PT587858E - Formulacoes de proteinas contendo uma hormona de crescimento - Google Patents
Formulacoes de proteinas contendo uma hormona de crescimento Download PDFInfo
- Publication number
- PT587858E PT587858E PT93908252T PT93908252T PT587858E PT 587858 E PT587858 E PT 587858E PT 93908252 T PT93908252 T PT 93908252T PT 93908252 T PT93908252 T PT 93908252T PT 587858 E PT587858 E PT 587858E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formulation
- growth hormone
- hgh
- citrate
- buffer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 29
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 19
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 29
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 21
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 11
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 40
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 40
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 39
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 15
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 abstract description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 25
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 15
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 11
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229940063135 genotropin Drugs 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 2
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000664737 Homo sapiens Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229940075397 calomel Drugs 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011188 deamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 208000003068 pituitary dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004532 somatropin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
5 .Λ //
DESCRIÇÃO “FORMULAÇÕES DE PROTEÍNAS CONTENDO UMA HORMONA DE CRESCIMENTO” A presente invenção diz respeito à formulação de hormona de crescimento ou qualquer seu similar funcional, especialmente hormona de crescimento humana (hGH) em soluções, que incluem citrato numa concentração de cerca de 2 a 50 mM como substância tampão e especialmente citrato de sódio numa concentração de cerca de 2 a 20 mM. Este tampão é usado para aumentar a estabilidade. A hormona de crescimento tanto pode ser humana como animal tais como hormona de crescimento humana (hGH), hormona de crescimento bovina (bGH) e hormona de crescimento porcina (pGH). hGH é uma proteína que consiste numa cadeia única de 191 aminoácidos. A molécula está ligada através de duas pontes dissulfureto e a forma monomérica tem um peso molecular de 22 kDa. Contudo, a hormona de crescimento humana da pituitária não é homogénea. Por exemplo, uma variante mais pequena de 20 kDa hGH produzida a partir do mesmo gene é também conhecida. A variante “hGH de base” (hGH-V) expressa pela placenta durante a gestação é um outro análogo que é um produto de um gene separado. Tal como a hGH de 22 kDa consiste em 191 aminoácidos mas, em várias posições ao longo da molécula, 13 são diferentes. Vide por exemplo Bewley TA e col; Adv Enzymol; 42; 73-166; 1975 e Frankenne F e col; j. Cin. Endocrin and Metabol; 66; 1171-80; 1988. hGH recombinante (22 kDa) tem estado disponível comercialmente durante vários anos. E preferido aos produtos derivados da pituitária porque o produto preparado a partir do tecido humano pode conter agentes infecciosos tais como os da doença de Creutzfeld-Jacob's. Existem no mercado dois tipos de preparações de hGH recombinante
terapêuticamente úteis: a autêntica, por exemplo Genotropin®, Kabi Pharmacia AB, e um análogo com um resíduo adicional de metionina no final do terminal N, por exemplo Somatonorm®. hGH é utilizada como estimulante do crescimento linear em doentes com ananismo hipo pituitário ou síndroma de Turner, mas foram igualmente sugeridas outras indicações. A estabilidade de proteínas em formulações aquosas é geralmente um problema na indústria farmacêutica.
Foi resolvido com frequência por secagem da proteína em diferentes processos de secagem, tal como a secagem por liofílização. A proteína tem depois sido distribuída e armazenada na forma seca. O paciente tem necessariamente de reconstituir a proteína seca num solvente antes do seu uso, o que evidentemente é uma desvantagem e um inconveniente para o paciente.
Por meio de novos dispositivos para administração, por exemplo. Kabipen® que é descrito em US 4 968 299, Kabi Pharmacia AB, o doente obteve um dispositivo que é muito mais simples de manusear. O dispositivo compreende uma ampola de duas câmaras Genomix® contendo hGH como pó liofilizado em um dos compartimentos e um diluente de reconstituição no outro. O doente reconstitui o produto ames de usar. O produto liofilizado pode ser guardado durante até 24 meses. O produto reconstituído é então estável durante 3 semanas quando guardado a 2-8 °C. O processo de liofílização é uma etapa dispendiosa e que consome tempo, e seria de grande vantagem se esta etapa fosse evitada, quando se prepara um produto comercial de uma proteína.
Para um doente que necessita injecções diárias de uma hormona de crescimento por exemplo, hGH, e especialmente quando o doente é uma criança, é de importância que o produto seja fácil de manusear, de dosear e de injectar. A reconstituição de hGH liofilizada exige prudência e cuidado e deve de preferência ser evitada, mas é υ único meio disponível actualmente.
