JP3268557B2 - 成長ホルモンから成る蛋白調合物 - Google Patents
成長ホルモンから成る蛋白調合物Info
- Publication number
- JP3268557B2 JP3268557B2 JP51737893A JP51737893A JP3268557B2 JP 3268557 B2 JP3268557 B2 JP 3268557B2 JP 51737893 A JP51737893 A JP 51737893A JP 51737893 A JP51737893 A JP 51737893A JP 3268557 B2 JP3268557 B2 JP 3268557B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- growth hormone
- formulation
- protein
- citrate
- human growth
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 26
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims description 34
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 39
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 39
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 39
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 14
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 12
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 abstract description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229940063135 genotropin Drugs 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940075397 calomel Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011188 deamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- -1 glycine and alanine Chemical class 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006584 pituitary dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は成長ホルモンもしくはその機能的類似物の調
合物に関するものであり、特に緩衝物質として濃度が約
２乃至50mMのシトラート、とりわけ濃度が約２乃至20mM
のクエン酸ナトリウムを含有するヒト成長ホルモン（hG
H）の水溶液に関するものである。この緩衝物質は安定
性を向上させるために使用するものである。
合物に関するものであり、特に緩衝物質として濃度が約
２乃至50mMのシトラート、とりわけ濃度が約２乃至20mM
のクエン酸ナトリウムを含有するヒト成長ホルモン（hG
H）の水溶液に関するものである。この緩衝物質は安定
性を向上させるために使用するものである。
（背景技術） 成長ホルモンはヒトと動物の双方のものがあり、例え
ばヒト成長ホルモン（hGH）、ウシ成長ホルモン（bHG）
及び豚成長ホルモン（pGH）がある。
ばヒト成長ホルモン（hGH）、ウシ成長ホルモン（bHG）
及び豚成長ホルモン（pGH）がある。
hGHは191のアミノ酸の単鎖から成る蛋白である。分子
は２つの二硫化物ブリッジにより架橋され、単量体フォ
ームは22kDaの分子量を有している。しかし、下垂体ヒ
ト成長ホルモンは均質ではない。たとえば、同一遺伝子
から生成される比較的小さい20kDaのhGH変異体も周知で
ある。妊娠中の胎盤により示される「基礎hGH」変異体
（hGH−Ｖ）は他の類似体であり、別の遺伝子の生成物
である。22kDaのhGHのように、それは191のアミノ酸か
ら成るが、それらの分子13の全体を通して各種の位置に
おいて異なっている。たとえば、1975年発行のビューレ
イ・テー・エー氏著による「前進酵素学」、第42巻、第
73頁乃至第166頁（Bewley TA et al;Adv.Enzymol;42;73
−166;1975）及び1988年発行のフランケン・エフ氏著に
よる「内分泌及び新陳代謝臨床ジャーナル」、第66巻、
第1171頁乃至第1180頁（Frankenne F et al;J.Clin.End
ocrin.and Metabol;66;1171−80;1988）参照のこと。
は２つの二硫化物ブリッジにより架橋され、単量体フォ
ームは22kDaの分子量を有している。しかし、下垂体ヒ
ト成長ホルモンは均質ではない。たとえば、同一遺伝子
から生成される比較的小さい20kDaのhGH変異体も周知で
ある。妊娠中の胎盤により示される「基礎hGH」変異体
（hGH−Ｖ）は他の類似体であり、別の遺伝子の生成物
である。22kDaのhGHのように、それは191のアミノ酸か
ら成るが、それらの分子13の全体を通して各種の位置に
おいて異なっている。たとえば、1975年発行のビューレ
イ・テー・エー氏著による「前進酵素学」、第42巻、第
73頁乃至第166頁（Bewley TA et al;Adv.Enzymol;42;73
−166;1975）及び1988年発行のフランケン・エフ氏著に
よる「内分泌及び新陳代謝臨床ジャーナル」、第66巻、
第1171頁乃至第1180頁（Frankenne F et al;J.Clin.End
ocrin.and Metabol;66;1171−80;1988）参照のこと。
組換えhGH（22kDa）はここ数年間に市販されかつ入手
可能である。それは人間の組織から調製された生成物が
クロイツエフエルト−ヤコブ病のような伝染性病原体を
含むおそれがあるために下垂体抽出生成物よりもむしろ
好まれている。治療上有用な２種類の組換えhGH調合剤
が市場に出ている。権威あるものとしては例えば、カビ
ファーマシア アクチボラーグ社のゲノトロピン（商
標）と、Ｎ−末端で付加メチオニン残留物を有する類似
体、たとえばソマトノーム（商標）である。
可能である。それは人間の組織から調製された生成物が
クロイツエフエルト−ヤコブ病のような伝染性病原体を
含むおそれがあるために下垂体抽出生成物よりもむしろ
好まれている。治療上有用な２種類の組換えhGH調合剤
が市場に出ている。権威あるものとしては例えば、カビ
ファーマシア アクチボラーグ社のゲノトロピン（商
標）と、Ｎ−末端で付加メチオニン残留物を有する類似
体、たとえばソマトノーム（商標）である。
hGHは下垂体機能不全小人症またはターナー症候群の
患者の線形成長を刺激するために用いられるが、他の適
応症にも示唆されている。
患者の線形成長を刺激するために用いられるが、他の適
応症にも示唆されている。
水性化合物中の蛋白の安定性は一般に製薬業界におい
て問題がある。それは各種の乾燥法、例えば凍結乾燥に
