DE69637450T2 - Trockene Zusamensetzungen mit hydrophoben Stabilisatoren - Google Patents

Trockene Zusamensetzungen mit hydrophoben Stabilisatoren Download PDF

Info

Publication number
DE69637450T2
DE69637450T2 DE69637450T DE69637450T DE69637450T2 DE 69637450 T2 DE69637450 T2 DE 69637450T2 DE 69637450 T DE69637450 T DE 69637450T DE 69637450 T DE69637450 T DE 69637450T DE 69637450 T2 DE69637450 T2 DE 69637450T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dry composition
dry
ifn
particle size
spray
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69637450T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69637450D1 (de
Inventor
Chikamasa Yamashita
Kazuya Sakata
Shinichi Ishikawa
Yuzo Kimura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18302038&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69637450(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE69637450D1 publication Critical patent/DE69637450D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69637450T2 publication Critical patent/DE69637450T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • TECHNISCHES GEBIET:
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine trockene Zusammensetzung für Inhalationsmittel.
  • TECHNISCHER HINTERGRUND:
  • Vordem haben mehrere Veröffentlichungen trockene Zusammensetzungen offenbart, die wenigstens einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pharmakologisch aktiven Proteinen und pharmakologisch aktiven Polypeptiden, in Kombination mit einem Stabilisator dafür umfassen, einschliesslich menschliches Serumalbumin, Saccharide, wie Sucrose, Mannitol oder dergleichen, und Aminosäuren, wie Glycin, Alanin, Phenylalanin, Glutaminsäure oder dergleichen (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 102519/1980 , europäische Patentveröffentlichung Nr. 80879A , europäische Patentveröffentlichung Nr. 82481A , ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 181224/1984 , europäische Patentveröffentlichung Nr. 133767A , europäische Patentveröffentlichung Nr. 401379A , WO 95/31479A und europäische Patentveröffentlichung Nr. 168008A ). Unter diesen relevanten bekannten Techniken, sind die Techniken, die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 102519/1980 , der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 82481A , der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 181224/1984 und der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 168008A offenbart sind, der vorliegenden Erfindung ähnlich.
  • Die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 102519/1980 offenbart ein Verfahren, in dem man irgendeines unter auf Polyethylen basierendem nichtionischen Tensid, antibiotischem Chelatbildner und aromatischem Amin zu einer wässrigen Lösung, die Interferon enthält, gibt und eine Gefriertrocknung durchführt, um Interferon zu stabilisieren.
  • Die europäische Patentveröffentlichung Nr. 82481A offenbart eine gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung, die Interferon, eine Aminosäure oder ein Derivat davon, welches aus Glycin, α-Alanin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon ausgewählt wird, in einer Menge, die aus reicht, Interferon zu stabilisieren, und einen damit kompatiblen Puffer umfasst.
  • Die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 181224/1984 offenbart eine Interferon enthaltende pharmazeutische Zubereitung, die durch Zugabe einer Aminosäure oder einer Aminosäure und des menschlichen Serumalbumins zu einer wässrigen Lösung, die Interferon enthält, und sich anschliessende Gefriertrocknung erhalten wird. Brauchbare Aminosäuren, die in dieser Publikation angegeben sind, sind hydrophile polare Aminosäuren, wie Arginin, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Histidin, Lysin, Serin und Threonin. Die Veröffentlichung beschreibt, dass unter diesen Aminosäuren Glutaminsäure besonders bevorzugt ist.
  • Die europäische Patentveröffentlichung Nr. 168008A offenbart eine Zusammensetzung, die menschliches γ-Interferon enthält und die durch Gefrieren oder Gefriertrocknung unter Bedingungen, unter denen anorganische Salze im wesentlichen abwesend, jedoch Aminosäuren anwesend sind, erhalten wird. Diese Veröffentlichung beschreibt, dass verwendbare Aminosäure aliphatische Monoamino-Aminosäuren sind. Jedoch ist die Aminosäure, die in den Beispielen dieser Veröffentlichung eingesetzt wird, nur Glycin, und keine andere Aminosäure ausser Glycin wird eingesetzt.
  • Die Aufgabe der obigen Patentanmeldungen ist jeweils, gefriergetrocknete pharmazeutische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die stabil genug sind, um in der Form von Injektionen verwendet zu werden.
