JP3208441B2 - 乾燥組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、乾燥組成物に関す
る。
る。
【０００２】
【従来の技術】従来、薬理活性蛋白及び薬理活性ポリペ
プチド類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効
成分を含有する乾燥組成物において、有効成分の安定化
剤としてヒト血清アルブミン、シュクロース、マンニト
ール等の糖類、グリシン、アラニン、フェニルアラニ
ン、グルタミン酸等のアミノ酸等が使用されている（特
開昭５５−１０２５１９号公報、特開昭５８−９２６１
９号公報、特開昭５８−１４６５０４号公報、特開昭５
９−１８１２２４号公報、特開昭６０−４８９３３号公
報、特開平２−１３８２２２号公報、特開昭６１−４４
８２６号公報等）。これらの公報の中でも、本発明に最
も近いと考えられる先行技術は、特開昭５５−１０２５
１９号公報、特開昭５８−１４６５０４号公報、特開昭
５９−１８１２２４号公報及び特開昭６１−４４８２６
号公報に記載されている技術である。
プチド類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効
成分を含有する乾燥組成物において、有効成分の安定化
剤としてヒト血清アルブミン、シュクロース、マンニト
ール等の糖類、グリシン、アラニン、フェニルアラニ
ン、グルタミン酸等のアミノ酸等が使用されている（特
開昭５５−１０２５１９号公報、特開昭５８−９２６１
９号公報、特開昭５８−１４６５０４号公報、特開昭５
９−１８１２２４号公報、特開昭６０−４８９３３号公
報、特開平２−１３８２２２号公報、特開昭６１−４４
８２６号公報等）。これらの公報の中でも、本発明に最
も近いと考えられる先行技術は、特開昭５５−１０２５
１９号公報、特開昭５８−１４６５０４号公報、特開昭
５９−１８１２２４号公報及び特開昭６１−４４８２６
号公報に記載されている技術である。
【０００３】特開昭５５−１０２５１９号公報には、ポ
リエチレン系非イオン界面活性剤、抗生物質、キレート
剤及び芳香族アミン等のいずれかを、インターフェロン
含有水溶液に添加し、凍結乾燥することによりインター
フェロンを安定化する方法が記載されている。
リエチレン系非イオン界面活性剤、抗生物質、キレート
剤及び芳香族アミン等のいずれかを、インターフェロン
含有水溶液に添加し、凍結乾燥することによりインター
フェロンを安定化する方法が記載されている。
【０００４】また特開昭５８−１４６５０４号公報に
は、インターフェロン、該インターフェロンを安定化さ
せるのに十分な量の、グリシン、α−アラニン及び薬学
的に受容できるその塩類から選択されるアミノ酸又はそ
の誘導体、並びに相溶性緩衝剤系からなる凍結乾燥医薬
組成物が記載されている。
は、インターフェロン、該インターフェロンを安定化さ
せるのに十分な量の、グリシン、α−アラニン及び薬学
的に受容できるその塩類から選択されるアミノ酸又はそ
の誘導体、並びに相溶性緩衝剤系からなる凍結乾燥医薬
組成物が記載されている。
【０００５】また特開昭５９−１８１２２４号公報に
は、インターフェロン水溶液にアミノ酸もしくはアミノ
酸及びヒト血清アルブミンを添加し、凍結乾燥して得ら
れるインターフェロン製剤が記載されている。この特許
公報において、アミン酸としては親水性の極性アミノ酸
が記されており、具体的にはアルギニン、アスパラギ
ン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、
セリン及びスレオニンが明記され、更にこれらの中でも
特にグルタミン酸が好ましいとされている。
は、インターフェロン水溶液にアミノ酸もしくはアミノ
酸及びヒト血清アルブミンを添加し、凍結乾燥して得ら
れるインターフェロン製剤が記載されている。この特許
公報において、アミン酸としては親水性の極性アミノ酸
が記されており、具体的にはアルギニン、アスパラギ
ン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、
セリン及びスレオニンが明記され、更にこれらの中でも
特にグルタミン酸が好ましいとされている。
【０００６】更に特開昭６１−４４８２６号公報には、
実質的に無機塩が存在せず、アミノ酸が共存する条件下
に凍結もしくは凍結乾燥して得られるヒトγ型インター
フェロン組成物が記載されている。この特許公報では、
アミノ酸としてモノアミノ脂肪族アミノ酸が使用できる
とされているが、実際のところ実施例で使用されている
アミノ酸は全てグリシンであり、グリシン以外の他のア
ミノ酸は全く使用されていない。
実質的に無機塩が存在せず、アミノ酸が共存する条件下
に凍結もしくは凍結乾燥して得られるヒトγ型インター
フェロン組成物が記載されている。この特許公報では、
アミノ酸としてモノアミノ脂肪族アミノ酸が使用できる
とされているが、実際のところ実施例で使用されている
アミノ酸は全てグリシンであり、グリシン以外の他のア
ミノ酸は全く使用されていない。
【０００７】上記各特許公報に記載されている発明の目
的は、いずれも、注射剤等の液剤として使用するための
安定な凍結乾燥製剤を提供することにある。
的は、いずれも、注射剤等の液剤として使用するための
安定な凍結乾燥製剤を提供することにある。
【０００８】ところが、上記各特許公報に記載されてい
る乾燥組成物には、次に示す致命的な欠点がある。即
ち、該乾燥組成物を高湿度下に放置した場合、有効成分
の薬理活性が低下すると共に、潮解等により乾燥粉末状
態を維持できず、外観に変化が生ずるを避け得ない。ま
た、該乾燥組成物をゴム栓で蓋をした瓶に入れて保存す
る場合、ゴム栓の乾燥条件を厳しく規定しなければ、ゴ
ム栓の含有する水分により、該乾燥組成物の潮解が起こ
るために有効成分の薬理活性が低下するという欠点があ
る。更に上記有効成分及び安定化剤を含む溶液から噴霧
乾燥法により乾燥粉末を製造した場合、並びに該溶液を
凍結乾燥し、得られる凍結乾燥組成物を微粒子化した場
合のいずれにおいても、得られる粉末の粒度分布に大き
なバラツキが生じ、製品の均質化を保ち難くなる。特に
得られる製品には粒径が大きな粉末も必ず含有されてお
り、しかも高湿度下では粒子径が増大するために、これ
を経肺及び経咽頭投与することは困難になる。
る乾燥組成物には、次に示す致命的な欠点がある。即
ち、該乾燥組成物を高湿度下に放置した場合、有効成分
の薬理活性が低下すると共に、潮解等により乾燥粉末状