よる蛋白の乾燥により解決されてきた。それ以来、蛋白
は乾燥形式で販売されそして貯蔵されてきた。患者はそ
の乾燥蛋白を止むを得ず使用前に溶剤で元に戻す必要が
あり、これは患者にとってはもちろん不利かつ不便であ
る。
て問題がある。それは各種の乾燥法、例えば凍結乾燥に
よる蛋白の乾燥により解決されてきた。それ以来、蛋白
は乾燥形式で販売されそして貯蔵されてきた。患者はそ
の乾燥蛋白を止むを得ず使用前に溶剤で元に戻す必要が
あり、これは患者にとってはもちろん不利かつ不便であ
る。
新しい投与装置、例えばカビ ファーマシア アクチ
ボラーグ社の米国特許第4,968,299号明細書に記載され
たカビペン（商標）により、患者は取扱いの簡単な装置
を得た。この装置は２室のアンプルのゲノミックス（商
標）から成り、その片方の室に凍結乾燥粉末としてのhG
Hを入れ、他方の室には元に戻す希釈液を入れてある。
患者は使用前にその製品を元に戻す。凍結乾燥製品は最
長24ヶ月間貯蔵できる。元に戻した製品は２乃至８℃の
温度で貯蔵すると３週間は安定している。
ボラーグ社の米国特許第4,968,299号明細書に記載され
たカビペン（商標）により、患者は取扱いの簡単な装置
を得た。この装置は２室のアンプルのゲノミックス（商
標）から成り、その片方の室に凍結乾燥粉末としてのhG
Hを入れ、他方の室には元に戻す希釈液を入れてある。
患者は使用前にその製品を元に戻す。凍結乾燥製品は最
長24ヶ月間貯蔵できる。元に戻した製品は２乃至８℃の
温度で貯蔵すると３週間は安定している。
凍結乾燥法は高価でありかつ時間浪費の作業工程であ
り、蛋白の市販製品を調合する際、この工程を避けるこ
とができる場合、それは非常に有利となる。
り、蛋白の市販製品を調合する際、この工程を避けるこ
とができる場合、それは非常に有利となる。
成長ホルモン、たとえばhGHの注射を毎日必要とする
患者で、特にその患者が子供である時、製品の取扱い、
投薬ならびに注射が容易なことが重要である。凍結乾燥
hGHを元に戻すには慎重さと注意深さが必要で、なるべ
くなら避けた方がよいが、今日唯一の利用できる方法で
ある。
患者で、特にその患者が子供である時、製品の取扱い、
投薬ならびに注射が容易なことが重要である。凍結乾燥
hGHを元に戻すには慎重さと注意深さが必要で、なるべ
くなら避けた方がよいが、今日唯一の利用できる方法で
ある。
蛋白が水溶液として生産でき、そして患者に配布で
き、患者が元に戻すことなく薬剤を直接注射できる場
合、成長ホルモン、特にhGHの使用は容易になる。
き、患者が元に戻すことなく薬剤を直接注射できる場
合、成長ホルモン、特にhGHの使用は容易になる。
この問題の種々の解決法が開示されてきたが、これま
で製品として市場に出たものはない。
で製品として市場に出たものはない。
ジェネンテック氏の国際特許出願公開第WO89/09614号
公報には、グリシンと、マンニトールと、緩衝剤とから
成るhGHの安定化調合物を開示されており、その好まし
い実施例ではポリソルベート80のような非イオン界面活
性剤が添加されている。燐酸ナトリウムが緩衝物質とし
て示唆されている。その調合物は凍結乾燥調合物にし、
そして元に戻したときに高い安定性を有している。
公報には、グリシンと、マンニトールと、緩衝剤とから
成るhGHの安定化調合物を開示されており、その好まし
い実施例ではポリソルベート80のような非イオン界面活
性剤が添加されている。燐酸ナトリウムが緩衝物質とし
て示唆されている。その調合物は凍結乾燥調合物にし、
そして元に戻したときに高い安定性を有している。
水溶液で成長ホルモンを投与する他の可能性はインタ
ーナショナル ミネラルズ アンド ケミカル社のヨー
ロッパ特許第211,601号明細書によればポリオキシエチ
レン−ポリオキシプロピレンを含有するブロック共重合
体を添加することにある。この水溶液は投与に際し、動
物に長時間にわたって薬物を放出するためのものであ
る。
ーナショナル ミネラルズ アンド ケミカル社のヨー
ロッパ特許第211,601号明細書によればポリオキシエチ
レン−ポリオキシプロピレンを含有するブロック共重合
体を添加することにある。この水溶液は投与に際し、動
物に長時間にわたって薬物を放出するためのものであ
る。
安定した注射可能な成長ホルモン溶液、例えば水溶液
にしたhGHについては市場での需要がある。最終製薬溶
液が単に最低量に限った添加剤を含む場所が有利であ
る。
にしたhGHについては市場での需要がある。最終製薬溶
液が単に最低量に限った添加剤を含む場所が有利であ
る。
ここで上述した諸問題を解決する新しい調合物を見出
した。
した。
GHの安定性 hGHの安定性は蛋白の化学的ならびに物理的性質に依
存する。異なる分解径路、たとえば脱アミド、酸化およ
び凝集が周知である。
存する。異なる分解径路、たとえば脱アミド、酸化およ
び凝集が周知である。
脱アミドと酸化は蛋白の一次構造の変化から成る普通
の化学反応である。脱アミドは特に水溶液で生じるが、
水溶液の低温と低pHは脱アミド反応を抑制する。
の化学反応である。脱アミドは特に水溶液で生じるが、
水溶液の低温と低pHは脱アミド反応を抑制する。
凝集の異なる形態は蛋白の物理的不安定性から生じ
る。凝集は可溶性にも不溶性にもなり得て、両形態の結
合は共有結合にも非共有結合にもなり得る。
る。凝集は可溶性にも不溶性にもなり得て、両形態の結
合は共有結合にも非共有結合にもなり得る。
凝集は乳光溶液を与付することができるが、しかし化
学的にのみ示し得る非可視凝集ともなる。蛋白調合物に
おける共有凝集の防止はその方法が不可逆であり、そし
て更に免疫原性ともなり得る不活性種が生じることがあ
り得るので重要である。一次構造の変化は蛋白の自己会
合の原因、即ち凝集の原因となり得る配座変化の発生も
与付することができる。一定の状態のもとで生じる非共
有凝集は沈澱と活性の損失とを導くことがある。
学的にのみ示し得る非可視凝集ともなる。蛋白調合物に
おける共有凝集の防止はその方法が不可逆であり、そし
て更に免疫原性ともなり得る不活性種が生じることがあ
り得るので重要である。一次構造の変化は蛋白の自己会
合の原因、即ち凝集の原因となり得る配座変化の発生も
与付することができる。一定の状態のもとで生じる非共
有凝集は沈澱と活性の損失とを導くことがある。
多数の反応は異なるpH条件下で生じることができ、そ
して全ての変形反応を除去しながら蛋白の高溶解度と正
式の配座を維持させる特定のpHにおいて蛋白を調合する
ことはほとんど不可能である。
して全ての変形反応を除去しながら蛋白の高溶解度と正
式の配座を維持させる特定のpHにおいて蛋白を調合する
ことはほとんど不可能である。
今まで、可視粒子を避けるためにかつ透明製品を得る
ために僅かなアルカリ性のpHが一般に製造業者により利
用されてきた。ほとんどの市販製品において、pHは脱ア
ミドの危険性が高いにもかかわらず７以上である。
ために僅かなアルカリ性のpHが一般に製造業者により利
用されてきた。ほとんどの市販製品において、pHは脱ア
ミドの危険性が高いにもかかわらず７以上である。
カビ ファーマシア アクチボラーグ社の製品である
ゲノトロピン（商標）を元に戻す時、16IU/mlのhGH濃度
において6.7のpHが得られる。このpHは全く透明な溶液
を与えるpH（pH8）と、比較的低い脱アミド量を与える
が、しかし多少多い乳光を与えるpH6との間の中間のも
のである。
ゲノトロピン（商標）を元に戻す時、16IU/mlのhGH濃度
において6.7のpHが得られる。このpHは全く透明な溶液
を与えるpH（pH8）と、比較的低い脱アミド量を与える