  • Jedoch haben die trockenen Zusammensetzungen, die in den obigen Veröffentlichungen offenbart sind, die folgenden schwerwiegenden Nachteile. Zum Beispiel verliert der Wirkstoff, der in der Zusammensetzung enthalten ist, seine Wirksamkeit und die Zusammensetzung verbleibt nicht im trockenen Zustand, da sie von Feuchtigkeit zerfliesst und verändert somit ihre äussere Erscheinung, wenn die trockene Zusammensetzung in einer sehr feuchten Umgebung belassen wird. Weiterhin zerfliesst die trockene Zusammensetzung, wenn die trockene Zusammensetzung in einer Flasche, die mit einem Kautschukstopfen ohne Kontrolle der Trockenheit des Kautschukstopfens aufbewahrt wird, aufgrund der Feuchtigkeit, die in dem Kautschukstopfen enthalten ist, und der wirksame Bestandteil leidet unter Verschlechterung seiner pharmakologischen Aktivität. Darüber hinaus variiert im Falle, dass die trockene Zusammensetzung in der Form von Partikeln durch Sprühtrocknen aus einer Lösung, die den obigen Wirkstoff und den Stabilisator enthält, produziert wird, wie auch in dem Fall, dass die obige Lösung gefriergetrocknet und dann gemahlen wird, die Grösse der einzelnen Körner stark, und somit ist es schwierig, Gleichförmigkeit für das Endprodukt zu sichern. Da das erhaltene Produkt notwendigerweise Körner einer grossen Partikelgrösse enthält und die Partikelgrösse in einer sehr feuchten Umgebung ansteigt, ist es insbesondere schwierig, dieses Produkt über einen intrapulmonalen oder intrapharyngealen Weg zu verabreichen.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:
  • Angesichts des Vorhergehenden haben die Erfinder weit reichende Forschung betrieben, um eine trockene Zusammensetzung, die frei von den oben beschriebenen Nachteilen ist, zu entwickeln. In der Folge fanden die Erfinder, dass eine vorteilhafte trockene Zusammensetzung, in der die obigen Nachteile überwunden werden, durch Einsatz der folgenden bestimmten Substanzen als Stabilisator für den Wirkstoff in der trockenen Zusammensetzung erhalten werden kann. Die vorliegende Erfindung wird auf Grundlage dieses Ergebnisses ausgeführt.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine trockene Zusammensetzung für Inhalationsmittel, die wenigstens einen Wirkstoff, ausgewählt aus pharmakologisch aktiven Proteinen und pharmakologisch aktiven Polypeptiden wie sie unten definiert werden, und als einen Stabilisator wenigstens einen hydrophoben Stabilisator umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Valin und Isoleucin
  • Erfindungsgemäss wird eine trockene Zusammensetzung bereitgestellt, die frei ist von den herkömmlichen Nachteilen, die oben beschrieben sind. Zum Beispiel verliert der Wirkstoff, der in der trockenen Zusammensetzung enthalten ist, kaum seine pharmakologische Aktivität und die trockene Zusammensetzung zerfliesst nicht und verbleibt in ihrem trockenen Zustand über eine lange Zeitspanne, sogar wenn die trockene Zusammensetzung in einer sehr feuchten Umgebung belassen wird. Darüber hinaus können in dem Fall, in dem die trockene Zusammensetzung in Form von Partikeln aus einer Lösung, die den obigen Wirkstoff und den Stabilisator enthält, durch Sprühtrocknen hergestellt wird, und in dem Fall, in dem die Lösung, die den obigen Wirkstoff und den Stabilisator enthält, gefriergetrocknet und dann gemahlen wird, die gewünschten Partikel erhalten werden, deren Partikelgrössenverteilung eng genug ist, um geeigneterweise über eine intrapulmonale oder eine intrapharyngeale Art verabreicht zu werden. Darüber hinaus sind die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Stabilisatoren preiswert, einfach erhältlich und industriell vorteilhaft.
  • Die trockene Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung umfasst die folgenden Zusammensetzungen:
    • (1) Eine trockene Zusammensetzung, die wenigstens einen Wirkstoff, der aus pharmakologisch aktiven Proteinen und pharmakologisch aktiven Polypeptiden ausgewählt wird, und als Stabilisator wenigstens einen hydrophoben Stabilisator umfasst, der ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Valin und Isoleucin.
    • (2) Trockene Zusammensetzung gemäss Punkt (1), worin der Stabilisator Valin ist.
    • (3) Trockene Zusammensetzung gemäss Punkt (1), worin der Stabilisator Isoleucin ist.
    • (4) Trockene Zusammensetzung gemäss Punkt (1), worin der Wirkstoff Interferon ist.
    • (5) Trockene Zusammensetzung gemäss Punkt (1), worin der Wirkstoff Interleukin ist.
    • (6) Trockene Zusammensetzung gemäss einem der Punkte (1) bis (5), worin die Partikelgrösse im Bereich von 0,5 bis 10 μm ist.
    • (7) Trockene Zusammensetzung gemäss einem der Punkte (1) bis (5), die durch ein Sprühtrocknungsverfahren erhalten wird.
    • (8) Trockene Zusammensetzung gemäss Punkt (1), die durch ein Sprühtrocknungsverfahren erhalten wird und eine Partikelgrösse im Bereich von 0,5 bis 10 μm hat.
  • Geeignete Beispiele solcher Wirkstoffe zur Verwendung als zumindest ein Wirkstoff in der vorliegenden Erfindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pharmakologisch aktiven Proteinen und pharmakologisch aktiven Polypeptiden, umfassen Proteine, wie z. B. Enzyme, Hämoglobin, Immunoglobulin, Hormone, Koagulationsfaktoren und Polypeptide, einschliesslich antiviraler Polypeptide, wie beispielsweise Interferon-α, -β und -γ, immunoregulatorische Polypeptide, wie z. B. Interleukin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, und blutbildende Polypeptide. In der vorliegenden Erfindung können diese Wirkstoffe allein oder in Kombination verwendet werden. Eine Vielzahl von Peptiden kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, welche natürlich vorkommende Polypeptide, rekombinante Polypeptide und chemisch hergestellte Polypeptide umfassen.
  • Die trockene Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung beinhaltet als Stabilisator wenigstens einen hydrophoben Stabilisator, der aus der Gruppe bestehend aus Valin und Isoleucin ausgewählt wird. In der vorliegenden Erfindung ist es wichtig, einen hydrophoben Stabilisator mit einem Hydropathieindex von wenigstens circa 3 zu verwenden ("A Simple Method for Displaying the Hydrophatic Character of a Protein", Jack Kyte und Russel F. Doolittel, J. Mol. Biol., (1982) 157, 105–132).
  • In der vorliegenden Erfindung können die hydrophoben Aminosäuren Valin und Isoleucin allein oder in Kombination verwendet werden.
  • Der hydrophobe Stabilisator ist in der trockenen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im allgemeinen in einer Menge von, jedoch nicht besonders beschränkt auf 40 Gew.% (inklusiv) bis 100 Gew.% (exklusiv), in einigen Fällen von 50 Gew.% (inklusiv) bis 100 Gew.% (exklusiv), in einigen Fällen von 60 Gew.% (inklusiv) bis 100 Gew.% (exklusiv) und in einigen Fällen von 70 Gew.% (inklusiv) bis 100 Gew.% (exklusiv) enthalten. In Abhängigkeit von der Art des verwendeten Wirkstoffs ist die Menge des hydrophoben Stabilisators, die in der trockenen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorhanden ist, in einigen Fällen von 80 Gew.% (inklusiv) bis 100 Gew.% (exklusiv).