態を維持できず、外観に変化が生ずるを避け得ない。ま
た、該乾燥組成物をゴム栓で蓋をした瓶に入れて保存す
る場合、ゴム栓の乾燥条件を厳しく規定しなければ、ゴ
ム栓の含有する水分により、該乾燥組成物の潮解が起こ
るために有効成分の薬理活性が低下するという欠点があ
る。更に上記有効成分及び安定化剤を含む溶液から噴霧
乾燥法により乾燥粉末を製造した場合、並びに該溶液を
凍結乾燥し、得られる凍結乾燥組成物を微粒子化した場
合のいずれにおいても、得られる粉末の粒度分布に大き
なバラツキが生じ、製品の均質化を保ち難くなる。特に
得られる製品には粒径が大きな粉末も必ず含有されてお
り、しかも高湿度下では粒子径が増大するために、これ
を経肺及び経咽頭投与することは困難になる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、斯かる現
状に鑑み、上記欠点がない乾燥組成物を開発すべく鋭意
研究を重ねてきた。その結果、乾燥組成物に配合される
有効成分の安定化剤として下記に示す特定のものを使用
することにより上記欠点が悉く解消された所望の乾燥組
成物が得られることを見出した。本発明は斯かる知見に
基づき完成されたものである。
状に鑑み、上記欠点がない乾燥組成物を開発すべく鋭意
研究を重ねてきた。その結果、乾燥組成物に配合される
有効成分の安定化剤として下記に示す特定のものを使用
することにより上記欠点が悉く解消された所望の乾燥組
成物が得られることを見出した。本発明は斯かる知見に
基づき完成されたものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、薬理活
性蛋白及び薬理活性ポリペプチド類からなる群より選ば
れる少なくとも１種の有効成分を含有し、安定化剤とし
て疎水性アミノ酸、疎水性ジペプチド及び疎水性トリペ
プチドからなる群より選ばれた少なくとも１種の疎水性
安定化剤が配合されてなる乾燥組成物に係る。
性蛋白及び薬理活性ポリペプチド類からなる群より選ば
れる少なくとも１種の有効成分を含有し、安定化剤とし
て疎水性アミノ酸、疎水性ジペプチド及び疎水性トリペ
プチドからなる群より選ばれた少なくとも１種の疎水性
安定化剤が配合されてなる乾燥組成物に係る。
【００１１】本発明によれば、上記従来の欠点のない乾
燥組成物が提供される。即ち、該乾燥組成物を高湿度下
に放置した場合でも、有効成分の薬理活性が殆ど低下せ
ず、しかも潮解も起こらないために望ましい乾燥状態を
長期間に亙って維持できる。更に上記有効成分及び安定
化剤を含む溶液から噴霧乾燥法により乾燥粉末を製造し
た場合や、上記有効成分及び安定化剤を含む溶液を凍結
乾燥し、得られる凍結乾燥組成物を微粒子化した場合に
は、経肺及び経咽頭投与に適した粒度分布がシャープな
微粒子粉末を得ることができる。加えて本発明で用いら
れる安定化剤は、安価で入手容易なものであり、工業的
にも有利である。
燥組成物が提供される。即ち、該乾燥組成物を高湿度下
に放置した場合でも、有効成分の薬理活性が殆ど低下せ
ず、しかも潮解も起こらないために望ましい乾燥状態を
長期間に亙って維持できる。更に上記有効成分及び安定
化剤を含む溶液から噴霧乾燥法により乾燥粉末を製造し
た場合や、上記有効成分及び安定化剤を含む溶液を凍結
乾燥し、得られる凍結乾燥組成物を微粒子化した場合に
は、経肺及び経咽頭投与に適した粒度分布がシャープな
微粒子粉末を得ることができる。加えて本発明で用いら
れる安定化剤は、安価で入手容易なものであり、工業的
にも有利である。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の乾燥組成物には、下記の
組成物が包含される。
組成物が包含される。
【００１３】（１） 薬理活性蛋白及び薬理活性ポリペ
プチド類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効
成分を含有し、安定化剤としてヒドロパシーインデック
スが約３以上の疎水性アミノ酸、疎水性ジペプチド及び
疎水性トリペプチドからなる群より選ばれた少なくとも
１種の疎水性安定化剤が配合されてなる乾燥組成物。
プチド類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効
成分を含有し、安定化剤としてヒドロパシーインデック
スが約３以上の疎水性アミノ酸、疎水性ジペプチド及び
疎水性トリペプチドからなる群より選ばれた少なくとも
１種の疎水性安定化剤が配合されてなる乾燥組成物。
【００１４】（２） 安定化剤としてヒドロパシーイン
デックスが約３．８以上約４．５以下の疎水性安定化剤
が配合されてなる上記（１）の乾燥組成物。
デックスが約３．８以上約４．５以下の疎水性安定化剤
が配合されてなる上記（１）の乾燥組成物。
【００１５】（３） 安定化剤がバリンである上記
（２）に記載の乾燥組成物。
（２）に記載の乾燥組成物。
【００１６】（４） 安定化剤がロイシンである上記
（２）に記載の乾燥組成物。
（２）に記載の乾燥組成物。
【００１７】（５） 安定化剤がイソロイシンである上
記（２）に記載の乾燥組成物。
記（２）に記載の乾燥組成物。
【００１８】（６） 有効成分がインターフェロンであ
る上記（２）に記載の乾燥組成物。
る上記（２）に記載の乾燥組成物。
【００１９】（７） 安定化剤として疎水性アミノ酸が
配合されてなる上記（６）に記載の乾燥組成物。
配合されてなる上記（６）に記載の乾燥組成物。
【００２０】（８） 有効成分がインターフェロン−α
である上記（７）に記載の乾燥組成物。
である上記（７）に記載の乾燥組成物。
【００２１】（９） 有効成分がインターロイキンであ
る上記（２）に記載の乾燥組成物。
る上記（２）に記載の乾燥組成物。
【００２２】（１０） 安定化剤として疎水性アミノ酸
が配合されてなる上記（９）に記載の乾燥組成物。
が配合されてなる上記（９）に記載の乾燥組成物。
【００２３】（１１） 粒径が０．１μｍ以上１０μｍ
以下である上記（１）に記載の乾燥組成物。
以下である上記（１）に記載の乾燥組成物。
【００２４】（１２） 安定化剤としてヒドロパシーイ
ンデックスが約３．８以上約４．５以下の疎水性安定化
剤が配合されてなる上記（１１）に記載の乾燥組成物。
ンデックスが約３．８以上約４．５以下の疎水性安定化
剤が配合されてなる上記（１１）に記載の乾燥組成物。
【００２５】（１３） 安定化剤として疎水性アミノ酸
が配合されてなる上記（１２）に記載の乾燥組成物。