Facilitaria o uso da hormona de crescimento e especialmente hGH, o facto de que a proteína pudesse ser produzida e distribuída ao doente como uma solução que esta podia injectar directamente sem reconstituição.
Diferentes soluções para este problema têm sido apresentadas, mas até agora nenhum produto apareceu no mercado.
Em WO 89/09614, Genentech, divulga-se uma formulação de hGH contendo glicina. manitol e um tampão e numa forma de realização preferida, foi adicionado um surfactante não-iónico tal como polisorbato 80. E sugerido, como substancia tampão fosfato de sódio. Numa formulação liofilizada, a formulação tem uma estabilidade maior é à reconstituição.
Uma outra possibilidade de administração da hormona de crescimento em solução é juntar um copolímero em bloco contendo polioxietileno-polioxipropileno de acordo com EP 211 601, International de Minerais and Chemical Corporation. Esta solução proporciona uma libertação prolongada por administração ao animai. WO 91/18621 divulga uma mistura de IGF-1 e hGH formulada num tampão a um pH de cerca de 6, tal como citrato com um surfactante que aumenta a solubilidade da hGH a este valor de pH, que é para ser guardada como uma solução aquosa ou como uma formulação liofilizada. De acordo com esta citação, IGF-1 é geralmente estável a um pH não maior que 6 e hGH é estável a um pH maior do que 7,4- 7,8 .
No mercado há uma procura de soluções estáveis de hormona de crescimento injectáveis, por exemplo hGH em solução. Seria também vantajoso se a solução farmacêutica final contivesse um mínimo de aditivos tais como tensioactivos. «§ .9 |t; A Requerente descobriu agora uma nova formulação que resolve o problema acima mencionado.
ESTABILIDADE DA GH A estabilidade de hGH depende das propriedades físicas e químicas da proteína. São conhecidas diferentes vias de degradação tais como desamidação, oxidação e agregação. A desamidação e a oxidação são reacções químicas comuns compreendendo mudanças da estrutura primária da proteína. A desamidação ocorre especialmente em soluções aquosas mas temperatura e pH baixos inibem a reacção de desamidação.
Diferentes formas de agregação resultam da instabilidade física da proteína. Os agregados podem ser solúveis ou insolúveis e a ligação de ambas as formas pode ser covalente ou não-covalente.
Os agregados podem produzir soluções opalescentes, mas pode haver também agregados invisíveis só detectados quimicamente. A prevenção da agregação covalente em formulações de proteínas é importante uma vez que estes processos são irreversíveis e podem resultar na produção das espécies inactivas que adicionalmente podem ser também imunogénicas.
Mudanças na estrutura primária podem também dar lugar a mudanças da conformação que podem ser a causa da auto-associação da agregação das proteínas. A agregação não-covalente que ocorre em certas condições pode originar precipitação e perda de actividade.
Um grande número de reacções pode ocorrer sob diferentes condições de pH e é praticamente impossível formular uma proteína a um pH particular que elimine todas as reacções de modificação e ao mesmo tempo mantenha uma alta solubilidade e uma adequada conformação da proteína.
Até agar, um pH ligeiramente alcalino tem sido geralmente usado pelos fabricantes para evitar partículas visíveis e obter um produto a solução límpido. Na maior parte dos produtos comerciais, o pH está acima de 7, apesar do alto risco de desamidação.
Quando o produto Genotropin ® da Kabi Pharmacia é reconstituído, é obtido um pH de 6,7 a uma concentração de 16 Ul/ml de hGH. Este pH é um compromisso entre um pH que origina uma solução completamente límpida (pH 8) e um pH 6 que origina um baixo índice de desamidação mas uma opalescência ligeiramente maior.
Devido a esta complexidade, não é possível formular uma preparação de proicina c eliminar os processos de degradação. Os produtos protenicos liofilizados são muito mais estáveis do que as correspondentes soluções aquosas. Contudo, apesar de o produto liofilizado ser suficientemente estável depois de processado, a proteína degradar-se-á ainda lentamente durante o armazenamento.
A INVENÇÃO
Duma forma totalmente inesperada, a Requerente chegou à conclusão de que soluções de hormona de crescimento, nas quais foi escolhido o citrato como substância tampão, são mais estáveis que aquelas em que o tampão é fosfato. A invenção refere-se a uma formulação injectável estabilizada de hormona de crescimento ou qualquer seu análogo funcional, sendo estável pelo menos durante 12 meses, consistindo em hormona de crescimento ou qualquer seu análogo funcional e citrato numa concentração de 2-50 mM, como substância tampão e de preferência contém o citrato de sódio, como substância tampão, numa concentração de 2-40 mM, com um pH de cerca de 5,0 a 7,0, para desta forma estabilizar a mencionada hormona de crescimento na dita formulação e incluir opcionalmente aminoácidos tais como
glicina e alanina e/ou manitol ou outros álcoois de açúcar e/ou glicerol e/ou outro hidrato de carbono e opcionalmente um conservante tal como álcool benzílico.
De preferência, a formulação é uma solução aquosa de hGh ou qualquer outro seu análogo funcional e citrato como tampão numa concentração de 2 a 20 mM. como por exemplo 5 mM ou 10 mM e de preferência contém citrato de sódio como substância tampão a um pH de cerca de 6,0 a 7,0. A solução deve ser isotónica. A hormona de crescimento é de preferência hGl-l recombinante. A formulação de acordo com a invenção é estável durante pelo menos 12 meses, Estável significa aqui, uma quantidade de mais do que 85% de monómero (IEF) e ter menos de 2% de fragmentos segundo SDS-PAGE. A formulação reivindicada pode também incluir uma mistura de hormona de crescimento e factores de crescimento .
Por factor de crescimento entende-se factores de crescimento semelhantes a insulina (IGF-1 ou IGF-2) e factor de crescimento epidérmico (EGF), quer de fontes naturais quer produzido por técnicas recombinantes. A invenção diz também respeito a um processo para preparação da formulação por mistura de hormona de crescimento ou qualquer outro seu análogo funcional, com citrato como substância tampão ou por adição dos constituintes da formulação final na última fase de purificação do gel.
Diz também respeito a um método de tratamento de um doente com carência de hormona de crescimento ou qualquer outro seu análogo funcional por administração da formulação reivindicada.
7 β $ ·<·?
Li
Por hormona de crescimento (GH) entende-se tanto a GH humana e animal que ocorrem naturalmente como a GH recombinante (rGH), como rhGH, rbGH e rpGH. Por analógo funcionais entendem-se compostos possuindo o mesmo efeito terapêutico que o da hormona de crescimento em animais e humanos. A hormona de crescimento a ser incluída no tampão pode ser o produto inicialmente isolado ou um produto que tenha sido liofilizado e depois reconstituído. A concentração da hormona de crescimento está apenas dependente da sua solubilidade no tampão utilizado e da quantidade terapeuticamente desejada para a dose a administrar. Preferencialmente, a concentração de hGH é 1-80 Ul/ml e mais preferivelmente 2-40 Ul/ml. A agregação sob a forma de precipitado observado por agitação da solução, é o resultado da desnaturação na interface ar - líquido. Isto pode-se evitar enchendo até acima, diminuindo assim as condições de agregação. EXEMPLO 1. O material para os estudos de formulação foi obtido pelo processo Genotropin®corrente. A hormona de crescimento humana é sintetizada na bactéria Escherichia coli (E coli) K12, utilizando como modelo o plarinidio cie expressão pAPSTIIhGH plasmídeo. A hormona é segregada para fora da célula para o espaço periplasmático durante a síntese. A hormona de crescimento humana é subsequentemente isolada a partir do espado periplasmático de E. Coli após ruptura da membrana exterior da bactéria. O extracto contendo hGH recombinante foi fraccionado em DEAE-Sepharose FF. Seguiram-se duas operações de precipitação com sulfato de amónio e após isso duas etapas de fraccionamento em DEAE-Sepharose FF. A formulação foi realizada por filtração em gel que tem por fim remover os sais usados nas etapas de purificação prévias e por adição dos constituintes na formulação final. A ultima coluna de Sephadex G-25 (Pharmacia, diâmetro 1,3 cm, altura do leito 45 cm) foi
equilibrada com tampão de formulação. A equilibração e a cromatografia foi executada a +7°C. A concentração desejada de proteína foi conseguida por diluição com o tampão da formulação.
Foi investigada a estabilidade de sete soluções. Veja-se a tabela 1.