  • Die Menge des Wirkstoffs, der in der trockenen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten ist, kann in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Wirkstoffs variieren und ist nicht allgemein zu benennen. Vorzugsweise ist der Wirkstoff in der trockenen Zusammensetzung in einer Menge von 50 Gew.% oder weniger, in einigen Fällen 15 Gew.% oder weniger, in einigen Fällen 10 Gew.% oder weniger und in einigen Fällen 5 Gew.% oder weniger vorhanden. Sogar wenn die gleiche Art des Wirkstoffs verwendet wird, kann die Menge, die in der Zusammensetzung enthalten ist, in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit oder den Formulierungen variieren, und eine klinisch angemessene Menge des Wirkstoffs kann geeigneterweise in der trockenen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten sein. Zum Beispiel ist, wenn Interferon oder Interleukin eingesetzt wird, die geeignete Menge davon in der trockenen Zusammensetzung 1 bis 10 × 107 IU/mg, in einigen Fällen 10 bis 8 × 107 IU/mg, in einigen Fällen 100 bis 6 × 107 IU/mg, in einigen Fällen 100 bis 4 × 107 IU/mg, in einigen Fällen 100 bis 3 × 107 IU/mg, in einigen Fällen 100 bis 2 × 107 IU/mg und in einigen Fällen 100 bis 1 × 107 IU/mg.
  • In der vorliegenden Erfindung können, um die Zusammensetzung vor dem Trocknen zu stabilisieren, um das partikuläre Produkt nach dem Trocknen zu stabilisieren oder um die Absorption zu Behältern zu vermeiden, vor oder nach dem Trocknen bekannte Stabilisatoren, wie menschliches Serumalbumin, Saccharide wie Sucrose, Mannitol, Trehalose und Maltose oder dergleichen, Aminosäuren (ausgenommen hydrophobe Aminosäuren) wie Glycin, Alanin und Natriumglutamat, Gelatine und oberflächenaktive Substanzen, wie Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Sorbitantrioleat, Oleylalkohol, Lecithin oder dergleichen, geeigneterweise zugefügt werden.
  • Wenn das menschliche Serumalbumin verwendet wird, ist die zugefügte Menge im allgemeinen im Bereich von 0 bis 20 Gew.%, in einigen Fällen von 0 bis 30 Gew.%, in einigen Fällen von 0 bis 40 Gew.%, in einigen Fällen von 0 bis 50 Gew.% und in einigen Fällen von 0 bis 60 Gew.%.
  • Wenn das menschliche Serumalbumin nicht verwendet wird, ist es bevorzugt, wenigstens einen von bekannten Stabilisatoren, wie Saccharide, z. B. Sucrose, Mannitol, Trehalose, Maltose usw., Aminosäuren (ausgenommen hydrophobe Aminosäuren), z. B. Glycin, Alanin und Natriumglutamat, Gelatine und oberflächenaktive Substanzen (Tenside), z. B. Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Sorbitantrioleat, Oleylalkohol, Lecithin usw., zuzufügen. Vorzugsweise werden die Saccharide, Aminosäuren und oberflächenaktive Substanzen, die oben beschrieben sind, in Kombination eingesetzt.
  • Da die trockene Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Inhalationsmittel formuliert wird, wird die trockene Zusammensetzung der folgenden Prozedur unterworfen.
  • Wenn das Gefriertrocknungsverfahren angewendet wird, wird das Ausgangsmaterial in Form einer Lösung, die wenigstens einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pharmakologisch aktiven Proteinen und pharmakologisch aktiven Polypeptiden, in Kombination mit dem hydrophoben Stabilisator umfasst, einer Gefriertrocknung unterworfen, und das sich ergebende gefriergetrocknete Produkt wird unter Verwendung einer Strahlmahlvorrichtung, einer Kugelmahlvorrichtung oder ähnlichem zerkleinert.
  • Wenn das Sprühtrocknungsverfahren angewendet wird, wird das Ausgangsmaterial in Form einer Lösung, die zumindest einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pharmakologisch aktiven Proteinen und pharmakologisch aktiven Polypeptiden, in Kombination mit dem hydrophoben Stabilisator umfasst, zur Herstellung von Partikeln sprühgetrocknet.
  • Bevorzugte Verfahren zur Herstellung der trockenen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werden unten veranschaulicht.
  • Der Wirkstoff und der hydrophobe Stabilisator, die oben beschrieben sind, werden in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und niederem Alkohol gelöst. Wasser kann allein verwendet werden, jedoch ist es bevorzugt, eine Mischung von Wasser und niederem Alkohol in der vorliegenden Erfindung zu verwenden. Bevorzugte Beispiele des in der vorliegenden Erfindung verwendeten niederen Alkohols sind Alkohole, die mit Wasser kompatibel sind, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Butanol, tert-Butanol usw. Der niedere Alkohol wird allein verwendet, jedoch können zwei oder mehrere Arten davon in Kombination verwendet werden. Von den oben angegebenen niederen Alkoholen ist Ethanol besonders bevorzugt.
  • Die geeigneten Mischverhältnisse von Wasser und niederem Alkohol, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind wie folgt angegeben. Das Gewichtsverhältnis des ersten zu dem zweiten ist 40-95:60-5, vorzugsweise 40-80:60-20, stärker bevorzugt 60-80:40-20 und am stärksten bevorzugt 60-70:40-30. Wenn das Mischungsverhältnis des niederen Alkohols geringer als der obige Bereich ist, ist es schwierig, die trockenen Partikel, die eine Partikelgrösse von 5,0 μm oder weniger besitzen, effizient zu produzieren. Im Gegensatz dazu ist es schwierig, den Wirkstoff in der oben beschriebenen Mischung zu lösen, und Trübheit tritt auf, wenn das Mischungsverhältnis des niederen Alkohols grösser als der obige Bereich ist, und konsequenterweise verliert das pharmazeutisch aktive Protein oder dergleichen, das in dem Ausgangsmaterial enthalten ist, seine Aktivität.
  • In dem folgenden Schritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird das Ausgangsmaterial in Form einer Lösung, die den Wirkstoff und den hydrophoben Stabilisator umfasst, in einen Heissluftstrom gesprüht und getrocknet. Die Medien des Heissluftstroms sind solche, die Inertgase wie Stickstoff oder dergleichen enthalten. In der vorliegenden Erfindung wird Luft bevorzugt verwendet. Die Bedingungen, unter denen das Ausgangsmaterial in den Heissluftstrom gesprüht wird, sind nicht entscheidend, jedoch wird das Sprühen vorzugsweise unter den folgenden Bedingungen ausgeführt: Sprühdruck von 0,5 bis 10 kg/cm2, vorzugsweise 1 bis 3 kg/cm2; Sprühkonzentration von 1 bis 100 g/min, vorzugsweise 5 bis 20 g/min; Sprühdüsendurchmesser, der als Mündungsdurchmesser von 50 bis 2.000 μm angegeben wird, vorzugsweise 200 bis 1.000 μm.
  • In der vorliegenden Erfindung ist die Temperatur, bei der Sprühtrocknung effizient durchgeführt wird, gewöhnlich im Bereich zwischen circa 100°C und circa 300°C, vorzugsweise zwischen circa 120°C und circa 180°C. Der Feuchtigkeitsgehalt der Partikel nach dem Sprühtrocknen ist 5% oder weniger, vorzugsweise 2% oder weniger.
  • In der vorliegenden Erfindung kann eine oberflächenaktive Substanz (Tensid) vor oder nach dem Sprühtrocknen zu der Zusammensetzung zugefügt werden, so dass die Dispergierbarkeit der resultierenden Partikel verbessert wird. Eine Vielzahl bekannter oberflächenaktiver Substanzen, wie Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Sorbitantrioleat, Oleylalkohol, Lecithin oder dergleichen, kann verwendet werden.
  • Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die trockene Zusammensetzung leicht zerkleinert werden.
  • Da die trockene Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Inhalationsmittel formuliert wird, ist die Partikelgrösse des endgültigen granulierten Produkts vorzugsweise im Bereich zwischen 0,1 und 10 μm, stärker bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 10 μm.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN:
  • 1 ist ein Graph, der die Partikelgrössenverteilung der trockenen Zusammensetzung in der Form von Partikeln, die unter Verwendung von Isoleucin als Aminosäure produziert wurden, zeigt.
  • 2 ist ein Graph, der die Partikelgrössenverteilung der trockenen Zusammensetzung in der Form von Partikeln, die unter Verwendung von Alanin als Aminosäure produziert wurden, zeigt.
  • 3 ist ein Graph, der die Partikelgrössenverteilung der trockenen Zusammensetzung in der Form von Partikeln, die unter Verwendung von Prolin als Aminosäure produziert wurden, zeigt.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG:
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter beschrieben.
  • BEISPIEL 1
  • Eine geeignete Menge destilliertes Wasser für die Injektion wurde jeweils in Fläschchen gegossen, um 1 ml einer Injektion, die 0,1 ml einer Arzneisubstanz in Lösung, die Interferon-α enthält (im nachfolgenden als "IFN-α Vorratslösung" bezeichnet, Titer: 2 × 107 IU/ml), 5 mg verschiedener Aminosäuren und 1 mg menschliches Serumalbumin (HSA) enthielt, pro Fläschchen zu erhalten und einer Gefriertrocknung unterzogen. Diese Proben wurden für 3 Tage offen (unverschlossen) unter den Bedingungen einer Temperatur von 40°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit (RH) von 75% belassen. 3 Tage später wurde der Titer des IFN-α bestimmt, und die verbliebene Aktivität des IFN-α wurde berechnet, indem die IFN-α Aktivität, die nach dem Trocknen gemessen wurde, als 100% festgesetzt wurde. Weiterhin wurden die gleichen Proben bezüglich des Wechsels der Erscheinung nach 3 Tagen offenen Stehens unter den Bedingungen einer Temperatur von 40°C und einer Luftfeuchtigkeit von 75% beurteilt. Die Ergebnisse sind in unten in Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1
    Hydropathieindex anfängliche IFN-α Aktivität (%) verbleibende IFN-α Aktivität bei 40°C, RH 75%, 3 Tage später (%) Wechsel der Erscheinung
    Isoleucin 4,5 100 84,3 keine Änderung
    Valin 4,2 100 79,5 keine Änderung
    Leucin 3,8 100 77,6 keine Änderung
    Phenylalanin 2,8 100 61,9 keine Änderung
    Alanin 1,9 100 34,9 leicht zerflossen
    Glycin –0,4 100 69,2 grossteils zerflossen
    Prolin –1,6 100 51,3 vollständig zerflossen
    Arginin –4,5 100 48,8 vollständig zerflossen
  • Aus den in Tabelle 1 zusammengefassten Ergebnissen ist ersichtlich, dass die Produkte, die durch die vorliegende Erfindung unter Einsatz der hydrophoben Aminosäuren Valin oder Isoleucin erhalten wurden, bemerkenswert vorteilhaft bezüglich der Stabilität von IFN-α und/oder des Wechsels der Erscheinung gegenüber den Produkten, in denen andere Aminosäuren eingesetzt wurden, sind, sogar wenn sie in einer übermässig feuchten Umgebung belassen wurden.