が、しかし多少多い乳光を与えるpH6との間の中間のも
のである。
この複雑さのため、蛋白製剤を調合することはでぎ
ず、又全て分解径路を除去すること不可能である。凍結
乾燥蛋白製品は対応する水溶液よりもずっと安定してい
る。しかし、凍結乾燥製品は加工後は十分安定している
けれど、蛋白はそれでも貯蔵中に徐々に分解する。
ず、又全て分解径路を除去すること不可能である。凍結
乾燥蛋白製品は対応する水溶液よりもずっと安定してい
る。しかし、凍結乾燥製品は加工後は十分安定している
けれど、蛋白はそれでも貯蔵中に徐々に分解する。
（発明の概要） シトラートを緩衝物質として選んで入れた成長ホルモ
ンを含む溶液が燐を緩衝剤として入れたものよりもずっ
と安定していることがわかって全く意外であった。
ンを含む溶液が燐を緩衝剤として入れたものよりもずっ
と安定していることがわかって全く意外であった。
本発明はシトラートを緩衝物質として含有させた成長
ホルモンもしくはその機能性類似物の注射可能な調合物
に関するものである。該調合物は成長ホルモンと、緩衝
物質として２乃至50mMの濃度のシトラートの水溶液であ
り、好ましくは緩衝物質としてクエン酸ナトリウムを約
5.0乃至7.5のpHで２乃至40mMの濃度で含有している。
ホルモンもしくはその機能性類似物の注射可能な調合物
に関するものである。該調合物は成長ホルモンと、緩衝
物質として２乃至50mMの濃度のシトラートの水溶液であ
り、好ましくは緩衝物質としてクエン酸ナトリウムを約
5.0乃至7.5のpHで２乃至40mMの濃度で含有している。
調合物は好ましくはhGHと緩衝物質として２乃至20mM
たとえば5mM乃至10mMの濃度のシトラート水溶液であっ
て、好ましくはクエン酸ナトリウムを緩衝物質として約
6.0乃至7.0のpHで含有している。
たとえば5mM乃至10mMの濃度のシトラート水溶液であっ
て、好ましくはクエン酸ナトリウムを緩衝物質として約
6.0乃至7.0のpHで含有している。
成長ホルモンもしくはその機能性類似物の調合物はた
とえばグリシンとアラニンのようなアミノ酸、及び／又
はマンニトールあるいは他の糖アルコール及び／又はグ
リセロール、及び／又は他の炭水化物、及びベンジルア
ルコールのような任意の保存料を含有することができ
る。その溶液はアイソトニックにする必要がある。成長
ホルモンは好ましくは組換えhGHである。
とえばグリシンとアラニンのようなアミノ酸、及び／又
はマンニトールあるいは他の糖アルコール及び／又はグ
リセロール、及び／又は他の炭水化物、及びベンジルア
ルコールのような任意の保存料を含有することができ
る。その溶液はアイソトニックにする必要がある。成長
ホルモンは好ましくは組換えhGHである。
本発明による調合物は少なくとも12ヶ月間安定してい
る。ここで安定ということは85％以上の単量体（IEF）
と、２％以下のSDS−PAGEによる断片の量を意味する。
る。ここで安定ということは85％以上の単量体（IEF）
と、２％以下のSDS−PAGEによる断片の量を意味する。
本発明はさらに成長ホルモンもしくはその機能性類似
物を緩衝物質としてのシトラートに混合させることによ
り、あるいは最終調合物の成分を最終ゲル精製工程で添
加することにより調合物を調剤する方法に関するもので
ある。更に成長ホルモンもしくはその機能性類似物を必
要とする患者に本発明の調合物を投与して治療する方法
に関するものである。
物を緩衝物質としてのシトラートに混合させることによ
り、あるいは最終調合物の成分を最終ゲル精製工程で添
加することにより調合物を調剤する方法に関するもので
ある。更に成長ホルモンもしくはその機能性類似物を必
要とする患者に本発明の調合物を投与して治療する方法
に関するものである。
成長ホルモン（GH）は天然に産出するヒトと動物のGH
と組換えGH（rGH）、たとえばrhGH,rbGH及びrpGHの双方
を言う。機能性類似物は動物とヒトの成長ホルモンと同
一の治療効果をもつ調合物を言う。
と組換えGH（rGH）、たとえばrhGH,rbGH及びrpGHの双方
を言う。機能性類似物は動物とヒトの成長ホルモンと同
一の治療効果をもつ調合物を言う。
緩衝剤に含有される成長ホルモンは初期単離生成物に
することもでき、又凍結乾燥させ、その後元に戻した製
品であっても差し支えない。
することもでき、又凍結乾燥させ、その後元に戻した製
品であっても差し支えない。
成長ホルモンの濃度は使用した緩衝剤の溶解度と、所
定の投薬の所望治療量とにのみ依存する。好ましくはhG
Hの濃度は１乃至80IU/mlで、さらに好ましくは２乃至40
IU/mlである。
定の投薬の所望治療量とにのみ依存する。好ましくはhG
Hの濃度は１乃至80IU/mlで、さらに好ましくは２乃至40
IU/mlである。
溶液を振動させることにより観測される沈澱の形態に
おける凝縮は気−液の界面における変成の結果である。
これは頭部間隙を残さず充填することにより防止でき、
従って凝集の条件を減少させることができる。
おける凝縮は気−液の界面における変成の結果である。
これは頭部間隙を残さず充填することにより防止でき、
従って凝集の条件を減少させることができる。
（発明を実施するための最良の形態） 実施例１ 調合研究用の材料は普通のゲノトロピン（商標）の方
法から得られた。ヒト成長ホルモンは発現プラスミドpA
PST11hGH−３をテンプレートとして使用してバクテリア
である大腸菌（Ecoli）K12中で合成される。そのホルモ
ンは合成中に細胞から細胞膜間隙中に分泌される。ヒト
成長ホルモンはその後外側バクテリア膜の分裂後に、膜
の間隙から単離される。組換えhGHを含む抽出物はDEAE
−セファローズFFで分別された。２つの硫酸アンモニウ
ム沈澱工程がつづき、その後、DEAE−セファローズFFで
２つの分別工程を行った。先の精製工程で使用した塩を
除去する目的と最終調合の成分を添加する目的に役立つ
ゲル濾過より調合が行われた。最終分離管セファデック
スＧ−25（直径1.3cm、ヘッド高さ45cm）を調合緩衝剤
で平衡させた。平衡とクロマトグラフィーを＋７℃の温
度で行った。所望の蛋白濃度は調合緩衝剤で希釈するこ
とにより達成できた。７つの溶液の安定性を調査した。
表１参照のこと。
法から得られた。ヒト成長ホルモンは発現プラスミドpA
PST11hGH−３をテンプレートとして使用してバクテリア
である大腸菌（Ecoli）K12中で合成される。そのホルモ
ンは合成中に細胞から細胞膜間隙中に分泌される。ヒト
成長ホルモンはその後外側バクテリア膜の分裂後に、膜
の間隙から単離される。組換えhGHを含む抽出物はDEAE
−セファローズFFで分別された。２つの硫酸アンモニウ
ム沈澱工程がつづき、その後、DEAE−セファローズFFで
２つの分別工程を行った。先の精製工程で使用した塩を
除去する目的と最終調合の成分を添加する目的に役立つ
ゲル濾過より調合が行われた。最終分離管セファデック
スＧ−25（直径1.3cm、ヘッド高さ45cm）を調合緩衝剤
で平衡させた。平衡とクロマトグラフィーを＋７℃の温
度で行った。所望の蛋白濃度は調合緩衝剤で希釈するこ
とにより達成できた。７つの溶液の安定性を調査した。
表１参照のこと。
濃度計測定による等電集束法（IEF） IEFは脱アミドの程度が測定できる方法である。２つ
の電極間で設定され且つキャリヤーの両性電解質により
安定されるpH勾配でhGH成分の分離が行なわれた。蛋白
は蛋白が勾配のその等電点でそれ自体整合するまで移行
し、その等電点において蛋白は正味総合電荷を有せず、
従って移行が終るに従って凝縮する。それ故、分離は電
荷により達成される。電荷hGH形態相対的分布がクーマ
ッシーブルー染色ポリペプチドの濃度計走査により計量
された。単量体の割合が高ければ高いほど脱アミドは少
なくなる。
の電極間で設定され且つキャリヤーの両性電解質により
安定されるpH勾配でhGH成分の分離が行なわれた。蛋白
は蛋白が勾配のその等電点でそれ自体整合するまで移行
し、その等電点において蛋白は正味総合電荷を有せず、
従って移行が終るに従って凝縮する。それ故、分離は電
荷により達成される。電荷hGH形態相対的分布がクーマ
ッシーブルー染色ポリペプチドの濃度計走査により計量
された。単量体の割合が高ければ高いほど脱アミドは少
なくなる。
ポリペプチド大きさの分布（SDS−PAGE） ソマトトロピン、hGHの調剤における蛋白はドデシル
硫酸ナトリウム（SDS）により変成されてSDS−蛋白の陰
電荷分子鎖体を産出する。その後、SDSの存在において
ポリアクリルアミドゲル（PAGE）中における電気泳動に
より分離が分子の大きさによって達成された。hGHの相
対的ポリペプチドの大きさによる分布が銀染ポリペプチ
ドバンドの濃度計走査により計量された。
硫酸ナトリウム（SDS）により変成されてSDS−蛋白の陰
電荷分子鎖体を産出する。その後、SDSの存在において
ポリアクリルアミドゲル（PAGE）中における電気泳動に
より分離が分子の大きさによって達成された。hGHの相
対的ポリペプチドの大きさによる分布が銀染ポリペプチ
ドバンドの濃度計走査により計量された。
可視検査 溶液の外観がヨーロッパ製薬学、第２版（Ph.Eur.2nd
ed.）により目視検査で行われた。
ed.）により目視検査で行われた。
pH pHはガラスとカロメル電極で測定された。
実施例A,EとＨは本発明によるものである。
表１と２から、断片の百分率は燐酸ナトリウムで緩衝
された溶液中ではクエン酸ナトリウムによるよりもずっ
と高いことが明らかである。Ｂ（燐酸ナトリウム）には
５℃の温度で15ヶ月で7.3％の断片と92.7％の単量体が
含まれ、Ａ（クエン酸ナトリウム）にはそれぞれ1.0％
と98.9％が含まれている。
された溶液中ではクエン酸ナトリウムによるよりもずっ
と高いことが明らかである。Ｂ（燐酸ナトリウム）には
５℃の温度で15ヶ月で7.3％の断片と92.7％の単量体が
含まれ、Ａ（クエン酸ナトリウム）にはそれぞれ1.0％
と98.9％が含まれている。
Ｆ（燐酸ナトリウム）の断片の相対量は2.9％、単量
体の百分率が５℃の温度で６ヶ月後で97.1％である。Ｅ
（クエン酸ナトリウム）にはそれぞれ0.2％と99.8％で
ある。B,C,D,FとＧには燐酸ナトリウムが含まれ、すべ
てに高い比率の断片が貯蔵後にも含まれている。Ｄは高
いpHを有するが、断片の量は10mMのクエン酸ナトリウム
緩衝剤を用いる溶液Ｅのものよりも高い。脱アミドのグ
レードはＤにおいて許容できないほど高い。
体の百分率が５℃の温度で６ヶ月後で97.1％である。Ｅ
（クエン酸ナトリウム）にはそれぞれ0.2％と99.8％で
ある。B,C,D,FとＧには燐酸ナトリウムが含まれ、すべ
てに高い比率の断片が貯蔵後にも含まれている。Ｄは高
いpHを有するが、断片の量は10mMのクエン酸ナトリウム
緩衝剤を用いる溶液Ｅのものよりも高い。脱アミドのグ
レードはＤにおいて許容できないほど高い。
実施例２ この実施例はベンジルアルコールを含む本発明による
組成物とそれを含まないものを比較するため行った。表
３参照のこと。
組成物とそれを含まないものを比較するため行った。表
３参照のこと。
調合物は実施例１で説明したものと同一の方法で調剤
されたが、調合緩衝液はベンジルアルコールを含んでい
る。
されたが、調合緩衝液はベンジルアルコールを含んでい
る。
実施例２はベンジルアルコールの添加がクエン酸ナト
リウムを緩衝剤として用いた場合、安定性にどのような
影響を及ぼすかを示すために行った。ベンジルアルコー
ルは注射可能な多投薬調剤に使用するため制約された保
存料である。薬局方によれば、製品の微生物上の安全性
を保証するために注射可能な多投薬調剤に適当な保存料
を添加することを求めている。
リウムを緩衝剤として用いた場合、安定性にどのような
影響を及ぼすかを示すために行った。ベンジルアルコー
ルは注射可能な多投薬調剤に使用するため制約された保
存料である。薬局方によれば、製品の微生物上の安全性
を保証するために注射可能な多投薬調剤に適当な保存料
を添加することを求めている。
ベンジルアルコールは等張性に影響を有するので、ベ
ンジルアルコールが添加された際に、マンニトールの量
が調節される。
ンジルアルコールが添加された際に、マンニトールの量
が調節される。
表３からベンジルアルコールの添加がクエン酸ナトリ
ウムを緩衝剤として用いる時、安定性に影響を及ぼさな
いことが明らかである。
ウムを緩衝剤として用いる時、安定性に影響を及ぼさな
いことが明らかである。
実施例３ この実施例は、グリシンおよびマンニトールを含む本
発明の組成物と、それを含まないものを比較するために
行った。表４参照のこと。
発明の組成物と、それを含まないものを比較するために
行った。表４参照のこと。
調合物は実施例１で説明したものと同一の方法で調合
された。
された。
表４から、添加剤たとえばグリシンとマンニトールの
添加がクエン酸を緩衝剤として用いる時、安定性に影響
を及ぼさないことがわかる。
添加がクエン酸を緩衝剤として用いる時、安定性に影響
を及ぼさないことがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホクビー エルビー スウェーデン国，エス−122 46 エン スケド，シックリンスバーゲン ６ (72)発明者 トム シルッカ スウェーデン国，エス−143 00 バル ビー，エル ジー 360 マイルスタグ バーゲン 359 (56)参考文献 特開 昭60−100516（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／18621（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/27 A61K 47/12 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】少なくとも12ヶ月間安定しているヒト成長
ホルモンの注射可能な安定調合物であって、該調合物は
唯一の活性薬物としてのヒト成長ホルモンと、該成長ホ
ルモンを安定させるために約５乃至７のpHで緩衝物質と
して含有させた２乃至50mMの量のシトラートから成り、
更にアミノ酸と、糖アルコールと、グリセロールと、炭
水化物と、保存料のいずれか１つ又は２つ以上を含有す
る蛋白調合物。 - 【請求項２】調合物がヒト成長ホルモンの水溶液である
ことを特徴とする請求項１に記載の蛋白調合物。 - 【請求項３】緩衝物質としてのシトラートが２乃至20mM
の濃度を有することを特徴とする請求項２に記載の蛋白
調合物。 - 【請求項４】緩衝物質としてpHが約６乃至７のクエン酸
ナトリウムを含むことを特徴とする請求項１乃至３のい
ずれか１項に記載のヒト成長ホルモンの水溶液からなる
蛋白調合物。 - 【請求項５】5mMの量のクエン酸ナトリウムを含むこと
を特徴とする請求項４に記載のヒト成長ホルモンの水溶
液からなる蛋白調合物。 - 【請求項６】10mMの量のクエン酸ナトリウムを含むこと
を特徴とする請求項４に記載のヒト成長ホルモンの水溶
液からなる蛋白調合物。 - 【請求項７】グリシン及び／又はマンニトール及び／又
はグリセロールを含むことを特徴とする請求項１乃至６
のいずれか１項に記載の蛋白調合物。 - 【請求項８】保存料を含むことを特徴とする請求項１乃
至７のいずれか１項に記載の蛋白調合物。 - 【請求項９】調合物がヒト成長ホルモンの水溶液であ
り、また保存料がベンジルアルコールであることを特徴
とする請求項８に記載の蛋白調合物。 - 【請求項１０】ヒト成長ホルモンが組換えヒト成長ホル
モンであることを特徴とする請求項３に記載の蛋白調合
物。 - 【請求項１１】成長ホルモンを緩衝物質としてのシトラ
ートと混合させるか、又は最終調合物の成分を最終ゲル
精製工程で添加させることを特徴とする請求項１乃至10
のいずれか１項に記載の蛋白調合物の調合方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9201073A SE9201073D0 (sv) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Protein formulation |
| SE9201073-5 | 1992-04-03 | ||
| PCT/SE1993/000281 WO1993019776A1 (en) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | Protein formulation comprising growth hormone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06508156A JPH06508156A (ja) | 1994-09-14 |
| JP3268557B2 true JP3268557B2 (ja) | 2002-03-25 |
Family
ID=20385860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51737893A Expired - Lifetime JP3268557B2 (ja) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | 成長ホルモンから成る蛋白調合物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5567677A (ja) |
| EP (1) | EP0587858B2 (ja) |
| JP (1) | JP3268557B2 (ja) |
| AT (1) | ATE196092T1 (ja) |
| AU (1) | AU666007B2 (ja) |
| CA (1) | CA2102693C (ja) |
| DE (1) | DE69329367T3 (ja) |
| DK (1) | DK0587858T3 (ja) |
| ES (1) | ES2150940T5 (ja) |
| GR (1) | GR3034925T3 (ja) |
| NO (1) | NO310804B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ251498A (ja) |
| PT (1) | PT587858E (ja) |
| SE (1) | SE9201073D0 (ja) |
| WO (1) | WO1993019776A1 (ja) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5981485A (en) * | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| US5763394A (en) * | 1988-04-15 | 1998-06-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| US5849704A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US6022858A (en) * | 1991-12-20 | 2000-02-08 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| US5849700A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2719479B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Sanofi Elf | Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage. |
| US5631225A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5654278A (en) * | 1994-10-13 | 1997-08-05 | Novo Nordisk A/S | Composition and method comprising growth hormone and leucine |
| IL115592A (en) * | 1994-10-13 | 2000-07-26 | Novo Nordisk As | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine |
| US5547696A (en) * | 1994-10-13 | 1996-08-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5705482A (en) * | 1995-01-13 | 1998-01-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5552385A (en) * | 1995-06-05 | 1996-09-03 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| DE19539574A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
| GB9526733D0 (en) * | 1995-12-30 | 1996-02-28 | Delta Biotechnology Ltd | Fusion proteins |
| AUPN801296A0 (en) | 1996-02-12 | 1996-03-07 | Csl Limited | Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof |
| US20070179096A1 (en) | 1996-04-24 | 2007-08-02 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Formulation |
| ZA9711733B (en) | 1996-12-31 | 1998-07-01 | Monsanto Co | Method for solubilization and naturation of somatotropins |
| ZA9711731B (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-01 | Monsanto Co | Aqueous glycerol formulations of somatotropin |
| JP3723857B2 (ja) * | 1998-02-04 | 2005-12-07 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物 |
| US6979442B1 (en) | 1998-08-17 | 2005-12-27 | Pfizer Inc. | Stabilized protein compositions |
| BR0013162A (pt) * | 1999-07-12 | 2002-05-28 | Grandis Biotech Gmbh | Formulações de hormÈnio de crescimento |
| JP2004515467A (ja) | 2000-08-07 | 2004-05-27 | ネクター セラピューティックス | 吸入可能な、噴霧乾燥した、最少の凝集物を有する４−ヘリックスバンドルタンパク質粉末 |
| GB2371227A (en) * | 2001-01-10 | 2002-07-24 | Grandis Biotech Gmbh | Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations |
| AU2002342653A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-25 | The Gouvernment Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health | Modified growth hormone |
| WO2003059934A2 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US7375073B2 (en) * | 2002-02-27 | 2008-05-20 | Wake Forest University Health Sciences | Angiotensin-(1-7) and angiotensin-(1-7) agonists for inhibition of cancer cell growth |
| US20070065469A1 (en) * | 2002-07-09 | 2007-03-22 | Michael Betz | Liquid formulations with high concentration of human growth hormone (high) comprising glycine |
| CN1665540A (zh) * | 2002-07-09 | 2005-09-07 | 桑多斯股份公司 | 含1,2－丙二醇的高浓度人生长激素液体制剂 |
| JP4949828B2 (ja) * | 2003-03-18 | 2012-06-13 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | 溶液中での成長ホルモンの安定化 |
| ATE554792T1 (de) | 2003-12-23 | 2012-05-15 | Pharmacia Corp | Stabiles wachstumshormon-flüssigformulierung |
| SI1740213T1 (sl) * | 2004-04-07 | 2012-04-30 | Ares Trading Sa | Tekoäśa formulacija rastnega hormona |
| WO2006017647A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Transtech Pharma, Inc. | Rage fusion proteins and methods of use |
| US20060078562A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-04-13 | Mjalli Adnan M | RAGE fusion proteins and methods of use |
| EP1800689B1 (en) * | 2004-08-24 | 2016-12-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Liquid preparation of physiologically active peptide |
| MX2007005327A (es) * | 2004-11-09 | 2007-08-02 | Ares Trading Sa | Metodo para purificacion de la hormona foliculo estimulante (hfe). |
| US20070015689A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-18 | Alza Corporation | Complexation of metal ions with polypeptides |
| SI1917276T1 (en) * | 2005-08-26 | 2018-05-31 | Ares Trading S.A. | PROCEDURE FOR PREPARATION OF GLYCOSYLATED INTERFERONE BETA |
| US7947304B2 (en) * | 2005-11-02 | 2011-05-24 | Transpharma Medical Ltd. | Human growth hormone patch formulations |
| US8604175B2 (en) * | 2005-12-09 | 2013-12-10 | Ares Trading S.A. | Method for purifying FSH or a FSH mutant |
| CN101331384B (zh) * | 2005-12-23 | 2011-11-09 | G科德系统有限公司 | 定位图形 |
| BRPI0707640A2 (pt) * | 2006-02-09 | 2011-05-10 | Transtech Pharma Inc | proteÍnas de fusço do rage e mÉtodos de uso |
| EA017291B1 (ru) | 2006-05-05 | 2012-11-30 | Транстек Фарма, Инк. | Белки слияния на основе rage, их композиции и способы их применения |
| WO2008100470A2 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Transtech Pharma, Inc. | Rage - immunoglobulin fusion proteins |
| CA2687141C (en) | 2007-05-22 | 2014-04-01 | Amgen Inc. | Compositions and methods for producing bioactive fusion proteins |
| EP2203465A1 (en) * | 2007-10-22 | 2010-07-07 | Merck Serono S.A. | Method for purifying an fc-containing protein |