Tabela 1 Exemplo A B C D hGH Ul/ml 20 20 10 10 Citrato de Na, mM 5 — — — Fosfato de Na, mM — 5 10 10 Glicina, mM 12 12 12 12 Manitol, mM 250 250 250 250 pH 6,2 6,3 6,2 7,4 Volume 1 1 1 1 Valores de partida: pH 6,2 6,3 6,2 7.4 IEF (% monómero) 98 98 99 100 SDS-PAGE agregados, % 0 0 — monómero, % 99,8 99,6 — — fragmentos, % 0,2 0,4 — — inspecção visual límpido límpido límpido límpido Resultados após 6 meses a 5°C pH 6,3 6,4 6,4 7,5 IEF (% monómero) 88 84 88 . 73 SDS-PAGE agregados, % 0 0 0 0,2 monómero, % 99,7 95.1 97,5 98,4 fragmentos, % 0,3 4,9 2,5 1,3 inspecção visual límpido — Resultados após 15 meses a 5°C PH 6,3 6,4 IEF (% monómero) 86 75 - SDS-PAGE agregados, % 0 0,1 monómero, % 98,9 92,7 fragmentos, % 1,0 7,3 inspecção visual límpido límpido Resultados após 24 meses a 5°C PH 6,4 6,4 IEF (% monómero) 88 71 SDS-PAGE agregados, % 0 0 monómero, % 98,3 89,1 fragmentos, % 1,7 10,9 inspecção visual límpido límpido ϋ
Tabela 2
Exemplo E F G H hGH Ul/ml 4 4 10 10 Citrato de Na, mM 10 — — 5 Fosfato de Na, mM — 10 10 -- Glicina, mM 12 12 12 12 Manitol, mM 250 250 250 250 pH 6,2 6,1 6,3 6,1 Volume Λ J 2 0,35 Valores de partida: pH 6,2 6,1 6,3 6.1 IEF (% monómero) 99 99 97 100 inspecção visual límpido límpido límpido límpido Resultados após 6 meses a 5°C pH 6,3 6,2 6,3 6,6 IEF (% monómero) 89 86 85 91 í SDS-PAGE agregados, % 0 0 0,1 0 monómero, % 99,8 97,1 95,2 98,1 fragmentos, % 0,2 2,9 4,7 1,9 inspecção visual límpido límpido límpido límpido Resultados após 12 meses a 5°C pH IEF (% monómero) 6,3 6,5 SDS-PAGE 71 90 agregados, % monómero, % 0,4 0 fragmentos, % 93 98,1 - inspecção visual 6,6 1,8 — límpido Resultados após 24 meses a 5°C ; pH IEF (% monómero) 6,4 6,4 SDS-PAGE 88 71 agregados, % monómero, % 0 0 fragmentos, % 98,3 89,1 inspecção visual 1,7 10,9 límpido límpido
MÉTODOS
Avaliação densitométrica da focagem isoelétrica (IEF~) O IEF é um método pelo qual se pode avaliar a extensão da desamidação. A separação dos componentes da hGH é feita num gradiente de pH que é estabelecido entre dois elétrodos e estabilizado por suportes anfólitos. As proteínas migram no gradiente até atingirem o seu ponto isoelétrico, no qual a proteína não possui qualquer carga e onde portanto se concentrará pois a migração cessa. Portanto a separação é obtida de acordo com a carga. A distribuição relativa das formas de hGH carregadas são quantificados por densitometria por captação da imagem da mancha de Azul de Coomassie dos polipeptidos.
Quanto mais elevada a percentagem de monómero, menor a desamidação.
Distribuição do tamanho dos polipéptidos (SDS-PAGE)
As proteínas em preparações de somatropina, hGH, foram desnaturadas por dodecil sulfato de sódio (SDS) para originar a complexos moleculares de proteína-SDS carregados negativamente. A separação foi então obtida de acordo com o tamanho molecular por electroforese em geles de poliacrilamida (PAGE) na presença de SDS. A distribuição relativa do tamanho dos polipeptidos de hGH foi quantificada por densitometria captando a imagem das bandas de polipéptidos manchadas a prata.
Inspecção visual
A aparência das soluções foi inspeccionada a olho nú de acordo com Ph. Eur. 2a Ed. pH O pH foi medido com eléctrodos de vidro e calomelanos.
Os exemplos A, E e H são de acordo com a invenção. 12
'· :,1
Pelas tabelas 1 e 2 vê-se claramente que a percentagem de fragmento é muito maior na solução tamponada com fosfato de Na do que com citrato de Na. B (fosfato de Na) após 15 meses de armazenagem a 5°C contém 7,3% dc fragmentos c 92,7% do monómero e A (citrato de Na) tem 1,0% e 98,9% respectivamente.
Para F (fosfato de Na) a quantidade relativa de fragmento é 2,9% e a percentagem de monómero é 97,1% após 6 meses de armazenagem a 5°C. E (citrato de Na) apresenta 0,2% e 99,8%, respectivamente. B, C, D e F contêm fosfato de Na e todos têm elevada percentagem de fragmentos após armazenagem. D apresenta um pH mais elevado, mas a quantidade de fragmentos é mais alta do que para a solução E usando 10 mM de tampão citrato de Na. O grau de desaminação é inaceitavelmente elevado em D. EXEMPLO 2
Este exemplo foi realizado com o fim de comparar composições de acordo com a invenção com e sem álcool benzílico. Veja-se a tabela 3.