が配合されてなる上記（１２）に記載の乾燥組成物。
【００２６】（１４） 安定化剤がバリンである上記
（１３）に記載の乾燥組成物。
（１３）に記載の乾燥組成物。
【００２７】（１５） 安定化剤がロイシンである上記
（１３）に記載の乾燥組成物。
（１３）に記載の乾燥組成物。
【００２８】（１６） 安定化剤がイソロイシンである
上記（１３）に記載の乾燥組成物。
上記（１３）に記載の乾燥組成物。
【００２９】（１７） 有効成分がインターフェロンで
ある上記（１２）に記載の乾燥組成物。
ある上記（１２）に記載の乾燥組成物。
【００３０】（１８） 安定化剤として疎水性アミノ酸
が配合されてなる上記（１７）に記載の乾燥組成物。
が配合されてなる上記（１７）に記載の乾燥組成物。
【００３１】（１９） 安定化剤がバリンである上記
（１８）に記載の乾燥組成物。
（１８）に記載の乾燥組成物。
【００３２】（２０） 安定化剤がロイシンである上記
（１８）に記載の乾燥組成物。
（１８）に記載の乾燥組成物。
【００３３】（２１） 安定化剤がイソロイシンである
上記（１８）に記載の乾燥組成物。
上記（１８）に記載の乾燥組成物。
【００３４】（２２） 有効成分がインターロイキンで
ある上記（１２）に記載の乾燥組成物。
ある上記（１２）に記載の乾燥組成物。
【００３５】（２３） 安定化剤として疎水性アミノ酸
が配合されてなる上記（２２）に記載の乾燥組成物。
が配合されてなる上記（２２）に記載の乾燥組成物。
【００３６】（２４） 粒径が０．５μｍ以上１０μｍ
以下である上記（１１）〜（２３）に記載の乾燥組成
物。
以下である上記（１１）〜（２３）に記載の乾燥組成
物。
【００３７】（２５） 噴霧乾燥法により得られる上記
（１）〜（２３）に記載の乾燥組成物。
（１）〜（２３）に記載の乾燥組成物。
【００３８】（２６） 噴霧乾燥法により得られ、粒径
が０．５μｍ以上１０μｍ以下である上記（１１）〜
（２３）に記載の乾燥組成物。
が０．５μｍ以上１０μｍ以下である上記（１１）〜
（２３）に記載の乾燥組成物。
【００３９】本発明において、薬理活性蛋白及び薬理活
性ポリペプチド類からなる群より選ばれる少なくとも１
種の有効成分としては、例えば酵素、ヘモグロビン、免
疫グロブリン、ホルモン、血液凝固因子等の蛋白、又は
抗ウィルス性ポリペプチド類（例えばインターフェロン
−α、β、γ等）、免疫調節性ポリペプチド類（例えば
インターロイキン−１、２、３、４、５、６、７、８
等）、造血性ポリペプチド類等のポリペプチド類等が挙
げられる。本発明では、これら有効成分は１種単独で又
は２種以上組み合わせて使用され得る。上記各種ペプチ
ド類には、天然型ポリペプチド、遺伝子組替え型ポリペ
プチド、化学合成によるポリペプチド等も包含される。
性ポリペプチド類からなる群より選ばれる少なくとも１
種の有効成分としては、例えば酵素、ヘモグロビン、免
疫グロブリン、ホルモン、血液凝固因子等の蛋白、又は
抗ウィルス性ポリペプチド類（例えばインターフェロン
−α、β、γ等）、免疫調節性ポリペプチド類（例えば
インターロイキン−１、２、３、４、５、６、７、８
等）、造血性ポリペプチド類等のポリペプチド類等が挙
げられる。本発明では、これら有効成分は１種単独で又
は２種以上組み合わせて使用され得る。上記各種ペプチ
ド類には、天然型ポリペプチド、遺伝子組替え型ポリペ
プチド、化学合成によるポリペプチド等も包含される。
【００４０】本発明においては、安定化剤として疎水性
アミノ酸、疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドか
らなる群より選ばれた少なくとも１種の疎水性安定化剤
が配合される。本発明においては、ヒドロパシーインデ
ックス(Hydropathy Index)("A Simple Method for Disp
laying the Hydropathic Character of a Protein",Jac
k Kyte and Russel F.Doolittel , J.Mol.Biol.,(1982)
157,105-132)が少なくとも約３以上の疎水性安定化剤を
用いることが重要である。このような疎水性アミノ酸と
しては、バリン、ロイシン、イソロイシン等を例示でき
る。疎水性ジペプチドとしては、ロイシル−バリン、イ
ソロイシル−バリン、イソロイシル−ロイシン、フェニ
ルアラニル−イソロイシン等を例示できる。また疎水性
トリペプチドとしては、イソロイシル−ロイシル−バリ
ン、イソロイシル−バリル−フェニルアラニン、イソロ
イシル−バリル−イソロイシン等を例示できる。
アミノ酸、疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドか
らなる群より選ばれた少なくとも１種の疎水性安定化剤
が配合される。本発明においては、ヒドロパシーインデ
ックス(Hydropathy Index)("A Simple Method for Disp
laying the Hydropathic Character of a Protein",Jac
k Kyte and Russel F.Doolittel , J.Mol.Biol.,(1982)
157,105-132)が少なくとも約３以上の疎水性安定化剤を
用いることが重要である。このような疎水性アミノ酸と
しては、バリン、ロイシン、イソロイシン等を例示でき
る。疎水性ジペプチドとしては、ロイシル−バリン、イ
ソロイシル−バリン、イソロイシル−ロイシン、フェニ
ルアラニル−イソロイシン等を例示できる。また疎水性
トリペプチドとしては、イソロイシル−ロイシル−バリ
ン、イソロイシル−バリル−フェニルアラニン、イソロ
イシル−バリル−イソロイシン等を例示できる。
【００４１】本発明において使用される疎水性安定化剤
は、ヒドロパシーインデックスが少なくとも約３以上、
好ましくは約３．８以上、更に好ましくは約３．８以上
約４．５以下を示すものである。好ましい疎水性安定化
剤を具体的に示すと、バリン、ロイシン、イソロイシン
等の疎水性アミノ酸である。これらの疎水アミノ酸は、
１種単独で使用してもよいし、２種以上組み合わせて使
用してもよい。
は、ヒドロパシーインデックスが少なくとも約３以上、
好ましくは約３．８以上、更に好ましくは約３．８以上
約４．５以下を示すものである。好ましい疎水性安定化
剤を具体的に示すと、バリン、ロイシン、イソロイシン
等の疎水性アミノ酸である。これらの疎水アミノ酸は、
１種単独で使用してもよいし、２種以上組み合わせて使
用してもよい。
【００４２】本発明の乾燥組成物中に含有される疎水性
安定化剤の量は、特に限定されるものではないが、一般
的には乾燥組成物全量中に４０重量％以上１００重量％
未満、場合によっては５０重量％以上１００％未満、場
合によっては６０重量％以上１００％未満、場合によっ
ては７０重量％以上１００％未満である。更に有効成分
の種類によっては、本発明の乾燥組成物中の疎水性安定
化剤の含有量は、８０重量％以上１００％未満の場合も
ある。
安定化剤の量は、特に限定されるものではないが、一般
的には乾燥組成物全量中に４０重量％以上１００重量％
未満、場合によっては５０重量％以上１００％未満、場
合によっては６０重量％以上１００％未満、場合によっ
ては７０重量％以上１００％未満である。更に有効成分
の種類によっては、本発明の乾燥組成物中の疎水性安定
化剤の含有量は、８０重量％以上１００％未満の場合も
ある。
【００４３】本発明の乾燥組成物中に含有される有効成
分の量は、有効成分の種類により異なり一概には言えな
いが、一般的には乾燥組成物全量中に５０重量％以下で
あるのがよく、場合によっては１５重量％以下、場合に
よっては１０重量％以下、場合によっては５重量％以下
である。また、本発明の乾燥組成物中に含有される有効
成分の量は、有効成分が同じでも適応する疾患や投与形
態等により変動し、その有効成分の臨床適用量を該乾燥
組成物中に適宜含有させることができる。例えばインタ
ーフェロンやインターロイキンの場合、その含有量は乾
燥組成物全量中に１〜１０×１０7ＩＵ／ｍｇであるの
がよく、場合によっては１０〜８×１０7ＩＵ／ｍｇ、
場合によっては１００〜６×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合に
よっては１００〜４×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によって
は１００〜３×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１０
０〜２×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜１
×１０7ＩＵ／ｍｇである。
分の量は、有効成分の種類により異なり一概には言えな
いが、一般的には乾燥組成物全量中に５０重量％以下で
あるのがよく、場合によっては１５重量％以下、場合に
よっては１０重量％以下、場合によっては５重量％以下
である。また、本発明の乾燥組成物中に含有される有効
成分の量は、有効成分が同じでも適応する疾患や投与形
態等により変動し、その有効成分の臨床適用量を該乾燥
組成物中に適宜含有させることができる。例えばインタ
ーフェロンやインターロイキンの場合、その含有量は乾
燥組成物全量中に１〜１０×１０7ＩＵ／ｍｇであるの
がよく、場合によっては１０〜８×１０7ＩＵ／ｍｇ、
場合によっては１００〜６×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合に
よっては１００〜４×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によって
は１００〜３×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１０
０〜２×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜１
×１０7ＩＵ／ｍｇである。
【００４４】本発明においては、乾燥前の溶液の安定
化、乾燥後の微粉末の安定化、容器への吸着防止のため
に、ヒト血清アルブミン、シュクロース、マンニトー
ル、トレハロース、マルトース等の糖類、グリシン、ア
ラニン、グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸（疎水性
アミノ酸を除く）、ゼラチン、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレート、オレ
イルアルコール、レシチン等の界面活性剤等の公知の安
定化剤を乾燥の前後を問わず、適時添加してもよい。
化、乾燥後の微粉末の安定化、容器への吸着防止のため
に、ヒト血清アルブミン、シュクロース、マンニトー
ル、トレハロース、マルトース等の糖類、グリシン、ア
ラニン、グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸（疎水性
アミノ酸を除く）、ゼラチン、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレート、オレ
イルアルコール、レシチン等の界面活性剤等の公知の安
定化剤を乾燥の前後を問わず、適時添加してもよい。
【００４５】本発明において、ヒト血清アルブミンを添
加する場合、その添加量は一般的に乾燥組成物全量中に
０重量％以上２０重量％以下、場合によっては０重量％
以上３０重量％以下、場合によっては０重量％以上４０
重量％以下、場合によっては０重量％以上５０重量％以
下、場合によっては０重量％以上６０重量％以下であ
る。
加する場合、その添加量は一般的に乾燥組成物全量中に
０重量％以上２０重量％以下、場合によっては０重量％
以上３０重量％以下、場合によっては０重量％以上４０
重量％以下、場合によっては０重量％以上５０重量％以
下、場合によっては０重量％以上６０重量％以下であ
る。
【００４６】本発明において、ヒト血清アルブミンを添
加しない場合には、シュクロース、マンニトール、トレ
ハロース、マルトース等の糖類、グリシン、アラニン、
グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸（疎水性アミノ酸
を除く）、ゼラチン及びポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル等の界面活性剤等より選ばれる１種以上
の公知の安定化剤を添加するのがよい。
加しない場合には、シュクロース、マンニトール、トレ
ハロース、マルトース等の糖類、グリシン、アラニン、
グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸（疎水性アミノ酸
を除く）、ゼラチン及びポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル等の界面活性剤等より選ばれる１種以上
の公知の安定化剤を添加するのがよい。
【００４７】本発明の乾燥組成物の製剤への応用は、特
に限定されるものではないが、例えば本発明の組成物を
吸入剤に適応する場合には、次のような方法により製造
される。
に限定されるものではないが、例えば本発明の組成物を
吸入剤に適応する場合には、次のような方法により製造
される。
【００４８】凍結乾燥法に従えば、本発明の乾燥組成物
は、例えば薬理活性蛋白及び薬理活性ポリペプチド類か
らなる群より選ばれる少なくとも１種の有効成分並びに
疎水性安定化剤を含有する溶液形態の原材料を凍結乾燥
し、次いで得られる凍結乾燥物をジェット・ミリング装
置、ボール・ミリング装置等を用いて微粒子化すればよ
い。
は、例えば薬理活性蛋白及び薬理活性ポリペプチド類か
らなる群より選ばれる少なくとも１種の有効成分並びに
疎水性安定化剤を含有する溶液形態の原材料を凍結乾燥
し、次いで得られる凍結乾燥物をジェット・ミリング装
置、ボール・ミリング装置等を用いて微粒子化すればよ
い。
【００４９】また噴霧乾燥法に従えば、本発明の乾燥組
成物は、例えば薬理活性蛋白及び薬理活性ポリペプチド
類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効成分並
びに疎水性安定化剤を含有する溶液形態の原材料を噴霧
乾燥して微粒子化すればよい。
成物は、例えば薬理活性蛋白及び薬理活性ポリペプチド
類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効成分並
びに疎水性安定化剤を含有する溶液形態の原材料を噴霧
乾燥して微粒子化すればよい。
【００５０】本発明の乾燥組成物の好ましい製造方法に
つき以下に説明する。
つき以下に説明する。
【００５１】上記有効成分及び疎水性安定化剤を水又は
水と低級アルコールとの混合溶剤中に溶解させる。本発
明では水単独でも使用することができるが、水と低級ア
ルコールとの混合溶剤を用いるのが好ましい。用いられ
る低級アルコールとしては、例えばメタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノー
ル、第三級ブタノール等の水と混和するアルコールが挙
げられ、これらは１種単独で使用してもよいし、２種以
上併用してもよい。特に好ましい低級アルコールはエタ
ノールである。
水と低級アルコールとの混合溶剤中に溶解させる。本発
明では水単独でも使用することができるが、水と低級ア
ルコールとの混合溶剤を用いるのが好ましい。用いられ
る低級アルコールとしては、例えばメタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノー
ル、第三級ブタノール等の水と混和するアルコールが挙
げられ、これらは１種単独で使用してもよいし、２種以
上併用してもよい。特に好ましい低級アルコールはエタ
ノールである。
【００５２】本発明においては、水と低級アルコールと
の混合割合を重量比で前者：後者＝４０〜９５：６０〜
５、好ましくは前者：後者＝４０〜８０：６０〜２０、
特に好ましくは前者：後者＝６０〜８０：４０〜２０、
最も好ましくは前者：後者＝６０〜７０：４０〜３０と
するのがよい。低級アルコールの混合割合が上記範囲よ
り少なくなると、有効粒子径が５．０μｍ以下である乾
燥した微粉末を効率よく製造し難くなる。また逆に、低
級アルコールの混合割合が上記範囲より多くなると、上
記混合液への有効成分の溶解性が乏しくなり、白濁を生
じ、その結果薬理活性蛋白等の原材料が失活する虞れが
生ずる。
の混合割合を重量比で前者：後者＝４０〜９５：６０〜
５、好ましくは前者：後者＝４０〜８０：６０〜２０、
特に好ましくは前者：後者＝６０〜８０：４０〜２０、
最も好ましくは前者：後者＝６０〜７０：４０〜３０と
するのがよい。低級アルコールの混合割合が上記範囲よ
り少なくなると、有効粒子径が５．０μｍ以下である乾
燥した微粉末を効率よく製造し難くなる。また逆に、低
級アルコールの混合割合が上記範囲より多くなると、上
記混合液への有効成分の溶解性が乏しくなり、白濁を生
じ、その結果薬理活性蛋白等の原材料が失活する虞れが
生ずる。
【００５３】本発明においては、次いで有効成分並びに
疎水性安定化剤を含有する溶液形態の原材料を熱気流中
にて噴霧し、乾燥させる。熱気流の媒体は、窒素等の不
活性ガスを含むものであればよく、例えば空気等が好適
に使用され得る。熱気流中に噴霧する際の条件として
は、特に制限されるものではないが、例えばスプレー圧
が０．５〜１０ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは１〜３ｋｇ／
ｃｍ2、スプレー濃度が１〜１００ｇ／分、好ましくは
５〜２０ｇ／分、スプレーノズル径がオリフィス径とし
て５０〜２０００μｍ、好ましくは２００〜１０００μ
ｍであるのがよい。
疎水性安定化剤を含有する溶液形態の原材料を熱気流中
にて噴霧し、乾燥させる。熱気流の媒体は、窒素等の不
活性ガスを含むものであればよく、例えば空気等が好適
に使用され得る。熱気流中に噴霧する際の条件として
は、特に制限されるものではないが、例えばスプレー圧
が０．５〜１０ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは１〜３ｋｇ／
ｃｍ2、スプレー濃度が１〜１００ｇ／分、好ましくは
５〜２０ｇ／分、スプレーノズル径がオリフィス径とし
て５０〜２０００μｍ、好ましくは２００〜１０００μ
ｍであるのがよい。
【００５４】本発明では、熱気流中で噴霧乾燥する際の
温度は、通常１００〜３００℃程度、好ましくは１２０
〜１８０℃程度とするのがよい。また噴霧乾燥後の微粉
末の水分含量は５％以下、好ましくは２％以下とするの
がよい。
温度は、通常１００〜３００℃程度、好ましくは１２０
〜１８０℃程度とするのがよい。また噴霧乾燥後の微粉
末の水分含量は５％以下、好ましくは２％以下とするの
がよい。
【００５５】更に本発明においては、微粉末の分散性向
上のために、噴霧乾燥の前後を問わず、界面活性剤を添
加してもよい。界面活性剤としては、従来公知のものを
広く使用でき、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ソルビタントリオレート、オレイルアル
コール、レシチン等が挙げられる。
上のために、噴霧乾燥の前後を問わず、界面活性剤を添
加してもよい。界面活性剤としては、従来公知のものを
広く使用でき、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ソルビタントリオレート、オレイルアル
コール、レシチン等が挙げられる。
【００５６】上記の方法に従えば、乾燥組成物の微粒子
化が極めて容易に行い得る。
化が極めて容易に行い得る。
【００５７】本発明の乾燥組成物を吸入剤に適応する場
合、該組成物の粒子径は、０．１μｍ以上１０μｍ以
下、特に０．５μｍ以上１０μｍ以下であるのが好まし
い。
合、該組成物の粒子径は、０．１μｍ以上１０μｍ以
下、特に０．５μｍ以上１０μｍ以下であるのが好まし
い。
【００５８】
【実施例】以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明
らかにする。
らかにする。
【００５９】実施例１ １バイアル当たりインターフェロン−α原液（以下「Ｉ
ＦＮ−α原液」という，力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）
０．１ｍｌ、各種アミノ酸が５ｍｇ、ヒト血清アルブミ
ン（ＨＳＡ）が１ｍｇになるように、注射用蒸留水を適
当量添加し、１バイアル当たり１ｍｌずつ充填し、凍結
乾燥を行う。それらのサンプルを４０℃、相対湿度（Ｒ
Ｈ）７５％下、バイアルをオープンな状態で３日間静置
した後のＩＦＮ−αの力価を測定し、凍結乾燥後のＩＦ
Ｎ−α活性を１００％として、ＩＦＮ−αの残存活性を
算出する。また、同一サンプルにつき、４０℃、ＲＨ７
５％下、バイアルをオープンな状態で３日間静置した後
の外観の変化についても調べる。これらの結果を下記表
１に示す。
ＦＮ−α原液」という，力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）
０．１ｍｌ、各種アミノ酸が５ｍｇ、ヒト血清アルブミ
ン（ＨＳＡ）が１ｍｇになるように、注射用蒸留水を適
当量添加し、１バイアル当たり１ｍｌずつ充填し、凍結
乾燥を行う。それらのサンプルを４０℃、相対湿度（Ｒ
Ｈ）７５％下、バイアルをオープンな状態で３日間静置
した後のＩＦＮ−αの力価を測定し、凍結乾燥後のＩＦ
Ｎ−α活性を１００％として、ＩＦＮ−αの残存活性を
算出する。また、同一サンプルにつき、４０℃、ＲＨ７
５％下、バイアルをオープンな状態で３日間静置した後
の外観の変化についても調べる。これらの結果を下記表
１に示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】表１から明らかなように、ヒドロパシーイ
ンデックスが３以上の疎水性アミノ酸を使用すれば、他
のアミノ酸を使用した場合に比し、過湿条件下でのＩＦ
Ｎ−αの安定性及び／又は外観の点において、格段に優
れていることが判る。
ンデックスが３以上の疎水性アミノ酸を使用すれば、他
のアミノ酸を使用した場合に比し、過湿条件下でのＩＦ
Ｎ−αの安定性及び／又は外観の点において、格段に優
れていることが判る。
【００６２】実施例２ （１）ＩＦＮ−α含有イソロイシンスプレードライ製品 ＩＦＮ−α原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）５０ｍ
ｌ、イソロイシン３５００ｍｇ及びＨＳＡ７００ｍｇ
に、脱イオン水を適量加え、充分に撹拌してＩＦＮ−α
溶液７００ｇを調製する。このＩＦＮ−α溶液７００ｇ
に水：エタノールが重量比で７：３になるようにエタノ
ール３００ｇを添加し、スプレードライ溶液とする。
ｌ、イソロイシン３５００ｍｇ及びＨＳＡ７００ｍｇ
に、脱イオン水を適量加え、充分に撹拌してＩＦＮ−α
溶液７００ｇを調製する。このＩＦＮ−α溶液７００ｇ
に水：エタノールが重量比で７：３になるようにエタノ
ール３００ｇを添加し、スプレードライ溶液とする。
【００６３】スプレードライヤー（ヤマト科学（株），
Yamato Pulvis Basic Unit Model GB-21）を用い、給気
温度１３０℃、スプレー圧２ｋｇ／ｃｍ2及びスプレー
速度１０ｇ／分の条件で、上記スプレードライ溶液から
本発明の乾燥微粒子粉末を製造する。
Yamato Pulvis Basic Unit Model GB-21）を用い、給気
温度１３０℃、スプレー圧２ｋｇ／ｃｍ2及びスプレー
速度１０ｇ／分の条件で、上記スプレードライ溶液から
本発明の乾燥微粒子粉末を製造する。
【００６４】（２）ＩＦＮ−αを含有しないプラセボの
イソロイシンスプレードライ製品 ＩＦＮ−αを使用しない以外は、上記（１）と同様にし
て、乾燥粉末を製造する。
イソロイシンスプレードライ製品 ＩＦＮ−αを使用しない以外は、上記（１）と同様にし
て、乾燥粉末を製造する。
【００６５】上記（１）及び（２）で製造した各乾燥粉
末の空気力学的平均粒子径（体積基準分布）を測定し、
その結果を下記表２に示す。尚、空気力学的平均粒子径
は、エアロディスパーサー(Amherst Process Instrumen
ts, Inc)を用いて粉末を分散させ、エアロサイザー(Amh
erst Process Instruments, Inc)にて測定する。測定条
件は、次の通りである。気流剪断力：ミディアム，サン
プル粒子供給速度：ミディアム，凝集物の粉砕力：ノー
マル，分散ピンの振動：オン。
末の空気力学的平均粒子径（体積基準分布）を測定し、
その結果を下記表２に示す。尚、空気力学的平均粒子径
は、エアロディスパーサー(Amherst Process Instrumen
ts, Inc)を用いて粉末を分散させ、エアロサイザー(Amh
erst Process Instruments, Inc)にて測定する。測定条
件は、次の通りである。気流剪断力：ミディアム，サン
プル粒子供給速度：ミディアム，凝集物の粉砕力：ノー
マル，分散ピンの振動：オン。
【００６６】
【表２】
【００６７】表２から、ＩＦＮ−αはスプレードライ品
の空気力学的平均粒子径に影響を与えないことが確認さ
れ、粉末の粒度分布はアミノ酸の性質に依存することが
判明した。
の空気力学的平均粒子径に影響を与えないことが確認さ
れ、粉末の粒度分布はアミノ酸の性質に依存することが
判明した。
【００６８】試験例１ 表３に示す各種アミノ酸が０．５重量％、ＨＳＡが０．
１重量％になるように、脱イオン水を適量添加し、十分
に撹拌してアミノ酸溶液７００ｇを調製する。この溶液
７００ｇに水：エタノールが重量比で７：３になるよう
にエタノールを添加し、スプレードライ溶液とする。
１重量％になるように、脱イオン水を適量添加し、十分
に撹拌してアミノ酸溶液７００ｇを調製する。この溶液
７００ｇに水：エタノールが重量比で７：３になるよう
にエタノールを添加し、スプレードライ溶液とする。
【００６９】スプレードライヤー（ヤマト科学（株），
Yamato Pulvis Basic Unit Model GB-21）を用い、給気
温度１３０℃、スプレー圧２ｋｇ／ｃｍ2及びスプレー
速度１０ｇ／分の条件で、上記スプレードライ溶液から
乾燥粉末を製造する。
Yamato Pulvis Basic Unit Model GB-21）を用い、給気
温度１３０℃、スプレー圧２ｋｇ／ｃｍ2及びスプレー
速度１０ｇ／分の条件で、上記スプレードライ溶液から
乾燥粉末を製造する。
【００７０】上記で得られる各乾燥粉末につき、水分
（製造直後の水分及びＲＨ９６％，２４時間放置後の水
分）、粒度分布を測定し、結果を表３に併せて示す。
（製造直後の水分及びＲＨ９６％，２４時間放置後の水
分）、粒度分布を測定し、結果を表３に併せて示す。
【００７１】水分の測定：乾燥粉末の水分は、平沼自動
水分気化装置（ＬＥ−２４Ｓ）で気化させ、それを平沼
微量水分測定装置（ＡＱ−６）を用いて測定する。
水分気化装置（ＬＥ−２４Ｓ）で気化させ、それを平沼
微量水分測定装置（ＡＱ−６）を用いて測定する。
【００７２】粒度分布の測定：（株）セイシン企業製の
レーザー回折・散乱式粒度分布測定器（ＬＥＭ−２４
Ｓ）を用いて乾燥粉末の粒度分布（体積基準分布）を測
定した。測定条件は次の通りである。分散ノズル圧：
５．０ｋｇ／ｃｍ2、屈折率：１．３３。
レーザー回折・散乱式粒度分布測定器（ＬＥＭ−２４
Ｓ）を用いて乾燥粉末の粒度分布（体積基準分布）を測
定した。測定条件は次の通りである。分散ノズル圧：
５．０ｋｇ／ｃｍ2、屈折率：１．３３。
【００７３】
【表３】
【００７４】表３に示した粒度分布の値は、篩下の累積
％を示している。例えば「×５０」は、粒子径の小さい
ものを累積して５０％に達したときの粒子径を示してい
る。
％を示している。例えば「×５０」は、粒子径の小さい
ものを累積して５０％に達したときの粒子径を示してい
る。
【００７５】アミノ酸としてイソロイシン、アラニン及
びプロリンを用いて得られる乾燥粉末につき、上記方法
で測定した粒度分布図を、それぞれ図１、図２、図３に
示す。
びプロリンを用いて得られる乾燥粉末につき、上記方法
で測定した粒度分布図を、それぞれ図１、図２、図３に
示す。
【００７６】表３及び図１〜図３の結果から、過湿条件
下での吸湿性及び／又は粒度分布の均一性において、ヒ
ドロパシーインデックスが３．８以上の疎水性アミノ酸
を使用したスプレードライ品の方が、他のアミノ酸を使
用したものよりも優れていることが判明した。
下での吸湿性及び／又は粒度分布の均一性において、ヒ
ドロパシーインデックスが３．８以上の疎水性アミノ酸
を使用したスプレードライ品の方が、他のアミノ酸を使
用したものよりも優れていることが判明した。
【００７７】実施例３ エタノール３００ｇを添加しない以外は実施例２と同様
にして乾燥微粒子粉末を得る。
にして乾燥微粒子粉末を得る。
【００７８】実施例４〜７ イソロイシンの代わりにロイシン、バリン、ロイシルバ
リン又はイソロイシルバリルロイシンを用いる以外は実
施例２と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
リン又はイソロイシルバリルロイシンを用いる以外は実
施例２と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
【００７９】実施例８〜２２ ＩＦＮ−α原液、イソロイシン及びＨＳＡを表４に示す
配合量で用いる以外は、実施例２と同様にして各乾燥微
粒子粉末を得る。
配合量で用いる以外は、実施例２と同様にして各乾燥微
粒子粉末を得る。
【００８０】
【表４】
【００８１】実施例２３〜３７ ＩＦＮ−α原液、ロイシン及びＨＳＡを表５に示す配合
量で用いる以外は、実施例４と同様にして各乾燥微粒子
粉末を得る。
量で用いる以外は、実施例４と同様にして各乾燥微粒子
粉末を得る。
【００８２】
【表５】
【００８３】実施例３８ ＩＦＮ−α原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）５０ｍ
ｌ、イソロイシン３５００ｍｇ及びＨＳＡ７００ｍｇ
に、脱イオン水を適量加え、充分に撹拌してＩＦＮ−α
溶液７００ｍｌを調製する。次いでこの溶液を凍結乾燥
する。その後、凍結乾燥物を集めて、ジェット・ミリン
グ装置で粉砕を行い、乾燥微粒子粉末を得る。
ｌ、イソロイシン３５００ｍｇ及びＨＳＡ７００ｍｇ
に、脱イオン水を適量加え、充分に撹拌してＩＦＮ−α
溶液７００ｍｌを調製する。次いでこの溶液を凍結乾燥
する。その後、凍結乾燥物を集めて、ジェット・ミリン
グ装置で粉砕を行い、乾燥微粒子粉末を得る。
【００８４】実施例３９〜５３ ＩＦＮ−α原液、イソロイシン及びＨＳＡを表６に示す
配合量で用いる以外は、実施例３８と同様にして各乾燥
微粒子粉末を得る。
配合量で用いる以外は、実施例３８と同様にして各乾燥
微粒子粉末を得る。
【００８５】
【表６】
【００８６】実施例５４ イソロイシンの代わりにロイシン３５００ｍｇを用いる
以外は、実施例３８と同様にして凍結乾燥を行い、乾燥
微粒子粉末を得る。
以外は、実施例３８と同様にして凍結乾燥を行い、乾燥
微粒子粉末を得る。
【００８７】実施例５５〜６９ ＩＦＮ−α原液、ロイシン及びＨＳＡを表７に示す配合
量で用いる以外は、実施例５４と同様にして各乾燥微粒
子粉末を得る。
量で用いる以外は、実施例５４と同様にして各乾燥微粒
子粉末を得る。
【００８８】
【表７】
【００８９】実施例７０ ＩＦＮ−α原液の代わりにＩＦＮ−γ原液（力価：２×
１０7ＩＵ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例２
と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
１０7ＩＵ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例２
と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
【００９０】実施例７１ ＩＦＮ−α原液の代わりに７１位のシステインをセリン
に置換したインターロイキン−１β（特開昭６３−１５
２３９８号公報に記載）原液（力価：１．２×１０8Ｉ
Ｕ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例２と同様に
して乾燥微粒子粉末を得る。
に置換したインターロイキン−１β（特開昭６３−１５
２３９８号公報に記載）原液（力価：１．２×１０8Ｉ
Ｕ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例２と同様に
して乾燥微粒子粉末を得る。
【００９１】実施例７２ ＩＦＮ−α原液の代わりに３６位のアスパラギンをアス
パラギン酸に置換し、１４１位のシステインをセリンに
置換したインターロイキン−１α（特開昭６３−１６４
８９９号公報に記載）原液（力価：１．３×１０8ＩＵ
／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例２と同様にし
て乾燥微粒子粉末を得る。
パラギン酸に置換し、１４１位のシステインをセリンに
置換したインターロイキン−１α（特開昭６３−１６４
８９９号公報に記載）原液（力価：１．３×１０8ＩＵ
／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例２と同様にし
て乾燥微粒子粉末を得る。
【００９２】実施例７３ ＩＦＮ−α原液の代わりにＩＦＮ−γ原液（力価：２×
１０7ＩＵ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例３
８と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
１０7ＩＵ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例３
８と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
【００９３】実施例７４ ＩＦＮ−α原液の代わりに７１位のシステインをセリン
に置換したインターロイキン−１β（特開昭６３−１５
２３９８号公報に記載）原液（力価：１．２×１０8Ｉ
Ｕ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例３８と同様
にして乾燥微粒子粉末を得る。
に置換したインターロイキン−１β（特開昭６３−１５
２３９８号公報に記載）原液（力価：１．２×１０8Ｉ
Ｕ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例３８と同様
にして乾燥微粒子粉末を得る。
【００９４】実施例７５ ＩＦＮ−α原液の代わりに３６位のアスパラギンをアス
パラギン酸に置換し、１４１位のシステインをセリンに
置換したインターロイキン−１α（特開昭６３−１６４
８９９号公報に記載）原液（力価：１．３×１０8ＩＵ
／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例３８と同様に
して乾燥微粒子粉末を得る。
パラギン酸に置換し、１４１位のシステインをセリンに
置換したインターロイキン−１α（特開昭６３−１６４
８９９号公報に記載）原液（力価：１．３×１０8ＩＵ
／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例３８と同様に
して乾燥微粒子粉末を得る。
【００９５】実施例７６〜９１ ＩＦＮ−α原液、疎水性安定化剤（ロイシン及びバリ
ン）並びにその他の安定化剤（グリシン、シュクロース
又はマンニトール）を表８に示す配合量で用いる以外
は、実施例２と同様にして各乾燥微粒子粉末を得る。
ン）並びにその他の安定化剤（グリシン、シュクロース
又はマンニトール）を表８に示す配合量で用いる以外
は、実施例２と同様にして各乾燥微粒子粉末を得る。
【００９６】
【表８】
【００９７】実施例９２〜１０７ ＩＦＮ−α原液、疎水性安定化剤（ロイシン及びバリ
ン）並びにその他の安定化剤（グリシン、シュクロース
又はマンニトール）を表９に示す配合量で用いる以外
は、実施例３８と同様にして各乾燥微粒子粉末を得る。
ン）並びにその他の安定化剤（グリシン、シュクロース
又はマンニトール）を表９に示す配合量で用いる以外
は、実施例３８と同様にして各乾燥微粒子粉末を得る。
【００９８】
【表９】
【図１】図１は、アミノ酸としてイソロイシンを用いて
得られる乾燥粉末の粒度分布図である。
得られる乾燥粉末の粒度分布図である。
【図２】図２は、アミノ酸としてアラニンを用いて得ら
れる乾燥粉末の粒度分布図である。
れる乾燥粉末の粒度分布図である。
【図３】図３は、アミノ酸としてプロリンを用いて得ら
れる乾燥粉末の粒度分布図である。
れる乾燥粉末の粒度分布図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平６−321805（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−331071（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−71818（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−139422（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−151321（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−41033（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−500431（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／31479（ＷＯ，Ａ１) 欧州特許出願公開578823（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 薬理活性成分としてインターフェロンを
含有し、高湿度下に放置した場合でも潮解を起こさせな
いための安定化剤としてヒドロパシーインデックスが
３．８以上４．５以下であって、バリン、ロイシン及び
イソロイシンからなる群より選ばれた少なくとも１種の
疎水性アミノ酸を含有し、疎水性アミノ酸の含有量が乾
燥組成物全量中に６０重量％以上１００重量％未満であ
る、吸入剤用の乾燥組成物。 - 【請求項２】 乾燥組成物が微粒子粉末であり、その粒
径が０．１μｍ以上１０μｍ以下である請求項１に記載
の乾燥組成物。
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