NO310804B1 - Stabilisert injiserbar formulering av humant veksthormon og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents
Stabilisert injiserbar formulering av humant veksthormon og fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO310804B1 NO310804B1 NO19934355A NO934355A NO310804B1 NO 310804 B1 NO310804 B1 NO 310804B1 NO 19934355 A NO19934355 A NO 19934355A NO 934355 A NO934355 A NO 934355A NO 310804 B1 NO310804 B1 NO 310804B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formulation
- growth hormone
- hgh
- citrate
- buffer substance
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 title claims description 35
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 title claims description 35
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 title claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 30
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 8
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 abstract description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940063135 genotropin Drugs 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000664737 Homo sapiens Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000959 ampholyte mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940075397 calomel Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011188 deamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 208000003068 pituitary dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004532 somatropin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en stabilisert injiserbar formulering av humant veksthormon eller enhver funksjonell analog derav som er stabil i minst 12 måneder, tivilken formulering er kjennetegnet ved at den består av det trutnane veksthormon og sitrat i en mengde på 2-50 mM som buffersubstans ved en pH på 5-7, for derved å stabilisere angitte veksthormon i angitte formulering, og eventuelt aminosyrer og/eller sukkeralkohol og/eller glyserol og/eller karbohydrater og/eller konserveringsmiddel. Denne buffer anvendes for å forbedre stabiliteten.
Veksthormon kan være både humant og animalsk, slik som humant veksthormon (hGH), kvegveksthormon (bGH) og svine-veksthormon (pGH).
hGH er et protein bestående av en enkelt kjede på 191 aminosyrer. Molekylet er tverrbundet av to disulfidbroer, og den monomere form har en molekylvekt på 22 kDa. Imidlertid er det humane hypofyseveksthormon ikke homogent. Eksempelvis er en mindre 20 kDa hGH-variant produsert fra det samme gen, også kjent. Den "basiske hGH"-variant (hGH-V) uttrykt av placenta under svangerskap, er en annen analog som er et produkt av et separat gen. Som 22 kDa hGH består det av 191 aminosyrer, men i forskjellige stillinger gjennom molekylet er 13 av dem forskjellige. Se f.eks. Bewley T.A. et al., Adv. Enzymol.; 42; 73-166; 1975 og Frankenne F. et al., J. Clin. Endocrin. and Metabol.;' 66; 1171-80, 1988.
Rekombinant hGH (22 kDa) har vært kommersielt tilgjengelig i flere år. Det foretrekkes fremfor de hypofyseav-ledete produkter fordi produktet fremstilt fra humant vev, kan inneholde infeksiøse midler slik som det for Creutzfeld-Jacobs sykdom. To typer terapeutisk anvendbare, rekombinante hGH-preparater foreligger på markedet: det autentiske, f.eks. "Genotropin", Kabi Pharmacia AB, og en analog med en ytterligere metioninrest ved den N-terminale ende, f.eks. "Somatonorm".
hGH anvendes for å stimulere lineær vekst hos pasien-ter med hypo-hypofysedvergvekst eller Turners syndrom, men , andre indikasjoner er også blitt foreslått.
Stabiliteten til proteiner i vandige formuleringer er generelt et problem innen den farmasøytiske industri. Dette er ofte blitt løst ved tørking av proteinet i forskjellige tørke-prosesser slik som frysetørking. Proteinet har deretter blitt fordelt og lagret i tørket form. Pasienten må nødvendigvis rekonstituere det tørkede protein i et løsningsmiddel før bruk, noe som selvsagt er en ulempe og er uhensiktsmessig for pasienten.
Med nye anordninger for administrering, f.eks. "Kabi-pen" som er beskrevet i US patentskrift 4 968 299, Kabi Pharmacia AB, har pasienten fått en anordning som er relativt enkel å håndtere. Anordningen omfatter en tokammers ampulle "Genomix" inneholdende hGH som et lyofilisert pulver i ett av kamrene, og et rekonstitueringsfortynningsmiddel i det andre. Pasienten rekonstituerer produktet før bruk. Det lyofiliserte produkt kan lagres i opptil 24 måneder. Det rekonstituerte produkt er da stabilt i 3 uker når det lagres ved 2-8°C.
Frysetørkingsprosessen er et kostbart og tidkrevende prosesstrinn, og det ville være av stor fordel om dette trinn kunne unngås ved fremstilling av et kommersielt produkt av et protein.
For en pasient som trenger daglige injeksjoner av et veksthormon, f.eks. hGH, og spesielt når pasienten er et barn, er det viktig at produktet er enkelt å håndtere, dosere og injisere. Rekonstituering av frysetørket hGH krever forsiktig-! het og påpasselighet og skal fortrinnsvis unngås, men er den eneste metode som er tilgjengelig i dag.
Det ville lette anvendelsen av veksthormon, og spesielt hGH, hvis proteinet kunne fremstilles og fordeles som en løsning til pasienten, som ville kunne injisere medikamentet direkte uten rekonstituering.
Forskjellige løsninger på dette problem er blitt beskrevet, men hittil er ikke noe produkt fremkommet på markedet .
I WO 89/09614, Genentech, er en stabilisert formulering av hGH omfattende glysin, mannitol og en buffer, beskrevet, og i en foretrukket utførelsesform tilsettes et ikke-ionisk, overflateaktivt middel slik som polysorbat 80. Natri-umfosfat er foreslått som buffersubstans. Formuleringen har en forøkt stabilitet i en lyofilisert formulering og ved rekonstituering .
En annen mulighet for administrering av veksthormon i en løsning er å tilsette en blokk-kopolymer inneholdende poly-oksyetylenpolyoksypropylen i henhold til EP 211 601, Interna-tional Minerals and Chemical Corporation. Denne løsning til-veiebringer en forlenget frigivelse ved administrering til dyret.
Det er et behov i markedet for stabiliserte, injiserbare veksthormonløsninger, f.eks. hGH i en oppløsning. Det ville også være fordelaktig hvis den sluttelige, farmasøytiske løsning bare inneholdt et minimum av additiver, slik som ten-sider.
Den nye formulering løser de ovenfor angitte problemer.
GH- stabilitet
Stabiliteten av hGH avhenger av de kjemiske og fysikalske egenskaper til proteinet.
Forskjellige nedbrytningsbaner er kjent slik som deamidering, oksidasjon og aggregering.
Deamidering og oksidasjon er vanlige kjemiske reaksjoner omfattende forandringer av den primære struktur til proteinet. Deamidering finner sted spesielt i vandige løsnin-ger, men lav temperatur og lav pH på løsningene undertrykker deamideringsreaksj onen.
Forskjellige former for aggregering er et resultat av den fysikalske ustabilitet til proteinet. Aggregatene kan være løselige eller uløselige, og binding av begge formene kan være kovalent eller ikke-kovalent. Aggregatene kan gi opalescerende løsninger, men det kan også være ikke-synlig aggregering som bare kan vises kjemisk. Forhindring av kovalent aggregering i proteinformuleringer er av betydning da slike prosesser er irreversible og kan resultere i produksjon av inaktive arter som i tillegg også kan være immunogene.
Forandringer i primærstrukturen kan også gi opphav til strukturelle forandringer som kan være årsaken til selv-assosiasjon av proteinet, aggregering.
Den ikke-kovalente aggregering som finner sted under visse betingelser, kan føre til utfelling og tap av aktivitet.
Et stort antall reaksjoner kan finne sted under forskjellige pH-betingelser, og det er praktisk talt umulig å formulere et protein ved en bestemt pH som eliminerer alle modifiseringsreaksjonene samtidig som det opprettholdes høy løselighet og riktig struktur av proteinet.
Hittil har en svakt alkalisk pH generelt vært anvendt av fabrikantene for å unngå synlige partikler og for å oppnå et klart produkt. I de fleste kommersielle produkter er pH over 7 til tross for den høyere risiko for deamidering.
Når Kabi Pharmacias produkt "Genotropin" rekonstitu-eres , erholdes en pH på 6,7 ved en hGH-konsentrasj on på 16 IU/ml. Denne pH er et kompromiss mellom en pH som gir en fullstendig klar løsning (pH 8) og pH 6 som gir en lavere de-amideringsgrad, men noe mer opalescens.
På grunn av denne kompleksitet er det ikke mulig å formulere et proteinpreparat og eliminere alle nedbrytnings-banene. Det frysetørkede proteinprodukt er meget mer stabilt enn den tilsvarende, vandige løsning. Selv om et frysetørket produkt er tilstrekkelig stabilt etter bearbeidelse, vil imidlertid proteinet fremdeles nedbrytes langsomt under lagring.
Oppfinnelsen
Ganske uventet er det nå funnet at løsninger inneholdende veksthormon hvori sitrat er blitt valgt som en buffersubstans, er mer stabile enn de hvori fosfat er bufferen.
Oppfinnelsen angår som nevnt ovenfor, injiserbare formuleringer av veksthormon eller enhver funksjonell analog derav, omfattende sitrat som buffersubstans.
Formuleringen kan være en vandig løsning av veksthormon eller enhver funksjonell analog derav, og sitrat som buf f ersubstans i en konsentrasjon på 2-50 mM, og inneholder I fortrinnsvis natriumsitrat som buffersubstans i en konsentra-i sjon på 2-40 mM ved en pH på ca. 5,0 til 7,5.
Fortrinnsvis er formuleringen en vandig løsning av hGH eller enhver funksjonell analog derav, og sitrat som buf f ersubstans i en konsentrasjon på 2 til 20 mM, f. eks. 5 mM eller 10 mM, og inneholder fortrinnsvis natriumsitrat som Lif f er subst ans ved en pH på ca. 6,0 til 7,0.
Formuleringen av veksthormonet eller enhver funksjonell analog derav skal omfatte aminosyrer slik som f.eks. glysin og alanin og/eller mannitol eller andre sukkeralkoholer og/eller glyserol og/eller andre karbohydrater, og eventuelt et konserveringsmiddel slik som benzylalkohol. Løsningen skal være isoton. Veksthormonet er fortrinnsvis rekombinant hGH.
Formuleringen i henhold til oppfinnelsen er stabil i minst 12 måneder. Med stabil menes her en mengde på mer enn 85% monomer (IEF) og fragmenter i henhold til SDS-PAGE på mindre enn 2%. Den krevede formulering kan også omfatte veksthormon og vekstfaktorer i en blanding.
Med vekstfaktor menes insulinlignende vekstfaktorer (IGF-1 eller IGF-2) og epidermal vekstfaktor (EGF), enten fra naturlige kilder eller fremstilt ved rekombinante teknikker.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av formuleringen, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at veksthormon eller enhver funksjonell analog derav, blandes med sitrat som buffersubstans, eller at bestanddelene tilsettes den sluttelige formulering på det siste gelrensningstrinn.
En metode for behandling av en pasient med behov for veksthormon eller enhver funksjonell analog derav, består av administrering av den krevede formulering.
Med veksthormon (GH) menes både naturlig forekommen-de, humant og animalsk GH og rekombinant GH (rGH), slik som rhGH, rbGH og rpGH. Med funksjonelle analoger menes forbindel-ser som har den samme terapeutiske effekt som veksthormonet i dyr og mennesker.
Det veksthormon som skal innbefattes i bufferen, kan være det opprinnelig isolerte produkt eller et produkt som er blitt frysetørket og deretter rekonstituert.
Konsentrasjonen av veksthormon er bare avhengig av dets løselighet i den anvendte buffer og den ønskede terapeutiske mengde for den gitte dose. Fortrinnsvis er konsentrasjonen av hGH 1-80 IU/ml, og fortrinnsvis 2-40 IU/ml.
Aggregering i form av utfelling som observert ved risting av løsningen, er et resultat av denaturering ved luft-væskegrenseflaten. Dette kan unngås ved fylling uten topprom, noe som således nedsetter tilstanden for aggregering.
Eksempel 1
Materiale for formuleringsstudier ble erholdt fra den vanlige "Genotropin"-prosess. Det humane veksthormon ble syn-tetisert i bakterien Escherichia Coll ( E. coli) K12 under anvendelse av ekspresjonsplasmidet pAPSTIIhGH-3 som templat. Hormonet ble utskilt fra cellen inn i det periplasmatiske rom under syntesen. Humant veksthormon ble deretter isolert fra det E. coil periplasmatiske rom etter ødeleggelse av den ytre bakterielle membran.
Ekstrakten inneholdende rekombinant hGH, ble fraksjo-nert på DEAE-"Sepharose" FF. To ammoniumsulfatutfellingstrinn fulgte og deretter to fraksjoneringstrinn på DEAE-"Sepharose" FF. Formulering ble utført ved gelfiltrering som tjener det formål å fjerne salter anvendt i de tidligere rensetrinn, og tilsetning av bestanddelene av den sluttelige formulering. Den siste "Sephadex" G-25-kolonne (Pharmacia, diameter 1,3 cm, sjikthøyde 45 cm) ble ekvilibrert med formuleringsbufferen. Ekvilibrering og kromatografi ble utført ved +7°C. Den ønskede proteinkonsentrasjon ble oppnådd ved fortynning med formuler-ingsbuf feren .
Stabiliteten av syv løsninger ble undersøkt. Se tabell 1.
Metoder
Isoelektrlsk fokusering ( IEF) med densitometrisk evaluering
IEF er en metode i henhold til hvilken graden av deamidering kan evalueres.
Separeringen av hGH-komponentene ble utført i en pH-gradient som ble etablert mellom to elektroder og stabilisert med bæreramfolytter. Proteinene vandrer inntil de retter seg selv inn ved sitt isoelektriske punkt i gradienten, ved hvilket et protein ikke utviser noen netto total ladning og derfor vil konsentrere ettersom migreringen avtar. Separeringen erholdes således i henhold til ladning. Den relative fordeling av ladede hGH-former kvantifiseres ved densitometrisk avsøk-ning av Coomassie Blue-beisede polypeptider. Jo høyere prosenten av monomeren er, jo mindre er deamideringen.
Polypeptidstørrelsesfordeling ( SDS- PAGE)
Proteiner i preparater av somatropin, hGH, ble dena-turert med natriumdodecylsulfat (SDS) for å gi negativt ladede, molekylære komplekser av SDS-protein. Separering ble deretter erholdt i henhold til molekylstørrelse ved elektroforese i polyakrylamidgeler (PAGE) i nærvær av SDS. Den relative polypeptidstørrelsesfordeling av hGH ble kvantifisert ved densitometrisk avsøkning av de sølvbeisede polypeptidbånd.
Visuell inspeksjon
Utseendet av løsningene ble inspisert med det blotte øye i henhold til Ph. Eur. 2. utg.
pH
pH ble målt med glass og kalomelelektroder. Eksempel A, E og H er i henhold til oppfinnelsen.
Fra tabell 1 og 2 ses det klart at f ragmentprosenten er meget høyere i løsningen bufret med Na-fosfat enn med Na-sitrat.
B (Na-fosfat) inneholder etter 15 måneders lagring ved 5°C 7,3% fragmenter og 92,7% av monomeren, og A (Na-sitrat) har 1,0% og 98,9%.
For F (Na-fosfat) er den relative mengde av fragment 2,9%, og prosenten av monomer er 97,1% etter 6 måneders lagring ved 5°C. E (Na-sitrat) har henholdsvis 0,2% og 99,8%.
B, C, D, F og G inneholder Na-fosfat, og alle har en høy prosent av fragmenter etter lagring.
D har en høyere pH, men mengden av fragmenter er høy-ere enn for løsning E under anvendelse av 10 mM Na-sitrat-buffer.
Graden av deamidering er uakseptabelt høy i D.
Eksempel 2
Dette eksempel ble utført for å sammenligne preparater ifølge oppfinnelsen med og uten benzylalkohol. Se tabell 3.
Formuleringene ble fremstilt på samme måte som for-klart i eksempel 1, men formuleringsbufferløsningen inneholdt benzylalkohol.
Eksempel 2
Dette eksempel ble utført for å sammenligne preparater ifølge oppfinnelsen med og uten benzylalkohol. Se tabell 3.
Formuleringene ble fremstilt på samme måte som for-klart i eksempel 1, men formuleringsbufferløsningen inneholdt benzylalkohol.
Eksempel 2 ble utført for å vise hvordan tilsetningen av benzylalkohol influerer på stabiliteten når Na-sitrat anvendes som buffer.
Benzylalkohol er et konserveringsmiddel som det er nødvendig å anvende i injiserbare multidosepreparater.
I henhold til farmakopeene er det et krav at et egnet konserveringsmiddel tilsettes til injiserbare multidosepreparater for å garantere den mikrobiologiske sikkerhet til produktet.
Da benzylalkohol har innflytelse på isotonisiteten, justeres mengden av mannitol følgelig når benzylalkohol tilsettes .
Fra tabell 3 ses det klart at tilsetning av benzylalkohol ikke har noen innflytelse på stabiliteten når Na-sitrat anvendes som buffer.
Eksempel 3
Dette eksempel ble utført for å sammenligne preparater ifølge oppfinnelsen med og uten glysin og mannitol. Se tabell 4.
Formuleringene ble fremstilt på samme måte som for-klart i eksempel 1.
Fra tabell 4 ses det at tilsetningen av additiver slik som glysin og mannitol, ikke har noen innflytelse på stabiliteten når Na-sitrat anvendes som buffer.
Claims (11)
1. Stabilisert injiserbar formulering av humant veksthormon eller enhver funksjonell analog derav som er stabil i minst 12 måneder,
karakterisert ved at den består av det humane veksthormon og sitrat i en mengde på 2-50 mM som buffersubstans ved en pH på 5-7, for derved å stabilisere angitte veksthormon i angitte formulering, og eventuelt aminosyrer og/eller sukkeralkohol og/eller glyserol og/eller karbohydrater og/eller konserveringsmiddel.
2. Formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at formuleringen er en vandig løsning av hGH.
3. Formulering ifølge krav 2,
karakterisert ved at sitratet som buffersubstans har en konsentrasjon på 2 til 20 mM.
4. Vandig løsning av hGH ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,
karakterisert ved at den omfatter natriumsitrat som buffersubstans og pH på 6-7.
5. Vandig løsning av hGH ifølge krav 4, karakterisert ved at den omfatter natriumsitrat i en mengde på 5 mM.
6. Vandig løsning av hGH ifølge krav 4, karakterisert ved at den omfatter natriumsitrat i en mengde på 10 mM.
7. Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at den omfatter glysin og/eller mannitol, og/eller glyserol.
8. Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at den omfatter et konserveringsmiddel.
9. Formulering ifølge krav 8,
karakterisert ved at den er en vandig løsning av hGH og at konserveringsmidlet er benzylalkohol.
10. Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at hGH er rekombinant hGH.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at veksthormon eller enhver funksjonell analog derav, blandes med sitrat som buffersubstans, eller at bestanddelene tilsettes den sluttelige formulering på det siste gelrensningstrinn.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9201073A SE9201073D0 (sv) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Protein formulation |
| PCT/SE1993/000281 WO1993019776A1 (en) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | Protein formulation comprising growth hormone |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO934355D0 NO934355D0 (no) | 1993-11-30 |
| NO934355L NO934355L (no) | 1993-12-01 |
| NO310804B1 true NO310804B1 (no) | 2001-09-03 |
Family
ID=20385860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19934355A NO310804B1 (no) | 1992-04-03 | 1993-11-30 | Stabilisert injiserbar formulering av humant veksthormon og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5567677A (no) |
| EP (1) | EP0587858B2 (no) |
| JP (1) | JP3268557B2 (no) |
| AT (1) | ATE196092T1 (no) |
| AU (1) | AU666007B2 (no) |
| CA (1) | CA2102693C (no) |
| DE (1) | DE69329367T3 (no) |
| DK (1) | DK0587858T3 (no) |
| ES (1) | ES2150940T5 (no) |
| GR (1) | GR3034925T3 (no) |
| NO (1) | NO310804B1 (no) |
| NZ (1) | NZ251498A (no) |
| PT (1) | PT587858E (no) |
| SE (1) | SE9201073D0 (no) |
| WO (1) | WO1993019776A1 (no) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5981485A (en) * | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| US5763394A (en) * | 1988-04-15 | 1998-06-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| US5849704A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5849700A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US6022858A (en) * | 1991-12-20 | 2000-02-08 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt |
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2719479B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Sanofi Elf | Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage. |
| US5547696A (en) * | 1994-10-13 | 1996-08-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| IL115592A (en) * | 1994-10-13 | 2000-07-26 | Novo Nordisk As | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine |
| US5654278A (en) * | 1994-10-13 | 1997-08-05 | Novo Nordisk A/S | Composition and method comprising growth hormone and leucine |
| US5631225A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5705482A (en) * | 1995-01-13 | 1998-01-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5552385A (en) * | 1995-06-05 | 1996-09-03 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| DE19539574A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
| GB9526733D0 (en) * | 1995-12-30 | 1996-02-28 | Delta Biotechnology Ltd | Fusion proteins |
| AUPN801296A0 (en) | 1996-02-12 | 1996-03-07 | Csl Limited | Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof |
| US20070179096A1 (en) | 1996-04-24 | 2007-08-02 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Formulation |
| ZA9711731B (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-01 | Monsanto Co | Aqueous glycerol formulations of somatotropin |
| ZA9711733B (en) | 1996-12-31 | 1998-07-01 | Monsanto Co | Method for solubilization and naturation of somatotropins |
| JP3723857B2 (ja) * | 1998-02-04 | 2005-12-07 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物 |
| US6979442B1 (en) | 1998-08-17 | 2005-12-27 | Pfizer Inc. | Stabilized protein compositions |
| CA2378949C (en) * | 1999-07-12 | 2015-03-31 | Grandis Biotech Gmbh | Growth hormone formulations |
| JP2004515467A (ja) | 2000-08-07 | 2004-05-27 | ネクター セラピューティックス | 吸入可能な、噴霧乾燥した、最少の凝集物を有する４−ヘリックスバンドルタンパク質粉末 |
| GB2371227A (en) * | 2001-01-10 | 2002-07-24 | Grandis Biotech Gmbh | Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations |
| US7271150B2 (en) * | 2001-05-14 | 2007-09-18 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Modified growth hormone |
| AU2002364587A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| CA2475953A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | E. Ann Tallant | Angiotensin-(1-7) and angiotensin-(1-7) agonists for inhibition of cancer cell growth |
| US20070065469A1 (en) * | 2002-07-09 | 2007-03-22 | Michael Betz | Liquid formulations with high concentration of human growth hormone (high) comprising glycine |
| CN1668332A (zh) * | 2002-07-09 | 2005-09-14 | 桑多斯股份公司 | 包含苯酚的含高浓度人生长激素的液体制剂 |
| EP1603588A2 (en) * | 2003-03-18 | 2005-12-14 | Ares Trading S.A. | Stabilisation of growth hormones in solution |
| ES2383691T3 (es) | 2003-12-23 | 2012-06-25 | Pharmacia Corporation | Formulación líquida estable de hormonas de crecimiento |
| UA89781C2 (uk) * | 2004-04-07 | 2010-03-10 | Арес Трейдінг С.А. | Рідкий склад гормона росту |
| NZ552128A (en) | 2004-08-03 | 2009-09-25 | Transtech Pharma Inc | Rage fusion proteins without Fc hinge region and methods of use |
| US20090060925A1 (en) * | 2004-08-03 | 2009-03-05 | The Trustees Of Columbia University In The City Of | Rage Fusion Proteins and Methods of Use |
| JP4951344B2 (ja) * | 2004-08-24 | 2012-06-13 | 第一三共株式会社 | 生理活性ペプチド液状製剤 |
| EP1809663B1 (en) * | 2004-11-09 | 2008-09-17 | Ares Trading S.A. | Method for purifying fsh |
| US20070015689A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-18 | Alza Corporation | Complexation of metal ions with polypeptides |
| HUE038947T2 (hu) * | 2005-08-26 | 2018-12-28 | Ares Trading Sa | Eljárás glikozilált béta-interferon elõállítására |
| US7947304B2 (en) | 2005-11-02 | 2011-05-24 | Transpharma Medical Ltd. | Human growth hormone patch formulations |
| WO2007065918A2 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Ares Trading S.A. | Method for purifying fsh or a fsh mutant |
| BRPI0620380B1 (pt) * | 2005-12-23 | 2018-04-24 | Gcoder Systems Ab | Padrão de posicionamento |
| US20090004190A1 (en) * | 2006-02-09 | 2009-01-01 | Mjalli Adnan M M | Rage Fusion Proteins And Methods Of Use |
| JP5558810B2 (ja) * | 2006-05-05 | 2014-07-23 | トランステック ファーマ，リミティド ライアビリティ カンパニー | Ｒａｇｅ融合タンパク質、製剤及びその使用方法 |
| WO2008100470A2 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Transtech Pharma, Inc. | Rage - immunoglobulin fusion proteins |
| MX2009012609A (es) | 2007-05-22 | 2009-12-07 | Amgen Inc | Composiciones y metodos para producir proteinas de fusion bioactivas. |
| AU2008314689A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Merck Serono S.A. | Method for purifying an Fc-containing protein |
| WO2009053358A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Merck Serono S.A. | Method for purifying fc-fusion proteins |
| AU2010240569A1 (en) | 2009-04-20 | 2011-10-20 | Pfizer Inc. | Control of protein glycosylation and compositions and methods relating thereto |
| US20120108512A1 (en) * | 2009-05-07 | 2012-05-03 | Novo Nordisk Health Care Ag | Stable pharmaceutical compositions of peptide derivatized using an oxime linker |
| IN2012DN02861A (no) * | 2009-11-17 | 2015-07-24 | Ipsen Pharma Sas | |
| KR101337797B1 (ko) | 2010-07-14 | 2013-12-06 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인간 성장 호르몬 결합체 액상 제제 |
| US10064951B2 (en) | 2012-03-30 | 2018-09-04 | Hanmi Science Co., Ltd. | Liquid formulation of highly concentrated long-acting human growth hormone conjugate |
| CA2925416A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Sustained type human growth hormone preparation |
| JP6564369B2 (ja) | 2013-12-09 | 2019-08-21 | デュレクト コーポレイション | 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法 |
| WO2016011281A1 (en) * | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | FORMULATIONS OF AN ALBUMIN-hGH FUSION PROTEIN |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4783441A (en) * | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| US4774091A (en) * | 1983-10-14 | 1988-09-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Long-term sustained-release preparation |
| EP0189673B1 (en) * | 1984-12-24 | 1990-09-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Stable growth hormone releasing factor preparation |
| EP0211601A3 (en) * | 1985-07-30 | 1988-01-13 | International Minerals And Chemical Corporation | Stabilization of growth promoting hormones |
| US4917685A (en) * | 1986-05-16 | 1990-04-17 | International Minerals & Chem. Corp. | Delivery device for the administration of stabilized growth promoting hormones |
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| DE3782737T3 (de) * | 1987-08-21 | 1999-05-20 | Imcera Group Inc., Northbrook, Ill. | Stabilisierung von Wachstumshormonen. |
| US4837202A (en) † | 1987-09-14 | 1989-06-06 | Pitman-Moore, Inc. | Method for stimulating the immune system |
| US5096885A (en) * | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| JPH01308235A (ja) * | 1988-06-03 | 1989-12-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ヒト成長ホルモン経鼻剤 |
| US5008244A (en) * | 1989-05-15 | 1991-04-16 | Pitman-Moore, Inc. | Method for increasing fertility in animals |
| CA2020654A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-08 | Yohko Akiyama | Stabilized fgf composition and production thereof |
| IN172427B (no) * | 1989-11-14 | 1993-07-24 | Fidia Spa | |
| US5217954A (en) * | 1990-04-04 | 1993-06-08 | Scios Nova Inc. | Formulations for stabilizing fibroblast growth factor |
| US5126324A (en) * | 1990-06-07 | 1992-06-30 | Genentech, Inc. | Method of enhancing growth in patients using combination therapy |
| WO1992017200A2 (en) * | 1991-03-28 | 1992-10-15 | Genentech, Inc. | Stable growth hormone metal ion formulations |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| DE69322268T2 (de) * | 1992-04-30 | 1999-08-05 | Cor Therapeutics Inc | Stabile zusammensetzung von polypeptiden |
| CA2489978A1 (en) * | 1992-07-31 | 1994-02-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
-
1992
- 1992-04-03 SE SE9201073A patent/SE9201073D0/xx unknown
-
1993
- 1993-04-01 AT AT93908252T patent/ATE196092T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 NZ NZ251498A patent/NZ251498A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 US US08/162,017 patent/US5567677A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 JP JP51737893A patent/JP3268557B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 DK DK93908252T patent/DK0587858T3/da active
- 1993-04-01 ES ES93908252T patent/ES2150940T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 AU AU39135/93A patent/AU666007B2/en not_active Ceased
- 1993-04-01 EP EP93908252A patent/EP0587858B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 WO PCT/SE1993/000281 patent/WO1993019776A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-01 DE DE69329367T patent/DE69329367T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-01 CA CA002102693A patent/CA2102693C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 PT PT93908252T patent/PT587858E/pt unknown
- 1993-11-30 NO NO19934355A patent/NO310804B1/no unknown
-
2000
- 2000-11-28 GR GR20000402632T patent/GR3034925T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE196092T1 (de) | 2000-09-15 |
| DK0587858T3 (da) | 2000-12-18 |
| AU666007B2 (en) | 1996-01-25 |
| NZ251498A (en) | 1995-07-26 |
| NO934355L (no) | 1993-12-01 |
| SE9201073D0 (sv) | 1992-04-03 |
| CA2102693C (en) | 2008-06-17 |
| DE69329367T2 (de) | 2001-06-21 |
| NO934355D0 (no) | 1993-11-30 |
| DE69329367T3 (de) | 2008-06-19 |
| JP3268557B2 (ja) | 2002-03-25 |
| PT587858E (pt) | 2001-02-28 |
| EP0587858B1 (en) | 2000-09-06 |
| EP0587858B2 (en) | 2007-11-14 |
| AU3913593A (en) | 1993-11-08 |
| GR3034925T3 (en) | 2001-02-28 |
| WO1993019776A1 (en) | 1993-10-14 |
| JPH06508156A (ja) | 1994-09-14 |
| EP0587858A1 (en) | 1994-03-23 |
| DE69329367D1 (de) | 2000-10-12 |
| CA2102693A1 (en) | 1993-10-04 |
| US5567677A (en) | 1996-10-22 |
| ES2150940T5 (es) | 2008-04-16 |
| ES2150940T3 (es) | 2000-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO310804B1 (no) | Stabilisert injiserbar formulering av humant veksthormon og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| ES2286868T3 (es) | Composicion acuosa a base de hormana del crecimiento humana. | |
| AU733592B2 (en) | A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent | |
| US8481046B2 (en) | VEGF antagonist formulations for intravitreal administration | |
| EP0804223B1 (en) | Hgh containing pharmaceutical compositions | |
| NO330880B1 (no) | Flytende veksthormonformulering og fremgangsmate til fremstilling derav | |
| RU2214285C2 (ru) | Композиция для использования в однодозовом шприце | |
| Skottner et al. | Biological characterization of charge isomers of human growth hormone | |
| CA2226553A1 (en) | A stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and a peptide comprising at least, one basic amino acid residue and at least one acid amino acid residue | |
| EP3744319B1 (en) | A stable lyophilized formulation for hybrid fc fused g-csf | |
| AU2004222528B2 (en) | Stabilisation of growth hormones in solution | |
| MXPA03008545A (es) | Composiciones farmaceuticas que contienen la hormona humana del crecimiento. |