As formulações foram preparadas da mesma maneira que se explicou no exemplo 1, mas a formulação da solução tampão continha álcool benzílico.
Tabela 3
Exemplo I K L A hGH IU/ml 20 20 20 20 Citrato de Na, mM 10 10 5 5 Glicina, mM 12 — 12 12 Manitol, mM 150 150 130 250 Álcool benzílico % 1 1 1 — pH 6,3 6,3 6,3 6,2 Volume 1 1 3,5 1 Resultados após armazenagem de3 semanas a 30°C: 6,3 6,3 6,2 6,2 PH 67 68 64 72 IEF (% monómero) Limpidez límpido límpido límpido límpido Resultados após armazenagem de 1 6,3 6,3 6,2 6,2 mês a 5°C: 99 99 — 97 pH IEF (% monómero) Limpidez límpido límpido límpido límpido 6,3 6,4 6,2 6,3 Resultados após armazenagem de 3 94 94 96 94 meses a 5°C pH IEF (% monómero) Limpidez SDS-PAGE agregados, % monómero, % fragmentos, % límpido límpido límpido 0 99,8 0,2 límpido 0,1 99,4 0,5 O exemplo 2 foi realizado para mostrar como a adição de álcool benzílico influencia a estabilidade quando é utilizado o citrato de Na como tampão. O álcool benzílico é um conservante cujo uso é condicionado em preparações injectáveis multidose.
De acordo com as farmacopeias é uma exigência que seja adicionado um conservante adequado a preparações injectáveis multidose de forma a garantir a segurança microbiana do produto. líf» Μ %£Τ'ϋ.
Dado que ο álcool benzílico tem uma influência na isotonicidade, ajusta-se em conformidade a quantidade de manitol quando se adiciona o álcool benzílico.
Da Tabela 3 vê-se claramente que a adição de álcool benzílico não tem influência na estabilidade quando se utiliza citrato de Na como tampão. EXEMPLO 3
Este exemplo foi realizado a fim de comparar composições de acordo com a invenção com e sem glicina e manitol.
Veja-se a tabela 4
As formulações foram preparadas da mesma forma que as explicadas no exemplo I.
Tabela 4
Exemplo M N hGH IU/ml 20 20 Na-Citrato, mM 5 5 Glicina, mM — 12 Manitol, mM — 150 PH 6,3 6,3 Volume 1 1 Resultados após 1 semana a 30°C: PH 6,3 6,3 IEF (% monómero) 92 91 SDS-PAGE agregados, % 0 0 monómeros, % 99,5 99,6 fragmentos, % 0,5 0,4 Inspecção visual límpido límpido : j
Pela Tabela 4 vê-se que a adição de aditivos tais como glicina e manitol nâo tem influência na estabilidade quando se utiliza o citrato de Na como tampão.
Lisboa, 2000 | c!L L·
Dt. Américo da Silva Carvalho
AgenteG;Í'J:λ R. CasSlw, íi:-. i'-·.'—>=*υ4 Teleís. 213851 333 - 2l3854613
Claims (11)
- Iy i REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação injectável estabilizada de hormona de crescimento humana ou qualquer seu análogo funcional que é estável durante pelo menos 12 meses, consistindo a hormona de crescimento humana e citrato numa quantidade de 2 a 50 mM como substância tampão a um pH de cerca de 5 a 7, para dessa forma estabilizar a dita hormona de crescimento na dita formulação e opcionalmente aminoácidos e/ou açúcar álcool e/ou glicerol e/ou carbo-hidratos e/ou conservante.
- 2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, na qual a formulação é uma solução aquosa de hGH.
- 3. Formulação de acordo com a reivindicação 2, na qual o citrato como substância tampão tem a concentração de 2 a 20 mM.
- 4. Solução aquosa de hGH de acordo com qualquer das reivindicações 1-3 que compreende citrato de sódio como substância tampão e pH cerca de 6-7.
- 5. Solução aquosa de hGH de acordo com a reivindicação 4 que compreende citrato de sódio numa quantidade de 5 mM.
- 6. Solução aquosa de hGH de acordo com a reivindicação 4 que compreende citrato de sódio numa quantidade de 10 mM.
- 7. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, que compreende incluindo glicina e/ou manitol, e/ou glicerol.
- 8. Formulação de acordo com quaisquer das reivindicações de 1-7, que compreende um conservante.
- 9. Formulação de acordo com a reivindicação 8 a qual é uma solução aquosa de hGH e o conservante é álcool benzílico.
- 10. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1-9, na qual a hGH é hGH recombinante.
- 11. Processo para preparação de uma formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1-10, caracterizado por se misturar hormona de crescimento ou qualquer seu análogo funcional com citrato como substância tampão ou por se adicionar os constituintes da formulação final na última operação de purificação do gel. Lisboa, 2 2 MOV. 2000 ADr. Américo da Silva CarvalhoTelets. 213 651329 - 213 654 613 :tríal •SOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9201073A SE9201073D0 (sv) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Protein formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT587858E true PT587858E (pt) | 2001-02-28 |
Family
ID=20385860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT93908252T PT587858E (pt) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | Formulacoes de proteinas contendo uma hormona de crescimento |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5567677A (pt) |
| EP (1) | EP0587858B2 (pt) |
| JP (1) | JP3268557B2 (pt) |
| AT (1) | ATE196092T1 (pt) |
| AU (1) | AU666007B2 (pt) |
| CA (1) | CA2102693C (pt) |
| DE (1) | DE69329367T3 (pt) |
| DK (1) | DK0587858T3 (pt) |
| ES (1) | ES2150940T5 (pt) |
| GR (1) | GR3034925T3 (pt) |
| NO (1) | NO310804B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ251498A (pt) |
| PT (1) | PT587858E (pt) |
| SE (1) | SE9201073D0 (pt) |
| WO (1) | WO1993019776A1 (pt) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5981485A (en) * | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| US5763394A (en) * | 1988-04-15 | 1998-06-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| US5849704A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US6022858A (en) * | 1991-12-20 | 2000-02-08 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| US5849700A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2719479B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Sanofi Elf | Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage. |
| US5631225A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5654278A (en) * | 1994-10-13 | 1997-08-05 | Novo Nordisk A/S | Composition and method comprising growth hormone and leucine |
| IL115592A (en) * | 1994-10-13 | 2000-07-26 | Novo Nordisk As | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine |
| US5547696A (en) * | 1994-10-13 | 1996-08-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5705482A (en) * | 1995-01-13 | 1998-01-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5552385A (en) * | 1995-06-05 | 1996-09-03 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| DE19539574A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
| GB9526733D0 (en) * | 1995-12-30 | 1996-02-28 | Delta Biotechnology Ltd | Fusion proteins |
| AUPN801296A0 (en) | 1996-02-12 | 1996-03-07 | Csl Limited | Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof |
| US20070179096A1 (en) | 1996-04-24 | 2007-08-02 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Formulation |
| ZA9711733B (en) | 1996-12-31 | 1998-07-01 | Monsanto Co | Method for solubilization and naturation of somatotropins |
| ZA9711731B (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-01 | Monsanto Co | Aqueous glycerol formulations of somatotropin |
| JP3723857B2 (ja) * | 1998-02-04 | 2005-12-07 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物 |
| US6979442B1 (en) | 1998-08-17 | 2005-12-27 | Pfizer Inc. | Stabilized protein compositions |
| BR0013162A (pt) * | 1999-07-12 | 2002-05-28 | Grandis Biotech Gmbh | Formulações de hormÈnio de crescimento |
| JP2004515467A (ja) | 2000-08-07 | 2004-05-27 | ネクター セラピューティックス | 吸入可能な、噴霧乾燥した、最少の凝集物を有する４−ヘリックスバンドルタンパク質粉末 |
| GB2371227A (en) * | 2001-01-10 | 2002-07-24 | Grandis Biotech Gmbh | Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations |
| AU2002342653A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-25 | The Gouvernment Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health | Modified growth hormone |
| WO2003059934A2 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US7375073B2 (en) * | 2002-02-27 | 2008-05-20 | Wake Forest University Health Sciences | Angiotensin-(1-7) and angiotensin-(1-7) agonists for inhibition of cancer cell growth |
| US20070065469A1 (en) * | 2002-07-09 | 2007-03-22 | Michael Betz | Liquid formulations with high concentration of human growth hormone (high) comprising glycine |
| CN1665540A (zh) * | 2002-07-09 | 2005-09-07 | 桑多斯股份公司 | 含1,2－丙二醇的高浓度人生长激素液体制剂 |
| JP4949828B2 (ja) * | 2003-03-18 | 2012-06-13 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | 溶液中での成長ホルモンの安定化 |
| ATE554792T1 (de) | 2003-12-23 | 2012-05-15 | Pharmacia Corp | Stabiles wachstumshormon-flüssigformulierung |
| SI1740213T1 (sl) * | 2004-04-07 | 2012-04-30 | Ares Trading Sa | Tekoäśa formulacija rastnega hormona |
| WO2006017647A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Transtech Pharma, Inc. | Rage fusion proteins and methods of use |
| US20060078562A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-04-13 | Mjalli Adnan M | RAGE fusion proteins and methods of use |
| EP1800689B1 (en) * | 2004-08-24 | 2016-12-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Liquid preparation of physiologically active peptide |
| MX2007005327A (es) * | 2004-11-09 | 2007-08-02 | Ares Trading Sa | Metodo para purificacion de la hormona foliculo estimulante (hfe). |
| US20070015689A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-18 | Alza Corporation | Complexation of metal ions with polypeptides |
| SI1917276T1 (en) * | 2005-08-26 | 2018-05-31 | Ares Trading S.A. | PROCEDURE FOR PREPARATION OF GLYCOSYLATED INTERFERONE BETA |
| US7947304B2 (en) * | 2005-11-02 | 2011-05-24 | Transpharma Medical Ltd. | Human growth hormone patch formulations |
| US8604175B2 (en) * | 2005-12-09 | 2013-12-10 | Ares Trading S.A. | Method for purifying FSH or a FSH mutant |
| CN101331384B (zh) * | 2005-12-23 | 2011-11-09 | G科德系统有限公司 | 定位图形 |
| BRPI0707640A2 (pt) * | 2006-02-09 | 2011-05-10 | Transtech Pharma Inc | proteÍnas de fusço do rage e mÉtodos de uso |
| EA017291B1 (ru) | 2006-05-05 | 2012-11-30 | Транстек Фарма, Инк. | Белки слияния на основе rage, их композиции и способы их применения |
| WO2008100470A2 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Transtech Pharma, Inc. | Rage - immunoglobulin fusion proteins |
| CA2687141C (en) | 2007-05-22 | 2014-04-01 | Amgen Inc. | Compositions and methods for producing bioactive fusion proteins |
| EP2203465A1 (en) * | 2007-10-22 | 2010-07-07 | Merck Serono S.A. | Method for purifying an fc-containing protein |
| CA2702448A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Merck Serono S.A. | Method for purifying fc-fusion proteins |
| EP2421892A1 (en) | 2009-04-20 | 2012-02-29 | Pfizer Inc. | Control of protein glycosylation and compositions and methods relating thereto |
| WO2010128141A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Novo Nordisk Health Care Ag | Stable pharmaceutical compositions of peptide derivatized using an oxime linker |
| BR112012011539A8 (pt) * | 2009-11-17 | 2017-12-26 | Ipsen Pharma Sas | formulação para a combinação de hgh e rhigf-1 |
| KR101337797B1 (ko) * | 2010-07-14 | 2013-12-06 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인간 성장 호르몬 결합체 액상 제제 |
| US10064951B2 (en) | 2012-03-30 | 2018-09-04 | Hanmi Science Co., Ltd. | Liquid formulation of highly concentrated long-acting human growth hormone conjugate |
| BR112016006455A2 (pt) * | 2013-09-27 | 2017-08-01 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | ?formulação de conjugado de hormônio de crescimento humano de ação prolongada? |
| CA2931547A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
| WO2016011281A1 (en) * | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | FORMULATIONS OF AN ALBUMIN-hGH FUSION PROTEIN |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4783441A (en) * | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| US4774091A (en) * | 1983-10-14 | 1988-09-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Long-term sustained-release preparation |
| DE3579911D1 (de) * | 1984-12-24 | 1990-10-31 | Sumitomo Pharma | Stabiles grf-praeparat. |
| IL79552A0 (en) * | 1985-07-30 | 1986-10-31 | Int Minerals & Chem Corp | Stabilization of growth promoting hormones |
| US4917685A (en) * | 1986-05-16 | 1990-04-17 | International Minerals & Chem. Corp. | Delivery device for the administration of stabilized growth promoting hormones |
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| ATE82506T1 (de) * | 1987-08-21 | 1992-12-15 | Imcera Group Inc | Stabilisierung von wachstumshormonen. |
| US4837202A (en) † | 1987-09-14 | 1989-06-06 | Pitman-Moore, Inc. | Method for stimulating the immune system |
| US5096885A (en) * | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| JPH01308235A (ja) * | 1988-06-03 | 1989-12-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ヒト成長ホルモン経鼻剤 |
| US5008244A (en) * | 1989-05-15 | 1991-04-16 | Pitman-Moore, Inc. | Method for increasing fertility in animals |
| CA2020654A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-08 | Yohko Akiyama | Stabilized fgf composition and production thereof |
| IN172427B (pt) * | 1989-11-14 | 1993-07-24 | Fidia Spa | |
| US5217954A (en) * | 1990-04-04 | 1993-06-08 | Scios Nova Inc. | Formulations for stabilizing fibroblast growth factor |
| US5126324A (en) * | 1990-06-07 | 1992-06-30 | Genentech, Inc. | Method of enhancing growth in patients using combination therapy |
| WO1992017200A2 (en) * | 1991-03-28 | 1992-10-15 | Genentech, Inc. | Stable growth hormone metal ion formulations |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| JP3368282B2 (ja) † | 1992-04-30 | 2003-01-20 | ミレニアム ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 安定なポリペプチド組成物 |
| DK0652766T4 (da) * | 1992-07-31 | 2008-06-09 | Genentech Inc | Vandigt præparat indeholdende humant væksthormon |
-
1992
- 1992-04-03 SE SE9201073A patent/SE9201073D0/xx unknown
-
1993
- 1993-04-01 CA CA002102693A patent/CA2102693C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 JP JP51737893A patent/JP3268557B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 NZ NZ251498A patent/NZ251498A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 DE DE69329367T patent/DE69329367T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-01 WO PCT/SE1993/000281 patent/WO1993019776A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-01 US US08/162,017 patent/US5567677A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 AU AU39135/93A patent/AU666007B2/en not_active Ceased
- 1993-04-01 DK DK93908252T patent/DK0587858T3/da active
- 1993-04-01 AT AT93908252T patent/ATE196092T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 PT PT93908252T patent/PT587858E/pt unknown
- 1993-04-01 ES ES93908252T patent/ES2150940T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 EP EP93908252A patent/EP0587858B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-30 NO NO19934355A patent/NO310804B1/no unknown
-
2000
- 2000-11-28 GR GR20000402632T patent/GR3034925T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2150940T3 (es) | 2000-12-16 |
| DE69329367T2 (de) | 2001-06-21 |
| CA2102693A1 (en) | 1993-10-04 |
| WO1993019776A1 (en) | 1993-10-14 |
| AU3913593A (en) | 1993-11-08 |
| US5567677A (en) | 1996-10-22 |
| EP0587858B1 (en) | 2000-09-06 |
| JP3268557B2 (ja) | 2002-03-25 |
| DE69329367T3 (de) | 2008-06-19 |
| ATE196092T1 (de) | 2000-09-15 |
| JPH06508156A (ja) | 1994-09-14 |
| DK0587858T3 (da) | 2000-12-18 |
| SE9201073D0 (sv) | 1992-04-03 |
| NO934355L (no) | 1993-12-01 |
| DE69329367D1 (de) | 2000-10-12 |
| EP0587858B2 (en) | 2007-11-14 |
| ES2150940T5 (es) | 2008-04-16 |
| AU666007B2 (en) | 1996-01-25 |
| EP0587858A1 (en) | 1994-03-23 |
| GR3034925T3 (en) | 2001-02-28 |
| NO310804B1 (no) | 2001-09-03 |
| CA2102693C (en) | 2008-06-17 |
| NZ251498A (en) | 1995-07-26 |
| NO934355D0 (no) | 1993-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT587858E (pt) | Formulacoes de proteinas contendo uma hormona de crescimento | |
| AU733592B2 (en) | A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent | |
| JPH03503764A (ja) | ヒト成長ホルモン製剤 | |
| JP4991522B2 (ja) | 成長ホルモン液剤 | |
| EP0804223B1 (en) | Hgh containing pharmaceutical compositions | |
| JPH10507182A (ja) | 成長ホルモンおよびイソロイシンを含んでなる医薬製剤 | |
| RU2214285C2 (ru) | Композиция для использования в однодозовом шприце | |
| JPH08505617A (ja) | インシュリン状成長因子を含有する安定溶液 | |
| JPH10507181A (ja) | 成長ホルモンおよびバリンを含んでなる医薬製剤 | |
| US20060252682A1 (en) | Liquid growth hormone formulation and process of preparation thereof | |
| JPH10507183A (ja) | 成長ホルモンおよびロイシンを含んでなる医薬製剤 | |
| KR19990028908A (ko) | 성장호르몬과 적어도 하나의 염기성 아미노산잔기 및 적어도하나의 산성 아미노산잔기로 이루어진 펩티드로 이루어진 안정화된 약학적 제제 | |
| US20030162711A1 (en) | Pharmaceutical formulation |