| CA2702448A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Merck Serono S.A. | Method for purifying fc-fusion proteins |
| EP2421892A1 (en) | 2009-04-20 | 2012-02-29 | Pfizer Inc. | Control of protein glycosylation and compositions and methods relating thereto |
| WO2010128141A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Novo Nordisk Health Care Ag | Stable pharmaceutical compositions of peptide derivatized using an oxime linker |
| BR112012011539A8 (pt) * | 2009-11-17 | 2017-12-26 | Ipsen Pharma Sas | formulação para a combinação de hgh e rhigf-1 |
| KR101337797B1 (ko) * | 2010-07-14 | 2013-12-06 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인간 성장 호르몬 결합체 액상 제제 |
| US10064951B2 (en) | 2012-03-30 | 2018-09-04 | Hanmi Science Co., Ltd. | Liquid formulation of highly concentrated long-acting human growth hormone conjugate |
| BR112016006455A2 (pt) * | 2013-09-27 | 2017-08-01 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | ?formulação de conjugado de hormônio de crescimento humano de ação prolongada? |
| CA2931547A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
| WO2016011281A1 (en) * | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | FORMULATIONS OF AN ALBUMIN-hGH FUSION PROTEIN |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4783441A (en) * | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| US4774091A (en) * | 1983-10-14 | 1988-09-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Long-term sustained-release preparation |
| DE3579911D1 (de) * | 1984-12-24 | 1990-10-31 | Sumitomo Pharma | Stabiles grf-praeparat. |
| IL79552A0 (en) * | 1985-07-30 | 1986-10-31 | Int Minerals & Chem Corp | Stabilization of growth promoting hormones |
| US4917685A (en) * | 1986-05-16 | 1990-04-17 | International Minerals & Chem. Corp. | Delivery device for the administration of stabilized growth promoting hormones |
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| ATE82506T1 (de) * | 1987-08-21 | 1992-12-15 | Imcera Group Inc | Stabilisierung von wachstumshormonen. |
| US4837202A (en) † | 1987-09-14 | 1989-06-06 | Pitman-Moore, Inc. | Method for stimulating the immune system |
| US5096885A (en) * | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| JPH01308235A (ja) * | 1988-06-03 | 1989-12-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ヒト成長ホルモン経鼻剤 |
| US5008244A (en) * | 1989-05-15 | 1991-04-16 | Pitman-Moore, Inc. | Method for increasing fertility in animals |
| CA2020654A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-08 | Yohko Akiyama | Stabilized fgf composition and production thereof |
| IN172427B (ja) * | 1989-11-14 | 1993-07-24 | Fidia Spa | |
| US5217954A (en) * | 1990-04-04 | 1993-06-08 | Scios Nova Inc. | Formulations for stabilizing fibroblast growth factor |
| US5126324A (en) * | 1990-06-07 | 1992-06-30 | Genentech, Inc. | Method of enhancing growth in patients using combination therapy |
| WO1992017200A2 (en) * | 1991-03-28 | 1992-10-15 | Genentech, Inc. | Stable growth hormone metal ion formulations |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| JP3368282B2 (ja) † | 1992-04-30 | 2003-01-20 | ミレニアム ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 安定なポリペプチド組成物 |
| DK0652766T4 (da) * | 1992-07-31 | 2008-06-09 | Genentech Inc | Vandigt præparat indeholdende humant væksthormon |
-
1992
- 1992-04-03 SE SE9201073A patent/SE9201073D0/xx unknown
-
1993
- 1993-04-01 CA CA002102693A patent/CA2102693C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 JP JP51737893A patent/JP3268557B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 NZ NZ251498A patent/NZ251498A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 DE DE69329367T patent/DE69329367T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-01 WO PCT/SE1993/000281 patent/WO1993019776A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-01 US US08/162,017 patent/US5567677A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 AU AU39135/93A patent/AU666007B2/en not_active Ceased
- 1993-04-01 DK DK93908252T patent/DK0587858T3/da active
- 1993-04-01 AT AT93908252T patent/ATE196092T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 PT PT93908252T patent/PT587858E/pt unknown
- 1993-04-01 ES ES93908252T patent/ES2150940T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 EP EP93908252A patent/EP0587858B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-30 NO NO19934355A patent/NO310804B1/no unknown
-
2000
- 2000-11-28 GR GR20000402632T patent/GR3034925T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2150940T3 (es) | 2000-12-16 |
| DE69329367T2 (de) | 2001-06-21 |
| CA2102693A1 (en) | 1993-10-04 |
| PT587858E (pt) | 2001-02-28 |
| WO1993019776A1 (en) | 1993-10-14 |
| AU3913593A (en) | 1993-11-08 |
| US5567677A (en) | 1996-10-22 |
| EP0587858B1 (en) | 2000-09-06 |
| DE69329367T3 (de) | 2008-06-19 |
| ATE196092T1 (de) | 2000-09-15 |
| JPH06508156A (ja) | 1994-09-14 |
| DK0587858T3 (da) | 2000-12-18 |
| SE9201073D0 (sv) | 1992-04-03 |
| NO934355L (no) | 1993-12-01 |
| DE69329367D1 (de) | 2000-10-12 |
| EP0587858B2 (en) | 2007-11-14 |
| ES2150940T5 (es) | 2008-04-16 |
| AU666007B2 (en) | 1996-01-25 |
| EP0587858A1 (en) | 1994-03-23 |
| GR3034925T3 (en) | 2001-02-28 |
| NO310804B1 (no) | 2001-09-03 |
| CA2102693C (en) | 2008-06-17 |
| NZ251498A (en) | 1995-07-26 |
| NO934355D0 (no) | 1993-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3268557B2 (ja) | 成長ホルモンから成る蛋白調合物 | |
| AU733592B2 (en) | A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent | |
| JP2747073B2 (ja) | ヒト成長ホルモン製剤 | |
| JP5364374B2 (ja) | ｈＦＳＨ水性製剤 | |
| US8841252B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| JPH10507182A (ja) | 成長ホルモンおよびイソロイシンを含んでなる医薬製剤 | |
| JPH10507181A (ja) | 成長ホルモンおよびバリンを含んでなる医薬製剤 | |
| RU2214285C2 (ru) | Композиция для использования в однодозовом шприце | |
| JPH10507183A (ja) | 成長ホルモンおよびロイシンを含んでなる医薬製剤 | |
| JPH10511964A (ja) | 成長ホルモン及びＸ−Ｌｙｓを含む安定化医薬製剤 | |
| US20030162711A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| KR19990028908A (ko) | 성장호르몬과 적어도 하나의 염기성 아미노산잔기 및 적어도하나의 산성 아미노산잔기로 이루어진 펩티드로 이루어진 안정화된 약학적 제제 | |
| JP2001522814A (ja) | 増大されたｉｇｆ−ｉ溶解性を提供する組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080118 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090118 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090118 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100118 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110118 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110118 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120118 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130118 Year of fee payment: 11 |