  • BEISPIEL 2
  • (1) Sprühgetrocknete Produkte, die IFN-α und Isoleucin enthalten
  • Deionisiertes Wasser wurde einer Mischung aus 50 ml einer IFN-α Vorratslösung (Titer: 2 × 107 IU/ml), 3.500 mg Isoleucin und 700 mg HSA zugefügt und dann gründlich gerührt, um 700 g einer IFN-α Lösung herzustellen. Zu 700 g dieser IFN-α Lösung wurden 300 g Ethanol zugefügt, um ein Gewichtsverhältnis von Wasser zu Ethanol von 7:3 zu erhalten, und die Lösung für das Sprühtrocknen wurde hergestellt.
  • Unter Verwendung eines Sprühtrockners (Yamato Pulvis Basic Unit Modell GB-21, hergestellt von Yamato Science Co., Ltd.) wurde die obige Lösung unter den Bedingungen einer Luftzuführtemperatur von 130°C, eines Sprühdrucks von 2 kg/cm2 und einer Sprührate von 10 g/min zur Herstellung von trockenen Partikeln sprühgetrocknet.
  • (2) Sprühgetrocknetes Produkt, das Isoleucin jedoch nicht IFN-α enthält, zur Verwendung als ein Plazebo
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in (1) oben hergestellt, mit der Ausnahme, dass IFN-α nicht eingesetzt wurde.
  • Die trockenen Partikel, die durch die Verfahren (1) und (2) oben hergestellt wurden, wurden jeweils bezüglich der durchschnittlichen aerodynamischen Partikelgrösse (volumenbasierte Verteilung) bewertet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 unten gezeigt. Die aerodynamische durchschnittliche Partikelgrösse wurde durch Dispersion der Partikel unter Verwendung eines Aerodispersers (Amherst Process Istruments, Inc.) gemessen, und die Messung wurde unter Verwendung eines Aerosizers (Amherst Process Instruments, Inc.) durchgeführt. Die Messbedingungen sind wie folgt: Luftstrom-Scherkraft: mittel; Probenpartikel-Zuführgeschwindigkeit: mittel; Trennung: normal; Vibration der Dispersionsnadel: an). TABELLE 2
    Aerodynamische durchschnittliche Partikelgrösse (μm)
    Isoleucin (Plazebo) 0,09697
    Isoleucin (IFN) 0,09549
  • Tabelle 2 zeigt, dass IFN-α die aerodynamische durchschnittliche Partikelgrösse des sprühgetrockneten Produkts nicht beeinflusst und dass die Partikelgrössenverteilung der Partikel von der Art der verwendeten Aminosäuren abhängt.
  • TESTBEISPIEL 1
  • Um eine Lösung, die 0,5 Gew.% von jeder Aminosäure, die in Tabelle 3 gezeigt ist, und 0,1 Gew.% HSA enthält, herzustellen, wurde eine geeignete Menge deionisiertes Wasser zu der Lösung zugefügt und gründlich gerührt, um 700 g einer Aminosäurelösung herzustellen. Zu 700 g dieser Lösung wurde Ethanol zugefügt, um ein Gewichtsverhältnis von Wasser zu Ethanol von 7:3 zu erhalten, und die Lösung zum Sprühtrocknen wurde hergestellt.
  • Unter Verwendung eines Sprühtrockners (Yamato Pulvis Basic Unit Modell GB-21, hergestellt von Yamato Science Co., Ltd.) wurde die obige Lösung unter den Bedingungen einer Luftzuführtemperatur von 130°C, eines Sprühdrucks von 2 kg/cm2 und einer Sprührate von 10 g/min zur Herstellung von trockenen Partikeln sprühgetrocknet.
  • Die durch das obige Verfahren hergestellten Partikel wurden jeweils bezüglich des Feuchtigkeitsgehalts (Feuchtigkeitsgehalt unmittelbar nach der Herstellung und Feuchtigkeitsgehalt nach 24 Stunden Stehen bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 96%) und der durchschnittlichen Partikelgrössenverteilung (volumenbasierte Verteilung) bewertet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 unten zusammengefasst.
  • Messung des Feuchtigkeitsgehalts: Das Wasser, das in den trockenen Partikeln enthalten war, wurde unter Verwendung eines Hiranuma Auto-Feuchtigkeitsverdampfungs-Instruments (LE-24S) verdampft und der Feuchtigkeitsgehalt wurde unter Verwendung eines Hiranuma Feuchtigkeits-Mikroanalysators (AQ-6) gemessen.
  • Messung der Partikelgrösse: Unter Verwendung eines Laser-Diffraktionsstreuungs-Partikelgrössenverteilungs-Bestimmungsgeräts (LEM-24S, hergestellt von Seishin Co., Ltd.) wurde die Partikelgrössenverteilung der trockenen Partikel (volumenbasierte Verteilung) bestimmt. Die Messbedingungen waren wie folgt: Dispersionsauslassdruck: 5,0 kg/cm2; Refraktionsindex: 1,33.
  • Figure 00120001
  • Die in Tabelle 3 gezeigten Werte sind kumulativ % unter Sieben. Zum Beispiel bezeichnet "x 50" eine Partikelgrösse, bei der die Partikel von kleineren Grössen zusammen 50% des Volumens beanspruchen.
  • Die unter Verwendung von Isoleucin, Alanin oder Prolin als Aminosäure hergestellten trockenen Partikel wurden bezüglich der Partikelgrössenverteilung mittels Einsatz des obigen Verfahrens bewertet, und die Graphen, die die jeweiligen Partikelgrössenverteilungen zeigen, sind jeweils in den 1, 2 bzw. 3 dargestellt.
