FI111909B - Menetelmä sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI111909B
FI111909B FI956228A FI956228A FI111909B FI 111909 B FI111909 B FI 111909B FI 956228 A FI956228 A FI 956228A FI 956228 A FI956228 A FI 956228A FI 111909 B FI111909 B FI 111909B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
polypeptide
hormone
powder
process according
enhancer
Prior art date
Application number
FI956228A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI956228A0 (fi
FI956228A (fi
Inventor
Kjell Goeran Erik Baeckstroem
Carl Magnus Olof Dahlbaeck
Peter Edman
Ann Charlotte Birgit Johansson
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9302198A external-priority patent/SE9302198D0/xx
Priority claimed from SE9400371A external-priority patent/SE9400371L/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of FI956228A0 publication Critical patent/FI956228A0/fi
Publication of FI956228A publication Critical patent/FI956228A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI111909B publication Critical patent/FI111909B/fi

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/27Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/28Insulins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)

Description

111909
Menetelmä sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmiä lääketieteellisesti hyödyllisiä peptidejä ja proteiineja sisältävän koostumuksen valmistamiseksi sisäänhengitystä varten.
Vaikka rekombinantti-DNA-teknologian tulo on johtanut peptidi-10 pohjaisten lääkkeiden nopeasti kasvavaan luetteloon, peptidi-pohjäisen hoidon pääepäkohta on ollut voimakkaana vastuksena tämä alan täyden potentiaalin toteuttamiselle: yleensä pepti-dipohjaisia lääkkeitä ei voida antaa suun kautta tehokkaina annoksina, sillä entsyymit hajottavat ne nopeasti maha-suoli-15 alueella ennen kuin ne saavuttavat verenkierron. Ellei mielenkiinnon kohteena olevaa polypeptidiä kyetä muuttamaan sen tekemiseksi suhteellisen vastustuskykyiseksi tällaisille entsyymeille, ainoa käytännön lääkkeen antamismenetelmä on todennäköisesti ruuansulatuskanavan ulkopuolinen reitti, kuten suo-. 20 nensisäinen, lihaksensisäinen tai ihonalainen ruiske. Antaminen muita ruuansulatuskanavan ulkopuolisia reittejä (esim.
; ί absorptiolla nenän, suuontelon tai peräsuolen kalvojen läpi ’· tai keuhkojen kautta) on saavuttanut vain rajoitettua menes- tystä.
;,! · 25 .* On havaittu, että kun peptidiä tai proteiinia (jäljempänä käytetään yhteisnimitystä polypeptidit) yhdistetään asianmu-kaiseen absorboitumista tehostavaan aineeseen ja syötetään keuhkoihin hiukkaskooltaan tarkoituksenmukaisen pulverin muo-,· 30 dossa, se pääsee helposti keuhkojen verenkiertoon absorboitu- i » · ’· ’· maila hengityselinten alaosassa olevien epiteelisolujen ker- roksen läpi. Tämä toteutetaan tavanomaisesti sisäänhengittä-mällä pulveria sisäänhengityslaitteesta, joka jakaa oikean annoksen pulveroitua polypeptidi/tehostetta, jolla on hiuk- t · · 35 kaskoko, joka maksimoi saostumisen hengityselinten alaosaan eikä suuhun ja kurkkuun. (Viittauksen helpottamiseksi polypep-tidistä ja tehosteesta käytetään jäljempänä yhteisnimitystä 111909 2 "aktiiviset yhdisteet"). Tämän edullisen keuhkoihin antamisen toteuttamiseksi mahdollisimman suuren osan aktiivisista yhdisteistä tulisi koostua hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 μΐη (esim. välillä 0,01 - 10 μΐη ja ihannetapauksessa 5 välillä 1-6 μΐη) . Edullisissa toteutusmuodoissa vähintään 50 % (edullisesti vähintään 60 %, edullisemmin vähintään 70 %, vielä edullisemmin vähintään 80 % ja kaikkein edullisimmin vähintään 90 %) sisäänhengityslaitteessa olevien aktiivisten yhdisteiden kokonaismassasta koostuu hiukkasista, jotka ovat 10 halutulla halkaisija-alueella.
Tämä keksintö sisältää näin ollen menetelmän koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää aktiivisten aineiden seoksen, joita aineita ovat (A) farmaseuttisesti aktiivinen polypeptidi ja 15 (B) tehosteyhdiste, joka tehostaa polypeptidin absorboitumista elimistöön potilaan hengityselinten alaosassa (edullisesti keuhkoissa), joka seos on sisäänhengitykseen soveltuvan kuiva-pulverin muodossa, jossa vähintään 50 % aktiivisten yhdisteiden (A) ja (B) kokonaismassasta koostuu primäärihiukkasista, • »# 2 0 joiden halkaisija on pienempi tai yhtä suuri kuin noin 10 mik-ronia. Primäärihiukkaset voidaan pakata sellaisenaan, tai ; ; niistä voidaan valinnaisesti muodostaa kasautumia, jotka sit- « * '* ten hajoavat oleellisesti osiinsa ennen tuloaan potilaan hen- • · ·' gityselinten alueelle. Koostumus voi luonnollisesti sisältää 1 > : 25 tarpeen mukaan muita aineosia, kuten muita farmaseuttisesti V ; aktiivisia aineita, muita tehosteita ja farmaseuttisesti hy väksyttäviä täyteaineita kuten laimentimia tai kantoaineita. Tämän vuoksi esillä olevan keksinnön mukaisesti saatu tera-peuttinen valmiste voi sisältää vain mainittuja aktiivisia ,* , 30 yhdisteitä tai se voi sisältää muita aineita, kuten farmaseut- > * · ; [· tisesti hyväksyttävää kantoainetta. Tämä kantoaine voi koostua suureksi osaksi hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia niin, että vähintään 50 % saadusta pulverista koko-naisuutena koostuu valinnaisesti kasautuneista primäärihiukka-35 sista, joiden kantoaine voi koostua suureksi osaksi paljon suuremmista hiukkasista ("karkeat hiukkaset") niin, että "järjestäytynyt seos" voi olla muodostunut aktiivisten yhdisteiden 11190t 3 ja mainitun kantoaineen välille. Järjestäytyneessä seoksessa, joka tunnetaan vaihtoehtoisesti interaktiivisena tai tarttuvana seoksena, hienojakoiset lääkehiukkaset (tässä keksinnössä aktiiviset yhdisteet) ovat melko tasaisesti jakaantuneet kar-5 keiden täyteainehiukkasten (tässä keksinnössä farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine) pinnalle. Edullisesti tällaisessa tapauksessa aktiiviset yhdisteet eivät ole kasautumien muodossa ennen järjestäytyneen seoksen muodostumista. Karkeiden hiukkasten halkaisija voi olla yli 20 mikronia, kuten yli 60 mik-10 ronia. Näiden alarajojen yläpuolella karkeiden hiukkasten halkaisijalla ei ole kriittistä merkitystä, joten erilaisia karkeita hiukkaskokoja voidaan haluttaessa käyttää kulloisenkin kokoonpanon käytännön vaatimusten mukaisesti. Ei ole olemassa mitään vaatimusta, että järjestäytyneessä seoksessa olevien 15 karkeiden hiukkasten pitäisi olla samaa kokoa, mutta karkeat hiukkaset voivat edullisesti olla samaa kokoa järjestäytyneen seoksen sisällä. Edullisesti karkeiden hiukkasten halkaisija on 60 - 800 mikronia.
·._ 20 Polypeptidi voi olla mikä tahansa lääketieteellisesti tai ! diagnostisesta hyödyllinen peptidi tai proteiini, jolla on ; ; pieni keskikoko, ts. moolimassa (MW) noin 40 kD, jolle elimis- I · • '· töön antamista toivotaan. Esillä olevan keksinnön mukaiset * » · '··’ parannetun polypeptidin absorption mekanismit ovat yleensä :.· · 25 sovellettavissa ja niiden tulisi soveltua kaikille tällaisille V · polypeptideille, vaikka se määrä, jossa niiden absorboituminen paranee, voi vaihdella polypeptidin MW:n ja fysikokemiallisten ominaisuuksien ja kulloinkin käytetyn tehosteen mukaisesti. Arvellaan, että polypeptidit, joiden moolimassa on korkeintaan ; , 30 3 0 kD, ovat kaikkein hyödyllisimpiä esillä olevassa keksinnös-
’· : sä, kuten polypeptidit, joiden moolimassa on korkeintaan 25 kD
tai korkeintaan 20 kD ja erityisesti korkeintaan 15 kD tai korkeintaan 10 kD. Mitä tahansa haluttua polypeptidiä voidaan helposti testata sen käytön suhteen esillä olevassa keksinnös-35 sä yhdessä määrätyn tehosteen kanssa in vivo- tai j_n vitro-määrityksin tässä kuvatulla tavalla.
111909 4
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saaduissa koostumuksissa käytetty tehosteyhdiste voi olla mikä tahansa yhdiste, joka tehostaa polypeptidin absorboitumista hengityselinten alaosan epiteelin läpi ja elimistön verenkiertoon. Sanonnalla "tehos-5 taa absorboitumista" tarkoitetaan, että elimistön verenkiertoon absorboitunut polypeptidin määrä tehosteen läsnä ollessa on suurempi kuin ilman tehostetta. Edullisesti absorboituneen polypeptidin määrä on merkittävästi suurempi (p < 0,05) tehosteen läsnä ollessa. Minkä tahansa esillä olevassa keksinnössä 10 käytettäväksi tarkoitetun potentiaalisen tehosteen sopivuus voidaan helposti määrittää in vivo- tai in vitro-määritvsten avulla tässä kuvatulla tavalla.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti absorboitunut polypeptidin 15 määrä on edullisesti vähintään 150 % ilman tehostetta absorboituneesta määrästä. Edullisissa toteutusmuodoissa polypeptidin absorboituminen ainakin kaksinkertaistuu, edullisemmin kolminkertaistuu ja kaikkein edullisimmin nelinkertaistuu tehosteen läsnä ollessa verrattuna tilanteeseen ilman sitä.
