ES2150940T5 - Formulacion proteinica que comprende hormona del crecimiento. - Google Patents

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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A FORMULACIONES INYECTABLES DE HORMONA DE DESARROLLO O CUALQUIER ANALOGO FUNCIONAL DE LAS MISMAS, COMPRENDIENDO CITRATO COMO SUSTANCIA REGULADORA. LA FORMULACION PUEDE SER UNA SOLUCION ACUOSA DE HORMONA DE DESARROLLO Y CUALQUIER ANALOGO FUNCIONAL DE LA MISMA, Y CITRATO COMO SUSTANCIA REGULADORA, EN UNA CONCENTRACION DE 2-50 MM. LA FORMULACION DE LA HORMONA DEL DESARROLLO O CUALQUIER ANALOGO FUNCIONAL DE LA MISMA PUEDE COMPRENDER FACTORES DE DESARROLLO, AMINOACIDOS TALES COMO, POR EJEMPLO, GLICINA Y ALANINA Y/O MANNITOL O MANNITA, O BIEN OTROS ALCOHOLES DEL AZUCAR Y/O GLICEROL Y/O OTROS CARBOHIDRATOS Y, OPCIONALMENTE, UN PRESERVADOR TAL COMO ALCOHOL DE BENZILO. LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE LA FORMULACION MEDIANTE LA MEZCLA DE LA HORMONA DEL DESARROLLO O DE CUALQUIER ANALOGO FUNCIONAL DE LA MISMA, CON CITRATO COMO SUSTANCIA REGULADORA, O BIEN AÑADIENDO LOS COMPONENTESA DE LA FORMULACION FINAL SOBRE LA FASE DE DEPURACION DEL GEL.

Description

Formulación proteínica que comprende hormona del crecimiento.
La presente invención se refiere a una formulación inyectable estabilizada de soluciones acuosas de hormona del crecimiento humana (hGH) o cualquier análogo funcional de la misma, que comprende citrato sódico en una concentración de aproximadamente 2 a 20 mM como sustancia tamponadora. Este tampón se usa para mejorar la estabilidad.
La hormona del crecimiento puede ser tanto humana como animal, tal como hormona del crecimiento humana (hGH), hormona del crecimiento bovina (bGH) y hormona del crecimiento porcina (pGH).
La hGH es una proteína que consiste en una cadena simple de 191 aminoácidos. La molécula está entrecruzada por dos puentes de disulfuro y la forma monómera tiene un peso molecular de 22 kDa. Sin embargo, la hormona del crecimiento humana pituitaria no es homogénea. Por ejemplo, también se conoce una variante de hGH de 20 kDa más pequeña producida a partir del mismo gen. La variante de "hGH básica" (hGH-V) expresada por la placenta durante el embarazo es otro análogo que es un producto de un gen separado. Como la hGH de 22 kDa, consiste en 191 aminoácidos pero en diversas posiciones a lo largo de la molécula 13 de ellos son diferentes. Véanse, por ejemplo, Bewley TA y otros; Adv Enzymol; 42; 73-166; 1975 y Frankeme F y otros; J Clin. Endocrin. and Metabol; 66; 1171-80; 1988.
La hGH recombinante (22 kDa) ha estado disponible comercialmente durante varios años. Se prefiere sobre los productos derivados de la pituitaria debido a que el producto preparado a partir de tejido humano podría contener agentes infecciosos tales como los de la enfermedad de Creutzfeld-Jacob. Están presentes en el mercado dos tipos de preparaciones de hGH recombinante terapéuticamente útiles: la auténtica, por ejemplo, Genotropin®, Kabi Pharmacia AB, y un análogo con un residuo de metionina adicional en el extremo N-terminal, por ejemplo Somatonorm®.
La hGH se usa para estimular el crecimiento lineal en pacientes con enanismo hipofisiario o síndrome de Turner, pero también se han sugerido otras aplicaciones.
La estabilidad de las proteínas en formulaciones acuosas es generalmente un problema en la industria farmacéutica.
A menudo se ha solucionado mediante el secado de la proteína en diferentes procedimientos de secado, tales como la liofilización. La proteína, posteriormente, se ha distribuido y almacenado en forma secada. El paciente tiene necesariamente que reconstituir la proteína secada en un disolvente antes de usar, lo que por supuesto es una desventaja y es un inconveniente para el paciente.
Mediante nuevos dispositivos para las administraciones, por ejemplo, Kabipen®, que se describe en US 4 968 299, Kabi Pharmacia AB, el paciente ha obtenido un dispositivo que es bastante simple de manejar. El dispositivo comprende una ampolla de dos cámaras Genomix® que contiene hGH como un polvo liofilizado en uno de los compartimientos y un diluyente de reconstitución en el otro. El paciente reconstituye el producto antes de usar. El producto liofilizado puede almacenarse durante hasta 24 meses. El producto reconstituido es entonces estable durante 3 semanas cuando se almacena a 2-8ºC.
El procedimiento de liofilización es una etapa de procedimiento costosa y que consume mucho tiempo, y sería una gran ventaja si pudiera evitarse esta etapa, cuando se prepara un producto comercial de una proteína.
Para un paciente que necesita inyecciones diarias de una hormona del crecimiento, por ejemplo hGH, y especialmente cuando el paciente es un niño, es importante que el producto sea fácil de manejar, dosificar e inyectar. La reconstitución de hGH liofilizada demanda prudencia y cuidado y preferiblemente debe evitarse, pero es el único método disponible hoy en día.
Se facilitaría el uso de una hormona de crecimiento y especialmente hGH si la proteína pudiera producirse y distribuirse como una solución al paciente, que podría inyectar el medicamento directamente sin reconstitución.
Se han descrito diferentes soluciones para este problema, pero hasta ahora no ha aparecido un producto en el mercado.
En WO 89/09614, Genetech, se describe una formulación estabilizada de hGH que comprende glicina, manitol y un tampón, y, en una modalidad preferida, se añade un tensioactivo no iónico tal como polisorbato 80. El fosfato sódico se sugiere como una sustancia tamponadora. La formulación tiene una estabilidad incrementada en una formulación liofilizada y durante la reconstitución.
Otra posibilidad de administrar hormona del crecimiento en una solución es añadir un copolímero de bloques que contiene polioxietileno-polioxipropileno de acuerdo con EP 211 601, International Minerals and Chemical Corporation. Esta solución proporciona una liberación prolongada durante la administración al mamífero.
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WO 91/18621 describe una mezcla de IGF-I y hGH formulada en un tampón a un pH de aproximadamente 6, tal como citrato con un tensioactivo que incrementa la solubilidad de la hGH a este pH, que ha de almacenarse como una solución acuosa o como una formulación liofilizada. De acuerdo con esta cita, el IGF-I es generalmente estable a un pH de no más de aproximadamente 6 y la hGH es estable a un pH superior de 7,4-7,8.
Hay una demanda en el mercado de soluciones de hormonas del crecimiento inyectables y estabilizadas, por ejemplo hGH en una solución. También sería ventajoso que la solución final farmacéutica sólo contuviera un mínimo de aditivos, tales como tensioactivos.
Se ha encontrado ahora una nueva formulación que soluciona los problemas mencionados anteriormente.
Estabilidad de la GH
La estabilidad de la hGH depende de las propiedades químicas y físicas de la proteína.
Se conocen diferentes rutas de degradación tales como desamidación, oxidación y agregación.
La desamidación y la oxidación son reacciones químicas comunes que comprenden cambios de la estructura primaria de la proteína. La desamidación se produce especialmente en solución acuosa pero una baja temperatura y un bajo pH de las soluciones suprimen la reacción de desamidación.
Resultan diferentes formas de agregación de la inestabilidad física de la proteína. Los agregados pueden ser solubles o insolubles y la unión de ambas formas puede ser covalente o no covalente.
Los agregados pueden dar soluciones opalescentes pero también puede haber agregación no visible, que sólo puede observarse químicamente.
La prevención de la agregación covalente en formulaciones de proteína es de importancia ya que tales procedimientos son irreversibles y podrían dar como resultado la producción de especies inactivas que además también pueden ser inmunogénicas.
Los cambios en la estructura primaria también pueden dar lugar a cambios conformacionales que pueden ser la causa de la auto-asociación de la proteína, la agregación.
La agregación no covalente que se produce bajo ciertas condiciones puede conducir a precipitación y pérdida de actividad.
Un gran número de reacciones puede producirse bajo diferentes condiciones de pH, y es casi imposible formular una proteína a un pH particular que elimine todas las reacciones de modificación mientras que mantenga alta solubilidad y una conformación apropiada de la proteína.
Hasta ahora, un pH ligeramente alcalino ha sido usado generalmente por los fabricantes para evitar partículas visibles y para obtener un producto transparente. En la mayoría de los productos comerciales el pH está por encima de 7, a pesar del riesgo superior de desamidación.
Cuando el producto de Kabi Pharmacia Genotropin® se reconstituye, se obtiene un pH de 6,7 a una concentración de hGH de 16 UI/ml. Este pH es un compromiso entre un pH que da una solución totalmente transparente (pH 8) y un pH que da una velocidad de desamidación inferior pero una opalescencia algo mayor.