  • Wie aus den in Tabelle 1 gezeigten Ergebnissen und 1, 2 und 3 ersichtlich ist, sind die sprühgetrockneten Produkte, die unter Verwendung von Valin oder Isoleucin hergestellt wurden, gegenüber den Produkten, die unter Verwendung anderer Aminosäuren erhalten wurden, vorteilhaft bezüglich der Feuchtigkeitsabsorption, sogar wenn die Produkte in einer sehr feuchten Umgebung belassen wurden und/oder bezüglich der Gleichförmigkeit der Partikelgrössenverteilung.
  • BEISPIEL 3
  • Trockene Partikel wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 300 g Ethanol nicht zugefügt wurden.
  • VERGLEICHSBEISPIELE 4 BIS 7
  • Trockene Partikel wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Leucin, Valin, Leucyl-Valin oder Isoleucyl-Valyl-Leucin anstelle von Isoleucin verwendet wurde.
  • BEISPIELE 8 BIS 22
  • Trockene Partikel wurden in der gleichen Art wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine IFN-α Vorratslösung, Isoleucin und HSA in den in Tabelle 4 angegebenen Mengen eingesetzt wurden. TABELLE 4
    Beispiel IFN-α (IU) Isoleucin (mg) HSA (mg)
    8 100 × 107 3.500 0
    9 100 × 107 3.500 7
    10 100 × 107 3.500 70
    11 1 × 107 3.500 700
    12 1 × 107 3.500 0
    13 1 × 107 3.500 7
    14 1 × 107 3.500 70
    15 10 × 107 3.500 700
    16 10 × 107 3.500 0
    17 10 × 107 3.500 7
    18 10 × 107 3.500 70
    19 1.000 × 107 3.500 700
    20 1.000 × 107 3.500 0
    21 1.000 × 107 3.500 7
    22 1.000 × 107 3.500 70
  • VERGLEICHSBEISPIELE 23 BIS 37
  • Trockene Partikel wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine IFN-α Vorratslösung, Leucin und HSA in den in Tabelle 5 angegebenen Mengen eingesetzt wurden. TABELLE 5
    Beispiel IFN-α (IU) Leucin (mg) HSA (mg)
    23 100 × 107 3.500 0
    24 100 × 107 3.500 7
    25 100 × 107 3.500 70
    26 1 × 107 3.500 700
    27 1 × 107 3.500 0
    28 1 × 107 3.500 7
    29 1 × 107 3.500 70
    30 10 × 107 3.500 700
    31 10 × 107 3.500 0
    32 10 × 107 3.500 7
    33 10 × 107 3.500 70
    34 1.000 × 107 3.500 700
    35 1.000 × 107 3.500 0
    36 1.000 × 107 3.500 7
    37 1.000 × 107 3.500 70
  • BEISPIEL 38
  • Eine geeignete Menge deionisierten Wassers wurde zu einer Mischung aus 50 ml einer IFN-α Vorratslösung (Titer: 2 × 107 IU/ml), 3.500 mg Isoleucin und 700 mg HSA zugefügt und gründlich gerührt, um 700 ml einer IFN-α Lösung herzustellen. Diese Lösung wurde gefriergetrocknet, und das resultierende gefriergetrocknete Produkt wurde gesammelt und unter Verwendung eines Strahlmahlgeräts gemahlen, um trockene Partikel zu erhalten.
  • BEISPIELE 39 BIS 53
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 38 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine IFN-α Vorratslösung, Isoleucin und HSA in den in Tabelle 6 angegebenen Mengen eingesetzt wurden. TABELLE 6
    Beispiel IFN-α (IU) Isoleucin (mg) HSA (mg)
    39 100 × 107 3.500 0
    40 100 × 107 3.500 7
    41 100 × 107 3.500 70
    42 1 × 107 3.500 700
    43 1 × 107 3.500 0
    44 1 × 107 3.500 7
    45 1 × 107 3.500 70
    46 10 × 107 3.500 700
    47 10 × 107 3.500 0
    48 10 × 107 3.500 7
    49 10 × 107 3.500 70
    50 1.000 × 107 3.500 700
    51 1.000 × 107 3.500 0
    52 1.000 × 107 3.500 7
    53 1.000 × 107 3.500 70
  • VERGLEICHSBEISPIEL 54
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 38 durch Durchführen von Gefriertrocknung erhalten, mit der Ausnahme, dass anstelle von Isoleucin 3.500 mg Leucin verwendet wurden.
  • VERGLEICHSBEISPIELE 55 BIS 69
  • Trockene Partikel wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 54 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine IFN-α Vorratslösung, Leucin und HSA in den in Tabelle 7 angegebenen Mengen verwendet wurden. TABELLE 7
    Vergleichsbeispiel IFN-α (IU) Leucin (mg) HSA (mg)
    55 100 × 107 3.500 0
    56 100 × 107 3.500 7
    57 100 × 107 3.500 70
    58 1 × 107 3.500 700
    59 1 × 107 3.500 0
    60 1 × 107 3.500 7
    61 1 × 107 3.500 70
    62 10 × 107 3.500 700
    63 10 × 107 3.500 0
    64 10 × 107 3.500 7
    65 10 × 107 3.500 70
    66 1.000 × 107 3.500 700
    67 1.000 × 107 3.500 0
    68 1.000 × 107 3.500 7
    69 1.000 × 107 3.500 70
  • BEISPIEL 70
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass anstelle der IFN-α Vorratslösung 50 ml einer IFN-γ Vorratslösung (Titer: 2 × 107 IU/ml) verwendet wurden.
  • BEISPIEL 71
  • Trockene Partikel wurde in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass anstelle der IFN-α Vorratslösung 50 ml einer Vorratslösung, die Interleukin-1β, in dem Cystein an Position 71 durch Serin ersetzt wurde (beschrieben in europäischer Patentveröffentlichung Nr. 237073A; Titer: 1,2 × 108 IU/ml), enthält, verwendet wurde.
  • BEISPIEL 72
  • Trockene Partikel wurde in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass anstelle der IFN-α Vorratslösung 50 ml einer Vorratslösung, die Interleukin-1α, in dem Asparagin an Position 36 mit Asparaginsäure ersetzt wurde und Cystein an Position 141 durch Serin ersetzt wurde (beschrieben in europäischer Patentveröffentlichung Nr. 237073A; Titer: 1,3 × 108 IU/ml), enthält, verwendet wurde.
  • BEISPIEL 73
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 38 erhalten, mit der Ausnahme, dass anstelle der IFN-α Vorratslösung 50 ml einer IFN-γ Vorratslösung (Titer: 2 × 107 IU/ml) verwendet wurde.
  • BEISPIEL 74
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 38 erhalten, mit der Ausnahme, dass anstelle der IFN-α Vorratslösung 50 ml einer Vorratslösung, die Interleukin-1β, in dem Cystein an Position 71 durch Serin ersetzt wurde (beschrieben in europäischer Patentveröffentlichung Nr. 237073A; Titer: 1,2 × 108 IU/ml), enthält, verwendet wurde.
  • BEISPIEL 75
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 38 erhalten, mit der Ausnahme, dass anstelle der IFN-α Vorratslösung 50 ml einer Vorratslösung, die Interleukin-1β, in dem Asparagin an Position 36 durch Asparaginsäure ersetzt wurde und Cystein an Position 141 durch Serin ersetzt wurde (beschrieben in europäischer Patentveröffentlichung Nr. 237073A; Titer: 1,2 × 108 IU/ml), enthält, verwendet wurde.
  • BEISPIELE 76 bis 91
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die IFN-α Vorratslösung, die hydrophoben Stabilisatoren (Leucin und Valin) und andere Stabilisatoren (Glycin, Sucrose oder Mannitol) in den in Tabelle 8 angegebenen Mengen eingesetzt wurden.
  • Figure 00190001
  • BEISPIELE 92 BIS 107
  • Trockene Partikel wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 38 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die IFN-α Vorratslösung, die hydrophoben Stabilisatoren (Leucin und Valin) und andere Stabilisatoren (Glycin, Sucrose oder Mannitol) in den in Tabelle 9 angegebenen Mengen eingesetzt wurden.
  • Figure 00210001

Claims (8)

  1. Trockene Zusammensetzung für Inhalationsmittel, umfassend mindestens einen Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Enzymen, Immunoglobulinen, Hormonen, antiviralen Polypeptiden, immunregulatorischen Polypeptiden und hämatopoetischen Polypeptiden besteht, und mindestens ein hydrophobes Stabilisierungsmittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Valin und Isoleucin besteht, worin die trockene Zusammensetzung in Form von Partikeln mit einer Partikelgrösse im Bereich von 0,1 μm bis 10 μm vorliegt.
  2. Trockene Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin der Wirkstoff Interferon ist.
  3. Trockene Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin der Wirkstoff Interleukin ist.
  4. Trockene Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das Stabilisierungsmittel Valin ist.
  5. Trockene Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das Stabilisierungsmittel Isoleucin ist.
  6. Trockene Zusammensetzung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Partikelgrösse im Bereich von 0,5 μm bis 10 μm liegt.
  7. Trockene Zusammensetzung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, die durch ein Sprühtrocknungsverfahren erhalten wird.
  8. Trockene Zusammensetzung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, die durch ein Sprühtrocknungsverfahren erhalten wird und eine Partikelgrösse im Bereich von 0,5 μm bis 10 μm aufweist.
DE69637450T 1995-12-25 1996-12-25 Trockene Zusamensetzungen mit hydrophoben Stabilisatoren Expired - Lifetime DE69637450T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33671495 1995-12-25
JP33671495 1995-12-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69637450D1 DE69637450D1 (de) 2008-04-10
DE69637450T2 true DE69637450T2 (de) 2009-02-19

Family

ID=18302038

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69634046T Expired - Lifetime DE69634046T2 (de) 1995-12-25 1996-12-25 Trockene zusammensetzungen enthaltend hydrophobe stabilisatoren
DE69637450T Expired - Lifetime DE69637450T2 (de) 1995-12-25 1996-12-25 Trockene Zusamensetzungen mit hydrophoben Stabilisatoren

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69634046T Expired - Lifetime DE69634046T2 (de) 1995-12-25 1996-12-25 Trockene zusammensetzungen enthaltend hydrophobe stabilisatoren

Country Status (16)

Country Link
EP (2) EP1424066B1 (de)
JP (2) JP3208441B2 (de)
KR (1) KR100461291B1 (de)
CN (1) CN101279095A (de)
AR (1) AR005274A1 (de)
AT (2) ATE284713T1 (de)
AU (1) AU705094B2 (de)
BR (1) BR9612236A (de)
CA (1) CA2241179C (de)
DE (2) DE69634046T2 (de)
DK (2) DK1424066T3 (de)
ES (2) ES2233983T3 (de)
MX (1) MX9805196A (de)
PT (2) PT1424066E (de)
TW (1) TW403653B (de)
WO (1) WO1997023239A1 (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
ID24279A (id) * 1998-06-26 2000-07-13 Otsuka Pharma Co Ltd Komposisi kering yang terlarut dalam air
MXPA02004193A (es) * 1999-10-29 2002-12-13 Inhale Therapeutic Syst Composiciones de polvo seco que tienen caracteristicas de dispersion mejoradas.
PT1254944E (pt) * 1999-12-24 2007-06-08 Otsuka Pharma Co Ltd Composições anidras contendo aminoácidos hidrofóbicos.
AU2002224526A1 (en) 2000-07-24 2002-02-05 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Freeze-dried preparation of n-(o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl)glycine monosodium salt tetrahydrate and process for producing the same
CA2433037C (en) * 2000-12-28 2010-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
EG24184A (en) * 2001-06-15 2008-10-08 Otsuka Pharma Co Ltd Dry powder inhalation system for transpulmonary
KR100815216B1 (ko) * 2001-06-15 2008-03-19 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템
AU2003207244A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Amino acid powder and process for producing the same
JP5057648B2 (ja) * 2002-09-26 2012-10-24 塩野義製薬株式会社 安定化されたタンパク組成物
WO2004028472A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Biogen Idec Ma Inc. THERAPIES FOR CHRONIC INFLAMMATORY DEMYELINATING POLYNEUROPATHY USING INTERFERON-β
DE102004022927A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivate zur Stabilisierung von Antikörpern oder Antikörper-Derivaten
WO2006062238A1 (ja) * 2004-12-07 2006-06-15 Ajinomoto Co., Inc. アミノ酸の微粉末及びその懸濁液
TW200640492A (en) * 2005-02-21 2006-12-01 Lg Life Sciences Ltd Sustained release composition of protein drug
JP5034944B2 (ja) * 2005-07-27 2012-09-26 味の素株式会社 インターフェロン作用物質の活性増強剤
US20100184059A1 (en) * 2007-06-16 2010-07-22 Enigma Diagnostics Limited Compositions
BR112016000937A8 (pt) * 2013-07-18 2021-06-22 Mannkind Corp formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco
CN104472877B (zh) * 2014-12-17 2017-07-18 宁夏伊品生物科技股份有限公司 L‑赖氨酸制品的制备工艺
US20200146989A1 (en) * 2016-12-23 2020-05-14 University Of Copenhagen A co-amorphous form of a substance and a dipeptide
JP7149630B2 (ja) 2021-01-14 2022-10-07 株式会社G.A.Yellows 樹脂リム一体型金属眼鏡フレーム

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0341033A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 安定なモチリン類含有製剤
EP0578823B1 (de) * 1991-04-08 2002-01-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Poröse feste zubereitung, die eine physiologische aktive proteinverbindung enthält
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
NZ285664A (en) * 1994-05-18 1998-07-28 Inhale Therapeutic Syst Dry powder interferon composition adapted for pulmonary delivery
US6117455A (en) * 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09235238A (ja) 1997-09-09
PT1424066E (pt) 2008-04-23
DK1424066T3 (da) 2008-05-26
JP4099623B2 (ja) 2008-06-11
EP0869816B1 (de) 2004-12-15
JP2001172198A (ja) 2001-06-26
EP1424066B1 (de) 2008-02-27
TW403653B (en) 2000-09-01
EP1424066A1 (de) 2004-06-02
KR100461291B1 (ko) 2005-02-28
DK0869816T3 (da) 2005-01-31
AR005274A1 (es) 1999-04-28
ES2233983T3 (es) 2005-06-16
CA2241179A1 (en) 1997-07-03
DE69634046T2 (de) 2005-12-22
MX9805196A (es) 1998-10-31
ATE284713T1 (de) 2005-01-15
ATE387188T1 (de) 2008-03-15
CN101279095A (zh) 2008-10-08
WO1997023239A1 (en) 1997-07-03
AU1173297A (en) 1997-07-17
BR9612236A (pt) 1999-07-13
KR19990076752A (ko) 1999-10-15
AU705094B2 (en) 1999-05-13
JP3208441B2 (ja) 2001-09-10
CA2241179C (en) 2010-10-19
EP0869816A1 (de) 1998-10-14
DE69637450D1 (de) 2008-04-10
PT869816E (pt) 2005-03-31
DE69634046D1 (de) 2005-01-20
ES2300667T3 (es) 2008-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69637450T2 (de) Trockene Zusamensetzungen mit hydrophoben Stabilisatoren
DE69532970T2 (de) Sprühgetrocknetes erythropoietin
DE69534318T2 (de) Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen
DE69936386T2 (de) Sprühgetrocknete proteinformulierungen
DE69306755T2 (de) Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln
DE69631881T2 (de) Pulmonale verabreichung von medikamenten in aerosolform
DE69938452T2 (de) Sprüh-getrocknete Insulin-Mikropartikel zur Inhalation
DE69426292T2 (de) Stabilisierung von mit organischen lösungsmittel behandelten polypeptiden mit einem hilfsstoff
DE69428442T2 (de) Inhalationspräparate
DE3520228C2 (de) Wasserlösliche bioaktive Trockenfeststoffzusammensetzung, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1517697B1 (de) Saure insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität
DE69031950T2 (de) Kleine partikeln enthaltende arzneistoffzusammensetzung
DE69625240T2 (de) Methode zur herstellung von partikeln mit verzoegerter freisetzung
DE68918853T2 (de) Formulierung von menschlichen wachstumshormonen.
DE69533128T2 (de) Pharmazeutische akzeptabel dnase zusammensetzung
DE69102465T2 (de) Stabilisierte Gonadotropin enthaltende Zubereitungen.
DD273004A5 (de) Verfahren zur herstellung von humanprotein praeparaten
EP0913177A1 (de) Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung
DE69806362T2 (de) Therapeutische pulverformulierung zur pulmonaren anwendung, welche kristallines insulin enthält
DE3882157T2 (de) Nichtsteroide Antientzündungswirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE19740733A1 (de) Pharmazeutische Zubereitungen für die intranasale Verabreichung
DD298053A5 (de) Verfahren zum herstellen einer stabilen zubereitung eines pharmazeutischen peptides
DE68904483T2 (de) Verfahren zur herstellung von kolloidalen dispergierbaren proteinsystemen, wie nanopartikeln.
DE69806582T2 (de) Verfahren zur herstellung eines therapeutischen puders durch copräzipitation von insulin und einem absorptionsverstärker
US20080050438A1 (en) Dry compositions

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition