FI111909B - Menetelmä sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111909B FI111909B FI956228A FI956228A FI111909B FI 111909 B FI111909 B FI 111909B FI 956228 A FI956228 A FI 956228A FI 956228 A FI956228 A FI 956228A FI 111909 B FI111909 B FI 111909B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- polypeptide
- hormone
- powder
- process according
- enhancer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 124
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 114
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 113
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 15
- -1 alkyl glycoside Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims description 8
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 6
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 5
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 4
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 4
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 4
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 claims description 4
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 3
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 claims description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 claims 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 claims 1
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 claims 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 claims 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 claims 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 claims 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 claims 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 claims 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 claims 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 claims 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 claims 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 45
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 29
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 29
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-octoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCOC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 2
- 229940045845 sodium myristate Drugs 0.000 description 2
- JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- 101710153688 Albumin-1 A Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- BAEPPRBJRDHGGF-UHFFFAOYSA-L disodium decanoate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O BAEPPRBJRDHGGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M potassium;decanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCC([O-])=O QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- WDFRNBJHDMUMBL-FUXQPCDDSA-M sodium;(4r)-4-[(3r,5s,7s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)CC1 WDFRNBJHDMUMBL-FUXQPCDDSA-M 0.000 description 1
- IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M sodium;2-[[(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyl-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylheptanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C1C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@@H]2CC[C@]3(C)[C@@]4(C)C[C@H](C(C)=O)/C(=C(C(=O)NCCS([O-])(=O)=O)/CCCC(C)C)[C@@H]4C[C@@H](O)[C@H]3[C@]21C IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M 0.000 description 1
- XBYKLNAHPCSCOD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-5-methoxybenzoate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 XBYKLNAHPCSCOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940014499 ursodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Description
111909
Menetelmä sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmiä lääketieteellisesti hyödyllisiä peptidejä ja proteiineja sisältävän koostumuksen valmistamiseksi sisäänhengitystä varten.
Vaikka rekombinantti-DNA-teknologian tulo on johtanut peptidi-10 pohjaisten lääkkeiden nopeasti kasvavaan luetteloon, peptidi-pohjäisen hoidon pääepäkohta on ollut voimakkaana vastuksena tämä alan täyden potentiaalin toteuttamiselle: yleensä pepti-dipohjaisia lääkkeitä ei voida antaa suun kautta tehokkaina annoksina, sillä entsyymit hajottavat ne nopeasti maha-suoli-15 alueella ennen kuin ne saavuttavat verenkierron. Ellei mielenkiinnon kohteena olevaa polypeptidiä kyetä muuttamaan sen tekemiseksi suhteellisen vastustuskykyiseksi tällaisille entsyymeille, ainoa käytännön lääkkeen antamismenetelmä on todennäköisesti ruuansulatuskanavan ulkopuolinen reitti, kuten suo-. 20 nensisäinen, lihaksensisäinen tai ihonalainen ruiske. Antaminen muita ruuansulatuskanavan ulkopuolisia reittejä (esim.
; ί absorptiolla nenän, suuontelon tai peräsuolen kalvojen läpi ’· tai keuhkojen kautta) on saavuttanut vain rajoitettua menes- tystä.
;,! · 25 .* On havaittu, että kun peptidiä tai proteiinia (jäljempänä käytetään yhteisnimitystä polypeptidit) yhdistetään asianmu-kaiseen absorboitumista tehostavaan aineeseen ja syötetään keuhkoihin hiukkaskooltaan tarkoituksenmukaisen pulverin muo-,· 30 dossa, se pääsee helposti keuhkojen verenkiertoon absorboitu- i » · ’· ’· maila hengityselinten alaosassa olevien epiteelisolujen ker- roksen läpi. Tämä toteutetaan tavanomaisesti sisäänhengittä-mällä pulveria sisäänhengityslaitteesta, joka jakaa oikean annoksen pulveroitua polypeptidi/tehostetta, jolla on hiuk- t · · 35 kaskoko, joka maksimoi saostumisen hengityselinten alaosaan eikä suuhun ja kurkkuun. (Viittauksen helpottamiseksi polypep-tidistä ja tehosteesta käytetään jäljempänä yhteisnimitystä 111909 2 "aktiiviset yhdisteet"). Tämän edullisen keuhkoihin antamisen toteuttamiseksi mahdollisimman suuren osan aktiivisista yhdisteistä tulisi koostua hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 μΐη (esim. välillä 0,01 - 10 μΐη ja ihannetapauksessa 5 välillä 1-6 μΐη) . Edullisissa toteutusmuodoissa vähintään 50 % (edullisesti vähintään 60 %, edullisemmin vähintään 70 %, vielä edullisemmin vähintään 80 % ja kaikkein edullisimmin vähintään 90 %) sisäänhengityslaitteessa olevien aktiivisten yhdisteiden kokonaismassasta koostuu hiukkasista, jotka ovat 10 halutulla halkaisija-alueella.
Tämä keksintö sisältää näin ollen menetelmän koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää aktiivisten aineiden seoksen, joita aineita ovat (A) farmaseuttisesti aktiivinen polypeptidi ja 15 (B) tehosteyhdiste, joka tehostaa polypeptidin absorboitumista elimistöön potilaan hengityselinten alaosassa (edullisesti keuhkoissa), joka seos on sisäänhengitykseen soveltuvan kuiva-pulverin muodossa, jossa vähintään 50 % aktiivisten yhdisteiden (A) ja (B) kokonaismassasta koostuu primäärihiukkasista, • »# 2 0 joiden halkaisija on pienempi tai yhtä suuri kuin noin 10 mik-ronia. Primäärihiukkaset voidaan pakata sellaisenaan, tai ; ; niistä voidaan valinnaisesti muodostaa kasautumia, jotka sit- « * '* ten hajoavat oleellisesti osiinsa ennen tuloaan potilaan hen- • · ·' gityselinten alueelle. Koostumus voi luonnollisesti sisältää 1 > : 25 tarpeen mukaan muita aineosia, kuten muita farmaseuttisesti V ; aktiivisia aineita, muita tehosteita ja farmaseuttisesti hy väksyttäviä täyteaineita kuten laimentimia tai kantoaineita. Tämän vuoksi esillä olevan keksinnön mukaisesti saatu tera-peuttinen valmiste voi sisältää vain mainittuja aktiivisia ,* , 30 yhdisteitä tai se voi sisältää muita aineita, kuten farmaseut- > * · ; [· tisesti hyväksyttävää kantoainetta. Tämä kantoaine voi koostua suureksi osaksi hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia niin, että vähintään 50 % saadusta pulverista koko-naisuutena koostuu valinnaisesti kasautuneista primäärihiukka-35 sista, joiden kantoaine voi koostua suureksi osaksi paljon suuremmista hiukkasista ("karkeat hiukkaset") niin, että "järjestäytynyt seos" voi olla muodostunut aktiivisten yhdisteiden 11190t 3 ja mainitun kantoaineen välille. Järjestäytyneessä seoksessa, joka tunnetaan vaihtoehtoisesti interaktiivisena tai tarttuvana seoksena, hienojakoiset lääkehiukkaset (tässä keksinnössä aktiiviset yhdisteet) ovat melko tasaisesti jakaantuneet kar-5 keiden täyteainehiukkasten (tässä keksinnössä farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine) pinnalle. Edullisesti tällaisessa tapauksessa aktiiviset yhdisteet eivät ole kasautumien muodossa ennen järjestäytyneen seoksen muodostumista. Karkeiden hiukkasten halkaisija voi olla yli 20 mikronia, kuten yli 60 mik-10 ronia. Näiden alarajojen yläpuolella karkeiden hiukkasten halkaisijalla ei ole kriittistä merkitystä, joten erilaisia karkeita hiukkaskokoja voidaan haluttaessa käyttää kulloisenkin kokoonpanon käytännön vaatimusten mukaisesti. Ei ole olemassa mitään vaatimusta, että järjestäytyneessä seoksessa olevien 15 karkeiden hiukkasten pitäisi olla samaa kokoa, mutta karkeat hiukkaset voivat edullisesti olla samaa kokoa järjestäytyneen seoksen sisällä. Edullisesti karkeiden hiukkasten halkaisija on 60 - 800 mikronia.
·._ 20 Polypeptidi voi olla mikä tahansa lääketieteellisesti tai ! diagnostisesta hyödyllinen peptidi tai proteiini, jolla on ; ; pieni keskikoko, ts. moolimassa (MW) noin 40 kD, jolle elimis- I · • '· töön antamista toivotaan. Esillä olevan keksinnön mukaiset * » · '··’ parannetun polypeptidin absorption mekanismit ovat yleensä :.· · 25 sovellettavissa ja niiden tulisi soveltua kaikille tällaisille V · polypeptideille, vaikka se määrä, jossa niiden absorboituminen paranee, voi vaihdella polypeptidin MW:n ja fysikokemiallisten ominaisuuksien ja kulloinkin käytetyn tehosteen mukaisesti. Arvellaan, että polypeptidit, joiden moolimassa on korkeintaan ; , 30 3 0 kD, ovat kaikkein hyödyllisimpiä esillä olevassa keksinnös-
’· : sä, kuten polypeptidit, joiden moolimassa on korkeintaan 25 kD
tai korkeintaan 20 kD ja erityisesti korkeintaan 15 kD tai korkeintaan 10 kD. Mitä tahansa haluttua polypeptidiä voidaan helposti testata sen käytön suhteen esillä olevassa keksinnös-35 sä yhdessä määrätyn tehosteen kanssa in vivo- tai j_n vitro-määrityksin tässä kuvatulla tavalla.
111909 4
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saaduissa koostumuksissa käytetty tehosteyhdiste voi olla mikä tahansa yhdiste, joka tehostaa polypeptidin absorboitumista hengityselinten alaosan epiteelin läpi ja elimistön verenkiertoon. Sanonnalla "tehos-5 taa absorboitumista" tarkoitetaan, että elimistön verenkiertoon absorboitunut polypeptidin määrä tehosteen läsnä ollessa on suurempi kuin ilman tehostetta. Edullisesti absorboituneen polypeptidin määrä on merkittävästi suurempi (p < 0,05) tehosteen läsnä ollessa. Minkä tahansa esillä olevassa keksinnössä 10 käytettäväksi tarkoitetun potentiaalisen tehosteen sopivuus voidaan helposti määrittää in vivo- tai in vitro-määritvsten avulla tässä kuvatulla tavalla.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti absorboitunut polypeptidin 15 määrä on edullisesti vähintään 150 % ilman tehostetta absorboituneesta määrästä. Edullisissa toteutusmuodoissa polypeptidin absorboituminen ainakin kaksinkertaistuu, edullisemmin kolminkertaistuu ja kaikkein edullisimmin nelinkertaistuu tehosteen läsnä ollessa verrattuna tilanteeseen ilman sitä.
20 ! *. Tehoste on edullisesti pinta-aktiivinen aine, kuten rasvahapon .* ; suola, sappihapon suola, sappihapon suolan johdannainen, ’* ’ alkyyliglykosidi, syklodekstriini tai fosfolipidi. Tehoste voi *·*' olla esimerkiksi rasvahapon natrium-, kalium- tai orgaaninen : 25 amiinisuola ja rasvahappo on edullisesti kapriinihappo tai muu V ·' rasvahappo, jossa on 10 - 14 hiiliatomia. Edullinen tehoste on natriumkapraatti. Polypeptidin suhde tehosteeseen vaihtelee edullisesti välillä noin 9:1 - 1:1. Vaikka tehosteen ja poly-peptidin väliset suhteet, jotka ovat yli 1:1, tehostaisivat ,* 3 0 oletettavasti yhteytymistä yhtä hyvin tai paremmin kuin pie- ; · nemmät suhteet, arvellaan että käytetyn tehosteen määrän ei tulisi olla suurempi kuin tarvitaan halutun tehostustason saa-vuttamiseen, sillä ylimäärin oleva tehoste saattaa laukaista epämieluisia sivuvaikutuksia, kuten paikallista ärsytystä.
35 Tässä hakemuksessa kuvataan myös menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen polypeptidin antamiseksi elimistöön panemalla poti- 111909 5 las hengittämään sisään esillä olevan keksinnön farmaseuttista koostumusta, jossa vähintään 50 % aktiivisten yhdisteiden kokonaismassasta niiden tulokohdassa potilaan hengityselinten alueelle koostuu hiukkasista, joiden halkaisija on pienempi 5 tai yhtä suuri kuin noin 10 mikronia. Tämä toteutetaan edullisesti käyttäen sisäänhengityslaitetta, josta potilas hengittää sisään pulveria. Kun pulveroitu koostumus on primäärihiukkas-ten kasautumien muodossa, laite on edullisesti muotoiltu aikaansaamaan kasautumien oleellinen hajoaminen osikseen poti-10 laan hengitetty pulveria sisäänsä laitteesta niin, että pääosa kasautumista hajoaa hiukkasiksi, joiden halkaisija on pienempi tai yhtä suuri kuin noin 10 mikronia ennen pulverin tuloa potilaan hengityselimistöön. Tämä hajoaminen hiukkasiksi tapahtuisi laitteen sisällä ja sen saa tyypillisesti aikaan ilman 15 pyörteisyys, jonka sisäänhengitysvoima synnyttää laitteessa.
Kasautumista ei yleensä edullisesti muodostu järjestäytynyttä seosta. Järjestäytyneen seoksen kyseessä ollen aktiivisten yhdisteiden tulisi vapautua suurista hiukkasista edullisesti sisäänhengityslaitteessa tai yksinkertaisesti sisäänhengityk-, 20 sen vaikutuksesta tai muilla keinoin aktiivisten yhdisteiden : saostuessa sitten hengityselinten alaosaan ja kantoainehiuk- ; kas ten suuhun.
Sisäänhengityslatie on edullisesti yhden annoksen kuivapulve-I 25 rin sisäänhengityslaite, mutta voi vaihtoehtoisesti olla monen ! : annoksen kuivapulverin sisäänhengityslaite.
Tämä keksintö sisältää myös menetelmät sellaisen farmaseutti- sen koostumuksen valmistamiseksi, joka soveltuu annettavaksi §* t 30 sisäänhengityksellä. Eräässä tällaisessa menetelmässä aikaan-'· '· saadaan ensin liuos, johon on liuotettu (a) farmaseuttisesti aktiivista polypeptidiä ja (b) tehosteyhdistettä, joka tehos-taa polypeptidin absorboitumista elimistöön potilaan hengi-tyselinten alaosassa. Liuotin poistetaan sitten liuoksesta, » » 35 jolloin saadaan kuiva kiinteä aine, joka sisältää polypeptidiä ja tehostetta ja kuiva kiinteä aine pulveroidaan pulverin tuottamiseksi. Toisessa tällaisessa menetelmässä kuivasekoite- 111909 6 taan keskenään (a) farmaseuttisesti aktiivista polypeptidiä ja (b) tehosteyhdistettä ja mikrojauhetaan saatu seos. Vielä kolmas sopiva menetelmä sisältää vaiheet, joissa aikaansaadaan ensimmäinen mikrojauhettu valmiste, joka sisältää polypepti-5 diä, ja toinen mikrojauhettu valmiste, joka sisältää tehoste-yhdistettä, ja sekoitetaan nämä kaksi mikrojauhettua valmistetta yhteen. Jos seokseen on määrä sisällyttää kantoainetta muuten kuin silloin, kun halutaan saada järjestäytynyt seos, tätä voidaan lisätä seokseen tai farmaseuttisesti aktiivisen 10 polypeptidin kuivaseokseen ennen mikrojauhatusta tai mikro-jauhettua kantoainetta voidaan sekoittaa muihin mikrojauhettuihin komponentteihin. Valmistettaessa järjestäytynyttä seosta mikrojauhettua polypeptidiä ja tehostetta sekoitetaan sopivaan kantoaineeseen.
15
Kuvio 1 on graafinen esitys, joka kuvaa natriumkapraattia olevan tehosteen eri pitoisuuksien vaikutuksia merkkiyhdisteen (mannitoli) siirtymiseen viljeltyjen epiteelisolujen yksöis-kerroksen läpi.
. 20 , Kuvio 2 on graafinen esitys, joka kuvaa natriumkapraattia ’ * ; olevan tehosteen eri pitoisuuksien vaikutuksia merkkiyhdisteen ' · (mannitoli) siirtymiseen viljeltyjen epiteelisolujen yksöis- ‘••V kerroksen läpi polypeptidin läsnä ollessa (natriumkapraatti: · 25 polypeptidi-painosuhde 1:3).
• * · < » <
Kuvio 3 on graafinen esitys plasman polypeptidipitoisuudesta ajan funktiona sen jälkeen, kun on hengitetty sisään pelkkää polypeptidiä, polypeptidiä yhdessä natriumkapraatin kanssa ,·, 30 suhteessa 90:10 ja polypeptidiä natriumkapraatin kanssa suh-'* teessä 75:25.
t · * · iti
Eräitä tämän keksinnön edullisia toteutusmuotoja kuvataan t » yleisesti seuraavassa.
35
Polypeptidi 111909 7
Polypeptidi on edullilsesti muu peptidihormoni kuin insuliini, kuten vasopressiini, vasopressiinin analogit, desmopres-siini, glukagoni, kortikotropiini (ACTH), gonadotropiini (ky-teiinia erittävä hormoni tai LHRH), kalsitoniini, insuliinin 5 C-peptidi, kilpirauhashormoni (PTH), ihmisen kasvuhormoni (hGH), kasvuhormoni (HG), kasvuhormonia vapauttava hormoni (GHRH), oksitosiini, kortikotropiinia vapauttava hormoni (CRH), somatostatiinianalogit, gonadotropiinivaikuttaja-ai-neen analogit (GnRHa), eteisen natriumureettipeptidi (hANP), 10 tyroksiinia vapauttava hormoni (TRHrh), rakkoa kiihottava hormoni (FSH) ja prolaktiini.
Muita mahdollisia polypeptidejä ovat kasvutekijät, inter-leukiinit, polypeptidirokotteet, entsyymit, endorfiinit, gly-15 koproteiinit, lipoproteiinit ja polypeptidit, jotka osallistuvat veren hyytymissarjaan, jotka aiheuttavat farmakologisen vaikutuksensa koko elimistöön. Arvellaan, että useimpia ellei kaikkia polypeptidejä, jotka ovat kooltaan pieniä tai keskisuuria, joilla on suhteellisen suuri vesiliukoisuus ja joi-20 den isoelektrinen piste on välillä noin pH 3 - 8, voidaan antaa tehokkaasti potilaalle tämän keksinnön mukaisesti.
Tehoste
Absorboitumista tehostavan aineen käyttö on merkitykseltään ,•25 kriittistä, koska pelkkä polypeptidi absorboituu huonosti '· keuhkojen kautta. Käytetty tehoste voi olla mikä tahansa lu- kuisista yhdisteistä, jotka toimivat parantaen absorboitumis-;ta epiteelisolujen kerroksen läpi, joka peittää hengityselin-ten alaosaa, ja viereiseen keuhkojen verisuonistoon. Tehoste » 30 voi suorittaa tämän millä tahansa useista mahdollisista me- . kanismeista: » * ' I I « : » » · ’ (1) Polypeptidin vierussolun läpäisevyyden tehostaminen ai- ’/.· kaansaamalla rakennemuutoksia epiteelisolujen välisiin tiuk- ,-^5 koihin liitoksiin.
t < · i · ; ; (2) Polypeptidin vastakkaissolun läpäisevyyden tehostaminen » * 111909 8 vaikuttamalla kalvoon tai uuttamalla sen proteiini- tai lipi-diaineosia ja häiritsemällä siten kalvon yhtenäisyyttä.