Debido a esta complejidad no es posible formular una preparación de proteína y eliminar todas las rutas de degradación. El producto proteínico liofilizado es mucho más estable que la correspondiente solución acuosa. Sin embargo, aunque un producto liofilizado sea suficientemente estable después del procesamiento, la proteína todavía se degradará lentamente durante el almacenamiento.
La invención
Se ha encontrado ahora de forma totalmente inesperada que las soluciones que contienen hormona del crecimiento en las que se ha elegido citrato sódico como una sustancia tamponadora son más estables que aquéllas en las que el tampón es el fosfato.
La invención se refiere a una formulación inyectable estabilizada de hormona del crecimiento humana (hGH) o cualquier análogo funcional de la misma que es estable durante al menos 12 meses, que consiste en la hormona del crecimiento humana y citrato sódico en una cantidad de 2-20 mM como sustancia tamponadora a un pH de aproximadamente 6,0 a 7,0, para estabilizar de ese modo dicha hormona del crecimiento en dicha formulación, y opcionalmente aminoácidos y/o un alcohol sacárico y/o glicerol y/o carbohidratos y/o un conservante.
Preferiblemente, la formulación es una solución acuosa de hGH o cualquier análogo funcional de la misma y citrato sódico como sustancia tamponadora en una concentración de 5 mM o 10 mM.
La solución debe ser isotónica. La hormona del crecimiento es preferiblemente hGH recombinante.
La formulación de acuerdo con la invención es estable durante al menos 12 meses. Por estable se entiende aquí una cantidad de más de 85% de monómero (IEF) y fragmentos de acuerdo con SDS-PAGE de menos de 2%.
La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de la formulación mezclando hormona del crecimiento humana o cualquier análogo funcional de la misma con citrato sódico como sustancia tamponadora o mediante filtración en gel de la hormona del crecimiento humana y añadiendo los constituyentes de la formulación final a la última etapa de purificación en gel.
Por hormona del crecimiento (GH) se entiende GH tanto humana presente en la naturaleza como recombinante (rGH), tal como rhGH. Por análogos funcionales se entiende compuestos que tienen el mismo efecto terapéutico que la hormona del crecimiento en animales y seres humanos.
La hormona del crecimiento que ha de incluirse en el tampón podría ser el producto aislado inicialmente o un producto que se ha liofilizado y posteriormente reconstituido.
La concentración de la hormona del crecimiento sólo depende de su solubilidad en el tampón usado y la cantidad terapéuticamente deseada para la dosis dada. Preferiblemente, la concentración de hGH es 1-80 UI/ml y más preferiblemente 2-40 UI/ml.
La agregación en la forma de precipitación observada al remover la solución es un resultado de la desnaturalización en la interfase aire-líquido. Esto podría evitarse rellenando sin espacio libre, disminuyendo así la condición para la agregación.
Ejemplo 1
El material para estudios de formulación se obtuvo del procedimiento de Genotropin® ordinario. La hormona del crecimiento humana se sintetiza en la bacteria Escherichia coli (E. coli) K12, usando el plásmido de expresión pAPSTIIhGH-3 como plantilla. La hormona se secreta fuera de la célula en el espacio periplasmático durante la síntesis. La hormona del crecimiento humana se aísla posteriormente del espacio periplásmico de E. coli después de la rotura de la membrana bacteriana externa.
El extracto que contiene hGH recombinante se fraccionó sobre DEAE-Sepharose FF. Seguían dos etapas de precipitación con sulfato amónico y posteriormente dos etapas de fraccionación sobre DEAE-Sepharose FF. La formulación se realizó mediante filtración en gel que sirve a los propósitos de retirar sales usadas en las etapas de purificación previas y añadir los constituyentes de la formulación final. La última columna Sephadex G-25 (Pharmacia), diámetro 1,3 cm, altura del lecho 45 cm) se equilibró con el tampón de formulación. La equilibración y la cromatografía se realizaron a +7ºC.
La concentración de proteína deseada se alcanzó diluyendo con el tampón de formulación.
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Se investigó la estabilidad de 7 soluciones. Véase la tabla 1.
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TABLA 1
1
TABLA 1 (continuación)
2
TABLA 2 
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3 
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Métodos Enfoque isoeléctrico (IEF) con evaluación densitométrica
El IEF es un método de acuerdo con el cual puede evaluarse la extensión de la desamidación.
La separación de componentes de hGH se lleva a cabo en un gradiente de pH, que se establece entre dos electrodos y se estabiliza mediante anfolitos portadores. Las proteínas migran hasta que se alinean en su punto isoeléctrico en el gradiente, en el que una proteína no posee carga global neta y por lo tanto se concentrará a medida que la migración cese. Así, la separación se obtiene de acuerdo con la carga. La distribución relativa de formas de hGH cargadas se cuantifica mediante exploración densitométrica de polipéptidos teñidos por Azul de Coomassie. Cuanto mayor es el porcentaje del monómero, menor es la desamidación.
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Distribución de tamaños de polipéptidos (SDS-PAGE)
Proteínas en preparaciones de somatropina, hGH, se desnaturalizaron mediante dodecilsulfato sódico (SDS) para dar complejos moleculares cargados negativamente de SDS-proteína. La separación se obtuvo a continuación de acuerdo con el tamaño molecular mediante electroforesis en geles de poliacrilamida (PAGE) en presencia de SDS. La distribución de tamaños relativa de los polipéptidos de hGH se cuantificó mediante exploración densitométrica de las bandas de polipéptido teñidas con plata.
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Inspección visual
La apariencia de las soluciones se inspeccionó visualmente de acuerdo con Ph. Eur. 2ª Ed.
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pH
El pH se midió con electrodos de vidrio y calomelanos.
Los Ejemplos A, E y H están de acuerdo con la invención.
A partir de las tablas 1 y 2 se observa claramente que el porcentaje de fragmento es muy superior en la solución tamponada con fosfato Na que con citrato Na.
B (fosfato Na) contiene después de 15 meses de almacenamiento a 5ºC 7,3% de fragmentos y 92,7% del monómero y A (citrato Na) tiene 1,0% y 98,9%, respectivamente.
Para F (fosfato Na), la cantidad relativa de fragmento es 2,9% y el porcentaje de monómero es 91,7% después de 6 meses de almacenamiento a 5ºC. E (citrato Na) tiene 0,2% y 99,8%, respectivamente.
B, C, D, F y G contienen fosfato Na y tienen todos un alto porcentaje de fragmentos después del almacenamiento.
D tiene un pH superior, pero la cantidad de fragmentos es superior que para la solución E que usa tampón de citrato Na 10 mM.
El grado de desamidación es inaceptablemente alto en D.
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Ejemplo 2
Este ejemplo se realizó para comparar composiciones de acuerdo con la invención con y sin alcohol bencílico. Véase la tabla 3.
Las formulaciones se prepararon del mismo modo que se explica en el ejemplo 1, pero la solución tampón de formulación contenía alcohol bencílico.
TABLA 3
4
El Ejemplo 2 se realiza para mostrar cómo la adición de alcohol bencílico influye en la estabilidad cuando se usa citrato Na como tampón.
El alcohol bencílico es un conservante que es condicional para usar en preparaciones inyectables de múltiples dosis.
De acuerdo con las farmacopeas, se demanda que se añada un conservante adecuado a las preparaciones inyectables de múltiples dosis para garantizar la seguridad microbiana del producto.
Como el alcohol bencílico tiene una influencia sobre la isotonicidad, la cantidad de manitol se ajusta de acuerdo con esto cuando se añade alcohol bencílico.
A partir de la tabla 3 se observa claramente que la adición de alcohol bencílico no tiene influencia sobre la estabilidad cuando se usa citrato Na como tampón.
Ejemplo 3
Este ejemplo se realizó para comparar composiciones de acuerdo con la invención con y sin glicina y manitol. Véase la tabla 4.
Las formulaciones se prepararon del mismo modo que se explica en el ejemplo 1.
TABLA 4
5
A partir de la tabla 4, se observa que la adición de aditivos tales como glicina y manitol no tiene influencia sobre la estabilidad cuando se usa citrato Na como tampón.

Claims (6)

1. Una formulación inyectable estabilizada de soluciones acuosas de hormona del crecimiento humana (hGH) o cualquier análogo funcional de la misma que es estable durante al menos 12 meses, que consiste en hormona del crecimiento humana y citrato sódico en una cantidad de 2-20 mM como sustancia tamponadora a un pH de aproximadamente 6,0 a 7,0, para estabilizar de ese modo dicha hormona del crecimiento en dicha formulación, y, opcionalmente, aminoácidos y/o un alcohol sacárico y/o glicerol y/o carbohidratos y/o un conservante.
2. Solución acuosa de hGH de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende citrato sódico en una cantidad de
5 mM.
3. Solución acuosa de hGH de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende citrato sódico en una cantidad de 10 mM.
4. Formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende glicina y/o manitol y/o glicerol.
5. Formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la hGH es hGH recombinante.
6. Procedimiento para la preparación de una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-5, caracterizado por mezclar hormona del crecimiento humana o cualquier análogo funcional de la misma con citrato sódico como sustancia tamponadora o por filtración en gel de hormona del crecimiento humana y añadir los constituyentes de la formulación final a la última etapa de purificación en gel.
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