20 ! *. Tehoste on edullisesti pinta-aktiivinen aine, kuten rasvahapon .* ; suola, sappihapon suola, sappihapon suolan johdannainen, ’* ’ alkyyliglykosidi, syklodekstriini tai fosfolipidi. Tehoste voi *·*' olla esimerkiksi rasvahapon natrium-, kalium- tai orgaaninen : 25 amiinisuola ja rasvahappo on edullisesti kapriinihappo tai muu V ·' rasvahappo, jossa on 10 - 14 hiiliatomia. Edullinen tehoste on natriumkapraatti. Polypeptidin suhde tehosteeseen vaihtelee edullisesti välillä noin 9:1 - 1:1. Vaikka tehosteen ja poly-peptidin väliset suhteet, jotka ovat yli 1:1, tehostaisivat ,* 3 0 oletettavasti yhteytymistä yhtä hyvin tai paremmin kuin pie- ; · nemmät suhteet, arvellaan että käytetyn tehosteen määrän ei tulisi olla suurempi kuin tarvitaan halutun tehostustason saa-vuttamiseen, sillä ylimäärin oleva tehoste saattaa laukaista epämieluisia sivuvaikutuksia, kuten paikallista ärsytystä.
35 Tässä hakemuksessa kuvataan myös menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen polypeptidin antamiseksi elimistöön panemalla poti- 111909 5 las hengittämään sisään esillä olevan keksinnön farmaseuttista koostumusta, jossa vähintään 50 % aktiivisten yhdisteiden kokonaismassasta niiden tulokohdassa potilaan hengityselinten alueelle koostuu hiukkasista, joiden halkaisija on pienempi 5 tai yhtä suuri kuin noin 10 mikronia. Tämä toteutetaan edullisesti käyttäen sisäänhengityslaitetta, josta potilas hengittää sisään pulveria. Kun pulveroitu koostumus on primäärihiukkas-ten kasautumien muodossa, laite on edullisesti muotoiltu aikaansaamaan kasautumien oleellinen hajoaminen osikseen poti-10 laan hengitetty pulveria sisäänsä laitteesta niin, että pääosa kasautumista hajoaa hiukkasiksi, joiden halkaisija on pienempi tai yhtä suuri kuin noin 10 mikronia ennen pulverin tuloa potilaan hengityselimistöön. Tämä hajoaminen hiukkasiksi tapahtuisi laitteen sisällä ja sen saa tyypillisesti aikaan ilman 15 pyörteisyys, jonka sisäänhengitysvoima synnyttää laitteessa.
Kasautumista ei yleensä edullisesti muodostu järjestäytynyttä seosta. Järjestäytyneen seoksen kyseessä ollen aktiivisten yhdisteiden tulisi vapautua suurista hiukkasista edullisesti sisäänhengityslaitteessa tai yksinkertaisesti sisäänhengityk-, 20 sen vaikutuksesta tai muilla keinoin aktiivisten yhdisteiden : saostuessa sitten hengityselinten alaosaan ja kantoainehiuk- ; kas ten suuhun.
Sisäänhengityslatie on edullisesti yhden annoksen kuivapulve-I 25 rin sisäänhengityslaite, mutta voi vaihtoehtoisesti olla monen ! : annoksen kuivapulverin sisäänhengityslaite.
Tämä keksintö sisältää myös menetelmät sellaisen farmaseutti- sen koostumuksen valmistamiseksi, joka soveltuu annettavaksi §* t 30 sisäänhengityksellä. Eräässä tällaisessa menetelmässä aikaan-'· '· saadaan ensin liuos, johon on liuotettu (a) farmaseuttisesti aktiivista polypeptidiä ja (b) tehosteyhdistettä, joka tehos-taa polypeptidin absorboitumista elimistöön potilaan hengi-tyselinten alaosassa. Liuotin poistetaan sitten liuoksesta, » » 35 jolloin saadaan kuiva kiinteä aine, joka sisältää polypeptidiä ja tehostetta ja kuiva kiinteä aine pulveroidaan pulverin tuottamiseksi. Toisessa tällaisessa menetelmässä kuivasekoite- 111909 6 taan keskenään (a) farmaseuttisesti aktiivista polypeptidiä ja (b) tehosteyhdistettä ja mikrojauhetaan saatu seos. Vielä kolmas sopiva menetelmä sisältää vaiheet, joissa aikaansaadaan ensimmäinen mikrojauhettu valmiste, joka sisältää polypepti-5 diä, ja toinen mikrojauhettu valmiste, joka sisältää tehoste-yhdistettä, ja sekoitetaan nämä kaksi mikrojauhettua valmistetta yhteen. Jos seokseen on määrä sisällyttää kantoainetta muuten kuin silloin, kun halutaan saada järjestäytynyt seos, tätä voidaan lisätä seokseen tai farmaseuttisesti aktiivisen 10 polypeptidin kuivaseokseen ennen mikrojauhatusta tai mikro-jauhettua kantoainetta voidaan sekoittaa muihin mikrojauhettuihin komponentteihin. Valmistettaessa järjestäytynyttä seosta mikrojauhettua polypeptidiä ja tehostetta sekoitetaan sopivaan kantoaineeseen.
15
Kuvio 1 on graafinen esitys, joka kuvaa natriumkapraattia olevan tehosteen eri pitoisuuksien vaikutuksia merkkiyhdisteen (mannitoli) siirtymiseen viljeltyjen epiteelisolujen yksöis-kerroksen läpi.
. 20 , Kuvio 2 on graafinen esitys, joka kuvaa natriumkapraattia ’ * ; olevan tehosteen eri pitoisuuksien vaikutuksia merkkiyhdisteen ' · (mannitoli) siirtymiseen viljeltyjen epiteelisolujen yksöis- ‘••V kerroksen läpi polypeptidin läsnä ollessa (natriumkapraatti: · 25 polypeptidi-painosuhde 1:3).
• * · < » <
Kuvio 3 on graafinen esitys plasman polypeptidipitoisuudesta ajan funktiona sen jälkeen, kun on hengitetty sisään pelkkää polypeptidiä, polypeptidiä yhdessä natriumkapraatin kanssa ,·, 30 suhteessa 90:10 ja polypeptidiä natriumkapraatin kanssa suh-'* teessä 75:25.
t · * · iti
Eräitä tämän keksinnön edullisia toteutusmuotoja kuvataan t » yleisesti seuraavassa.
35
Polypeptidi 111909 7
Polypeptidi on edullilsesti muu peptidihormoni kuin insuliini, kuten vasopressiini, vasopressiinin analogit, desmopres-siini, glukagoni, kortikotropiini (ACTH), gonadotropiini (ky-teiinia erittävä hormoni tai LHRH), kalsitoniini, insuliinin 5 C-peptidi, kilpirauhashormoni (PTH), ihmisen kasvuhormoni (hGH), kasvuhormoni (HG), kasvuhormonia vapauttava hormoni (GHRH), oksitosiini, kortikotropiinia vapauttava hormoni (CRH), somatostatiinianalogit, gonadotropiinivaikuttaja-ai-neen analogit (GnRHa), eteisen natriumureettipeptidi (hANP), 10 tyroksiinia vapauttava hormoni (TRHrh), rakkoa kiihottava hormoni (FSH) ja prolaktiini.
Muita mahdollisia polypeptidejä ovat kasvutekijät, inter-leukiinit, polypeptidirokotteet, entsyymit, endorfiinit, gly-15 koproteiinit, lipoproteiinit ja polypeptidit, jotka osallistuvat veren hyytymissarjaan, jotka aiheuttavat farmakologisen vaikutuksensa koko elimistöön. Arvellaan, että useimpia ellei kaikkia polypeptidejä, jotka ovat kooltaan pieniä tai keskisuuria, joilla on suhteellisen suuri vesiliukoisuus ja joi-20 den isoelektrinen piste on välillä noin pH 3 - 8, voidaan antaa tehokkaasti potilaalle tämän keksinnön mukaisesti.
Tehoste
Absorboitumista tehostavan aineen käyttö on merkitykseltään ,•25 kriittistä, koska pelkkä polypeptidi absorboituu huonosti '· keuhkojen kautta. Käytetty tehoste voi olla mikä tahansa lu- kuisista yhdisteistä, jotka toimivat parantaen absorboitumis-;ta epiteelisolujen kerroksen läpi, joka peittää hengityselin-ten alaosaa, ja viereiseen keuhkojen verisuonistoon. Tehoste » 30 voi suorittaa tämän millä tahansa useista mahdollisista me- . kanismeista: » * ' I I « : » » · ’ (1) Polypeptidin vierussolun läpäisevyyden tehostaminen ai- ’/.· kaansaamalla rakennemuutoksia epiteelisolujen välisiin tiuk- ,-^5 koihin liitoksiin.
t < · i · ; ; (2) Polypeptidin vastakkaissolun läpäisevyyden tehostaminen » * 111909 8 vaikuttamalla kalvoon tai uuttamalla sen proteiini- tai lipi-diaineosia ja häiritsemällä siten kalvon yhtenäisyyttä.
(3) Tehosteen ja polypeptidin välinen vuorovaikutus, joka 5 lisää polypeptidin liukoisuutta vesiliuokseen. Tämä voi tapahtua estämällä insuliinikasautumien (dimeerit, trimeerit, heksameerit) muodostuminen tai liuottamalla polypeptidimole-kyylejä tehostemiselleihin.
10 (4) Keuhkon rakkuloita ja tiehyitä peittävän limasuojakerrok- sen viskositeetin alentaminen tai sen liuottaminen, jolloin epiteelisolujen pinta altistuu polypeptidin suoralle absorboitumiselle.
15 Tehosteet voivat toimia vain yhdellä edellä esitetyistä mekanismeista tai kahdella tai useammilla niistä. Tehoste, joka toimii useilla mekanismeilla, edistää todennäköisemmin polypeptidin tehokasta absorboitumista kuin sellainen, joka käyttää vain yhtä tai kahta.
20
Esimerkiksi pinta-aktiiviset aineet ovat tehosteiden luokka, jonka arvellaan toimivan kaikilla neljällä edellä luetelluilla mekanismeilla. Pinta-aktiiviset aineet ovat amfifiilisia ·[ molekyylejä, joissa on sekä lipofiilinen että hydrofiilinen “25 osa ja vaihteleva tasapaino näiden kahden ominaisuuden välil- *: lä. Jos molekyyli on hyvin lipofiilinen, aineen vähäinen liu- :,j.: koisuus veteen voi rajoittaa sen käyttökelpoisuutta. Jos kui- [ tenkin hydrof iilinen osa on selvästi hallitseva, molekyylin pinta-aktiiviset ominaisuudet saattavat olla minimaaliset.
30 Tämän vuoksi jotta pinta-aktiivinen aine olisi tehokas, sillä ; on oltava tarkoituksenmukainen tasapaino riittävän liukoisuu- [•’.V den ja riittävän pinta-aktiivisuuden välillä.
I I t
Toinen pinta-aktiivisen aineen ominaisuus, jolla voi olla ““35 merkitystä, on pinta-aktiivisen aineen nettovaraus keuhkoissa : vallitsevalla pH-arvolla (noin 7,4). pH-arvolla 7,4 joillakin \ \ polypeptideillä on negatiivinen nettovaraus. Tämä johtaa säh- • ·» 11190; 9 köstaattiseen hylkimiseen molekyylien välillä, mikä vuorostaan estää kasautumisen ja lisää siten liukoisuutta. Jos myös pinta-aktiivinen aine on negatiivisesti varautunut, se voi vaikuttaa polypeptidiin esimerkiksi hydrofobisin vuorovaiku-5 tuksin ja lisähylkimistä polypeptidimolekyylien välillä esii ntyy. Tällaisessa tapauksessa anionisella pinta-aktiivisella aineella on se lisäetu (verrattuna niihin, joilla on neutraali tai positiivinen nettovaraus fysiologisella pH-arvolla), että se tehostaa absorboitumista auttamalla stabiloimaan polo lypeptidin monomeeritliassa.
Lukuisia eri yhdisteitä, jotka ovat potentiaalisesti käyttökelpoisia tehosteina tämän keksinnön menetelmissä, testattiin rotilla seuraavassa esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Muita 15 aineita, joilla on tunnetut absorboitumista tehostavat ominaisuudet, tai joilla on fysikaaliset ominaisuudet, jotka tekevät ne todennäköisiksi ehdokkaiksi käytettäväksi tämän keksinnön menetelmässä, niihin normaalisti perehtynyt henkilö voi helposti testata in vivo-määrityksellä tai vaihtoehtoi-20 sesti esimerkissä 1 kuvatulla in vitro-määrityksellä.
On mahdollista, että kahden tai useampien tehosteaineiden . yhdistelmä antaa myös tyydytyttävät tulokset. Tällaisen yh distelmän käytön tämän keksinnön menetelmässä katsotaan ole-”25 van keksinnön puitteissa.
Tämän keksinnön menetelmissä hyödyllinen tehoste yhdistää > ; : polypeptidin absorboitumisen tehokkaan parantamisen (1) myr- :kyttömyyteen käytetyillä pitoisuuksilla ja (2) hyviin pulve-30 riominaisuuksiin, ts. tahmean tai vahamaisen konsistenssin : ,·. puuttumiseen kiinteässä tilassa. Annetun aineen myrkyllisyys voidaan testata standardikeinoin, kuten MTT-määrityksellä, • * * kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Int. J. Pharm., 65 ·, (1990), 249 - 259. Annetun aineen pulveriominaisuudet voidaan ””35 saada selville materiaalille julkaistuista tiedoista tai ko- . ·. : kemusperäisesti.
• · · 10
11190 S
Eräs hyvin lupaava tehosteen tyyppi on rasvahapon suola. On havaittu, että sellaisten tyydyttyneiden rasvahappojen nat-riumsuola, joiden hiiliketjun pituus on 10 (ts. natriumka-praatti), 12 (natriumlauraatti) ja 14 (natriummyristaatti), 5 toimivat hyvin tämän keksinnön menetelmässä. Kapriinihapon kalium- ja lysiinisuolojen on myös havaittu olevan tehokkaita tämän keksinnön menetelmässä. Jos hiiliketjun pituus on pienempi kuin noin 10, pinta-aktiivisen aineen pinta-aktiivisuus voi olla liian vähäinen ja jos ketjun pituus on suurempi kuin 10 noin 14, rasvahapon suolan huonontunut liukoisuus veteen rajoittaa sen käyttökelpoisuutta.
Kaikkein edullisimmin esillä olevassa keksinnössä aine, joka tehostaa polypeptidin absorboitumista hengityselinten ala-15 osaan, on natriumkapraatti.
Erilaiset vastaionit voivat muuttaa tyydyttyneen rasvahapon suolan liukoisuutta veteen siten, että tehoste, jonka hiili-ketjun pituus on muu kuin 10 - 14, osoittautuisi jopa edulli-20 semmaksi kuin edellä nimenomaan mainitut tehosteet. Tyydytty-mättömien rasvahappojen suolat saattavat myös olla käyttökelpoisia esillä olevassa keksinnössä, sillä ne ovat liukenevam-, . pia veteen kuin tyydyttyneiden rasvahappojen suolat ja niillä voi tämän vuoksi olla suurempi ketjun pituus kuin viime-’·‘25 mainituilla ja ne voivat yhä säilyttää liukoisuuden, joka on ’ ·: tarpeen polypeptidin absorboitumisen menestykselliselle te- hosteelle.
i
Kaikki testatut sappihapon suolat ja sappihapon suolojen joh-30 dannaiset (ursodeoksikolaatin, taurokolaatin, glykokolaatin : ja taurodihydrofusidaatin natriumsuolat) parantavat tehok- ···] kaasti polypeptidin absorboitumista keuhkoissa.
Myös fosfolipidejä testattiin tehosteina. Havaittiin, että ‘•“35 yksiketjuinen fosfolipidi (lysofosfatidyylikoliini) oli teho- : kas tehoste, kun taas kaksiketjuiset fosfolipidit (dioktano- • 1 yylifosfatidyylikoliini ja didekanoyylifosfatidyylikoliini) 111909 11 eivät sitä olleet. Tämä voidaan selittää siten, että kaksi-ketjuiset fosfolipidit ovat paljon huonommin veteen liukenevia kuin niiden yksiketjuiset vastineet; on kuitenkin kohtuullista olettaa, että ketjunpituudeltaan pienemmillä 5 kaksiketjuisilla fosfolipideillä, joilla on parempi vesiliukoisuus kuin niiden pitempiketjuisilla vastineilla, on käyttöä tehosteina esillä olevassa keksinnössä niin, että sekä yksi- että kaksiketjuisia fosfolipidejä voidaan käyttää.
10 Yhtä glykosidia, oktyyliglukopyranosidia testattiin tehosteena esillä olevassa keksinnössä ja sillä havaittiin olevan jonkin verran absorboitumista tehostavia ominaisuuksia. Muilla alkyyliglykosideilla, kuten tioglukopyranosideilla ja mal-topyranosideilla olettaisi myös olevan absorboitumista tehos-15 tavia ominaisuuksia esillä olevan keksinnön menetelmissä.
Syklodekstriinit ja niiden johdannaiset parantavat tehokkaasti absorboitumista nenässä ja saattavat toimia samoin keuhkoissa. Dimetyyli-B-syklodekstriini on testattu ja sillä ha-20 vaittiin olevan absorboitumista tehostava vaikutus.
Muita potentiaalisesti käyttökelpoisia pinta-aktiivisia aineita ovat natriumsalisylaatti, natrium-5-metoksisalisylaatti ja luonnossa esiintyvät pinta-aktiiviset aineet, kuten gly-; ,25 kyrritsiinihapon suolat, saponiiniglykosidit ja asyylikarni-/ tiinit.
!,: : Ionimuotoisilla tehosteilla (esim. edellä kuvatuilla anioni- !: silla pinta-aktiivisilla aineilla) vastaionin luonne saattaa 30 olla tärkeä. Kulloinkin valittu vasta-ioni saattaa vaikuttaa • tehosteen tai tehostetta sisältävän kokoonpanon pulve- riominaisuuksiin, liukoisuuteen, stabiilisuuteen, hygroskooppisuuteen ja paikallis/elimistön myrkyllisyyteen. Se saattaa myös vaikuttaa sen polypeptidin stabiilisuuteen ja/tai liu-‘ '35 koisuuteen, johon se yhdistetään. Yleensä arvellaan, että yk-siarvoiset metallikationit, kuten natrium, kalium, litium, .·. : rubidium ja kesium ovat käyttökelpoisia vastaioneina anioni- 111909 12 sille tehosteille. Ammoniakki ja orgaaniset amiinit muodostavat toisen kationien luokan, jonka arvellaan olevan tarkoituksenmukainen käytettäväksi anionisten tehosteiden kanssa, joissa on karboksyylihappo-osa. Esimerkkejä tällaisista or-5 gaanisista amiineista ovat etanoliamiini, dietanoliamiini, trietanoliamiini, 2-amino-2-metyylietyyliamiini, betaiinit, etyleenidiamiini, Ν,Ν-dibentsyylietyleenitetra-amiini, ar-giniini, heksametyleenitetra-amiini, histidiini, N-metyylipi-peridiini, lysiini, piperatsiini, spermidiini, ja tris(hyd-10 roksimetyyli)aminometaani.
Koska polypeptidin absorboitumisen tehokasta paranemista keuhkoissa havaittiin lukuisilla testatuilla tehosteilla, arvellaan, että löydetään monia muita, jotka myös toimivat tällä 15 tavoin. Tärkkelysmikropallot parantavat tehokkaasti nenän kalvojen kautta annetun polypeptidin biologista käytettävyyttä ja niitä testattiin tehosteena tämän keksinnön menetelmissä. Vaikka niillä osoittautui olevan vain vähän käyttöä keuhkojen kautta tapahtuvassa antamisessa tässä käytetyllä eläin-20 mallilla, arvellaan että tämä johtui pääasiassa teknisistä vaikeuksista, jotka jos ne voitetaan, voivat johtaa menestykselliseen antamiseen keuhkojen kautta.
Kelaattorit ovat tehosteiden luokka, joiden arvellaan toimi-*25 van sitomalla kalsiumioneja. Koska kalsiumionit auttavat yl- läpitämään solujen välisen tilan dimensioita ja ne lisäksi pienentävät polypeptidin liukoisuutta, näiden ionien sitomi-!.: · nen sekä parantaisi teoriassa polypeptidien liukoisuutta että i : : lisäisi polypeptidien läpäisevyyttä viereiseen soluvin. Vaikka 30 yhden testatun kelaattorin, etyleenidiamiinitetraetikkahapon ·. (EDTA) natriumsuolan havaittiin olevan tehoton insuliinin absorboitumisen tehostamisessa testatulla rottamallilla, muut kalsiumionia sitovat kelatointiaineet saattavat osoitautua ** käyttökelpoisemmiksi.
":35
Polypeptidin ja tehosteen osuudet
Polypeptidin ja tehosteen suhteellisia osuuksia voidaan vaih- 111909 13 della halutulla tavalla. Riittävästi tehostetta on oltava läsnä sisään hengitetyn polypeptidin tehokkaan absorboitumisen sallimiseksi; tehosteen määrä tulisi kuitenkin pitää mahdollisimman pienenä tehosteen aiheuttamien haitallisten vai-5 kutusten vaaran minimoimiseksi. Vaikka jokainen määrätty po-lypeptidi/tehosteyhdistelmä on testattava optimisuhteiden määrittämiseksi, arvellaan että polypeptidien hyväksyttävän absorboitumisen saavuttamiseksi yli 10 % polypeptidi/tehos-teseoksesta on oltava tehostetta; useimmilla tehosteiden tyy-10 peiliä tehosteen osuuden tulisi olla yli 15 % tai yli 20 % ja edullisesti se on välillä 25 - 50 %. Jokaisen polypeptidi/te-hosteen (tai polypeptidi/tehoste/laimentimen) yhdistelmällä edullinen suhde voidaan helposti määrittää farmakologian alaan normaalisti perehtyneen toimesta standardimenetelmillä 15 perustuen sellaisiin kriteereihin kuin optimiannostuksen tehokkaaseen yhdenmukaiseen antamiseen, sivuvaikutusten minimointiin ja hyväksyttävään absorboitumisnopeuteen.
Muita aineosia ei tarvita valmisteen toimintaa varten, mutta 20 haluttaessa niitä voidaan sisällyttää siihen. Esimerkiksi pulverin määrää, joka muodostaa annetun polypeptidi/pinta-aktiiviyhdistelmän yhden annoksen, voitaisiin lisätä (esim.
.. käyttöä varten sisäänhengityslaitteessa, joka muotoilunsa ;vuoksi vaatii suuren pulveritilavuuden annosta kohti) laimen-*;‘25 tamalla pulveria farmaseuttisesti hyväksyttävillä laimenti-'· millä. Muita lisäaineita voidaan sisällyttää valmisteeseen auttamaan sen prosessointia tai pulveriominaisuuksia tai sta-!.* I bilisaattoreita. Mausteainetta voitaisiin lisätä niin, että t[:’: se osuus pulverista, joka väistämättä saostuu suuhun ja kurk- 30 kuun toimisi antaen potilaalle positiivisen palautteen, että : annos on tullut ulos sisäänhengityslaitteesta. Millä tahansa tällaisella lisäaineella tulisi olla seuraavat ominaisuudet (a) se on stabiili eikä vaikuta epäedullisesti polypeptidin '· ” ja tehosteen stabiilisuuteen; (b) se ei häiritse epäedulli- ’ ”:35 sesti polypeptidin absorboitumista; (c) sillä on hyvät pulve- : riominaisuudet siten kuin tämä sanonta ymmärretään farmaseut- ,·. ; tisella alalla; (d) se ei ole hygroskooppinen; ja (e) sillä 111909 14 ei ole haitallisia vaikutuksia ilmatiehyisiin käytetyillä pitoisuuksilla. Tällaisten lisäaineiden hyödyllisiä tyyppejä ovat mono-, di- ja polysakkaridit, sokerialkoholit, ja muut polyolit; esimerkiksi laktoosi, glukoosi, raffinoosi, melet-5 sitoosi, laktitoli, maltitoli, trehaloosi, sakkaroosi, manni-toli ja tärkkelys. Koska pelkistävillä sokereilla, kuten laktoosilla ja glukoosilla on taipumus muodostaa komplekseja proteiinien kanssa, ei-pelkistävät sokerit, kuten raffinoosi, meletsitoosi, laktitoli, maltitoli, trehaloosi, sakkaroosi, 10 mannitoli ja tärkkelys saattavat olla edullisia lisäaineita käytettäväksi esillä olevassa keksinnössä. Tällaiset lisäaineet voivat muodostaa minkä tahansa osuuden 0 %:sta (ts. ei lisäainetta) lähes 100 %:iin koko valmisteesta.
15 Edullisessa toteutusmuodossa tämä keksintö kohdistuu farmaseuttisesti aktiivisen polypeptidin ja sellaisen aineen terapeuttiseen valmisteeseen, joka tehostaa mainitun polypeptidin absorboitumista hengityselinten alaosassa, joka valmiste on sisäänhengitykseen soveltuvan kuivan pulverivalmisteen 20 muodossa, josta vähintään 50 massa-% koostuu (a) hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia tai (b) mainittujen hiukkasten kasautumista? toisessa edullisessa toteutus-. muodossa keksintö kohdistuu terapeuttiseen valmisteeseen, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivista polypeptidiä, ai-”25 netta joka tehostaa polypeptidin absorboitumista hengi-” tyselinten alaosassa, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kan- .* toainetta, joka valmiste on sisäänhengitykseen soveltuvan ! : kuivan pulverin muodossa, josta vähintään 50 massa-% koostuu i : (a) hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia 30 tai (b) mainittujen hiukkasten kasautumista; ja vielä muussa edullisessa toteutusmuodossa tämä keksintö kohdistuu tera-peuttiseen valmisteeseen, joka sisältää aktiivisina yhdisteinä (A) farmaseuttisesti aktiivista polypeptidiä ja (B) ainet-• · ta, joka tehostaa mainitun polypeptidin absorboitumista hen- ”•”•35 gityselinten alaosassa, jossa valmisteessa vähintään 50 % ; · : aktiivisten yhdisteiden (A) ja (B) kokonaismassasta koostuu : hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia, ja 111909 15 farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta, joka valmiste on sisäänhengitykseen soveltuvan kuivan pulverivalmisteen muodossa, jossa järjestäytynyt seos on voinut muodostua aktiivisten yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoai-5 neen välille.
Kuvattu pulverivalmiste voitaisiin valmistaa useilla eri tavoilla käyttäen tavanomaista tekniikkaa. Monissa tapauksissa puhdistettua polypeptidiä voidaan saada kaupallisista lähiö teistä. Vaihtoehtoisesti mielenkiinnon kohteena oleva poly- peptidi voidaan puhdistaa luonnossa esiintyvästä lähteestä käyttäen standardi biokemiallista tekniikkaa tai se voidaan saada monistamalla prokaryoottisia tai eukaryoottisia soluja, joita on geneettisesti manipuloitu sisältämään nukleotidisar-15 ja, joka koodaa polypeptidiä ja johon on yhdistetty tarkoituksenmukaisia monistusta säätäviä sarjoja (geenisiirtoeläin mukaanluettuna, jota on manipuloitu valmistamaan haluttua peptidiä tai proteiinia esimerkiksi maidossaan). Tällaiset menetelmät ovat alalla standardeja (kts. esim. Sambrook et 20 ai., Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Peptidejä (ts. polypeptidejä, joissa on 30 tai vähemmän aminohappo-jäännöksiä) voidaan helposti syntetisoida tunnetuilla kemial- . lisillä keinoilla.
: "25 / Edellä kuvattuja absorboitumista tehostavia aineita on myös * ·' yleisesti saatavina kaupallisista lähteistä tai niitä voidaan ί : valmistaa käyttäen julkaistuja menetelmiä. Ionimuotoisten V · tehosteiden osalta tehosteeseen liittynyt vastaioni voidaan 30 haluttaessa korvata toisella käyttäen standardi ioninvaihto- ί,· tekniikkaa.
,·, Valmistettaessa kuvattua puiverivalmistetta on yleensä vält- • tämätöntä mikrojauhaa pulveri sopivassa myllyssä esim. suih- 35 kumyllyssä prosessin jossakin vaiheessa primäärihiukkasten valmistamiseksi, jotka ovat kokoalueella, joka on tarkoituksenmukainen maksimaaliselle saostumiselle hengityselinten 16
11190V
alaosassa (ts. alle 10 μπ»). Voidaan esimerkiksi kuivasekoit-taa polypeptidi- ja tehostepulvereita ja mikrojauhaa sitten aineet yhdessä; vaihtoehtoisesti aineet voidaan mikrojauhaa erikseen ja sekoittaa sitten. Kun sekoitettavilla yhdisteillä 5 on erilaiset fysikaaliset ominaisuudet, kuten kovuus ja hauraus, mikrojauhatuksen vastus vaihtelee ja ne saattavat vaatia eri paineita niiden murskaamiseksi sopiviin hiukkaskokoi-hin. Tämän vuoksi kun komponentit mikrojauhetaan yhdessä, toisen niistä saatu hiukkaskoko saattaa olla epätyydyttävä.
10 Tällaisessa tapauksessa olisi edullista mikrojauhaa eri komponentit erikseen ja sekoittaa ne sitten yhteen.
On myös mahdollista liuottaa ensin komponentit sopivaan li-uottimeen, esim. veteen sekoittumisen aikaansaamiseksi mole-15 kyylitasolla. Tämä menettely tekee myös mahdolliseksi säätää pH-arvo halutulle tasolle esimerkiksi polypeptidin absorboitumisen parantamiseksi. Farmaseuttisesti hyväksytyt pH-rajat 3,0 - 8,5 sisäänhengitystuotteilla on otettava huomioon, sillä tuotteet, joiden pH on näiden rajojen ulkopuolella, saat-20 tavat aiheuttaa ilmatiehyiden ärtymistä ja kuroutumista. Pulverin saamiseksi liuotin on poistettava menetelmällä, joka säilyttää polypeptidin biologisen aktiivisuuden. Sopivia kuivausmenetelmiä ovat alipaineväkevöinti, avokuivaus, spray-kuivaus ja pakastekuivaus. Yli 40 °C:n lämpötiloja pitempään *25 kuin muutaman minuutin ajan tulisi yleensä välttää, koska • jonkin verran tiettyjen polypeptidien hajoamista saattaa ta- : : : pahtua. Kuivausvaiheen jälkeen kiinteä materiaali voidaan tarvittaessa jauhaa karkean pulverin saamiseksi ja sen jäl-, keen tarvittaessa mikrojauhaa.
30
Haluttaessa mikrojauhettua pulveria voidaan prosessoida valu-misominaisuuksien parantamikseksi esim. kuivarakeistamalla pallomaisten kasautumien muodostamiseksi, joilla on erinomai-,'·· set käsittelyominaisuudet, ennenkuin se lisätään aiottuun *35 sisäänhengityslaitteeseen. Tällaisessa tapauksessa laite muo-/ . toiltaisiin varmistamaan, että kasautumat hajoavat oleelli sesti osikseen ennen tuloaan ulos laitteesta niin, että poti- 17 111909 laan hengityselimistöön tulevat hiukkaset ovat suureksi osaksi halutulla kokoalueella. Kun halutaan saada järjestäytynyt seos, aktiivista yhdistettä voidaan prosessoida esimerkiksi mikrojauhatuksella, jotta saataisiin haluttaessa määrätyllä 5 kokoalueella olevia hiukkasia. Kantoainetta voidaan myös prosessoida esimerkiksi toivotun koon ja toivottavien pinta-ominaisuuksien, kuten määrätyn pinta/painosuhteen tai tietyn rosoisuuden saamiseksi ja optimaalisten tarttumisvoimien varmistamiseksi järjestäytyneessä seoksessa. Tällaiset järjes-10 täytyneen seoksen fysikaaliset vaatimukset ovat hyvin tunnettuja samoin kuin eri keinot järjestäytyneen seoksen saamiseksi, joka täyttää mainitut vaatimukset ja harjaantunut henkilö kykenee määrittämään ne helposti kulloistenkin olosuhteiden mukaisesti.
15
Edullisella sisäänhengityslaitteella olisi seuraavat muotoiluominaisuudet: pulverin suojaaminen kosteudelta eikä vaaraa satunnaisista suurista annoksista; lisäksi mahdollisimman monet seuraavista ovat toivottuja: pulverin suojaaminen valol-20 ta; suuri hengityskelpoinen jae ja suuri saostumismäärä keuhkoihin laajalla virtausnopeusvälillä; pieni annoksen ja hen-gityskelpoisen jakeen poikkeama; vähäinen pulverin jääminen suukappaleeseen - tämä on erityisen tärkeää moniannoksisella sisäänhengityslaitteella, jossa suukappaleeseen jäänyt poly-'25 peptidi saattaisi hajota ja tulla sitten sisäänhengitetyksi *: yhdessä seuraavien annosten kanssa; vähäinen adsorboituminen sisäänhengityslaitteen pinnoille; joustavuus annoskoossa; ja j · j pieni sisäänhengitysvastus. Sisäänhengityslaite on edullises- t'i‘: ti yhden annoksen sisäänhengityslaite, vaikka moniannoksista 30 sisäänhengityslaitetta, kuten toistuvaan käyttöön tarkoitet-; tua moniannoksista, hengitystoimista kuivapulverin sisäänhen- ,··. gityslaitetta voidaan myös käyttää. Edullisesti käytetty si- * > · säänhengityslaite on kertakäyttöön tarkoitettu, yksikköanno- • · ksen sisältävä, hengitystoiminen kuivapulverin sisäänhengi-:“·35 tyslaite.
Lukuisia kuivapulverikokoonpanoja, jotka sisältävät polypep-
I · I
111909 18 tideja ja erilaisia tehosteita, on valmistettu ja testattu in vivo-määritvksellä ja niitä kuvataan seuraavassa. Kuvataan myös in vitro-määritystä. joka on käyttökelpoinen polypep-tidi/tehosteyhdistelmien testaamisessa.
5
Esimerkki 1: In vitro-menetelmä määrättyjen polypeptidien käyttökelpoisuuden määrittämiseksi esillä olevaan keksintöön
Standardi in vitro-määritys, jossa käytetään epitee-lisolusukupolvea CaCo-2 (saatavana kokoelmasta American Type 10 Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA), on kehitetty tarkoituksena määrittää eri tehosteyhdisteiden kyky edistää merkkiaineiden siirtymistä epiteelisolujen yksöiskerroksen poikki, joka on mallina epiteelikerrokselle, joka toimii keuhkoissa erottaen keuhkorakkulan keuhkojen verisyötöstä.
15 Tässä määrityksessä tehostetta ja polypeptidiä tai muuta merkkiainetta liuotetaan vesiliuokseen eri määriä ja/tai pitoisuuksia ja levitetään soluyksöiskerroksen kärkipuolelle. 60 minuutin idätyksen jälkeen 37 °C:ssa ja 95 %:n suhteellisessa 20 kosteudessa, merkkiaineen määrä solujen basolateraalipuolella määritetään esim. käyttäen radioaktiivisesti leimattua merkkiainetta.
» . Testatulla tehosteella, natriumkapraatilla, merkkiaineen (ma- ,25 nnitoli, moolimassa 360) määrä, joka esiintyy basolateraalipuolella, riippuu käytetyn tehosteen väkevyydestä ainakin 16-·’ mM natriumkapraattipitoisuuteen asti (kuvio 1). Tämä pätee ! : silloinkin, kun insuliinipolypeptidiä lisätään tehoste/manni- ·' toliseokseen (natriumkapraatti: insuliini-painosuhde 1:3) 30 (kuvio 2). Tämän natriumkapraatin pitoisuuden (16-mM) ha-: , : valttiin myös edistävän kahden pienen moolimassan peptidin, : ; : insuliinin (moolimassa 5734) ja vasopressiinin (moolimassa , 1208) absorboitumista soluyksöiskerroksen poikki. Insuliinin '· ; määrä, joka kulki yksöiskerroksen poikki, kaksinkertaistui ’35 16-mM natriumkapraatin läsnäollessa verrattuna insuliinin määrään ilman mitään tehostetta; vasopressiinin määrä, joka : absorboitui yksöiskerroksen poikki, kasvoi 10 - 15-kertaisek- 111909 19 si verrattuna sen määrään ilman mitään tehostetta.
Sitä vastoin mitään siirtymisnopeuden kasvua ei havaittu suuremmilla proteiineilla, kuten sytokromi C:llä (moolimassa 12 5 300), karbonianhydraasilla (moolimassa 30 000) ja albumiinil la (moolimassa 69 000), kun niitä testattiin 16-mM natriumka-praattipitoisuuteen asti. Arvellaan, että natriumkapraatin suuremmilla väkevyyksillä solujen läpäisevyys kasvaa edelleen sallien suurempien polypeptidien siirtymisen; kuitenkin nat-10 riumkapraatin potentiaalinen solumyrkynisyys saattaa estää tämän nimenomaisen tehosteen oleellisesti suurempien väkevyyksien käytön.
Muut tehosteet saattavat sallia suurempien polypeptidien sii-15 rron; näitä voidaan myös testata tässä epiteelisolun läpäisevyyden in vitro-mallissa. jota voidaan käyttää seulonta-työkaluna minkä tahansa halutun polypeptidi/tehosteyhdistel-män käyttökelpoisuuden nopeaksi testaamiseksi tämän keksinnön menetelmissä.
20
Esimerkki 2: Menetelmä esillä olevassa keksinnössä käyttökelpoisten tehosteiden valitsemiseksi . Jokainen taulukossa 1 luetelluista yhdisteistä testattiin sen \ kyvyn suhteen tehostaa polypeptidin (insuliini) yhteytymistä ‘25 rottamallilla. Insuliinilla saatuja tuloksia käytetään osoi- : tuksena tehosteen potentiaalista tehostaa muiden polypeptidi- v en absorboitumista.
i l': Eri kokeisssa käytettiin eri insuliinimuotoja: rekombinoitua 30 ihmisen, puolisynteettistä ihmisen ja naudan insuliinia. Jo- ; ,*. kainen kokoonpano valmistettiin kuten edellä kuivaten ja pro- t J.* sessoiden insuliini/tehoste- tai insuliini/tehoste/lak- toosiliuosta sisäänhengityskelpoisen pulverin valmistamisek-'·.'*! si. Pulveria annettiin rotille sisäänhengityksellä ja rottien :"35 veren glukoositasoja seurattiin sen jälkeen insuliinin yh-; teytymisen mittana. Näitä tasoja verrattiin vastaaviin arvoi- I ! hin, jotka saatiin rotista, jotka olivat hengittäneet sisään 111909 20 insuliinikokoonapanoja ilman tehostetta.
Samaa in vivo-mallisvsteemiä voitaisiin käyttää minkä tahansa annetun peptidin tai proteiinin käyttökelpoisuuden testaami-5 seen tämän keksinnön menetelmissä antamalla eläimelle samalla sisäänhengitysmenetelmällä kokoonpanoa, joka sisältää haluttua peptidiä tai proteiinia yhdistettynä tehosteeseen, ja määrittämällä halutun peptidin tai proteiinin pitoisuus koe-eläiraen elimistön verenkierrossa (esim. standardi immuunimää-10 rityksin tai biokemiallisin määrityksin riippuen kummat ovat tarkoituksenmukaisia annetulle peptidille tai proteiinille).
Taulukko I
Aine Tehoste: insu- Vaikutus __liini:laktoosi__ 15 Oktyyliglukopyranosidi 4:4:92 (+)
Natriumursodeoksikolaatti 4:4:92 +
Natriumtaurokolaatti 4:4:92 +
Natriumglykokolaatti 4:4:92 +
Lysofosfatidyylikoliini 4:4:92 + 20 Dioktanoyylifosfatidyylikoliini 2:4:94 (+)
Didekanoyylifosfatidyylikoliini 4:4:94
Natriumtaurodihydrofusidaatti 2:4:94 +
Natriiumkaprylaatti 25:75:0
Natriumkapraatti 10:90:0 (+) .25 Natriumkapraatti 17,5:82,5:0 ( + )
Natriumkapraatti 25:75:0 + , .· Natriumkapraatti 4:4:92 +
Natriumlauraatti 25:75:0 (+) * Kaliumoleaatti 4:4:92 + . ,30 Kaliumkapraatti 27:73:0 +
Lysiinikapraatti 35:65:0 + t Natriummyristaatti 30:70:0 + / Dimetyyli-B-syklodekstriini 75:25:0 + t * » · 35 : + vaikutus, ts. tehoste alentaa merkittävästi veren • I · ' * * » * glukoositasoa I « i ei lainkaan tai hyvin vähäinen vaikutus » · : ( + ) vaikutus, ei niin merkittävä kuin ,,+".
”•'"40 : Esimerkki 3: Tämän keksinnön mukainen terapeuttinen valmiste .· Ihmisen kasvuhormoniin (hGH, moolimassa 22 kD, lähde Humat- 111909 21 rope, valmistaja Lilly, 3 osaa) sekoitettiin natriumkapraat-tia (1 osa). Seos jauhettiin Retschin mekaanisessa myllyssä hiukkaskokoon, joka vastasi 6,7 /xm:n mediaanihalkaisijaa massasta laskettuna.
5
Saatua pulveria annettiin henkitorvensisäisesti rotille ja hGH:n yhteytymistä verrattiin sellaiseen pulveriin, jonka mediaanihalkaisi ja massasta laskettuna oli 9,6 μκι, joka sisälsi hGH:a ja mannitolia samoissa suhteissa ja joka oli valmistet-10 tu samalla tavoin kuin edellä esitettiin.
Tulokset osoittivat hGH:n yhteytymisen parannusta koostumuksella, joka sisälsi natriumkapraattia verrattuna yhteytykseen koostumuksella, jossa ei ollut tehostetta.
15
Esimerkki 4: Insuliinipolypeptidiä sisältävä valmiste Insuliinia käytetään tässä osoituksena muista esillä olevan keksinnön mukaisista polypeptideistä.
20 Biosynteettinen ihmisen insuliini (53 g) mikrojauhettiin Air-filco Jet Mill-laitteessa (tavaramerkki, Airfilco Process Plant Limited) käyttäen paineistettua typpeä (syöttöpaine 7 bar, kammiopaine 5 bar) 2,4 μιη:η mediaanihalkaisi jaan massasta laskettuna.
"25 ’* Natriumkapraatti (170 g) mikrojauhettiin Airfilco Jet Mill (tavaramerkki)-laitteessa käyttäen paineistettua typpeä (syö-l ttöpaine 5 bar, kammiopaine 3 bar) 1,6 μιη:η mediaanihal- : kaisijaan massasta laskettuna.
30 ; Mikrojauhettua biosynteettistä ihmisen insuliinia (45 g) ja ; ; natriumkapraattia (14,26 g) kuivasekoitettiin seuraavan me- ’ t nettelyn mukaisesti: puolet insuliinista lisättiin sekoitus- ’* ; laitteeseen, joka käsitti tilavuudeltaan 4,4 litran sekoitus- '35 sylinterin, joka oli jaettu 1 mm leveällä seulalla kahteen *» ‘ osastoon käyttäen kummassakin osastossa metal lirengasta aut- , ; tamaan sekoittumista. Natriumkapraatti ja lopuksi loput insu- 111909 22 liinista lisättiin. Sekoitussylinteri suljettiin, sitä käännettiin 180 astetta ja se kiinnitettiin motoroituun ravistus-laitteeseen. Moottori käynnistettiin ja ravistelma jatkettiin noin kaksi minuuttia, kunnes kaikki insuliini ja natriumka-5 praatti oli läpäissyt seulan. Moottori sammutettiin ja sekoi-tussylinteriä käännettiin 180 astetta, se kiinnitettiin jälleen ravistelulaitteeseen ja ravistelua suoritettiin jälleen, kunnes kaikki pulveri oli läpäissyt seulan. Tämä menettely toistettiin vielä kahdeksan kertaa, jolloin kokonaissekoi-10 tusajaksi tuli noin 20 minuuttia.
Näin saatua valmistetta annettiin viidelle koiralle sisään-hengityksellä lU./kg:n annostustaso ja plasman insuliinitaso määritettiin eri ajan hetkinä antamisen jälkeen.
15
Saatuja tuloksia verrattiin plasman insuliinitasoihin, jotka saatiin, kun biosynteettistä insuliinia, joka oli mikro-jauhettu kuten edellä 2,4 mikrometrin mediaanihalkaisijaan massasta laskettuna, annettiin viidelle koiralle samalla ta-20 voin ja samat annostustasot, ja plasman insuliinitasoihin, jotka saatiin, kun insuliinin ja natriumkapraatin terapeuttista valmistetta suhteessa 90:10 annettiin viidelle koiralle samalla tavoin ja samat annostustasot kuin edellä. Tässä ta-
e I
pauksessa terapeuttinen valmiste valmistettiin seuraavasti: * 25 ihmisen puolisynteettistä insuliinia geelisuodatettiin sink- ’· kipitoisuuden alentamiseksi 0,52 %:sta 0,01 %:iin suhteessa ·' insuliinisisältöön. Insuliinia (4,5 g) ja natirumkapraattia <·:: (0,5 g) liuotettiin veteen (232 ml). Liuosta sekoitettiin, V · kunnes se oli kirkas ja pH säädettiin arvoon 7,0. Liuos väke- 30 voitiin haihduttamalla 37 °C:ssa noin kahden vuorokauden : ajan. Saatu kiinteä kakku murskattiin ja seulottiin 0,5 mm:n • » * · seulan läpi ja saatu pulveri mikro jauhettiin suihkumyllyn ,· . läpi hiukkasiksi, joiden mediaanihalkaisija massasta lasket- ’· tuna oli 3,1 mikrometriä.
*:”:35 Näiden vertailujen tulokset esitetään kuviossa 3 (p = 0,0147 : erotukselle suhdevälillä 75:25 - 100:0). Tulokset osoittavat 11190 ί 23 jonkin verran insuliinin biologisen käytettävyyden paranemista 90:10-kokoonpanolla ja dramaattista insuliinin biologisen käytettävyyden paranemista 75:25-valmisteella, joka sisälsi natriumkapraattia verrattuna pelkkään insuliiniin.
5

Claims (15)

111909 24
1. Menetelmä sisäänhengityksellä kuivapulverin sisäänhengi-tyslaitteella hengityselinten alaosaan annettavaksi sopivan farmaseuttisen kuivapulverikoostumuksen valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että a) aikaansaadaan liuos, johon on liuotettu (a) farmaseuttisesti aktiivista polypeptidiä ja (b) tehosteyhdistettä, joka tehostaa polypeptidin absorboitumista elimistöön potilaan hengityselinten alaosassa; poistetaan liuotin mainitusta 10 liuoksesta kuivan kiinteän aineen saamiseksi, joka sisältää mainittua polypeptidiä ja mainittua tehosteyhdistettä; ja pulveroidaan mainittu kuiva kiinteä aine pulverin tuottamiseksi; tai b) kuivasekoitetaan keskenään (a) farmaseuttisesti aktiivista 15 polypeptidiä ja (b) tehosteyhdistettä, joka tehostaa polypeptidin absortoitumista potilaan hengityselinten alaosassa; ja mikrojauhetaan saatu seos; tai *' c) aikaansaadaan ensimmäinen mikrojauhettu valmiste, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivista polypeptidiä, ja toinen • 20 mikrojauhettu valmiste, joka sisältää tehosteyhdistettä, joka tehostaa polypeptidin absorboitumista potilaan keuhkoissa; ja ; sekoitetaan keskenään mainittu ensimmäinen ja toinen mikrojau hettu valmiste; jolloin mainittu farmaseuttisesti aktiivinen polypeptidi ja ‘25 tehosteyhdiste ovat aktiivisia yhdisteitä; mainittu tehosteyh-“ diste on sappihapon suola, sappihapon suolan johdannainen, : alkyyliglykosidi, rasvahapon suola, syklodekstriini tai sen ,··, johdannainen tai yksiketjuinen fosfolipidi; ja jolloin vähin- • tään 50 % aktiivisten yhdisteiden kokonaismassasta koostuu ' 30 primäärihiukkasista, joiden halkaisija on pienempi tai yhtä suuri kuin noin 10 mikronia, joista primäärihiukkasista on valinnaisesti muodostettu kasautumia. 25 111901
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmän aikana lisätään farmaseuttisesti hyväksyttävä lisäaine siten, että tuloksena syntyvä koostumus käsittää joko: 5 (a) hiukkasia, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia siten, että vähintään 50 % saadusta pulverista koostuu mahdollisesti kasautuneista primäärihiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia; tai (b) karkeita hiukkasia siten, että järjestäytynyt seos on 10 muodostunut aktiivisten yhdisteiden ja mainitun lisäaineen välille.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu polypeptidi on polypeptidihormoni.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 15 että mainittu hormoni on vasopressiini, vasopressiinianalogi, desmopressiini, glukagoni, kortikotropiini (ACTH), gonadotro- piini (luteiinia erittävä hormoni tai LHRH), kalsitoniini, insuliinin C-peptidi, paratyroidihormoni (PTH), ihmisen kas- . vuhormoni (hGH), kasvuhormoni (HG), kasvuhormonia vapauttava 20 hormoni (GHRH), oksitosiini, kortikotropiinia vapauttava hor- ; moni (CRH), somatostatiinianalogi, gonadotropiinivaikuttaja- analogi (GnRHa), eteisen natriureettipeptidi (hANP), tyrok- siinia vapauttava hormoni (TRHrh) , rakkoa kiihottava hormoni ; (FSH) tai prolaktiini. * ·
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, . että mainittu polypeptidi on kasvutekijä, interleukiini, » · · polypeptidirokote, entsyymi, endorfiini, glykoproteiini, * · lipoproteiini tai polypeptidi, joka osallistuu veren hyyty-: : : missarjaan. • K 3 0 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • i että mainitun polypeptidin moolimassa on alle 30 kD.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun polypeptidin moolimassa on alle 20 kD. 111909 26
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun polypeptidin moolimassa on alle 10 kD.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu tehoste on rasvahapon suola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitussa rasvahapossa on 10-14 hiiliatomia.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu rasvahappo on kapriinihappo.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 10 että mainittu rasvahapon suola on natriumkapraatti.
13. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu lisäaine on valittu mono-, di- ja polysakkarideista, sokerialkoholeista ja muista polyoleista.
14. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 15 että mainittu lisäaine on ei-pelkistävä sokeri.
15. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, , . että mainittu lisäaine on raffinoosi, meletsitoosi, laktito- ) li, maltitoli, trehaloosi, sakkaroosi, mannitoli tai tärkke- ; '; lys.
2. Patentkrav
FI956228A 1993-06-24 1995-12-22 Menetelmä sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi FI111909B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9302198 1993-06-24
SE9302198A SE9302198D0 (sv) 1993-06-24 1993-06-24 Powder preparation for inhalation
SE9400371A SE9400371L (sv) 1994-02-04 1994-02-04 Kompositioner för inhalation
SE9400371 1994-02-04
PCT/SE1994/000634 WO1995000128A1 (en) 1993-06-24 1994-06-23 Compositions for inhalation
SE9400634 1994-06-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI956228A0 FI956228A0 (fi) 1995-12-22
FI956228A FI956228A (fi) 1995-12-22
FI111909B true FI111909B (fi) 2003-10-15

Family

ID=26661779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI956228A FI111909B (fi) 1993-06-24 1995-12-22 Menetelmä sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5952008A (fi)
EP (1) EP0706383B1 (fi)
JP (2) JPH09500621A (fi)
KR (1) KR100372674B1 (fi)
CN (1) CN1116030C (fi)
AT (1) ATE206046T1 (fi)
AU (1) AU692781B2 (fi)
BR (1) BR9406908A (fi)
CA (1) CA2166109C (fi)
CZ (1) CZ287656B6 (fi)
DE (1) DE69428442T2 (fi)
DK (1) DK0706383T3 (fi)
EE (1) EE03222B1 (fi)
EG (1) EG21484A (fi)
ES (1) ES2162865T3 (fi)
FI (1) FI111909B (fi)
HK (1) HK1009587A1 (fi)
HU (1) HU226474B1 (fi)
IL (1) IL110085A (fi)
IS (1) IS1796B (fi)
MX (1) MX9404762A (fi)
MY (1) MY114125A (fi)
NO (1) NO313080B1 (fi)
NZ (1) NZ268138A (fi)
PL (1) PL178261B1 (fi)
PT (1) PT706383E (fi)
SA (1) SA94150060B1 (fi)
SK (1) SK283253B6 (fi)
UA (1) UA48111C2 (fi)
WO (1) WO1995000128A1 (fi)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6743777B1 (en) * 1992-03-19 2004-06-01 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US6632456B1 (en) * 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
AU703532B2 (en) * 1994-12-22 1999-03-25 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, PTH
US6932962B1 (en) 1994-12-22 2005-08-23 Astrazeneca Ab Aerosol drug formulations containing hydrofluoroalkanes and alkyl saccharides
SE9404468D0 (sv) * 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
ATE287703T1 (de) 1995-04-14 2005-02-15 Nektar Therapeutics Pulverförmige pharmazeutische formulierungen mit verbesserter dispergierbarkeit
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US5654007A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US6022737A (en) * 1995-11-02 2000-02-08 Amgen Inc. Formulations for non-viral in vivo transfection in the lungs
US20030203036A1 (en) 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
GB9703673D0 (en) * 1997-02-21 1997-04-09 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for the formation of particles
DE69806362T2 (de) * 1997-03-20 2003-01-30 Novo Nordisk As Therapeutische pulverformulierung zur pulmonaren anwendung, welche kristallines insulin enthält
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
US5898028A (en) * 1997-03-20 1999-04-27 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6221378B1 (en) 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
US7070799B1 (en) * 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
JPH11246439A (ja) * 1998-03-02 1999-09-14 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経粘膜用吸収促進剤
US6284282B1 (en) * 1998-04-29 2001-09-04 Genentech, Inc. Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration
TW570805B (en) * 1998-09-01 2004-01-11 Hoffmann La Roche Water-soluble pharmaceutical composition in an ionic complex
GB9820746D0 (en) * 1998-09-23 1998-11-18 Pharmax Limited Micronised pharmaceutical compositions
US6294153B1 (en) 1998-12-21 2001-09-25 Generex Pharmaceuticals, Inc. Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery
AU2879100A (en) * 1999-02-12 2000-08-29 Miles A. Libbey Iii Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents
IL145187A0 (en) 1999-03-03 2002-06-30 Lilly Co Eli Echinocandin/carbohydrate complexes
EP1582204B1 (en) * 1999-03-03 2013-09-25 Eli Lilly & Company Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants
US6350432B1 (en) 1999-03-19 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition
TWI277425B (en) 1999-04-13 2007-04-01 Lilly Co Eli Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
WO2000061178A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Inhale Therapeutics Systems, Inc. Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
CA2375914A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US7169889B1 (en) * 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
DK1196430T3 (da) * 1999-06-29 2012-05-21 Mannkind Corp Rensning og stabilisering af peptider og proteiner i farmaceutiske midler
EP1064934A1 (en) 1999-06-30 2001-01-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition
GB9916316D0 (en) * 1999-07-12 1999-09-15 Quadrant Holdings Cambridge Dry powder compositions
AU7685200A (en) * 1999-10-12 2001-04-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Powdery inhalational preparations and process for producing the same
US6156294A (en) 1999-11-28 2000-12-05 Scientific Development And Research, Inc. Composition and method for treatment of otitis media
US6676930B2 (en) 1999-11-28 2004-01-13 Scientific Development And Research, Inc. Composition and method for treatment of otitis media
US7029700B2 (en) * 2000-01-14 2006-04-18 Brown University Research Foundation Micronized freeze-dried particles
US6651655B1 (en) 2000-01-18 2003-11-25 Quadrant Technologies Limited Inhaled vaccines
US7833549B2 (en) * 2000-01-19 2010-11-16 Mannkind Corporation Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration
US20100303769A1 (en) * 2000-04-06 2010-12-02 Franco Wayne P Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease
US7166280B2 (en) 2000-04-06 2007-01-23 Franco Wayne P Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
GB0011807D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Quadrant Holdings Cambridge Formulation for inhalation
PT1296651E (pt) 2000-06-27 2008-02-12 Vectura Ltd Método para fazer partículas para serem usadas numa composição farmacêutica
AU2001277230A1 (en) * 2000-08-01 2002-02-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby
SE0002822L (sv) * 2000-08-04 2002-01-29 Microdrug Ag Elektropulver
WO2002011695A2 (en) * 2000-08-07 2002-02-14 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
UA75375C2 (en) * 2000-10-12 2006-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Method for producing powdery preparations for inhaling
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
EP1346726A4 (en) * 2000-12-25 2004-09-15 Shiseido Co Ltd FRAGRANCE COMPOSITION STIMULATING THE SYMPATHETIC SYSTEM
BR0207062A (pt) * 2001-02-06 2004-10-05 Innovata Biomed Ltd Composição farmacêutica bimodal, inalador para pó seco, método de aplicação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo substancialmente fino aos pulmões de um paciente, método de tratamento de um distúrbio respiratório, método de tratamento de doença pulmonar obstrutiva crÈnica (copd), uso de um agente antiinflamatório, uso de um broncodilatador, uso de uma mistura de um agente antiinflamatório e de um broncodilatador, e, processo para a fabricação de uma composição farmacêutica bimodal
US20030072717A1 (en) 2001-02-23 2003-04-17 Vapotronics, Inc. Inhalation device having an optimized air flow path
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828305B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7713932B2 (en) 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US20050233945A1 (en) 2003-07-18 2005-10-20 Larry Brown Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles of insulin prepared by controlled phase separation
US7312192B2 (en) * 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7166571B2 (en) * 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US6770625B2 (en) 2001-09-07 2004-08-03 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US6913903B2 (en) * 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7030082B2 (en) * 2001-09-07 2006-04-18 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith
US20050123509A1 (en) * 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
MXPA04004726A (es) * 2001-11-19 2004-07-30 Becton Dickinson Co Composiciones farmaceuticas en forma particulada.
ATE508735T1 (de) 2001-12-19 2011-05-15 Novartis Ag Pulmonale verabreichung von aminoglykosiden
CA2479751C (en) 2002-03-20 2008-06-03 Trent Poole Inhalation apparatus
SE525027C2 (sv) * 2002-04-12 2004-11-16 Microdrug Ag Anordning utgörande en pulverlufthyvel
GB0216562D0 (en) 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
EP1551852A4 (en) * 2002-04-25 2007-03-21 Momenta Pharmaceuticals Inc METHOD AND PRODUCTS FOR MUCOSAL DELIVERY
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
US6991800B2 (en) * 2002-06-13 2006-01-31 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Antifungal parenteral products
DE10234165B4 (de) * 2002-07-26 2008-01-03 Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material
AU2003279070A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Acusphere Inc Sustained release porous microparticles for inhalation
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US6962006B2 (en) * 2002-12-19 2005-11-08 Acusphere, Inc. Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill
CA2529604C (en) 2003-07-11 2012-05-08 Novartis Ag Orally dosed pharmaceutical compositions comprising a delivery agent in micronized form
DE602004031459D1 (de) 2003-09-02 2011-03-31 Norton Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung eines medikaments
AU2004277419B2 (en) * 2003-09-30 2007-10-11 Brown University Research Foundation Nanoparticulate therapeutic biologically active agents
CA2540699A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
JP2007517892A (ja) * 2004-01-12 2007-07-05 マンカインド コーポレイション 2型糖尿病における血清プロインスリンレベルを低下させる方法
US20080090753A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
JO3102B1 (ar) * 2004-03-17 2017-09-20 Chiesi Framaceutici S P A صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة
EP1744800B1 (en) 2004-04-21 2016-06-22 Innovata Biomed Limited Inhaler
PT3520779T (pt) 2004-04-23 2022-03-22 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulação de dpi contendo éter sulfoalquílicociclodextrina
MXPA06012980A (es) * 2004-05-10 2007-06-12 Nastech Pharm Co Composiciones y metodos para el suministro mucosal mejorado de la hormona paratiroidea.
US20060052305A1 (en) * 2004-05-10 2006-03-09 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treating osteoporosis using intranasal parathyroid hormone
US20060127320A1 (en) * 2004-05-10 2006-06-15 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of delivering parathyroid hormone to a human
NZ553263A (en) 2004-07-19 2010-06-25 Biocon Ltd Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
US7709639B2 (en) 2004-08-20 2010-05-04 Mannkind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
ES2543007T3 (es) 2004-08-23 2015-08-13 Mannkind Corporation Micropartículas que comprenden sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos
AU2005334514B2 (en) 2004-10-29 2009-11-26 President And Fellows Of Harvard College Particles for treatment of pulmonary infection
KR20070120970A (ko) * 2005-02-23 2007-12-26 유에이비 리서치 파운데이션 알킬-글리코시드로 증진된 예방접종
WO2007019554A2 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharides for delivery of active agents
WO2007033316A2 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
US20070086952A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-19 Biodel, Inc. Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20070173447A1 (en) * 2005-10-25 2007-07-26 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method for treating osteoporosis by intranasal delivery of teriparatide with an anti-resorptive agent
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
US20080051332A1 (en) * 2005-11-18 2008-02-28 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone
EP1973523A2 (en) * 2005-12-15 2008-10-01 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
CA2631492A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
EP1986679B1 (en) 2006-02-22 2017-10-25 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
WO2007121256A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20090054333A1 (en) * 2006-10-17 2009-02-26 Antonio Giordano Peptide inhibitors of cyclin-dependent kinase activity and uses thereof
JP4830951B2 (ja) * 2007-04-05 2011-12-07 株式会社日立製作所 Icチップ搬送装置、及び、icチップ製造方法
US9241908B2 (en) 2007-10-16 2016-01-26 Biocon Limited Orally administrable solid pharmaceutical composition and a process thereof
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
WO2009073711A1 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Remedy Pharmaceuticals, Inc. Improved formulations and methods for lyophilization and lyophilates provided thereby
EP2234644B1 (en) * 2008-01-04 2013-07-31 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
TWI611818B (zh) 2008-06-13 2018-01-21 曼凱公司 用於藥物傳輸之乾粉吸入器及系統
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
CN103751892B (zh) 2008-06-20 2017-03-01 曼金德公司 用于对吸入工作进行实时描绘的交互式设备和方法
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
EP2168573A1 (en) * 2008-09-30 2010-03-31 LEK Pharmaceuticals D.D. Formulations comprising ezetimibe
AU2009312235B2 (en) * 2008-11-04 2014-01-16 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous composition containing follicle-stimulating hormone
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
HUE045917T2 (hu) 2009-02-26 2020-01-28 Glaxo Group Ltd 4-{(lR)-2-[(6-(2-[(2,6-Diklórbenzil)-oxi}-etoxi}-hexil)-amino]-l-hidroxietil}-2-(hidroximetil)-fenolt tartalmazó gyógyszerkészítmények
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
EP2676695A3 (en) 2009-03-11 2017-03-01 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
MY186975A (en) 2009-06-12 2021-08-26 Mannkind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
EP2496295A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
RU2571331C1 (ru) 2010-06-21 2015-12-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
US9808030B2 (en) 2011-02-11 2017-11-07 Grain Processing Corporation Salt composition
DK2694402T3 (en) 2011-04-01 2017-07-03 Mannkind Corp BLISTER PACKAGE FOR PHARMACEUTICAL CYLINDER AMPULS
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
BR112014009686A2 (pt) 2011-10-24 2018-08-07 Mannkind Corp composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor
SG10201604104PA (en) 2011-10-25 2016-07-28 Prothena Therapeutics Ltd Antibody formulations and methods
ES2624294T3 (es) 2012-07-12 2017-07-13 Mannkind Corporation Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
BR112015023168B1 (pt) 2013-03-15 2021-08-10 Mannkind Corporation Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina
KR102321339B1 (ko) 2013-07-18 2021-11-02 맨카인드 코포레이션 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
CA2920488C (en) 2013-08-05 2022-04-26 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
DK3212212T3 (da) 2014-10-31 2020-12-21 Univ Monash Pulverformulering

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE556587A (fi) * 1957-01-31 1957-04-11
GB1527605A (en) * 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
JPS5795920A (en) * 1980-12-04 1982-06-15 Teijin Ltd Remedy for respiratory disease
US4900730A (en) * 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
ATE23272T1 (de) * 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
SE438261B (sv) * 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
US4548922A (en) * 1983-06-06 1985-10-22 Beth Israel Hospital Drug administration
US4959358A (en) * 1983-06-06 1990-09-25 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
US4746508A (en) * 1983-06-06 1988-05-24 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
JPS61267528A (ja) * 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
SE448277B (sv) * 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
CA1274774A (en) * 1985-04-15 1990-10-02 Kenneth S. Su Method for administering insulin
US5122127A (en) * 1985-05-01 1992-06-16 University Of Utah Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues
EP0223831B1 (en) * 1985-05-22 1992-07-15 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
US4847298A (en) * 1985-08-16 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments
IL77186A0 (en) * 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
DE3784594T2 (de) * 1986-08-11 1994-01-05 Innovata Biomed Ltd Mikrokapseln enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US5179079A (en) * 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
NZ222907A (en) * 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
GB8712176D0 (en) * 1987-05-22 1987-06-24 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
EP0360340A1 (en) * 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
SE8803935L (sv) * 1988-10-31 1990-05-01 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
GB8900267D0 (en) * 1989-01-06 1989-03-08 Riker Laboratories Inc Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same
US4994439A (en) * 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5011678A (en) * 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
WO1990009385A1 (en) * 1989-02-17 1990-08-23 The Liposome Company, Inc. Lipid excipient for nasal delivery and topical application
IT8920486A0 (it) * 1989-05-12 1989-05-12 Isf Spa Composizioni farmaceutiche.
US5176132A (en) * 1989-05-31 1993-01-05 Fisons Plc Medicament inhalation device and formulation
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
GB8921222D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
US5707644A (en) * 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
GB9001635D0 (en) * 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5118494A (en) * 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
JPH05963A (ja) * 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
US5192548A (en) * 1990-04-30 1993-03-09 Riker Laboratoires, Inc. Device
WO1991016882A1 (en) * 1990-05-08 1991-11-14 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
ES2117642T3 (es) * 1990-05-10 1998-08-16 Bechgaard Int Res Preparado farmaceutico que contiene n-glicofuroles y n-etilen glicoles.
IL99699A (en) * 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
US5086775A (en) * 1990-11-02 1992-02-11 University Of Rochester Method and apparatus for using Doppler modulation parameters for estimation of vibration amplitude
GB9024365D0 (en) * 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
NZ241954A (en) * 1991-03-15 1994-01-26 Amgen Inc Compositions of g-csf for pulmonary administration.
WO1993013752A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Sri International Improved process for preparing micronized polypeptide drugs
US5482706A (en) * 1992-04-17 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Transmucosal therapeutic composition
CA2115065C (en) * 1992-06-12 2000-10-03 Kiyoyuki Sakon Ultrafine particle powder for inhalation and method for production thereof
AU688283B2 (en) * 1992-09-29 1998-03-12 Novartis Ag Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
AU6167894A (en) * 1993-01-29 1994-08-15 Miris Medical Corporation Intrapulmonary delivery of hormones
US5364838A (en) * 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
BE1006873A6 (nl) * 1993-03-26 1995-01-10 Merkus Franciscus W H M Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening.
DE69413528T2 (de) * 1993-04-06 1999-05-06 Minnesota Mining & Mfg Vorrichtung zum deagglomerieren für trockenpulverinhalatoren
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5747445A (en) * 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US5830853A (en) * 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5661130A (en) * 1993-06-24 1997-08-26 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
GB9314614D0 (en) * 1993-07-14 1993-08-25 Minnesota Mining & Mfg Dry powder inhalers
US5514670A (en) * 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides

Also Published As

Publication number Publication date
IS4179A (is) 1994-12-25
EE03222B1 (et) 1999-10-15
CZ287656B6 (en) 2001-01-17
DE69428442T2 (de) 2002-07-11
CN1127471A (zh) 1996-07-24
AU692781B2 (en) 1998-06-18
DE69428442D1 (de) 2001-10-31
NO313080B1 (no) 2002-08-12
JP2006089497A (ja) 2006-04-06
KR100372674B1 (ko) 2003-05-12
CZ339395A3 (en) 1996-05-15
JPH09500621A (ja) 1997-01-21
MY114125A (en) 2002-08-30
EG21484A (en) 2001-11-28
PL178261B1 (pl) 2000-03-31
BR9406908A (pt) 1996-04-02
FI956228A0 (fi) 1995-12-22
UA48111C2 (uk) 2002-08-15
WO1995000128A1 (en) 1995-01-05
NO955227L (no) 1996-02-20
SK283253B6 (sk) 2003-04-01
AU7090294A (en) 1995-01-17
NO955227D0 (no) 1995-12-21
FI956228A (fi) 1995-12-22
CA2166109C (en) 2004-12-14
SA94150060B1 (ar) 2005-05-31
ES2162865T3 (es) 2002-01-16
IL110085A0 (en) 1994-10-07
HU9503660D0 (en) 1996-02-28
MX9404762A (es) 1995-01-31
CN1116030C (zh) 2003-07-30
IL110085A (en) 2001-06-14
HK1009587A1 (en) 1999-06-04
SK160295A3 (en) 1997-03-05
CA2166109A1 (en) 1995-01-05
HUT75066A (en) 1997-03-28
PT706383E (pt) 2002-03-28
HU226474B1 (en) 2009-01-28
EP0706383A1 (en) 1996-04-17
NZ268138A (en) 1997-10-24
ATE206046T1 (de) 2001-10-15
PL312210A1 (en) 1996-04-01
DK0706383T3 (da) 2001-12-10
EP0706383B1 (en) 2001-09-26
IS1796B (is) 2001-12-31
US5952008A (en) 1999-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI111909B (fi) Menetelmä sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi
US6794357B1 (en) Compositions for inhalation
US6632456B1 (en) Compositions for inhalation
US6846801B1 (en) Systemic administration of a therapeutic preparation
US5506203A (en) Systemic administration of a therapeutic preparation
US5747445A (en) Therapeutic preparation for inhalation
FI111688B (fi) Menetelmä insuliinin terapeuttisen kuivapulverivalmisteen valmistamiseksi
US6165976A (en) Therapeutic preparation for inhalation
US20010003739A1 (en) Systemic administration of a therapeutic preparation
RU2159108C2 (ru) Композиции для ингаляции
NZ328475A (en) A pharmaceutical composition containing a polypeptide up to 40 kD and an enhancer for systemic delivery by inhalation
US20010025037A1 (en) Systemic administration of a therapeutic preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed