.5∼6.5인 것으로서 제조되는 제형의 pH를 조절한다.
상기 안정화제는 만니톨(mannitol), 이노씨톨(inositol), 소비톨(sorbitol), 염화나트륨(sodium chloride), 글리세롤(glycerol)로 이루어진 군에서도 선택될 수 있으며, 바람직스럽게는 만니톨(mannitol) 또는 염화나트륨(sodium chloride)이 유리하다.
상기 방부제는 벤질 알콜(benzyl alcohol), 페놀(phenol), 메타크레졸 (m-cresol)로 이루어진 군에서도 선택될 수 있으며, 그 중 벤질 알콜(benzyl alcohol)이 바람직하다.
상기 부형제는 가장 일반적인 활성화제인 폴리소베이트 20(polysorbate 20, Twin 20)을 사용하는 것이 유리하다.
본 발명은 더 구체적으로 인성장 호르몬은 농도 5 ㎎/㎖, 완충제로서 아세트산 나트륨(sodium acetate)은 농도 10 mM, 안정화제로서 만니톨(mannitol)은 농도 50 ㎎/㎖, 방부제로서 벤질 알콜(benzyl alcohol)은 농도 2.5 ㎎/㎖ 및 부형제로서 폴리소베이트 20(polysorbate 20)은 농도 2.0 ㎎/㎖로 포함되며, pH는 6.0인 안정화된 인성장 호르몬 액상 제제를 제공한다.
또한 본 발명은 인성장 호르몬은 농도 5 ㎎/㎖, 완충제로서 아세트산 나트륨(sodium acetate)은 농도 10 mM, 안정화제로서 염화나트륨(sodium chloride)은 농도 8.7 ㎎/㎖, 방부제로서 벤질 알콜(benzyl alcohol)은 농도 2.5 ㎎/㎖ 및 부형제로서 폴리소베이트 20(polysorbate 20)은 농도 2.0 ㎎/㎖로 포함되며, pH는 6.0인 안정화된 인성장 호르몬 액상 제제를 제공한다.
그리고 본 발명은 인성장 호르몬은 농도 5 ㎎/㎖, 완충제로서 글루타민산 나트륨(sodium glutamate)은 농도 10 mM, 안정화제로서 만니톨(mannitol)은 농도 50 ㎎/㎖, 방부제로서 벤질 알콜(benzyl alcohol)은 농도 2.5 ㎎/㎖ 및 부형제로서 폴리소베이트 20(polysorbate 20)은 농도 2.0 ㎎/㎖ 로 포함되며, pH가 6.0 인 안정화된 인성장 호르몬 액상 제제도 제공한다.
상기 액상제제는 이하의 시험예, 실시예, 비교예에 의하여 본 발명을 더 구체적으로 설명하며, 시험예는 실시예를 채택하게 하는 예이다. 여기에서 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
또한 실시예에서 변이체의 생성량을 측정하기 위해 고속액체크로마토그라피의 분석 방법을 사용하였다.
[분석 방법]
역상 고속액체크로마토그라피는 45 ℃의 온도에서 Bio-Rad RP-304 column (250 x 4.6 mm)을 사용하여 28 %(v/v) n-propanol을 포함한 50 mM Tris-Cl, pH 7.5의 완충액으로 유속은 0.6 ㎖/min으로 실시하였다. 이 방법으로는 탈아미드화, 산화형 등의 이성질체를 검출한다.
음이온 교환 고속액체크로마토그라피는 45 ℃의 온도에서 TSK-GEL DEAE 5PW 칼럼(7.5 x 75 mm)을 사용하여 실시하였다. 10 %(v/v) 아세토니트릴을 포함한 50 mM 농도의 인산칼륨, pH 5.5 의 완충액으로 평형화시킨 후, 25 분간 10 %(v/v) 농도의 아세토니트릴을 포함한 50∼100 mM 농도의 인산칼륨, pH 5.5 의 선형 농도 구배를 형성하면서 0.5 ㎖/min 의 유속으로 용출하였다. 이 방법으로는 탈아미드화된 인성장 호르몬을 검출한다.
고속 겔 여과 크로마토그라피는 TSK-GEL G2000SWXL 칼럼(7.8 x 300 mm)을 사용하여 0.395 (w/v) 농도의 중탄산암모늄으로, 0.6 ㎖/min 의 유속으로 실시하였다. 여기에서는 이량체, 중합체 등을 검출한다.
[시험예]
시험예 1
완충제에 따른 인성장 호르몬 액상 제제의 안정화 효과
본 시험예는 제약학적으로 사용될 수 있는 각종 완충제를 인성장 호르몬 액상 제제에 포함시켰을 때의 안정성에 미치는 영향을 표 1 과 같은 제형으로 제조하여 비교하였다.
[표 1]
표 1 에서와 같은 완충제의 종류에 따라 40 ℃ 에서의 인성장 호르몬의 안정성을 크로마토그라피로 비교 분석한 결과, 초산 완충액과 글루타민산 완충액의 경우 가장 높은 인성장 호르몬의 안정화 효과가 관찰되었으며, 인산 완충액의 경우에서는 산화형, 탈아미드화된 이설질체 형성 속도가 가장 빠르게 나타났다.
40 ℃에서 시간 경과에 따른 활성형의 잔존율은 다음의 표 2 와 같았다.
[표 2]
시험예 2
안정화제에 따른 인성장 호르몬 액상 제제의 안정화 효과
본 시험예는 제약학적으로 사용될 수 있는 여러 가지 안정화제를 인성장 호르몬 액상 제제에 포함시켰을 때 액상에 존재하는 인성장 호르몬의 분해를 억제시키는 효과를 시험한 것으로서 그 제형은 표 3 과 같다. 여기서 대조액은 시중에서 판매되는 인성장 호르몬 액상제제인 뉴트로핀-아쿠어스(Nutropin Aquous)를 분석한 것을 기준으로 재조합한 제형이다.
[표 3]
크로마토그라피로 분석한 결과 요소의 경우는 인성장 호르몬의 분해가 빠르게 일어난 반면에, 다른 염화나트륨, 이노씨톨, 소비톨, 글리세린, 만니톨 등의 안정화제들은 비슷한 인성장 호르몬 안정화 효과로 관찰되었다.
40 ℃에서 시간 경과에 따른 활성형의 잔존율은 다음 표 4 와 같았다.
[표 4]
시험예 3
방부제에 따른 인성장 호르몬 액상 제제의 안정화 효과
본 시험예는 인성장 호르몬을 함유한 액상 제제 중에 첨가한 여러 가지 방부제가 인성장 호르몬의 안정화에 미치는 영향을 시험예 1 과 같이 분석하여 비교하였다. 여기서 대조액은 시중에서 판매되는 인성장 호르몬 액상제제인 뉴트로핀-아쿠어스(Nutropin Aquous)를 분석한 것을 기준으로 재조합한 제형이다.
[표 5]
표 5 에서와 같이 사용된 방부제가 액상 제형에서의 안정화에 미치는 효과를 크로마토그라피로 분석한 결과 안정화 정도는 메타크레졸(m-cresol), 벤질 알콜(benzyl alcohol), 페놀(phenol)의 순으로 나타났으며, 그 정도는 비슷한 경향을 나타내었다.
40 ℃에서 시간 경과에 따른 활성형(native form)의 잔존율은 표 6 과 같다.
[표 6]
[실시예]
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 비교예
시험예 1, 2, 3에서 우수한 안정화 효과를 보였던 완충제, 안정화제, 방부제 들을 각각 조합하여 표 7 에 기재된 농도를 함유하는 제형으로 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3을 구성하여 제조하였고, 비교예는 국제출원 제94/3198호에 알려진 인성장 호르몬 액상 제제 시판품(Nutropin Aquous)을 나타낸 것이며, 각각의 실시예들과 비교예에 대하여 인성장 호르몬의 안정화 효과를 시험하였다.
이러한 각 예들의 제형은 40 ℃, 25 ℃, 15 ℃ 및 냉장(2∼8 ℃)의 보관 조건에서 시간 경과에 따른 분해 양상과 안정화 효과를 시험하였다.
[표 7]
냉장조건에서 6 개월 보존하는 동안 각각의 제형들은 pH, 외관, 함유 인성장 호르몬 양의 변화는 관찰되지 않았다.
각 보관조건에서의 온도별 시간경과에 따른 인성장 호르몬의 안정성을 크로마토그라피 분석에 의하여 변이체들의 생성속도로 분석하였다. 여기에서 각 보존온도에서의 변이체 생성속도 상수 k는 100 % 로부터 변이체의 생성비율을 뺀 값에 상용로그를 취한 후 이 값들을 보존시간에 대하여 계산한 기울기로부터 구한다. 얻은 각각의 보존온도 40 ℃, 25 ℃, 15 ℃에서의 변이체 생성속도 상수들의 자연로그 값은 각각의 보존온도를 절대온도로 환산한 수치의 역수에 대하여 플롯시킨 그라프로 얻는다. 이 그라프로부터 5℃에서의 변이체 생성속도 상수는 외삽하여 구하였다.
역상 고속 액체 크로마토그라피로 각 제형의 인성장 호른몬 이성질체의 생성을 분석한 결과 40℃, 25℃, 15℃ 의 각 보존 온도에서 실시예 1, 실시예 2는 비교예에 비하여 12∼29% 안정성이 우수한 것으로 나타났으며, 실시예 3 은 인성장 호르몬 이성질체 생성 속도 면에서 비교예에 비하여 12∼32% 우수한 결과를 나타내었다. 또한 냉장조건에서 각 예의 제형들을 6 개월 보관시 실시예 1, 2, 3 모두에서 이성질체의 생성량이 7%를 초과하지 않았으며, 도 1 과 같은 온도에 따른 이성질체 생성 속도 상수의 그래프로부터 얻은 결과에서도 이성질체 생성의 예측이 유사함을 알 수 있었다. 상기 결과로부터 12 개월 경과후 냉장조건에서의 이성질체의 생성량은 실시예 1 은 12 %, 실시예 2 는 13 %, 실시예 3 은 13 %로 예측할 수 있었다.
음이온 교환 고속 액체 크로마토그라피로 각 제형의 인성장 호른몬 변이체 생성을 분석한 결과 40 ℃, 25 ℃, 15 ℃의 보존 온도 조건에서 실시예 1, 2, 3은 비교예에 비하여 22∼53 % 안정성이 우수한 것으로 나타났고, 이중 실시예 1 에서의 인성장 호르몬 변이체 생성속도가 비교예에 비하여 53∼34 % 정도로 낮아서 가장 안정성이 우수한 것으로 나타났다. 또한 각 제형들을 냉장조건에서 6 개월 보관시 실시예 1, 2, 3 에서의 인성장 호르몬 변이체의 생성량이 2.4 %를 초과하지 않았으며, 도 2 와 같은 온도에 따른 인성장 호르몬 변이체 생성속도 상수의 그라프에서도 같은 변이체 생성 예측의 결과를 얻을 수 있었다. 이 결과로부터 냉장 보존 조건에서 12 개월 경과 후의 이성질체의 생성량은 실시예 1은 5 %, 실시예 2는 6 %, 실시예 3 은 8 %로 예측할 수 있었다.
고속 겔 여과 크로마토그라피로 각 제형의 인성장 호른몬의 이량체 및 중합체 생성을 분석한 결과 40 ℃, 25 ℃, 15 ℃의 보존 온도 조건에서 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3 은 비교예에 비하여 이량체 및 중합체의 생성이 낮아서 21∼59 % 안정성이 우수한 것으로 나타났다. 또한 냉장 보존 조건에서 각 제형들을 6 개월 보관시 실시예 1, 2, 3 이 이량체 및 중합체 생성량이 0.2 %를 초과하지 않아서 중합체 형성을 억제하는 효과가 우수한 것으로 나타났으며, 도 3 과 같은 온도에 따른 인성장 호르몬 이량체 및 중합체 생성속도 상수의 그라프로부터 구한 결과에서 예측되는 이량체 및 중합체의 생성도 유사함을 알 수 있었다.
본 발명의 인성장 호르몬 액상제제는 장기간의 보존에서도 안정성이 높아서 종래의 동결건조에 의하여 제조되는 인성장 호르몬 제제가 동결 건조 과정 또는 용해보조제로 재구성할 때 중합체 등의 생성으로 활성이 일부 소실되고, 주사를 위하여 용해보조제로 재구성해야 하던 불편함을 해소할 수 있으며, 기존의 인성장 호르몬 액상 제제보다 우수한 저장성을 나타낸다.
도 1 은 "Arrhenius" 식에 의한 인성장 호르몬의 이성질체 생성 속도를 분석한 것이다.
도 2 는 "Arrhenius" 식에 의한 인성장 호르몬의 변이체 생성 속도를 분석한 것이다.
도 3 은 "Arrhenius" 식에 의한 인성장 호르몬의 중합체 생성 속도를 분석한 것이다.
Claims (4)
- 안정화된 인성장 호르몬 액상 제제에 있어서,a) 191개의 아미노산으로 구성된 인성장 호르몬이 농도 1~10 mg/㎖;b) 글루타민산나트륨(sodiumglutamate) 완충제가 농도 5~100 mM;c) 만니톨(mannitol), 염화나트륨(sodium chloride)으로 이루어지는 군에서 선택되는 안정화제가 농도 5~100 mg/㎖;d) 벤질알콜(benzyl alcohol) 방부제가 농도 1~10 mg/㎖; 및e) 폴리소베이트 20(polysorbate 20) 계면활성제가 농도 1~10 mg/ 으로 포함되며, pH는 5.5~6.5인 액상 제제.
- 제 1 항에 있어서,상기 인성장 호르몬이 재조합 메치오닐 인성장 호르몬, 재조합 천연형 인성 장 호르몬으로 이루어진 군에서 선택되는 안정화된 인성장 호르몬 액상 제제.
- 제 1 항에 있어서,상기 완충제의 pH가 5.5∼6.5인 안정화된 인성장 호르몬 액상 제제.
- 안정화된 인성장 호르몬 액상 제제에 있어서,a) 191개의 아미노산으로 구성된 재조합 메치오닐 인성장 호르몬, 재조합 인성장 호르몬으로 이루어진 군에서 선택되는 인성장 호르몬이 농도 5 mg/㎖,b) 완충제로서 글루타민산 나트륨(sodium glutamate)이 농도 10 mM;c) 안정화제로서 만니톨(mannitol)이 농도 50 mg/㎖;d) 방부제로서 벤질 알콜(benzyl alcohol)이 농도 2,5 mg/㎖; 및e) 계면활성제로서 폴리소베이트 20(polysorbate 20)이 농도 2.0 mg/㎖ 으로 포함되며, pH는 6.0인 액상 제제.
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