(3) Tehosteen ja polypeptidin välinen vuorovaikutus, joka 5 lisää polypeptidin liukoisuutta vesiliuokseen. Tämä voi tapahtua estämällä insuliinikasautumien (dimeerit, trimeerit, heksameerit) muodostuminen tai liuottamalla polypeptidimole-kyylejä tehostemiselleihin.
10 (4) Keuhkon rakkuloita ja tiehyitä peittävän limasuojakerrok- sen viskositeetin alentaminen tai sen liuottaminen, jolloin epiteelisolujen pinta altistuu polypeptidin suoralle absorboitumiselle.
15 Tehosteet voivat toimia vain yhdellä edellä esitetyistä mekanismeista tai kahdella tai useammilla niistä. Tehoste, joka toimii useilla mekanismeilla, edistää todennäköisemmin polypeptidin tehokasta absorboitumista kuin sellainen, joka käyttää vain yhtä tai kahta.
20
Esimerkiksi pinta-aktiiviset aineet ovat tehosteiden luokka, jonka arvellaan toimivan kaikilla neljällä edellä luetelluilla mekanismeilla. Pinta-aktiiviset aineet ovat amfifiilisia ·[ molekyylejä, joissa on sekä lipofiilinen että hydrofiilinen “25 osa ja vaihteleva tasapaino näiden kahden ominaisuuden välil- *: lä. Jos molekyyli on hyvin lipofiilinen, aineen vähäinen liu- :,j.: koisuus veteen voi rajoittaa sen käyttökelpoisuutta. Jos kui- [ tenkin hydrof iilinen osa on selvästi hallitseva, molekyylin pinta-aktiiviset ominaisuudet saattavat olla minimaaliset.
30 Tämän vuoksi jotta pinta-aktiivinen aine olisi tehokas, sillä ; on oltava tarkoituksenmukainen tasapaino riittävän liukoisuu- [•’.V den ja riittävän pinta-aktiivisuuden välillä.
I I t
Toinen pinta-aktiivisen aineen ominaisuus, jolla voi olla ““35 merkitystä, on pinta-aktiivisen aineen nettovaraus keuhkoissa : vallitsevalla pH-arvolla (noin 7,4). pH-arvolla 7,4 joillakin \ \ polypeptideillä on negatiivinen nettovaraus. Tämä johtaa säh- • ·» 11190; 9 köstaattiseen hylkimiseen molekyylien välillä, mikä vuorostaan estää kasautumisen ja lisää siten liukoisuutta. Jos myös pinta-aktiivinen aine on negatiivisesti varautunut, se voi vaikuttaa polypeptidiin esimerkiksi hydrofobisin vuorovaiku-5 tuksin ja lisähylkimistä polypeptidimolekyylien välillä esii ntyy. Tällaisessa tapauksessa anionisella pinta-aktiivisella aineella on se lisäetu (verrattuna niihin, joilla on neutraali tai positiivinen nettovaraus fysiologisella pH-arvolla), että se tehostaa absorboitumista auttamalla stabiloimaan polo lypeptidin monomeeritliassa.
Lukuisia eri yhdisteitä, jotka ovat potentiaalisesti käyttökelpoisia tehosteina tämän keksinnön menetelmissä, testattiin rotilla seuraavassa esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Muita 15 aineita, joilla on tunnetut absorboitumista tehostavat ominaisuudet, tai joilla on fysikaaliset ominaisuudet, jotka tekevät ne todennäköisiksi ehdokkaiksi käytettäväksi tämän keksinnön menetelmässä, niihin normaalisti perehtynyt henkilö voi helposti testata in vivo-määrityksellä tai vaihtoehtoi-20 sesti esimerkissä 1 kuvatulla in vitro-määrityksellä.
On mahdollista, että kahden tai useampien tehosteaineiden . yhdistelmä antaa myös tyydytyttävät tulokset. Tällaisen yh distelmän käytön tämän keksinnön menetelmässä katsotaan ole-”25 van keksinnön puitteissa.
Tämän keksinnön menetelmissä hyödyllinen tehoste yhdistää > ; : polypeptidin absorboitumisen tehokkaan parantamisen (1) myr- :kyttömyyteen käytetyillä pitoisuuksilla ja (2) hyviin pulve-30 riominaisuuksiin, ts. tahmean tai vahamaisen konsistenssin : ,·. puuttumiseen kiinteässä tilassa. Annetun aineen myrkyllisyys voidaan testata standardikeinoin, kuten MTT-määrityksellä, • * * kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Int. J. Pharm., 65 ·, (1990), 249 - 259. Annetun aineen pulveriominaisuudet voidaan ””35 saada selville materiaalille julkaistuista tiedoista tai ko- . ·. : kemusperäisesti.
• · · 10
11190 S
Eräs hyvin lupaava tehosteen tyyppi on rasvahapon suola. On havaittu, että sellaisten tyydyttyneiden rasvahappojen nat-riumsuola, joiden hiiliketjun pituus on 10 (ts. natriumka-praatti), 12 (natriumlauraatti) ja 14 (natriummyristaatti), 5 toimivat hyvin tämän keksinnön menetelmässä. Kapriinihapon kalium- ja lysiinisuolojen on myös havaittu olevan tehokkaita tämän keksinnön menetelmässä. Jos hiiliketjun pituus on pienempi kuin noin 10, pinta-aktiivisen aineen pinta-aktiivisuus voi olla liian vähäinen ja jos ketjun pituus on suurempi kuin 10 noin 14, rasvahapon suolan huonontunut liukoisuus veteen rajoittaa sen käyttökelpoisuutta.
Kaikkein edullisimmin esillä olevassa keksinnössä aine, joka tehostaa polypeptidin absorboitumista hengityselinten ala-15 osaan, on natriumkapraatti.
Erilaiset vastaionit voivat muuttaa tyydyttyneen rasvahapon suolan liukoisuutta veteen siten, että tehoste, jonka hiili-ketjun pituus on muu kuin 10 - 14, osoittautuisi jopa edulli-20 semmaksi kuin edellä nimenomaan mainitut tehosteet. Tyydytty-mättömien rasvahappojen suolat saattavat myös olla käyttökelpoisia esillä olevassa keksinnössä, sillä ne ovat liukenevam-, . pia veteen kuin tyydyttyneiden rasvahappojen suolat ja niillä voi tämän vuoksi olla suurempi ketjun pituus kuin viime-’·‘25 mainituilla ja ne voivat yhä säilyttää liukoisuuden, joka on ’ ·: tarpeen polypeptidin absorboitumisen menestykselliselle te- hosteelle.
i
Kaikki testatut sappihapon suolat ja sappihapon suolojen joh-30 dannaiset (ursodeoksikolaatin, taurokolaatin, glykokolaatin : ja taurodihydrofusidaatin natriumsuolat) parantavat tehok- ···] kaasti polypeptidin absorboitumista keuhkoissa.
Myös fosfolipidejä testattiin tehosteina. Havaittiin, että ‘•“35 yksiketjuinen fosfolipidi (lysofosfatidyylikoliini) oli teho- : kas tehoste, kun taas kaksiketjuiset fosfolipidit (dioktano- • 1 yylifosfatidyylikoliini ja didekanoyylifosfatidyylikoliini) 111909 11 eivät sitä olleet. Tämä voidaan selittää siten, että kaksi-ketjuiset fosfolipidit ovat paljon huonommin veteen liukenevia kuin niiden yksiketjuiset vastineet; on kuitenkin kohtuullista olettaa, että ketjunpituudeltaan pienemmillä 5 kaksiketjuisilla fosfolipideillä, joilla on parempi vesiliukoisuus kuin niiden pitempiketjuisilla vastineilla, on käyttöä tehosteina esillä olevassa keksinnössä niin, että sekä yksi- että kaksiketjuisia fosfolipidejä voidaan käyttää.
10 Yhtä glykosidia, oktyyliglukopyranosidia testattiin tehosteena esillä olevassa keksinnössä ja sillä havaittiin olevan jonkin verran absorboitumista tehostavia ominaisuuksia. Muilla alkyyliglykosideilla, kuten tioglukopyranosideilla ja mal-topyranosideilla olettaisi myös olevan absorboitumista tehos-15 tavia ominaisuuksia esillä olevan keksinnön menetelmissä.
Syklodekstriinit ja niiden johdannaiset parantavat tehokkaasti absorboitumista nenässä ja saattavat toimia samoin keuhkoissa. Dimetyyli-B-syklodekstriini on testattu ja sillä ha-20 vaittiin olevan absorboitumista tehostava vaikutus.
Muita potentiaalisesti käyttökelpoisia pinta-aktiivisia aineita ovat natriumsalisylaatti, natrium-5-metoksisalisylaatti ja luonnossa esiintyvät pinta-aktiiviset aineet, kuten gly-; ,25 kyrritsiinihapon suolat, saponiiniglykosidit ja asyylikarni-/ tiinit.
!,: : Ionimuotoisilla tehosteilla (esim. edellä kuvatuilla anioni- !: silla pinta-aktiivisilla aineilla) vastaionin luonne saattaa 30 olla tärkeä. Kulloinkin valittu vasta-ioni saattaa vaikuttaa • tehosteen tai tehostetta sisältävän kokoonpanon pulve- riominaisuuksiin, liukoisuuteen, stabiilisuuteen, hygroskooppisuuteen ja paikallis/elimistön myrkyllisyyteen. Se saattaa myös vaikuttaa sen polypeptidin stabiilisuuteen ja/tai liu-‘ '35 koisuuteen, johon se yhdistetään. Yleensä arvellaan, että yk-siarvoiset metallikationit, kuten natrium, kalium, litium, .·. : rubidium ja kesium ovat käyttökelpoisia vastaioneina anioni- 111909 12 sille tehosteille. Ammoniakki ja orgaaniset amiinit muodostavat toisen kationien luokan, jonka arvellaan olevan tarkoituksenmukainen käytettäväksi anionisten tehosteiden kanssa, joissa on karboksyylihappo-osa. Esimerkkejä tällaisista or-5 gaanisista amiineista ovat etanoliamiini, dietanoliamiini, trietanoliamiini, 2-amino-2-metyylietyyliamiini, betaiinit, etyleenidiamiini, Ν,Ν-dibentsyylietyleenitetra-amiini, ar-giniini, heksametyleenitetra-amiini, histidiini, N-metyylipi-peridiini, lysiini, piperatsiini, spermidiini, ja tris(hyd-10 roksimetyyli)aminometaani.
Koska polypeptidin absorboitumisen tehokasta paranemista keuhkoissa havaittiin lukuisilla testatuilla tehosteilla, arvellaan, että löydetään monia muita, jotka myös toimivat tällä 15 tavoin. Tärkkelysmikropallot parantavat tehokkaasti nenän kalvojen kautta annetun polypeptidin biologista käytettävyyttä ja niitä testattiin tehosteena tämän keksinnön menetelmissä. Vaikka niillä osoittautui olevan vain vähän käyttöä keuhkojen kautta tapahtuvassa antamisessa tässä käytetyllä eläin-20 mallilla, arvellaan että tämä johtui pääasiassa teknisistä vaikeuksista, jotka jos ne voitetaan, voivat johtaa menestykselliseen antamiseen keuhkojen kautta.
Kelaattorit ovat tehosteiden luokka, joiden arvellaan toimi-*25 van sitomalla kalsiumioneja. Koska kalsiumionit auttavat yl- läpitämään solujen välisen tilan dimensioita ja ne lisäksi pienentävät polypeptidin liukoisuutta, näiden ionien sitomi-!.: · nen sekä parantaisi teoriassa polypeptidien liukoisuutta että i : : lisäisi polypeptidien läpäisevyyttä viereiseen soluvin. Vaikka 30 yhden testatun kelaattorin, etyleenidiamiinitetraetikkahapon ·. (EDTA) natriumsuolan havaittiin olevan tehoton insuliinin absorboitumisen tehostamisessa testatulla rottamallilla, muut kalsiumionia sitovat kelatointiaineet saattavat osoitautua ** käyttökelpoisemmiksi.
":35
Polypeptidin ja tehosteen osuudet
Polypeptidin ja tehosteen suhteellisia osuuksia voidaan vaih- 111909 13 della halutulla tavalla. Riittävästi tehostetta on oltava läsnä sisään hengitetyn polypeptidin tehokkaan absorboitumisen sallimiseksi; tehosteen määrä tulisi kuitenkin pitää mahdollisimman pienenä tehosteen aiheuttamien haitallisten vai-5 kutusten vaaran minimoimiseksi. Vaikka jokainen määrätty po-lypeptidi/tehosteyhdistelmä on testattava optimisuhteiden määrittämiseksi, arvellaan että polypeptidien hyväksyttävän absorboitumisen saavuttamiseksi yli 10 % polypeptidi/tehos-teseoksesta on oltava tehostetta; useimmilla tehosteiden tyy-10 peiliä tehosteen osuuden tulisi olla yli 15 % tai yli 20 % ja edullisesti se on välillä 25 - 50 %. Jokaisen polypeptidi/te-hosteen (tai polypeptidi/tehoste/laimentimen) yhdistelmällä edullinen suhde voidaan helposti määrittää farmakologian alaan normaalisti perehtyneen toimesta standardimenetelmillä 15 perustuen sellaisiin kriteereihin kuin optimiannostuksen tehokkaaseen yhdenmukaiseen antamiseen, sivuvaikutusten minimointiin ja hyväksyttävään absorboitumisnopeuteen.
Muita aineosia ei tarvita valmisteen toimintaa varten, mutta 20 haluttaessa niitä voidaan sisällyttää siihen. Esimerkiksi pulverin määrää, joka muodostaa annetun polypeptidi/pinta-aktiiviyhdistelmän yhden annoksen, voitaisiin lisätä (esim.
.. käyttöä varten sisäänhengityslaitteessa, joka muotoilunsa ;vuoksi vaatii suuren pulveritilavuuden annosta kohti) laimen-*;‘25 tamalla pulveria farmaseuttisesti hyväksyttävillä laimenti-'· millä. Muita lisäaineita voidaan sisällyttää valmisteeseen auttamaan sen prosessointia tai pulveriominaisuuksia tai sta-!.* I bilisaattoreita. Mausteainetta voitaisiin lisätä niin, että t[:’: se osuus pulverista, joka väistämättä saostuu suuhun ja kurk- 30 kuun toimisi antaen potilaalle positiivisen palautteen, että : annos on tullut ulos sisäänhengityslaitteesta. Millä tahansa tällaisella lisäaineella tulisi olla seuraavat ominaisuudet (a) se on stabiili eikä vaikuta epäedullisesti polypeptidin '· ” ja tehosteen stabiilisuuteen; (b) se ei häiritse epäedulli- ’ ”:35 sesti polypeptidin absorboitumista; (c) sillä on hyvät pulve- : riominaisuudet siten kuin tämä sanonta ymmärretään farmaseut- ,·. ; tisella alalla; (d) se ei ole hygroskooppinen; ja (e) sillä 111909 14 ei ole haitallisia vaikutuksia ilmatiehyisiin käytetyillä pitoisuuksilla. Tällaisten lisäaineiden hyödyllisiä tyyppejä ovat mono-, di- ja polysakkaridit, sokerialkoholit, ja muut polyolit; esimerkiksi laktoosi, glukoosi, raffinoosi, melet-5 sitoosi, laktitoli, maltitoli, trehaloosi, sakkaroosi, manni-toli ja tärkkelys. Koska pelkistävillä sokereilla, kuten laktoosilla ja glukoosilla on taipumus muodostaa komplekseja proteiinien kanssa, ei-pelkistävät sokerit, kuten raffinoosi, meletsitoosi, laktitoli, maltitoli, trehaloosi, sakkaroosi, 10 mannitoli ja tärkkelys saattavat olla edullisia lisäaineita käytettäväksi esillä olevassa keksinnössä. Tällaiset lisäaineet voivat muodostaa minkä tahansa osuuden 0 %:sta (ts. ei lisäainetta) lähes 100 %:iin koko valmisteesta.
15 Edullisessa toteutusmuodossa tämä keksintö kohdistuu farmaseuttisesti aktiivisen polypeptidin ja sellaisen aineen terapeuttiseen valmisteeseen, joka tehostaa mainitun polypeptidin absorboitumista hengityselinten alaosassa, joka valmiste on sisäänhengitykseen soveltuvan kuivan pulverivalmisteen 20 muodossa, josta vähintään 50 massa-% koostuu (a) hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia tai (b) mainittujen hiukkasten kasautumista? toisessa edullisessa toteutus-. muodossa keksintö kohdistuu terapeuttiseen valmisteeseen, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivista polypeptidiä, ai-”25 netta joka tehostaa polypeptidin absorboitumista hengi-” tyselinten alaosassa, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kan- .* toainetta, joka valmiste on sisäänhengitykseen soveltuvan ! : kuivan pulverin muodossa, josta vähintään 50 massa-% koostuu i : (a) hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia 30 tai (b) mainittujen hiukkasten kasautumista; ja vielä muussa edullisessa toteutusmuodossa tämä keksintö kohdistuu tera-peuttiseen valmisteeseen, joka sisältää aktiivisina yhdisteinä (A) farmaseuttisesti aktiivista polypeptidiä ja (B) ainet-• · ta, joka tehostaa mainitun polypeptidin absorboitumista hen- ”•”•35 gityselinten alaosassa, jossa valmisteessa vähintään 50 % ; · : aktiivisten yhdisteiden (A) ja (B) kokonaismassasta koostuu : hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia, ja 111909 15 farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta, joka valmiste on sisäänhengitykseen soveltuvan kuivan pulverivalmisteen muodossa, jossa järjestäytynyt seos on voinut muodostua aktiivisten yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoai-5 neen välille.
Kuvattu pulverivalmiste voitaisiin valmistaa useilla eri tavoilla käyttäen tavanomaista tekniikkaa. Monissa tapauksissa puhdistettua polypeptidiä voidaan saada kaupallisista lähiö teistä. Vaihtoehtoisesti mielenkiinnon kohteena oleva poly- peptidi voidaan puhdistaa luonnossa esiintyvästä lähteestä käyttäen standardi biokemiallista tekniikkaa tai se voidaan saada monistamalla prokaryoottisia tai eukaryoottisia soluja, joita on geneettisesti manipuloitu sisältämään nukleotidisar-15 ja, joka koodaa polypeptidiä ja johon on yhdistetty tarkoituksenmukaisia monistusta säätäviä sarjoja (geenisiirtoeläin mukaanluettuna, jota on manipuloitu valmistamaan haluttua peptidiä tai proteiinia esimerkiksi maidossaan). Tällaiset menetelmät ovat alalla standardeja (kts. esim. Sambrook et 20 ai., Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Peptidejä (ts. polypeptidejä, joissa on 30 tai vähemmän aminohappo-jäännöksiä) voidaan helposti syntetisoida tunnetuilla kemial- . lisillä keinoilla.
: "25 / Edellä kuvattuja absorboitumista tehostavia aineita on myös * ·' yleisesti saatavina kaupallisista lähteistä tai niitä voidaan ί : valmistaa käyttäen julkaistuja menetelmiä. Ionimuotoisten V · tehosteiden osalta tehosteeseen liittynyt vastaioni voidaan 30 haluttaessa korvata toisella käyttäen standardi ioninvaihto- ί,· tekniikkaa.
,·, Valmistettaessa kuvattua puiverivalmistetta on yleensä vält- • tämätöntä mikrojauhaa pulveri sopivassa myllyssä esim. suih- 35 kumyllyssä prosessin jossakin vaiheessa primäärihiukkasten valmistamiseksi, jotka ovat kokoalueella, joka on tarkoituksenmukainen maksimaaliselle saostumiselle hengityselinten 16
11190V
alaosassa (ts. alle 10 μπ»). Voidaan esimerkiksi kuivasekoit-taa polypeptidi- ja tehostepulvereita ja mikrojauhaa sitten aineet yhdessä; vaihtoehtoisesti aineet voidaan mikrojauhaa erikseen ja sekoittaa sitten. Kun sekoitettavilla yhdisteillä 5 on erilaiset fysikaaliset ominaisuudet, kuten kovuus ja hauraus, mikrojauhatuksen vastus vaihtelee ja ne saattavat vaatia eri paineita niiden murskaamiseksi sopiviin hiukkaskokoi-hin. Tämän vuoksi kun komponentit mikrojauhetaan yhdessä, toisen niistä saatu hiukkaskoko saattaa olla epätyydyttävä.
10 Tällaisessa tapauksessa olisi edullista mikrojauhaa eri komponentit erikseen ja sekoittaa ne sitten yhteen.
On myös mahdollista liuottaa ensin komponentit sopivaan li-uottimeen, esim. veteen sekoittumisen aikaansaamiseksi mole-15 kyylitasolla. Tämä menettely tekee myös mahdolliseksi säätää pH-arvo halutulle tasolle esimerkiksi polypeptidin absorboitumisen parantamiseksi. Farmaseuttisesti hyväksytyt pH-rajat 3,0 - 8,5 sisäänhengitystuotteilla on otettava huomioon, sillä tuotteet, joiden pH on näiden rajojen ulkopuolella, saat-20 tavat aiheuttaa ilmatiehyiden ärtymistä ja kuroutumista. Pulverin saamiseksi liuotin on poistettava menetelmällä, joka säilyttää polypeptidin biologisen aktiivisuuden. Sopivia kuivausmenetelmiä ovat alipaineväkevöinti, avokuivaus, spray-kuivaus ja pakastekuivaus. Yli 40 °C:n lämpötiloja pitempään *25 kuin muutaman minuutin ajan tulisi yleensä välttää, koska • jonkin verran tiettyjen polypeptidien hajoamista saattaa ta- : : : pahtua. Kuivausvaiheen jälkeen kiinteä materiaali voidaan tarvittaessa jauhaa karkean pulverin saamiseksi ja sen jäl-, keen tarvittaessa mikrojauhaa.
30
Haluttaessa mikrojauhettua pulveria voidaan prosessoida valu-misominaisuuksien parantamikseksi esim. kuivarakeistamalla pallomaisten kasautumien muodostamiseksi, joilla on erinomai-,'·· set käsittelyominaisuudet, ennenkuin se lisätään aiottuun *35 sisäänhengityslaitteeseen. Tällaisessa tapauksessa laite muo-/ . toiltaisiin varmistamaan, että kasautumat hajoavat oleelli sesti osikseen ennen tuloaan ulos laitteesta niin, että poti- 17 111909 laan hengityselimistöön tulevat hiukkaset ovat suureksi osaksi halutulla kokoalueella. Kun halutaan saada järjestäytynyt seos, aktiivista yhdistettä voidaan prosessoida esimerkiksi mikrojauhatuksella, jotta saataisiin haluttaessa määrätyllä 5 kokoalueella olevia hiukkasia. Kantoainetta voidaan myös prosessoida esimerkiksi toivotun koon ja toivottavien pinta-ominaisuuksien, kuten määrätyn pinta/painosuhteen tai tietyn rosoisuuden saamiseksi ja optimaalisten tarttumisvoimien varmistamiseksi järjestäytyneessä seoksessa. Tällaiset järjes-10 täytyneen seoksen fysikaaliset vaatimukset ovat hyvin tunnettuja samoin kuin eri keinot järjestäytyneen seoksen saamiseksi, joka täyttää mainitut vaatimukset ja harjaantunut henkilö kykenee määrittämään ne helposti kulloistenkin olosuhteiden mukaisesti.
15
Edullisella sisäänhengityslaitteella olisi seuraavat muotoiluominaisuudet: pulverin suojaaminen kosteudelta eikä vaaraa satunnaisista suurista annoksista; lisäksi mahdollisimman monet seuraavista ovat toivottuja: pulverin suojaaminen valol-20 ta; suuri hengityskelpoinen jae ja suuri saostumismäärä keuhkoihin laajalla virtausnopeusvälillä; pieni annoksen ja hen-gityskelpoisen jakeen poikkeama; vähäinen pulverin jääminen suukappaleeseen - tämä on erityisen tärkeää moniannoksisella sisäänhengityslaitteella, jossa suukappaleeseen jäänyt poly-'25 peptidi saattaisi hajota ja tulla sitten sisäänhengitetyksi *: yhdessä seuraavien annosten kanssa; vähäinen adsorboituminen sisäänhengityslaitteen pinnoille; joustavuus annoskoossa; ja j · j pieni sisäänhengitysvastus. Sisäänhengityslaite on edullises- t'i‘: ti yhden annoksen sisäänhengityslaite, vaikka moniannoksista 30 sisäänhengityslaitetta, kuten toistuvaan käyttöön tarkoitet-; tua moniannoksista, hengitystoimista kuivapulverin sisäänhen- ,··. gityslaitetta voidaan myös käyttää. Edullisesti käytetty si- * > · säänhengityslaite on kertakäyttöön tarkoitettu, yksikköanno- • · ksen sisältävä, hengitystoiminen kuivapulverin sisäänhengi-:“·35 tyslaite.
Lukuisia kuivapulverikokoonpanoja, jotka sisältävät polypep-
I · I
111909 18 tideja ja erilaisia tehosteita, on valmistettu ja testattu in vivo-määritvksellä ja niitä kuvataan seuraavassa. Kuvataan myös in vitro-määritystä. joka on käyttökelpoinen polypep-tidi/tehosteyhdistelmien testaamisessa.
5
Esimerkki 1: In vitro-menetelmä määrättyjen polypeptidien käyttökelpoisuuden määrittämiseksi esillä olevaan keksintöön
Standardi in vitro-määritys, jossa käytetään epitee-lisolusukupolvea CaCo-2 (saatavana kokoelmasta American Type 10 Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA), on kehitetty tarkoituksena määrittää eri tehosteyhdisteiden kyky edistää merkkiaineiden siirtymistä epiteelisolujen yksöiskerroksen poikki, joka on mallina epiteelikerrokselle, joka toimii keuhkoissa erottaen keuhkorakkulan keuhkojen verisyötöstä.
15 Tässä määrityksessä tehostetta ja polypeptidiä tai muuta merkkiainetta liuotetaan vesiliuokseen eri määriä ja/tai pitoisuuksia ja levitetään soluyksöiskerroksen kärkipuolelle. 60 minuutin idätyksen jälkeen 37 °C:ssa ja 95 %:n suhteellisessa 20 kosteudessa, merkkiaineen määrä solujen basolateraalipuolella määritetään esim. käyttäen radioaktiivisesti leimattua merkkiainetta.
» . Testatulla tehosteella, natriumkapraatilla, merkkiaineen (ma- ,25 nnitoli, moolimassa 360) määrä, joka esiintyy basolateraalipuolella, riippuu käytetyn tehosteen väkevyydestä ainakin 16-·’ mM natriumkapraattipitoisuuteen asti (kuvio 1). Tämä pätee ! : silloinkin, kun insuliinipolypeptidiä lisätään tehoste/manni- ·' toliseokseen (natriumkapraatti: insuliini-painosuhde 1:3) 30 (kuvio 2). Tämän natriumkapraatin pitoisuuden (16-mM) ha-: , : valttiin myös edistävän kahden pienen moolimassan peptidin, : ; : insuliinin (moolimassa 5734) ja vasopressiinin (moolimassa , 1208) absorboitumista soluyksöiskerroksen poikki. Insuliinin '· ; määrä, joka kulki yksöiskerroksen poikki, kaksinkertaistui ’35 16-mM natriumkapraatin läsnäollessa verrattuna insuliinin määrään ilman mitään tehostetta; vasopressiinin määrä, joka : absorboitui yksöiskerroksen poikki, kasvoi 10 - 15-kertaisek- 111909 19 si verrattuna sen määrään ilman mitään tehostetta.
Sitä vastoin mitään siirtymisnopeuden kasvua ei havaittu suuremmilla proteiineilla, kuten sytokromi C:llä (moolimassa 12 5 300), karbonianhydraasilla (moolimassa 30 000) ja albumiinil la (moolimassa 69 000), kun niitä testattiin 16-mM natriumka-praattipitoisuuteen asti. Arvellaan, että natriumkapraatin suuremmilla väkevyyksillä solujen läpäisevyys kasvaa edelleen sallien suurempien polypeptidien siirtymisen; kuitenkin nat-10 riumkapraatin potentiaalinen solumyrkynisyys saattaa estää tämän nimenomaisen tehosteen oleellisesti suurempien väkevyyksien käytön.
Muut tehosteet saattavat sallia suurempien polypeptidien sii-15 rron; näitä voidaan myös testata tässä epiteelisolun läpäisevyyden in vitro-mallissa. jota voidaan käyttää seulonta-työkaluna minkä tahansa halutun polypeptidi/tehosteyhdistel-män käyttökelpoisuuden nopeaksi testaamiseksi tämän keksinnön menetelmissä.
20
Esimerkki 2: Menetelmä esillä olevassa keksinnössä käyttökelpoisten tehosteiden valitsemiseksi . Jokainen taulukossa 1 luetelluista yhdisteistä testattiin sen \ kyvyn suhteen tehostaa polypeptidin (insuliini) yhteytymistä ‘25 rottamallilla. Insuliinilla saatuja tuloksia käytetään osoi- : tuksena tehosteen potentiaalista tehostaa muiden polypeptidi- v en absorboitumista.
i l': Eri kokeisssa käytettiin eri insuliinimuotoja: rekombinoitua 30 ihmisen, puolisynteettistä ihmisen ja naudan insuliinia. Jo- ; ,*. kainen kokoonpano valmistettiin kuten edellä kuivaten ja pro- t J.* sessoiden insuliini/tehoste- tai insuliini/tehoste/lak- toosiliuosta sisäänhengityskelpoisen pulverin valmistamisek-'·.'*! si. Pulveria annettiin rotille sisäänhengityksellä ja rottien :"35 veren glukoositasoja seurattiin sen jälkeen insuliinin yh-; teytymisen mittana. Näitä tasoja verrattiin vastaaviin arvoi- I ! hin, jotka saatiin rotista, jotka olivat hengittäneet sisään 111909 20 insuliinikokoonapanoja ilman tehostetta.
Samaa in vivo-mallisvsteemiä voitaisiin käyttää minkä tahansa annetun peptidin tai proteiinin käyttökelpoisuuden testaami-5 seen tämän keksinnön menetelmissä antamalla eläimelle samalla sisäänhengitysmenetelmällä kokoonpanoa, joka sisältää haluttua peptidiä tai proteiinia yhdistettynä tehosteeseen, ja määrittämällä halutun peptidin tai proteiinin pitoisuus koe-eläiraen elimistön verenkierrossa (esim. standardi immuunimää-10 rityksin tai biokemiallisin määrityksin riippuen kummat ovat tarkoituksenmukaisia annetulle peptidille tai proteiinille).
Taulukko I
Aine Tehoste: insu- Vaikutus __liini:laktoosi__ 15 Oktyyliglukopyranosidi 4:4:92 (+)
Natriumursodeoksikolaatti 4:4:92 +
Natriumtaurokolaatti 4:4:92 +
Natriumglykokolaatti 4:4:92 +
Lysofosfatidyylikoliini 4:4:92 + 20 Dioktanoyylifosfatidyylikoliini 2:4:94 (+)
Didekanoyylifosfatidyylikoliini 4:4:94
Natriumtaurodihydrofusidaatti 2:4:94 +
Natriiumkaprylaatti 25:75:0
Natriumkapraatti 10:90:0 (+) .25 Natriumkapraatti 17,5:82,5:0 ( + )
Natriumkapraatti 25:75:0 + , .· Natriumkapraatti 4:4:92 +
Natriumlauraatti 25:75:0 (+) * Kaliumoleaatti 4:4:92 + . ,30 Kaliumkapraatti 27:73:0 +
Lysiinikapraatti 35:65:0 + t Natriummyristaatti 30:70:0 + / Dimetyyli-B-syklodekstriini 75:25:0 + t * » · 35 : + vaikutus, ts. tehoste alentaa merkittävästi veren • I · ' * * » * glukoositasoa I « i ei lainkaan tai hyvin vähäinen vaikutus » · : ( + ) vaikutus, ei niin merkittävä kuin ,,+".
”•'"40 : Esimerkki 3: Tämän keksinnön mukainen terapeuttinen valmiste .· Ihmisen kasvuhormoniin (hGH, moolimassa 22 kD, lähde Humat- 111909 21 rope, valmistaja Lilly, 3 osaa) sekoitettiin natriumkapraat-tia (1 osa). Seos jauhettiin Retschin mekaanisessa myllyssä hiukkaskokoon, joka vastasi 6,7 /xm:n mediaanihalkaisijaa massasta laskettuna.
5
Saatua pulveria annettiin henkitorvensisäisesti rotille ja hGH:n yhteytymistä verrattiin sellaiseen pulveriin, jonka mediaanihalkaisi ja massasta laskettuna oli 9,6 μκι, joka sisälsi hGH:a ja mannitolia samoissa suhteissa ja joka oli valmistet-10 tu samalla tavoin kuin edellä esitettiin.
Tulokset osoittivat hGH:n yhteytymisen parannusta koostumuksella, joka sisälsi natriumkapraattia verrattuna yhteytykseen koostumuksella, jossa ei ollut tehostetta.
15
Esimerkki 4: Insuliinipolypeptidiä sisältävä valmiste Insuliinia käytetään tässä osoituksena muista esillä olevan keksinnön mukaisista polypeptideistä.
20 Biosynteettinen ihmisen insuliini (53 g) mikrojauhettiin Air-filco Jet Mill-laitteessa (tavaramerkki, Airfilco Process Plant Limited) käyttäen paineistettua typpeä (syöttöpaine 7 bar, kammiopaine 5 bar) 2,4 μιη:η mediaanihalkaisi jaan massasta laskettuna.
"25 ’* Natriumkapraatti (170 g) mikrojauhettiin Airfilco Jet Mill (tavaramerkki)-laitteessa käyttäen paineistettua typpeä (syö-l ttöpaine 5 bar, kammiopaine 3 bar) 1,6 μιη:η mediaanihal- : kaisijaan massasta laskettuna.
30 ; Mikrojauhettua biosynteettistä ihmisen insuliinia (45 g) ja ; ; natriumkapraattia (14,26 g) kuivasekoitettiin seuraavan me- ’ t nettelyn mukaisesti: puolet insuliinista lisättiin sekoitus- ’* ; laitteeseen, joka käsitti tilavuudeltaan 4,4 litran sekoitus- '35 sylinterin, joka oli jaettu 1 mm leveällä seulalla kahteen *» ‘ osastoon käyttäen kummassakin osastossa metal lirengasta aut- , ; tamaan sekoittumista. Natriumkapraatti ja lopuksi loput insu- 111909 22 liinista lisättiin. Sekoitussylinteri suljettiin, sitä käännettiin 180 astetta ja se kiinnitettiin motoroituun ravistus-laitteeseen. Moottori käynnistettiin ja ravistelma jatkettiin noin kaksi minuuttia, kunnes kaikki insuliini ja natriumka-5 praatti oli läpäissyt seulan. Moottori sammutettiin ja sekoi-tussylinteriä käännettiin 180 astetta, se kiinnitettiin jälleen ravistelulaitteeseen ja ravistelua suoritettiin jälleen, kunnes kaikki pulveri oli läpäissyt seulan. Tämä menettely toistettiin vielä kahdeksan kertaa, jolloin kokonaissekoi-10 tusajaksi tuli noin 20 minuuttia.
Näin saatua valmistetta annettiin viidelle koiralle sisään-hengityksellä lU./kg:n annostustaso ja plasman insuliinitaso määritettiin eri ajan hetkinä antamisen jälkeen.
15
Saatuja tuloksia verrattiin plasman insuliinitasoihin, jotka saatiin, kun biosynteettistä insuliinia, joka oli mikro-jauhettu kuten edellä 2,4 mikrometrin mediaanihalkaisijaan massasta laskettuna, annettiin viidelle koiralle samalla ta-20 voin ja samat annostustasot, ja plasman insuliinitasoihin, jotka saatiin, kun insuliinin ja natriumkapraatin terapeuttista valmistetta suhteessa 90:10 annettiin viidelle koiralle samalla tavoin ja samat annostustasot kuin edellä. Tässä ta-
e I
pauksessa terapeuttinen valmiste valmistettiin seuraavasti: * 25 ihmisen puolisynteettistä insuliinia geelisuodatettiin sink- ’· kipitoisuuden alentamiseksi 0,52 %:sta 0,01 %:iin suhteessa ·' insuliinisisältöön. Insuliinia (4,5 g) ja natirumkapraattia <·:: (0,5 g) liuotettiin veteen (232 ml). Liuosta sekoitettiin, V · kunnes se oli kirkas ja pH säädettiin arvoon 7,0. Liuos väke- 30 voitiin haihduttamalla 37 °C:ssa noin kahden vuorokauden : ajan. Saatu kiinteä kakku murskattiin ja seulottiin 0,5 mm:n • » * · seulan läpi ja saatu pulveri mikro jauhettiin suihkumyllyn ,· . läpi hiukkasiksi, joiden mediaanihalkaisija massasta lasket- ’· tuna oli 3,1 mikrometriä.
*:”:35 Näiden vertailujen tulokset esitetään kuviossa 3 (p = 0,0147 : erotukselle suhdevälillä 75:25 - 100:0). Tulokset osoittavat 11190 ί 23 jonkin verran insuliinin biologisen käytettävyyden paranemista 90:10-kokoonpanolla ja dramaattista insuliinin biologisen käytettävyyden paranemista 75:25-valmisteella, joka sisälsi natriumkapraattia verrattuna pelkkään insuliiniin.
5
Claims (15)
1. Menetelmä sisäänhengityksellä kuivapulverin sisäänhengi-tyslaitteella hengityselinten alaosaan annettavaksi sopivan farmaseuttisen kuivapulverikoostumuksen valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että a) aikaansaadaan liuos, johon on liuotettu (a) farmaseuttisesti aktiivista polypeptidiä ja (b) tehosteyhdistettä, joka tehostaa polypeptidin absorboitumista elimistöön potilaan hengityselinten alaosassa; poistetaan liuotin mainitusta 10 liuoksesta kuivan kiinteän aineen saamiseksi, joka sisältää mainittua polypeptidiä ja mainittua tehosteyhdistettä; ja pulveroidaan mainittu kuiva kiinteä aine pulverin tuottamiseksi; tai b) kuivasekoitetaan keskenään (a) farmaseuttisesti aktiivista 15 polypeptidiä ja (b) tehosteyhdistettä, joka tehostaa polypeptidin absortoitumista potilaan hengityselinten alaosassa; ja mikrojauhetaan saatu seos; tai *' c) aikaansaadaan ensimmäinen mikrojauhettu valmiste, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivista polypeptidiä, ja toinen • 20 mikrojauhettu valmiste, joka sisältää tehosteyhdistettä, joka tehostaa polypeptidin absorboitumista potilaan keuhkoissa; ja ; sekoitetaan keskenään mainittu ensimmäinen ja toinen mikrojau hettu valmiste; jolloin mainittu farmaseuttisesti aktiivinen polypeptidi ja ‘25 tehosteyhdiste ovat aktiivisia yhdisteitä; mainittu tehosteyh-“ diste on sappihapon suola, sappihapon suolan johdannainen, : alkyyliglykosidi, rasvahapon suola, syklodekstriini tai sen ,··, johdannainen tai yksiketjuinen fosfolipidi; ja jolloin vähin- • tään 50 % aktiivisten yhdisteiden kokonaismassasta koostuu ' 30 primäärihiukkasista, joiden halkaisija on pienempi tai yhtä suuri kuin noin 10 mikronia, joista primäärihiukkasista on valinnaisesti muodostettu kasautumia. 25 111901
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmän aikana lisätään farmaseuttisesti hyväksyttävä lisäaine siten, että tuloksena syntyvä koostumus käsittää joko: 5 (a) hiukkasia, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia siten, että vähintään 50 % saadusta pulverista koostuu mahdollisesti kasautuneista primäärihiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia; tai (b) karkeita hiukkasia siten, että järjestäytynyt seos on 10 muodostunut aktiivisten yhdisteiden ja mainitun lisäaineen välille.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu polypeptidi on polypeptidihormoni.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 15 että mainittu hormoni on vasopressiini, vasopressiinianalogi, desmopressiini, glukagoni, kortikotropiini (ACTH), gonadotro- piini (luteiinia erittävä hormoni tai LHRH), kalsitoniini, insuliinin C-peptidi, paratyroidihormoni (PTH), ihmisen kas- . vuhormoni (hGH), kasvuhormoni (HG), kasvuhormonia vapauttava 20 hormoni (GHRH), oksitosiini, kortikotropiinia vapauttava hor- ; moni (CRH), somatostatiinianalogi, gonadotropiinivaikuttaja- analogi (GnRHa), eteisen natriureettipeptidi (hANP), tyrok- siinia vapauttava hormoni (TRHrh) , rakkoa kiihottava hormoni ; (FSH) tai prolaktiini. * ·
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, . että mainittu polypeptidi on kasvutekijä, interleukiini, » · · polypeptidirokote, entsyymi, endorfiini, glykoproteiini, * · lipoproteiini tai polypeptidi, joka osallistuu veren hyyty-: : : missarjaan. • K 3 0 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • i että mainitun polypeptidin moolimassa on alle 30 kD.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun polypeptidin moolimassa on alle 20 kD. 111909 26
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun polypeptidin moolimassa on alle 10 kD.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu tehoste on rasvahapon suola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitussa rasvahapossa on 10-14 hiiliatomia.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu rasvahappo on kapriinihappo.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 10 että mainittu rasvahapon suola on natriumkapraatti.
13. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu lisäaine on valittu mono-, di- ja polysakkarideista, sokerialkoholeista ja muista polyoleista.
14. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 15 että mainittu lisäaine on ei-pelkistävä sokeri.
15. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, , . että mainittu lisäaine on raffinoosi, meletsitoosi, laktito- ) li, maltitoli, trehaloosi, sakkaroosi, mannitoli tai tärkke- ; '; lys.
2. Patentkrav
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9302198A SE9302198D0 (sv) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Powder preparation for inhalation |
| SE9302198 | 1993-06-24 | ||
| SE9400371A SE9400371L (sv) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Kompositioner för inhalation |
| SE9400371 | 1994-02-04 | ||
| PCT/SE1994/000634 WO1995000128A1 (en) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | Compositions for inhalation |
| SE9400634 | 1994-06-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI956228A0 FI956228A0 (fi) | 1995-12-22 |
| FI956228A FI956228A (fi) | 1995-12-22 |
| FI111909B true FI111909B (fi) | 2003-10-15 |
Family
ID=26661779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI956228A FI111909B (fi) | 1993-06-24 | 1995-12-22 | Menetelmä sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952008A (fi) |
| EP (1) | EP0706383B1 (fi) |
| JP (2) | JPH09500621A (fi) |
| KR (1) | KR100372674B1 (fi) |
| CN (1) | CN1116030C (fi) |
| AT (1) | ATE206046T1 (fi) |
| AU (1) | AU692781B2 (fi) |
| BR (1) | BR9406908A (fi) |
| CA (1) | CA2166109C (fi) |
| CZ (1) | CZ287656B6 (fi) |
| DE (1) | DE69428442T2 (fi) |
| DK (1) | DK0706383T3 (fi) |
| EE (1) | EE03222B1 (fi) |
| EG (1) | EG21484A (fi) |
| ES (1) | ES2162865T3 (fi) |
| FI (1) | FI111909B (fi) |
| HK (1) | HK1009587A1 (fi) |
| HU (1) | HU226474B1 (fi) |
| IL (1) | IL110085A (fi) |
| IS (1) | IS1796B (fi) |
| MX (1) | MX9404762A (fi) |
| MY (1) | MY114125A (fi) |
| NO (1) | NO313080B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ268138A (fi) |
| PL (1) | PL178261B1 (fi) |
| PT (1) | PT706383E (fi) |
| SA (1) | SA94150060B1 (fi) |
| SK (1) | SK283253B6 (fi) |
| UA (1) | UA48111C2 (fi) |
| WO (1) | WO1995000128A1 (fi) |
Families Citing this family (150)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6743777B1 (en) * | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| HU218940B (hu) * | 1994-12-22 | 2001-01-29 | Astra Aktiebolag | Paratiroid hormont (PHT) tartalmazó, inhalációs célra szolgáló gyógyszerkészítmény, eljárás előállítására, alkalmazása inhalációs készülék töltésére és ezt tartalmazó inhalációs készülék |
| MX9704550A (es) | 1994-12-22 | 1997-10-31 | Astra Ab | Formulaciones de medicamentos en aerosol. |
| SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
| GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| JP3708553B2 (ja) * | 1995-04-14 | 2005-10-19 | ネクター セラピューティクス | 向上した分散性を有する粉末型薬理組成物 |
| US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| US6022737A (en) * | 1995-11-02 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Formulations for non-viral in vivo transfection in the lungs |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| US5898028A (en) * | 1997-03-20 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| AU6611998A (en) * | 1997-03-20 | 1998-10-20 | Novo Nordisk A/S | Therapeutic powder formulation for pulmonary administration, containing crystalline insulin |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| JPH11246439A (ja) * | 1998-03-02 | 1999-09-14 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 経粘膜用吸収促進剤 |
| US6284282B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
| TW570805B (en) * | 1998-09-01 | 2004-01-11 | Hoffmann La Roche | Water-soluble pharmaceutical composition in an ionic complex |
| GB9820746D0 (en) * | 1998-09-23 | 1998-11-18 | Pharmax Limited | Micronised pharmaceutical compositions |
| US6294153B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-25 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery |
| WO2000047203A1 (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Mqs, Inc. | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
| ES2433678T3 (es) * | 1999-03-03 | 2013-12-12 | Eli Lilly & Company | Formulaciones farmacéuticas de equinocandina que contienen tensioactivos formadores de micelas |
| AU772633B2 (en) * | 1999-03-03 | 2004-05-06 | Eli Lilly And Company | Echinocandin/carbohydrate complexes |
| US6350432B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition |
| US7112341B1 (en) | 1999-04-13 | 2006-09-26 | Nektar Therapeutics | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| WO2000061178A1 (en) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Inhale Therapeutics Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| WO2000074736A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
| US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| WO2001000654A2 (en) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents |
| US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| EP1064934A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
| GB9916316D0 (en) * | 1999-07-12 | 1999-09-15 | Quadrant Holdings Cambridge | Dry powder compositions |
| AU7685200A (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-23 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery inhalational preparations and process for producing the same |
| US6676930B2 (en) | 1999-11-28 | 2004-01-13 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US7029700B2 (en) * | 2000-01-14 | 2006-04-18 | Brown University Research Foundation | Micronized freeze-dried particles |
| US6651655B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-11-25 | Quadrant Technologies Limited | Inhaled vaccines |
| WO2001052818A1 (en) | 2000-01-19 | 2001-07-26 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration |
| US20100303769A1 (en) * | 2000-04-06 | 2010-12-02 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
| US7166280B2 (en) * | 2000-04-06 | 2007-01-23 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
| WO2002000197A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| AU2001277230A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby |
| SE516555C2 (sv) * | 2000-08-04 | 2002-01-29 | Microdrug Ag | Elektropulver |
| TWI283182B (en) | 2000-08-07 | 2007-07-01 | Nektar Therapeutics | Inhalable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| UA75375C2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| GB0027357D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
| CN1406131A (zh) * | 2000-12-25 | 2003-03-26 | 株式会社资生堂 | 活化交感神经的香料组合物 |
| ES2291452T3 (es) * | 2001-02-06 | 2008-03-01 | Innovata Biomed Limited | Formulacion bimodal de polvo seco para inhalacion. |
| US20030072717A1 (en) | 2001-02-23 | 2003-04-17 | Vapotronics, Inc. | Inhalation device having an optimized air flow path |
| US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US7713932B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
| US6828305B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US6913903B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
| US20050123509A1 (en) * | 2001-10-19 | 2005-06-09 | Lehrman S. R. | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
| AU2002366267B2 (en) * | 2001-11-19 | 2007-05-10 | Becton, Dickinson And Company | Pharmaceutical compositions in particulate form |
| PT1458360E (pt) | 2001-12-19 | 2011-07-13 | Novartis Ag | Derivados de indole como agonistas do recetor s1p1 |
| DE60318938T2 (de) | 2002-03-20 | 2009-01-22 | Mannkind Corp., Valencia | Inhalationsgerät |
| SE525027C2 (sv) * | 2002-04-12 | 2004-11-16 | Microdrug Ag | Anordning utgörande en pulverlufthyvel |
| AU2003225182B2 (en) * | 2002-04-25 | 2009-02-26 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods and products for mucosal delivery |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| US6991800B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
| DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
| JP2006503865A (ja) * | 2002-09-30 | 2006-02-02 | アキュスフィア， インコーポレイテッド | 吸入のための徐放性の多孔性微粒子 |
| US6962006B2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| WO2005004900A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Novartis Ag | Orally dosed pharmaceutical compositions comprising a delivery agent in micronized form |
| KR101137785B1 (ko) | 2003-07-18 | 2012-04-25 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 제어된 상 분리에 의해 제조된 작은 구형 입자의 제조방법, 이용 방법 및 조성물 |
| ATE498394T1 (de) | 2003-09-02 | 2011-03-15 | Norton Healthcare Ltd | Verfahren zur herstellung eines medikaments |
| JP2007507527A (ja) * | 2003-09-30 | 2007-03-29 | スフェリックス， インコーポレイテッド | 生物学的に活性なナノ粒子治療用因子 |
| AU2004278013B2 (en) * | 2003-10-01 | 2009-01-15 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents |
| US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
| AU2005204378B2 (en) * | 2004-01-12 | 2009-01-22 | Mannkind Corporation | A method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
| JO3102B1 (ar) * | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة |
| WO2005102429A1 (en) | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
| WO2005104712A2 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Cydex, Inc. | Dpi formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| US20060052305A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treating osteoporosis using intranasal parathyroid hormone |
| US20060127320A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-06-15 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of delivering parathyroid hormone to a human |
| RU2006143544A (ru) * | 2004-05-10 | 2008-06-20 | Нэстек Фармасьютикал Кампани Инк. (Us) | Композиции и способ для облегченной чресслизистой доставки паратиреоидного гормона |
| EP2626368B1 (en) | 2004-07-19 | 2016-12-21 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
| DK1786784T3 (da) | 2004-08-20 | 2011-02-14 | Mannkind Corp | Katalyse af diketopiperazinsyntese |
| JP4990142B2 (ja) | 2004-08-23 | 2012-08-01 | マンカインド コーポレイション | 薬物送達のためのジケトピペラジン塩、ジケトモルホリン塩、又はジケトジオキサン塩 |
| CN101090711A (zh) | 2004-10-29 | 2007-12-19 | 哈佛学院校长同事会 | 治疗肺部感染的颗粒 |
| JP2008531581A (ja) * | 2005-02-23 | 2008-08-14 | ユーエービー リサーチ ファウンデーション | アルキル−グリコシドで増強されたワクチン接種 |
| WO2007019554A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for delivery of active agents |
| HUE028691T2 (en) | 2005-09-14 | 2016-12-28 | Mannkind Corp | A method for formulating a drug based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces towards active ingredients |
| US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
| US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20070173447A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-07-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method for treating osteoporosis by intranasal delivery of teriparatide with an anti-resorptive agent |
| US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
| US20080051332A1 (en) * | 2005-11-18 | 2008-02-28 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone |
| WO2007070851A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
| EP1978933A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-15 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
| AU2007216966C1 (en) | 2006-02-22 | 2014-03-20 | Mannkind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| AU2007238114B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-10-14 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20090054333A1 (en) * | 2006-10-17 | 2009-02-26 | Antonio Giordano | Peptide inhibitors of cyclin-dependent kinase activity and uses thereof |
| JP4830951B2 (ja) * | 2007-04-05 | 2011-12-07 | 株式会社日立製作所 | Ｉｃチップ搬送装置、及び、ｉｃチップ製造方法 |
| RU2453332C2 (ru) | 2007-10-16 | 2012-06-20 | Байокон Лимитид | Твердая фармацевтическая композиция (варианты) и способ контроля концентрации глюкозы с ее помощью, способ получения твердой фармацевтической композиции (варианты), таблетка (варианты) и способ получения амфорных частиц |
| US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| DK2868315T3 (en) | 2007-12-04 | 2017-09-04 | Biogen Chesapeake Llc | IMPROVED FORMULATIONS AND PROCEDURES FOR FREEZING DRYING AND THEREOF, LYOFILATES PREPARED |
| US20090175840A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-09 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
| ES2655921T3 (es) | 2008-06-13 | 2018-02-22 | Mannkind Corporation | Un inhalador de polvo seco y sistema para administración de fármacos |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| ES2904623T3 (es) | 2008-06-20 | 2022-04-05 | Mannkind Corp | Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| EP2168573A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-03-31 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Formulations comprising ezetimibe |
| JP5554244B2 (ja) * | 2008-11-04 | 2014-07-23 | あすか製薬株式会社 | 卵胞刺激ホルモン含有水性組成物 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| DK2400950T3 (da) | 2009-02-26 | 2019-07-29 | Glaxo Group Ltd | Farmaceutiske formuleringer omfattende 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
| US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| EP2405963B1 (en) | 2009-03-11 | 2013-11-06 | MannKind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| WO2010144789A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
| CA2767773C (en) | 2011-02-11 | 2015-11-24 | Grain Processing Corporation | Composition comprising a salt and a crystallization interrupter |
| CN105667994B (zh) | 2011-04-01 | 2018-04-06 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| WO2013063160A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| IN2014CN03555A (fi) | 2011-10-25 | 2015-07-03 | Onclave Therapeutics Ltd | |
| CN108057154B (zh) | 2012-07-12 | 2021-04-16 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| JP6523247B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-05-29 | マンカインド コーポレイション | 微結晶性ジケトピペラジン粒子の製造方法および乾燥粉末組成物の製造方法 |
| EP3021834A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | MannKind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| EP3030294B1 (en) | 2013-08-05 | 2020-10-07 | MannKind Corporation | Insufflation apparatus |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| MX2017005692A (es) | 2014-10-31 | 2017-08-07 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Formulacion en polvo. |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE556587A (fi) * | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
| GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| JPS5795920A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
| US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
| EP0069715B1 (en) * | 1981-07-08 | 1986-11-05 | Aktiebolaget Draco | Powder inhalator |
| US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| US4548922A (en) * | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
| US4959358A (en) * | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US5288498A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
| JPS61267528A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
| SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
| EP0200383A3 (en) * | 1985-04-15 | 1987-09-02 | Eli Lilly And Company | An improved method for administering insulin |
| US5122127A (en) * | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
| EP0223831B1 (en) * | 1985-05-22 | 1992-07-15 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
| US4847298A (en) * | 1985-08-16 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
| IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
| SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| AU612591B2 (en) * | 1986-08-11 | 1991-07-18 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
| NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| GB8712176D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
| EP0360340A1 (en) * | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| SE8803935L (sv) * | 1988-10-31 | 1990-05-01 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
| US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| GB8900267D0 (en) * | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
| US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| EP0458894B1 (en) * | 1989-02-17 | 1996-05-15 | The Liposome Company, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
| IT8920486A0 (it) * | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
| US5176132A (en) * | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
| JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| GB8921222D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| US5707644A (en) * | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5118494A (en) * | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| JPH05963A (ja) * | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| US5192548A (en) * | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
| JPH05507090A (ja) * | 1990-05-08 | 1993-10-14 | リポサーム テクノロジー インコーポレイテッド | 直接噴霧乾燥された薬剤／脂質粉末組成物 |
| WO1991016929A1 (en) * | 1990-05-10 | 1991-11-14 | Novo Nordisk A/S | A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols |
| IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| US5086775A (en) * | 1990-11-02 | 1992-02-11 | University Of Rochester | Method and apparatus for using Doppler modulation parameters for estimation of vibration amplitude |
| GB9024365D0 (en) * | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| CA2082951C (en) * | 1991-03-15 | 1999-12-21 | Robert M. Platz | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
| WO1993013752A1 (en) * | 1992-01-21 | 1993-07-22 | Sri International | Improved process for preparing micronized polypeptide drugs |
| EP0566135A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative |
| DE69332240T2 (de) * | 1992-06-12 | 2003-04-10 | Teijin Ltd | Ultrafeines pulver zur inhalation und dessen herstellung |
| CA2145418A1 (en) * | 1992-09-29 | 1994-04-14 | John S. Patton | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone |
| EP0681491B1 (en) * | 1993-01-29 | 2000-12-13 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of hormones |
| US5364838A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| BE1006873A6 (nl) * | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening. |
| WO1994023772A2 (en) * | 1993-04-06 | 1994-10-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
| US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5830853A (en) * | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5661130A (en) * | 1993-06-24 | 1997-08-26 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| GB9314614D0 (en) * | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
| US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
-
1994
- 1994-06-21 IS IS4179A patent/IS1796B/is unknown
- 1994-06-22 MY MYPI94001613A patent/MY114125A/en unknown
- 1994-06-22 EG EG36794A patent/EG21484A/xx active
- 1994-06-22 IL IL11008594A patent/IL110085A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 NZ NZ268138A patent/NZ268138A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 PL PL94312210A patent/PL178261B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 HU HU9503660A patent/HU226474B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 AU AU70902/94A patent/AU692781B2/en not_active Ceased
- 1994-06-23 CN CN94192867A patent/CN1116030C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 EP EP94919961A patent/EP0706383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 KR KR1019950705905A patent/KR100372674B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 WO PCT/SE1994/000634 patent/WO1995000128A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-23 AT AT94919961T patent/ATE206046T1/de active
- 1994-06-23 DE DE69428442T patent/DE69428442T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 JP JP7502737A patent/JPH09500621A/ja not_active Withdrawn
- 1994-06-23 UA UA95125418A patent/UA48111C2/uk unknown
- 1994-06-23 CZ CZ19953393A patent/CZ287656B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 MX MX9404762A patent/MX9404762A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 CA CA002166109A patent/CA2166109C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 SK SK1602-95A patent/SK283253B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 DK DK94919961T patent/DK0706383T3/da active
- 1994-06-23 ES ES94919961T patent/ES2162865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 PT PT94919961T patent/PT706383E/pt unknown
- 1994-06-23 BR BR9406908A patent/BR9406908A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-05 SA SA94150060A patent/SA94150060B1/ar unknown
- 1994-11-23 EE EE9400457A patent/EE03222B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-21 NO NO19955227A patent/NO313080B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 FI FI956228A patent/FI111909B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-19 US US08/858,122 patent/US5952008A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-01 HK HK98110333A patent/HK1009587A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-09 JP JP2005325089A patent/JP2006089497A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111909B (fi) | Menetelmä sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi | |
| US6794357B1 (en) | Compositions for inhalation | |
| US6632456B1 (en) | Compositions for inhalation | |
| US6846801B1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| US5506203A (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| US5747445A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| FI111688B (fi) | Menetelmä insuliinin terapeuttisen kuivapulverivalmisteen valmistamiseksi | |
| US6165976A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| US20010003739A1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| RU2159108C2 (ru) | Композиции для ингаляции | |
| NZ328475A (en) | A pharmaceutical composition containing a polypeptide up to 40 kD and an enhancer for systemic delivery by inhalation | |
| US20010025037A1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |