SK283253B6 - Farmaceutická kompozícia na inhaláciu, inhalačné zariadenie s jej obsahom a spôsob výroby farmaceutickej kompozície - Google Patents
Farmaceutická kompozícia na inhaláciu, inhalačné zariadenie s jej obsahom a spôsob výroby farmaceutickej kompozície Download PDFInfo
- Publication number
- SK283253B6 SK283253B6 SK1602-95A SK160295A SK283253B6 SK 283253 B6 SK283253 B6 SK 283253B6 SK 160295 A SK160295 A SK 160295A SK 283253 B6 SK283253 B6 SK 283253B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- polypeptide
- pharmaceutical composition
- enhancer
- composition according
- inhalation
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 133
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 122
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 117
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 27
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 21
- -1 fatty acid salt Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 6
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 4
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 4
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 claims description 4
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 3
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 claims description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 claims description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical group [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 claims description 2
- 229940014499 ursodeoxycholate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 claims 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 claims 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 28
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 30
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 30
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 28
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-octoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCOC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 2
- 229940045845 sodium myristate Drugs 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical class O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940065770 humatrope Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M potassium;decanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCC([O-])=O QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004537 potential cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- XBYKLNAHPCSCOD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-5-methoxybenzoate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 XBYKLNAHPCSCOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozícia obsahuje zmes aktívnych zlúčenín pozostávajúcich z (A) farmaceuticky aktívneho polypeptidu a (B) enhancerovej zlúčeniny, ktorá zvyšuje systémovú absorpciu polypeptidu v spodnej časti respiračného traktu pacienta, pričom táto zmes je vo forme suchého prášku na inhaláciu, v ktorom najmenej 50 % celkovej hmotnosti aktívnych zlúčenín tvoria primárne častice s priemerom menším alebo rovnajúcim sa asi 10 mikrometrov, pričom primárne častice sú prípadne formované do aglomerátov. Ďalej je opísané inhalačné zariadenie obsahujúce túto kompozíciu a spôsob prípravy kompozície.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobov a kompozícií na podávanie medicínsky použiteľných peptidov a proteínov.
Doterajší stav techniky
Hoci príchod technológie rekombinantnej DNA viedol k rýchlo sa rozrastajúcemu zoznamu liečiv na báze peptidov, hlavná nevýhoda terapie na báze peptidov neumožnila uplatnenie plného potenciálu v tejto oblasti: všeobecne sa liečivá na báze peptidov nemôžu podávať v účinných dávkach orálne, lebo v gastrointestinálnom trakte sú rýchlo degradované enzýmami skôr, ako sa môžu dostať do krvného obehu. Ak sa peptidy, ktoré sú predmetom záujmu, nedajú zmeniť tak, aby boli relatívne rezistenté k takým enzýmom, zdá sa, že jedinou praktickou metódou dodávania liečiva je parenterálna cesta, ako je intravenózna, intramuskuláma alebo subkutánna injekcia. Podanie inými parenterálnymi cestami (napr. absorpciou cez nazálne, bukálne alebo rektálne membrány, alebo cez pľúca) je obmedzene účinné.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že keď je peptid alebo proteín (ďalej spoločne označované ako polypeptidy) spojený s vhodným enhancerom absorbcie aje zavedený do pľúc vo forme prášku s vhodnou veľkosťou častíc, absorpciou ľahšie vstupuje cez vrstvu epiteliálnych buniek v dolnom respiračnom trakte do pulmonárneho obehu. Toto sa výhodne uskutočňuje inhaláciou prášku z inhalačného zariadenia, ktoré uvoľňuje správnu dávku práškovaného polypeptidu/enhanceru s veľkosťou častíc, ktorá maximalizuje uloženie v dolnom respiračnom trakte, na rozdiel od úst a pažeráka. (Kvôli zjednodušeniu sú polypeptidy a enhancer ďalej spoločne označované ako „aktívne zlúčeniny“). Na uskutočnenie tohto výhodného dodania do pľúc by mali byť účinné zlúčeniny v čo najväčšej miere tvorené časticami s priemerom menším ako asi 10 pm (napr. medzi 0,01 a 10 pm a ideálne medzi 1 a 6 pm). Vo výhodných uskutočneniach aspoň 50 % (výhodne aspoň 60 %, výhodnejšie aspoň 70 %, ešte výhodnejšie aspoň 80 % a najvýhodnejšie aspoň 90 %) celkovej hmotnosti aktívnych zlúčenín, ktoré vystupujú z inhalačného zariadenia tvoria častice v požadovanom rozmedzí priemeru.
Vynález teda zahŕňa farmaceutickú kompozíciu, obsahujúcu zmes aktívnych zlúčenín (A) farmaceutický aktívneho polypeptidu a (B) enhancerovej zlúčeniny, ktorá zvyšuje systémovú absorpciu polypeptidu v dolnom respiračnom trakte (výhodne v pľúcach) pacienta, pričom je zmes vo forme suchého prášku vhodného na inhaláciu, v ktorom aspoň 50 % celkovej hmoty aktívnych zlúčenín (A) a (B) tvoria primáme častice s priemerom menším alebo rovnajúcim sa asi 10 pm. Primáme častice môžu byť balené samotné, alebo prípadne môžu tvoriť aglomeráty, ktoré sú potom v podstate deaglomerované pred vstupom do respiračného traktu pacienta. Samozrejme, podľa potreby môže kompozícia obsahovať aj iné zložky vrátane iných farmaceutický aktívnych činidiel, iné enhancery a farmakologicky prijateľné prísady, ako sú riedidlá alebo nosiče. Terapeutický prípravok podľa predloženého vynálezu teda môže obsahovať iba uvedené aktívne zlúčeniny alebo môže obsahovať iné látky, ako je farmaceutický prijateľný nosič. Tento nosič môže väčšinou pozostávať z častíc s priemerom menším ako asi 10 pm tak, že aspoň 50 % výsledného prášku ako celku tvoria prípadne aglomerované primáme častice s priemerom menším ako asi 10 pm; alternatívne môže nosič prevažne pozostávať z omnoho väčších častíc („hrubé častice“) tak, že sa môže vytvoriť „usporiadaná zmes“ medzi aktívnymi zlúčeninami a uvedeným nosičom. V usporiadanej zmesi, tiež známej ako interaktívna alebo adhezívna zmes, sú jemné častice liečiva (v tomto vynáleze aktívnych zlúčenín) rovnomeme distribuované nad povrchom hrubých prísadových častíc (v tomto vynáleze farmaceutický prijateľné nosiče). V takomto prípade výhodne nie sú aktívne zlúčeniny vo forme aglomerátov pred tvorbou usporiadanej zmesi. Hrubé častice môžu mať priemer nad 20 pm, ako je nad 60 pm. Nad týmito spodnými hranicami nemá priemer hrubých častíc kritický význam, takže sa môžu použiť hrubé častice s rôznou veľkosťou, ak je to žiaduce z praktického hľadiska pre jednotlivý prípravok. Nie je nutné, aby hrubé častice v usporiadanej zmesi mali rovnakú veľkosť, ale výhodne môžu mať hrubé častice v usporiadanej zmesi podobnú veľkosť. Výhodne majú hrubé častice priemer 60 až 800 pm.
Polypeptidom, ktorý má byť systémovo dodávaný, môže byť akýkoľvek liečebne alebo diagnosticky použiteľný peptid alebo proteín malej až strednej veľkosti, t. j. s molekulovou hmotnosťou (MW) až do asi 40 kDa. Mechanizmy zlepšenej absorpcie polypeptidov podľa predloženého vynálezu sú všeobecne aplikovateľné a mohli by byť aplikované na všetky také polypeptidy, aj keď stupeň zlepšenia ich absorpcie sa môže meniť podľa MW a fyzikálno-chemických vlastností polypeptidu a konkrétneho použitého enhanceru. Predpokladá sa, že najvhodnejšie v predloženom vynáleze budú polypeptidy s molekulovou hmotnosťou do 30 kDa, ako sú polypeptidy s molekulovou hmotnosťou do 25 kDa alebo do 20 kDa a najmä do 15 kDa alebo do 10 kDa. Akékoľvek požadované polypeptidy sa môžu ľahko testovať na použitie v predloženom vynáleze s konkrétnym enhancerom, skúškami in vivo alebo in vitro, ako je tu opísané.
Enhancerovou zlúčeninou použitou v kompozíciách podľa predloženého vynálezu môže byť akákoľvek zlúčenina, ktorá respiračného traktu zvyšuje absorpciu polypeptidu cez epitel dolného respiračného traktu a do systémového obehu. „Zvyšovaním absorpcie“ sa rozumie, že množstvo polypeptidu absorbovaného do systémového obehu v prítomnosti enhanceru je vyššie ako v neprítomnosti enhanceru. Výhodne je absorbované množstvo polypeptidu významne vyššie (p < 0,05) v prítomnosti enhanceru. Vhodnosť akéhokoľvek potenciálneho enhanceru na použitie v predloženom vynáleze sa môže ľahko vyhodnotiť pomocou in vivo alebo in vitro skúšok, ako je tu opísané.
Množstvo peptidu absorbovaného podľa predloženého vynálezu je výhodne aspoň 150 % množstva absorbovaného v neprítomnosti enhanceru. Vo výhodných uskutočneniach je absorpcia polypeptidov v prítomnosti enhanceru aspoň dvojnásobná, výhodnejšie trojnásobná a najvýhodnejšie štvornásobná v porovnaní s množstvom, keď enhancer nie je prítomný.
Enhancerom je výhodne povrchovo aktívna látka, ako je soľ mastnej kyseliny, žlčová soľ, derivát žlčovej soli, alkylglykozid, cyklodextrín alebo fosfolipid. Enhancerom môže byť napríklad sodná, draselná soľ alebo soľ organického amínu a mastnej kyseliny a mastnou kyselinou je výhodne kyselina kaprínová alebo iná mastná kyselina s 10 až 14 atómami uhlíka. Výhodným enhancerom je kaprinát sodný. Pomer polypeptidu k enhanceru sa bude meniť od asi 9 : 1 do asi 1 : 1. Aj keď pomery' enhanceru väčšie ako 1 : 1 by pravdepodobne zvýšili príjem tak isto alebo lepšie ako v nižších pomeroch, predpokladá sa, že množstvo pou
SK 283253 Β6 žitého enhanceru by nemalo byť vyššie, ako je nevyhnutné na dosiahnutie požadovanej hladiny zvýšenia, pretože zvyšok enhanceru by mohol spustiť neočakávané vedľajšie účinky, ako je lokálne podráždenie.
Opisuje sa tiež taký spôsob systémového podania farmaceutický aktívneho polypetidu, že pacient inhaluje farmaceutickú kompozíciu podľa vynálezu, kde aspoň 50 % celkovej hmotnosti aktívnych zlúčenín v mieste vstupu do respiračného traktu pacienta tvoria častice s priemerom menším alebo rovnajúcim sa asi 10 pm. Toto sa výhodne uskutočňuje použitím inhalačného zariadenia, z ktorého pacient inhaluje prášok. Ak je prášková kompozícia vo forme aglomerátov primárnych častíc, je zariadenie výhodne usporiadané na vyvolanie podstatnej deaglomerácie aglomerátov pri inhalácii prášku zo zariadenia pacientom, takže väčšina aglomerátov sa rozpadá na častice, ktoré majú pred vstupom prášku do respiračného systému pacienta priemer menší alebo sa rovná asi ako 10 pm. Táto deaglomerácia by sa mala uskutočniť v zariadení a typicky je vyvolaná vzdušnou turbulenciou vytvorenou v zariadení silou inhalácie. Vo všeobecnosti nie sú aglomeráty výhodne formované do usporiadanej zmesi. V prípade usporiadanej zmesi by mali byť aktívne zlúčeniny uvoľňované z veľkých častíc výhodne pri inhalácii, buď mechanickými prostriedkami v inhalačnom zariadení, alebo jednoducho samotnou inhaláciou, alebo inými prostriedkami, aktívne zlúčeniny sa potom ukladajú v dolnom respiračnom trakte a častice nosiča v ústach.
Inhalačným zariadením je výhodne jednodávkový inhalátor suchého prášku, ale alternatívne to môže byť multidávkový inhalátor suchého prášku.
Vynález taktiež zahŕňa spôsob výroby farmaceutického prípravku vhodného na podanie inhaláciou. V jednom takomto spôsobe sa najskôr pripraví roztok, v ktorom je rozpustený (a) farmaceutický aktívny polypeptid a (b) enhancerová zlúčenina, ktorá zvyšuje systémovú absorpciu polypeptidu v spodnom respiračnom trakte pacienta. Rozpúšťadlo sa potom odstráni z roztoku a získa sa suchá pevná látka obsahujúca polypeptid a enhancer a táto suchá pevná látka sa práškuje za vzniku prášku. Druhý takýto spôsob zahŕňa suché miešanie (a) farmaceutický aktívneho polypeptidu a (b) enhancerovej zlúčeniny a mikronizáciou získanej zmesi. Ešte tretí vhodný spôsob zahŕňa stupne prípravy prvého mikronizovaného prípravku obsahujúceho polypeptid a druhého mikronizovaného prípravku obsahujúceho enhancerovú zlúčeninu a vzájomné miešanie dvoch mikronizovaných prípravkov. Ak má byť obsiahnutý iný nosič ako v prípade usporiadanej zmesi, môže sa tento nosič pridať k roztoku alebo k suchej zmesi farmaceutický aktívneho polypeptidu pred mikronizáciou, alebo sa mikronizovaný nosič môže za sucha zmiešať s inými mikronizovanými zložkami. Pri výrobe usporiadanej zmesi sa mikronizovaný polypeptid a enhancer zmiešajú s vhodným nosičom.
Ďalej sú opísané výhodné uskutočnenia vynálezu.
Polypeptid
Polypeptid je výhodne peptidový hormón iný ako inzulín, ako je vazopresín, analógy vazopresínu, desmopresín, glukagón, kortikotropín (ACTH), gonadotropín (luteinizačný hormón alebo LHRH), kalcitonín, C-peptid inzulínu, paratyroidný hormón (PTH), ľudský rastový hormón (hGH), rastový hormón (HG), rastový hormón uvoľňujúci hormón (GHRH), oxytocín, kortikotropín uvoľňujúci hormón (CRH), analógy somatostatínu, analógy agonistu gonadotropínu (GnRHa), atriálny natriuretický peptid (hANP), ty roxín uvoľňujúci hormón (TRHrh), folikuly stimulujúci hormón (FSH) a prolaktín.
Iné možné polypeptidy zahŕňajú rastové faktory, interleukíny, polypeptidové vakcíny, enzýmy, endorfíny, glykoproteíny, lipoproteíny a polypeptidy zúčastňujúce sa krvnej koagulačnej kaskády, ktoré majú svoj farmakologický účinok systémovo. Predpokladá sa, že väčšina, ak nie všetky polypeptidy malej až strednej veľkosti, relatívne vysoko rozpustné vo vode a s izoelektrickým bodom medzi približne pH 3 a pH 8 môžu byť účinne dodávané metódami podľa vynálezu.
Enhancer
Použitie absorpčného enhanceru je podstatné, ak je samotný polypeptid slabo absorbovaný pľúcami. Použitý enhancer môže byť ktorýkoľvek z mnohých zlúčenín, ktoré pôsobia zvýšenie absorpcie cez vrstvu epiteliálnych buniek pokrývajúcu dolný respiračný trakt a do priľahlého pľúcneho obehu. Enhancer takto môže pôsobiť niekoľkými možnými mechanizmami:
1. Zvýšením paracelulámej permeability polypeptidu indukciou štruktúrnych zmien v tesných spojeniach medzi epiteliálnymi bunkami.
2. Zvýšením transcelulámej permeability polypeptidu interakciou s alebo extrakciou proteínových alebo lipidových zložiek membrány a tým porušením membránovej integrity.
3. Interakciou medzi enhancerom a polypeptidom, ktorá zvyšuje rozpustnosť polypeptidu vo vodnom roztoku. Toto môže prebiehať zabránením tvorby inzulínových agregátov (dimérov, trimérov, hexamérov) alebo solubilizáciou polypeptidových molekúl v enhancerových micelách.
4. Znížením viskozity alebo rozpustením mukóznej bariéry' pokrývajúcej alveoly a priechody pľúc, čím sa epiteliálny povrch vystaví priamej absorpcii polypeptidu.
Enhancery môžu pôsobiť iba jedným alebo dvoma, alebo viacerými z uvedených mechanizmov. U enhanceru pôsobiaceho niekoľkými mechanizmami je pravdepodobnejšie, že bude účinne zvyšovať absorpciu polypeptidu ako u enhanceru, ktorý pôsobí iba jedným alebo dvoma mechanizmami.
Napríklad surfaktanty sú triedou enhancerov, o ktorých sa predpokladá, že pôsobia všetkými štyrmi už uvedenými mechanizmami. Surfaktanty sú amfifilné molekuly obsahujúce tak lipofilnú, ako aj hydrofilnú skupinu, s meniacou sa rovnováhou medzi týmito dvoma charakteristikami. Ak je molekula veľmi lipofilná, môže použiteľnosť látky obmedziť jej malá rozpustnosť vo vode. Ak celkom prevláda hydrofilná časť, povrchovo aktívne vlastnosti molekuly môžu byť minimálne. Aby bola účinná, musí mať povrchovo aktívna látka vhodnú rovnováhu medzi dostatočnou rozpustnosťou a dostatočnou povrchovou aktivitou.
Ďalšou dôležitou vlastnosťou surfaktantu je celkový náboj surfaktantu pri hodnote pH v pľúcach (približne 7,4). Pri pH 7,4 majú niektoré polypeptidy celkový náboj negatívny. Toto povedie k elektrostatickému odpudzovaniu medzi molekulami, ktoré bude brániť agregácii a tým zvyšovať rozpustnosť. Ak je povrchovo aktívna látka tiež negatívne nabitá, môže interagovať s polypeptidom, napríklad hydrofóbnymi interakciami a bude dochádzať k ďalšiemu odpudzovaniu polypeptidových molekúl. V takomto prípade bude aniónová povrchovo aktívna látka mať ďalšie výhodné (v porovnaní s tými, ktoré majú výsledný náboj neutrálny alebo pozitívny pri fyziologickom pH) zvyšovanie absorpcie tým, že napomáha stabilizovať polypeptid v monomémom stave.
Mnoho odlišných zlúčenín potenciálne vhodných ako enhancery v spôsobe podľa vynálezu sa testovalo na krysách, ako je opísané ďalej v príklade 2. Iné látky so známymi absorpciu zvyšujúcimi vlastnosťami alebo s fyzikálnymi charakteristikami, ktoré ich robia pravdepodobnými kandidátmi na použitie v metóde podľa vynálezu, môže odborník v odbore testovať in vivo skúškou alebo alternatívne in vitro skúškou opísanou v príklade 1.
Je možné, že kombinácia dvoch alebo viacerých enhancerových látok tiež poskytne dostačujúce výsledky. Použitie takýchto kombinácií v metóde podľa vynálezu sa tiež považuje za patriace do vynálezu.
Enhancer použiteľný v metódach podľa vynálezu bude spájať účinne zvýšenie absorpcie polypeptidov s (1) netoxickou v použitých koncentráciách a (2) dobrými práškovými vlastnosťami, t. j. v pevnom stave nebude mať lepivú alebo voskovitú konzistenciu. Toxicita danej látky sa môže testovať štandardnými spôsobmi, ako je MTT skúška, napríklad ako je opísaná v Int. j.Pharm. 65 (1990), 249-259. Práškové vlastnosti danej látky sa môžu zistiť z publikovaných údajov alebo empiricky.
Jedným z veľmi sľubných typov enhancerov je soľ mastnej kyseliny. Zistilo sa, že sodná soľ nasýtených mastných kyselín s dĺžkou uhlíkového reťazca 10 (t. j. kaprinát sodný), 12 (laurát sodný) a 14 (myristát sodný) dobre pôsobí v spôsobe podľa vynálezu. Draselné a lyzínové soli kyseliny kaprínovej sa tiež zistili ako účinné v spôsobe podľa vynálezu. Ak je dĺžka uhlíkového reťazca kratšia ako asi 10, môže byť povrchová aktivita povrchovo aktívnej látky príliš nízka a ak je dĺžka reťazca väčšia ako asi 14, klesá rozpustnosť soli mastnej kyseliny, čo obmedzuje jej použiteľnosť.
Najvýhodnejšou látkou v predloženom vynáleze, ktorá zvyšuje absorpciu polypeptidu v dolnom respiračnom trakte, je kaprinát sodný.
Rôzne protiióny môžu zmeniť rozpustnosť soli nasýtenej mastnej kyseliny vo vode tak, že enhancer s počtom uhlíkov iným ako 10 -14 by mohol byť dokonca výhodnejší ako enhancery špecificky uvedené skôr. Soli nasýtených mastných kyselín môžu byť tiež použiteľné v predloženom vynáleze, pretože sú rozpustnej šie vo vode ako v soli nasýtených mastných kyselín a môžu preto mať dlhší reťazec, ako naposledy spomenuté a ešte si udržať rozpustnosť nevyhnutnú na úspešné zvýšenie polypeptidovej absopcie.
Všetky skúšané žlčové soli a deriváty žlčových solí (sodné soli urzodeoxycholátu, taurocholátu, glykocholátu a taurodihydrofúsidátu) účinne zvyšujú absorpciu polypeptidov v pľúcach.
Ako enhancery sa taktiež testovali fosfolipidy. Zistilo sa, že jednoreťazcový fosfolipid (lyzofosfatidylcholín) je účinným enhancerom, zatiaľ čo dva dvojreťazcové fosfolipidy (dioktanoylfosfatidylcholín a didekanoylfosfatidylcholfn) nie sú. Toto sa môže vysvetliť skutočnosťou, že dvojreťazcové fosfolipidy sú omnoho menej rozpustné vo vode ako ich jednoreťazcové náprotivky; ale je dôvod očakávať, že dvojreťazcové fosfolipidy s kratšou dĺžkou reťazca, majúce väčšiu rozpustnosť vo vode ako ich náprotivky s dlhším reťazcom, budú podľa predloženého vynálezu použiteľné, takže sa môžu použiť tak fosfolipidy s jedným reťazcom, ako i fosfolipidy s dvoma reťazcami.
Jeden glykozid, oktylglukopyranozid, sa testoval ako enhancer v predloženom vynáleze a zistilo sa, že má určité absorpciu zvyšujúce vlastnosti. Pri iných alkylglykozidoch ako sú tioglukanopyranozidy a maltopyranozidy je tiež možné očakávať, že majú vlastnosti zvyšujúce absorpciu v metódach podľa predkladaného vynálezu.
Cyklodextríny a ich deriváty účinne zvyšujú nazálnu absorbciu a podobne môžu pôsobiť v pľúcach. Testoval sa dimetyl-P-cyklodextrín a zistilo sa, že má absorpciu zvyšujúci účinok.
Ďalšími potenciálne použiteľnými povrchovo aktívnymi látkami sú salicylát sodný, 5-metoxysalicylát sodný a prirodzene sa vyskytujúce surfaktanty, ako sú soli kyseliny glycyrrizínovej, saponínové glykozidy a acylkamitíny.
Pri iónových enhanceroch (napr. aniónové povrchovo aktívne látky opísané skôr) môže byť dôležitý charakter protiiónu. Daný zvolený protiión môže ovplyvňovať vlastnosti prášku, rozpustnosť, stabilitu, hygroskopickosť a miestnu/systémovú toxicitu enhanceru alebo akéhokoľvek prípravku obsahujúceho enhancer. Môže tiež ovplyvňovať stabilitu a/alebo rozpustnosť polypeptidu, s ktorým je kombinovaný. Všeobecne sa predpokladá, že jednomocné kovové katióny, ako sú katióny sodíka, draslíka, lítia, rubidia a cézia, budú vhodné ako protiióny pre aniónové enhancery. Amoniak a organické amíny tvoria ďalšiu triedu katiónov, o ktorých sa predpokladá, že sú vhodné na použitie s aniónovými enhancermi obsahujúcimi karboxylovú skupinu. Príkladmi takýchto organických amínov sú etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, 2-ammo-2-metyletylamin, betaíny, etyléndiamín, Ν,Ν-dibenzyletyléntetraamín, arginín, hexametyléntetraamin, histidín, N-metylpiperidín, lyzín, piperazín, spermidin, spermín a tris(hydroxymetyl)aminometán.
Pretože účinné zvýšenie absorpcie polypeptidu v pľúcach sa pozorovalo pri mnohých skúšaných enhancerov, predpokladá sa, že sa objavia mnohé ďalšie pôsobiace týmto spôsobom. Skrobové mikrogulôčky účinne zvyšujú biodostupnosť polypeptidu dodávaného nazálnymi membránami a testovali sa ako enhancer v metódach podľa vynálezu. I keď sa ukázali ako málo použiteľné na dodanie pulmonárnou cestou na tu použitom zvieracom modeli, predpokladá sa, že to bolo spôsobené najmä technickými ťažkosťami, ktoré, pokiaľ sa prekonajú, môžu viesť k úspešnému dodaniu pulmonárnou cestou.
Chelátory sú triedou enhancerov, o ktorých sa predpokladá, že pôsobia prostredníctvom väzby vápnikových iónov. Keďže vápnikové ióny napomáhajú udržiavať vzdialenosti medzi bunkami a ďalej znižujú rozpustnosť polypeptidu, väzba týchto iónov by teoreticky mohla tak zvyšovať rozpustnosť polypeptidov, ako aj zvyšovať paracelulámu permeabilitu polypeptidov. Aj keď pri testovaní chelátorov sa zistilo, že jeden z nich, sodná soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA), je neúčinný vo zvýšení absorpcie inzulínu v krysom testovacom modeli, môžu byť iné chelatačné činidlá viažuce vápnikové ióny vhodnejšie.
Pomery polypeptidu a enhanceru
Relatívne pomery polypeptidu a enhanceru sa môžu meniť podľa potreby. Musí byť prítomné množstvo enhanceru, ktoré umožňuje účinnú absorpciu inhalovaného polypepetidu; ale množstvo enhanceru by sa malo udržiavať čo najnižšie, aby sa minimalizoval riziko škodlivých účinkov spôsobených enhancerom. Aj keď sa musí testovať každá jednotlivá kombinácia polypeptid/enhancer na stanovenie optimálnych pomerov, predpokladá sa, že na dosiahnutie prijateľnej absorpcie polypeptidu musí viac ako 10 % zmesi polypeptid/enhancer tvoriť enhancer; pri väčšine typov enhancerov by pomer enhanceru mal byť väčší ako 15 % alebo väčší ako 20 % a výhodne bude medzi 25 % a 50 %. Výhodný pomer pre každú kombináciu polypeptid/enhancer (alebo polypeptid/enhancer/riedidlo) môže odborník v odbore farmácie ľahko stanoviť štandardnými metódami, založenými na takých kritériách, ako sú účin4 nosť, konzistentné dodávanie optimálnej dávky, minimalizácia vedľajších účinkov a prijateľná rýchlosť absorpcie.
Na pôsobenie prípravku nie sú potrebné žiadne ďalšie zložky, ale môžu byť do neho zahrnuté, ak je to žiaduce. Napríklad množstvo prášku, ktorý tvorí jedinú dávku kombinácie polypeptid/povrchovo aktívna látka by sa mohlo zvýšiť (napr. na použitie v inhalačnom zariadení, ktoré vyžaduje veľký objem prášku na dávku) zriedením prášku farmaceutický prijateľnými riedidlami. Iné aditíva môžu byť pridané na uľahčenie spracovania alebo na zlepšenie vlastností prášku alebo stability prípravku. Môže sa pridať príchuť tak, aby podiel prášku, ktorý je nevyhnutne umiestnený v ústach a pažeráku, vyvolal u pacienta pozitívnu reakciu, že sa dávka uvoľnila z inhalačného zariadenia. Akékoľvek ďalšie aditíva by mali mať nasledujúce vlastnosti:
a) malo by byť stabilné a nemalo by mať žiadne nežiaduce vplyvy na stabilitu polypeptidu a enhanceru,
b) nemalo by nežiaducim spôsobom interferovať s absorpciou polypeptidu,
c) malo by mať dobré práškové vlastnosti tak, ako je tento pojem chápaný v odbore farmácie,
d) nemalo by byť hygroskopické a účinky na respiračný trakt.
Vhodné typy takýchto aditív zahŕňajú mono-, di- a polysacharidy, cukrové alkoholy a iné polyoly, napr. laktózu, glukózu, rafinózu, melezitózu, laktitol, maltitol, trehalózu, sacharózu, manitol a škrob. Keďže redukujúce cukry, ako je laktóza a glukóza, majú sklon k tvorbe komplexov s proteínmi, neredukujúce cukry, ako je rafmóza, melezitóza, laktitol, maltitol, trehalóza, sacharóza, manitol a škrob, môžu byť vhodnejšími aditívami na použitie podľa predkladaného vynálezu. Takéto aditíva môžu byť prítomné v akomkoľvek množstve od 0 % (t. j. žiadne aditívum) do takmer 100 % celkového množstva prípravku.
Vo výhodnom uskutočnení poskytuje tento vynález terapeutický prípravok farmaceutický aktívneho polypeptidu a látky, ktorá zvyšuje absorpciu uvedeného polypeptidu v dolnom respiračnom trakte, pričom prípravok je vo forme suchého práškového prípravku vhodného na inhaláciu, ktorého aspoň 50 % hmotn. tvoria (a) častice s priemerom menším ako asi 10 pm alebo (b) aglomeráty takýchto častíc, v inom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje terapeuticky prípravok, obsahujúci farmaceutický aktívny polypeptid, látku, ktorá zvyšuje absorpciu polypeptidu v dolnom respiračnom trakte a farmaceutický prijateľný nosič, pričom prípravok je vo forme suchého prášku vhodného na inhaláciu, ktorého aspoň 50 % hmotn. tvoria (a) častice s priemerom menším ako asi 10 pm, alebo (b) aglomeráty uvedených častíc a v ďalšom výhodnom uskutočnení tento vynález poskytuje terapeutický prípravok obsahujúci aktívne zlúčeniny (A) farmaceutický aktívny polypeptid a (B) látku, ktorá zvyšuje absorpciu uvedeného polypeptidu v dolnom respiračnom trakte, pričom aspoň 50 % celkovej hmotnosti aktívnych zlúčenín (A) a (B) tvoria častice s priemerom menším ako asi 10 pm a farmaceutický prijateľný nosič, a tento prípravok je vo forme suchého práškového prípravku vhodného na inhaláciu, v ktorom sa môže vytvoriť usporiadaná zmes medzi aktívnymi zlúčeninami a farmaceutický prijateľným nosičom.
Opísaný práškový prípravok sa môže pripraviť niekoľkými spôsobmi použitím bežných techník. V mnohých prípadoch sa môže čistený polypeptid získať z komerčných zdrojov. Alternatívne sa môže želaný polypeptid čistiť z prírodného zdroja použitím štandardných biochemických techník, alebo sa môže získať expresiou prokaryotických alebo eukaryotických buniek geneticky spracovaných tak, aby obsahovali nukleotidovú sekvenciu, ktorá kóduje poly peptid a má k sebe pripojené vhodné expresiu kontrolujúce sekvencie (vrátane transgénnych zvierat upravených na produkciu požadovaného peptidu alebo proteínu, napríklad v ich mlieku). Takéto metódy sú štandardnými metódami v danom odbore (napr. pozri Sambrook a spol., Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Peptidy (t. j. polypeptidy majúce 30 alebo menej aminokyselinových zvyškov) sa môžu ľahko syntetizovať známymi chemickými postupmi.
Enhancery absorpcie, ako sú opísané, sú všeobecne dostupné z komerčných zdrojov, alebo sa môžu vyrobiť použitím publikovaných metód. Ak je to žiaduce, môže sa pri iónových enhanceroch protión spojený s enhancerom nahradiť iným iónom s použitím štandardných ionexových techník.
Pri výrobe opísaného práškového prípravku bude všeobecne nutné v niektorom bode výroby mikronizovať prášok vo vhodnom mlyne, napr. prúdovom mlyne, na získanie primárnych častíc s veľkosťou v rozmedzí vhodnom na maximálne uloženie v spodnom dýchacom trakte (t. j. pod 10 pm). Napríklad je možné za sucha zmiešať prášky polypeptidu a enhanceru a potom mikronizovať obe látky spoločne; alternatívne sa môžu látky mikronizovať oddelene a potom zmiešať. Ak zlúčeniny, ktoré sa miešajú majú odlišné fyzikálne vlastnosti, ako je tvrdosť a krehkosť, mení sa odolnosť k mikronizácii a látky môžu vyžadovať rôzne tlaky na rozomletie na častice s vhodnou veľkosťou. Ak sa zložky mikronizujú spoločne, získaná veľkosť častíc jednej zo zložiek môže byť nevyhovujúca. V takomto prípade by bolo výhodné mikronizovať rôzne zložky oddelene a potom ich zmiešať.
Je tiež možné najskôr rozpustiť zložky vo vhodnom rozpúšťadle, napr. vo vode, na dosiahnutie miešania na molekulárnej úrovni. Tento postup tiež umožňuje upraviť hodnoty pH na požadovanú hodnotu, napríklad na zlepšenie absorpcie polypeptidu. Je treba brať do úvahy farmaceutický prijateľné hranice pH pre inhalačné produkty, 3,0 až 8,5, lebo produkty s pH mimo týchto hraníc môžu vyvolávať dráždenie a stiahnutie dýchacích ciest. Na získanie prášku sa musí rozpúšťadlo odstrániť spôsobom, ktorý zachová biologickú aktivitu polypeptidu. Vhodné metódy sušenia zahŕňajú koncentráciu vo vákuu, otvorené sušenie, sušenie postrekom a vymrazovacie sušenie. Teploty nad 40 °C počas viac ako niekoľkých minútach by sa mali vylúčiť, lebo môže dochádzať k degradácii určitých polypeptidov. Po stupni sušenia sa môže pevný materiál, ak je to potrebné, mlieť na získanie hrubého prášku, ktorý sa potom, ak je to potrebné, mikronizuje.
Ak je to žiaduce, môže sa mikronizovaný prášok ďalej spracovať na zlepšenie tokových vlastností, napr. suchou granuláciou za vzniku guľovitých aglomerátov s vynikajúcimi manipulačnými charakteristikami predtým, ako sa naplní do zamýšľaného inhalátorového zariadenia. V takomto prípade by zariadenie malo byť usporiadané tak, aby zistilo, že aglomeráty sa pred výstupom zo zariadenia podstatne deaglomerujú tak, že častice vstupujúce do dýchacieho traktu pacienta sú prevažne v požadovanom rozmedzí veľkosti. Ak je požadovaná usporiadaná zmes, aktívna zlúčenina sa môže spracovať napríklad mikronizáciou, na získanie, ak je to žiaduce, častíc v určitom rozmedzí veľkosti častíc. Nosič sa tiež môže spracovať, napríklad na získanie požadovanej veľkosti a žiaducich povrchových vlastností, ako je určitý pomer povrchu ku hmotnosti častíc, určitá drsnosť a na dosiahnutie optimálnych adhéznych síl v usporiadanej zmesi. Takéto fyzikálne požiadavky na usporiadanú zmes sú dobre známe a existujú rôzne spôsoby na získa nie zmesí, ktoré spĺňajú tieto požiadavky a môžu sa ľahko stanoviť odborníkmi v odbore podľa daných podmienok.
Vhodné inhalačné zariadenie by malo mať nasledujúce konštrukčné charakteristiky: ochrana prášku pred vlhkosťou a žiadne riziko príležitostných väčších dávok; ďalej by malo spĺňať najviac z nasledujúcich požiadaviek: ochrana prášku pred svetlom; vysoká dýchateľná frakcia a vysoké ukladanie v pľúcach v širokom intervale prietokovej rýchlosti; malá odchýlka dávky a dýchateľnej frakcie; malá retencia prášku vo vfúkovacej rúrke - toto je dôležité najmä pre multidávkové inhalátory', kde by sa polypeptid zadržaný v hubici mohol degradovať a potom by došlo k jeho inhalácii spolu s ďalšou dávkou; nízka adsorpcia k povrchu inhalátora; flexibilita veľkosti dávky a nízka inhalačná rezistencia. Inhalátorom je výhodne j ednodávkový inhalátor, aj keď sa môžu použiť multidávkové inhalátory, ako je multidávkový, dychom spúšťaný inhalátor na viacnásobné použitie. Výhodne je použitým inhalátorom suchý práškový inhalátor spúšťaný dychom na jedno použitie jednotkovej dávky.
Pripravilo sa mnoho suchých práškových formulácií obsahujúcich polypeptid a rôzne enhancery a testovali sa skúškami in vivo, ako je opísané ďalej. Opísané sú tiež in vitro skúšky vhodné na testovanie kombinácii polypeptid/enhancer.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 je graf ilustrujúci účinky rôznych koncentrácií kaprinátu sodného ako enhanceru na transport markerovej zlúčeniny (manitol) cez monovrstvu kultivovaných epiteliálnych buniek.
Obr. 2 je graf, ilustrujúci vplyvy rôznych koncentrácií kaprinátu sodného ako enhanceru na transport markerovej zlúčeniny (manitolu) cez monovrstvu kultivovaných epiteliálnych buniek, v prítomnosti polypeptidu (kaprinát sodný:polypeptid, 1 : 3 hmotn.).
Obr. 3 je graf koncentrácie polypeptidu v plazme ako funkcie času po inhalácii samotného polypeptidu, polypeptidu s kaprinátom sodným v pomere 90 : 10 a polypeptidu s kaprinátom sodným v pomere 75 : 25.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
In vitro metóda stanovenia použiteľnosti jednotlivých polypeptidov v predloženom vynáleze
Vyvinula sa štandardná in vitro skúška s použitím epiteliálnej bunkovej línie, CaCo-2 (dostupná od Američan Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA) na hodnotenie schopnosti rôznych enhancerových zlúčenín podporovať transport markerov cez epiteliálnu bunkovú monovrstvu ako model epiteliálnej bunkovej vrstvy, ktorá v pľúcach oddeľuje alveolu od dodávanej krvi.
V tejto skúške sa enhancer a polypeptid alebo iný marker rozpustia vo vodnom roztoku v rôznych pomeroch a/alebo koncentráciách a aplikujú sa na apikálnu stranu bunkovej monovrstvy. Po 60 minútach inkubácie pri 37 °C a 95 % RH (relatívna vlhkosť) sa stanoví množstvo markeru na bazolaterálnej strane buniek, napr. použitím rádioaktívne značeného markeru.
Pre testovaný enhancer kaprinát sodný je množstvo markeru (manitol, MW 360), ktoré sa objaví na bazolaterálnej strane, závislé od použitej koncentrácie enhanceru, aspoň 16 mM kaprinátu sodného (obr.l). Toto platí aj keď sa polypeptid inzulín pridá k zmesi enhancer/manitol (1:3 kaprinát sodný : inzulín, hmotnostné) (obr.2). Zistilo sa tiež, že táto koncentrácia kaprinátu sodného (16 mM) podporuje absorpciu cez bunkovú monovrstvu pri dvoch peptidoch s nízkou molekulovovu hmotnosťou, inzulínu (MW 5743) a vazopresínu (MW 1208). Množstvo inzulínu, ktoré prešlo cez monovrstvu sa v prítomnosti 16 mM kaprinátu sodného zdvojnásobilo v porovnaní s množstvom v neprítomnosti akéhokoľvek enhanceru; množstvo vazopresínu, ktoré bolo absorbované cez monovrstvu sa zvýšilo 10-15-krát v porovnaní s množstvom v neprítomnosti akéhokoľvek enhanceru.
Naopak, nepozorovalo sa žiadne zvýšenie rýchlosti transportu väčších proteínov, ako je cytochróm C (MW 12300), karboanhydráza (MW 30000) a albumín (MW 69000), keď sa testovali s kaprinátom sodným s koncentráciou do 16 mM. Očakáva sa, že pri vyšších koncentráciách kaprinátu sodného sa permeabilita buniek zvýši, čo umožní transport väčších polypeptidov; ale potenciálna cytotoxicita kaprinátu sodného môže brániť použitiu podstatne vyšších koncentrácií tohto enhanceru.
Iné enhancery môžu umožňovať transport väčších polypeptidov; tieto sa môžu tiež testovať v tomto in vitro modeli epiteliálnej bunkovej permeability, ktorý sa môže použiť ako sereeningový nástroj na rýchle testovanie použiteľnosti akejkoľvek požadovanej kombinácie polypeptid/enhancer v metódach podľa vynálezu.
Príklad 2
Metóda na výber enhancerov použitých v predloženom vynáleze
Každá zo zlúčenín uvedených v tabuľke I sa testovala na svoju schopnosť zvyšovať príjem polypeptidu (inzulínu) v krysom modeli. Výsledky s inzulínom naznačujú potenciál enhanceru zvýšiť absorpciu iných polypeptidov.
V rôznych pokusoch sa použili rôzne formy inzulínu: rekombinantný ľudský, polysyntetický ľudský alebo hovädzí. Každá kompozícia sa pripravila, ako je už uvedené, sušením a spracovaním roztoku inzulín/enhancer alebo inzulín/enhancer/laktóza na získanie inhalovateľného prášku. Prášok sa podával krysám inhaláciou a následne sa sledovali hladiny glukózy v krvi krýs ako miera príjmu inzulínu. Tieto hladiny sa porovnávali so zodpovedajúcimi hodnotami získanými u krýs, ktoré inhalovali inzulínové prípravky bez enhanceru.
Rovnaký in vivo modelový systém by sa mohol použiť na testovanie použiteľnosti akéhokoľvek peptidu alebo proteínu v metódach podľa vynálezu podávaním prípravku obsahujúceho peptid alebo proteín kombinovaný s enhancerom rovnakou inhalačnou metódou a stanovením koncentrácie požadovaného peptidu alebo proteínu v systémovom obehu testovaného zvieraťa (napr. štandardnými imunoskúškami alebo biochemickými skúškami vhodnými pre daný peptid alebo proteín).
Tabuľka I
| Látka | enhancer:inzulín:laktóza | účinok |
| oktylglukopyranozid | 4:4:92 | (+) |
| ursodeoxycholát sodný | 4:4:92 | |
| taurocholát sodný | 4:4:92 | ♦ |
| glykocholát sodný | 4:4:92 | * |
| lyzofosfatidylcholin | 4:4:92 | * |
| dioktanoylfosíatidylcholin | 2:4:94 | (+) |
| didekanoylfosfatidylcholin | 4:4:94 | - |
| tauročihydrofusidát sodný | 2:4:94 | + |
| kaprylát sodný | 25:75:0 | - |
| kaprinát sodný | 10:90:0 | (*) |
| kaprinát sodný | 17,5:82,5:0 (♦) | |
| kaprinát sodný | 25:75:0 | • |
| kaprinát sodný | 4;4;92 | + |
| laurát sodný | 25:75:0 | (n |
| oleát draselný | 4:4:92 | < |
| kaprinát draselný | 27:73:0 | • |
| lyzln-kaprinát | 35:65:0 | - |
| myristát sodný | 30:70:0 | » |
| diraetyl-p-cyklodextrin | 75:25:0 | • |
+ účinok, t. j. enhancer poskytuje významné zvýšenie hladiny krvnej glukózy žiadny alebo veľmi malý účinok (+) účinok, ktorý nie je možne označiť ako „+“
Príklad 3
Terapeutický prípravok podľa vynálezu
Ľudský rastový hormón (hGH, MW 22 kDa, zdroj Humatrope od Lilly, 3 diely) sa zmiešal s kaprinátom sodným (1 diel). Zmes sa mlela v Retschovom mechanickom mlyne na veľkosť častíc so stredným priemerom 6,7 pm.
Výsledný prášok sa podával intratracheálne krysám a príjem hGH sa porovnal s príjmom prášku MMD 9,6 pm, obsahujúceho hGH a manitol v rovnakom pomere a pripraveným rovnako, ako je už uvedené.
Výsledky ukazujú zlepšený príjem hGH v prípravku obsahujúcom kaprinát sodný v porovnaní s príjmom z prípravku bez enhanceru.
Príklad 4
Prípravok obsahujúci polypeptid inzulín
Inzulín sa tu použije ako zástupca iných peptidov podľa predloženého vynálezu
Biosyntetický ľudský inzulín (53 g) sa mikronizoval v Airfilco Jet Milí (Trade mark, Airfilco Process Plánt Limited), s tlakovaným dusíkom (napájači tlak 7 bar, tlak komory 5 bar), na hmotnostný stredný priemer 2,4 pm.
Kaprinát sodný (170 g) sa mikronizoval v Airfilco Jet Milí (TM) s tlakovaným dusíkom (napájači tlak 5 bar, tlak komory 3 bar) na hmotnostný stredný priemer 1,6 pm.
Mikronizovaný biosyntetický ľudský inzulín (45 g) a kaprinát sodný (14,26 g) sa za sucha zmiešali nasledujúcim postupom: polovica inzulínu sa vložila do miešacieho zariadenia, zahrnujúceho miešací valec s objemom 4,4 litra, rozdelený sitami šírky 1 mm na dva oddiely, s kovovým kruhom v každom oddieli na umožnenie zmiešania a premiešania. Pridal sa kaprinát sodný a zostávajúci inzulín. Miešací valec sa uzavrel, obrátil o 180° a namontoval na motorizované trepacie zariadenie. Motor sa zapojil a v trepaní sa pokračovalo približne dve minúty, pokiaľ všetok inzulín a kaprinát sodný neprešiel sitom. Motor sa vypol a miešací valec obrátený o 180° sa opäť namontoval na trepacie zariadenie a opäť sa v trepaní pokračovalo až všetok prášok prešiel sitom. Tento postup sa opakoval ešte osemkrát, kým sa dosiahol celkový času miešania asi 20 minút.
Takto získaný prípravok sa podal 5 psom inhaláciou v dávke 1 U/kg a hladina inzulínu v plazme sa stanovila v rôznych časoch od podania.
Získané výsledky sa porovnali s plazmatickými hladinami inzulínu získanými s biosyntetickým inzulínom mikronizovaným, ako je už uvedené na stredný hmotnostný priemer 2,4 pm, podaným 5 psom rovnakým spôsobom a v rovnakých dávkových hladinách a plazmatickými hladinami inzulínu získanými pri podaní terapeutického prípravku 5 psom rovnakou cestou a v rovnakých dávkových hladinách, ako je už uvedené. V tomto prípade sa terapeutické prípravky pripravili nasledovne: Ľudský semisyntetický inzulín sa gélovo fdtroval, aby sa zníženie obsahu zinku z 0,52 % na 0,01 %, vztiahnuté na obsah inzulínu. Inzulín (4,5 g) a kaprinát sodný (0,5 g) sa rozpustili vo vode (232 ml). Roztok sa miešal do vyčírenia a pH sa upravilo na 7,0. Roztok sa zakoncentroval odparením pri 37 °C počas asi dvoch dní. Získaný pevný koláč sa rozrušil a preosial 0,5 mm sitom a výsledný prášok sa mikronizoval v dýzovom mlyne na častice s hmotnostným stredným priemerom 3,1 pm.
Výsledky týchto porovnaní sú uvedené na obr.3 (p-0,0147 pre rozdiel medzi 75 : 25 a 100 : 0). Výsledky dokladajú určité zlepšenie v biodostupnosti inzulínu pri 90 : : 10 prípravku a výrazné zlepšenie v biodostupnosti inzulínu pri 75 : 25 prípravku obsahujúceho kaprinát sodný v porovnaní so samotným inzulínom.
Claims (33)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj ú c a sa tým, že obsahuje zmes aktívnych zlúčenín pozostávajúcu z (A) farmaceutický aktívneho polypeptidu a (B) enhancerovej zlúčeniny, ktorá zvyšuje systémovú absorpciu polypeptidu v spodnej časti respiračného traktu pacienta, pričom táto zmes je vo forme suchého prášku na inhaláciu, v ktorom najmenej 50 % celkovej hmotnosti aktívnych zlúčenín tvoria primáme častice s priemerom menším alebo rovnajúcim sa asi 10 mikrometrov, pričom primáme častice sú prípadne formované do aglomerátov.
- 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, ktorý obsahuje buďa) častice s priemerom menej ako asi 10 mikrometrov tak, že aspoň 50 % výsledného prášku pozostáva z prípadne aglomerovaných primárnych častíc s priemerom menej ako 10 mikrometrov; alebob) hrubé častice tak, že je vytvorená usporiadaná zmes medzi aktívnymi zlúčeninami a nosičom.
- 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že polypeptidom je polypeptidový hormón.
- 4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že hormónom je vazopresín, analóg vazopresínu, desmopresín, glukagón, kortikotropín (ACTH), gonadotropín (leutenizačný hormón alebo LHRH), kalcitonín, C-peptid inzulínu, paratyroidný hormón (PTH), ľudský rastový hormón (hGH), rastový hormón (HG), rastový hormón uvoľňujúci hormón (GHRH), oxytocin, kortikotropín uvoľňujúci hormón (CRH), analógy somatostatínu, analógy agonistu gonadotropínu (GnRHa), atriálny natriuretický peptid (hANP), tyroxín uvoľňujúci hormón (TRHrh), folikuly stimulujúci hormón (FSH), alebo prolaktín.
- 5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že polypeptidom je rastový faktor, interleukín, polypeptidová vakcína, enzým, endorfín, glykoproteín, lipoproteín alebo polypeptíd zúčastňujúci sa kaskády krvného zrážania, ktorý má svoj farmakologický účinok systémovo.
- 6. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúca sa tým, že polypeptíd má molekulovú hmotnosť menšiu ako 30 kDa.Ί. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúca sa tým, že polypeptíd má molekulovú hmotnosť menšiu ako 25 kDa.
- 8. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúca sa tým, že polypeptíd má molekulovú hmotnosť menšiu ako 20 kDa.
- 9. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúca sa tým, že polypeptíd má molekulovú hmotnosť menšiu ako 15 kDa.
- 10. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúca sa tým, že polypeptíd má molekulovú hmotnosť menšiu ako 10 kDa.
- 11. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažlO, vyznačujúca sa tým, že enhancerovou zlúčeninou je surfaktant.
- 12. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, soľ mastnej kyseliny.
- 13. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, podľa nároku 11, že surfaktantom je podľa nároku 11, že surfaktantom je žlčová soľ, derivát žlčovej soli, alkylglykozid, cyklodextrín alebo jeho derivát, alebo fosfolipid.
- 14. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, žlčová soľ.podľa nároku 11, že surfaktantom je
- 15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že žlčovou soľou je sodná soľ ursodeoxycholátu, taurocholátu, glykocholátu, alebo taurodihydrofusidátu.
- 16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že žlčovou soľou je sodná soľ taurocholátu.
- 17. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 10, vyznačujúca sa tým, že enhanceromje acylkamitín.
- 18. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúca sa tým, že enhanceromje alkylglykozid.
- 19. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2ažl 8, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický prijateľný nosič je vybraný z mono, di a polysacharidov, cukomých alkoholov a iných polyolov.
- 20. Farmaceutická vyznačujúca s dukujúci cukor.
- 21. Farmaceutická vyznačujúca s nóza, melezitóza, laktitol, maltitol, trehalóza, sacharóza, manitol alebo škrob.kompozícia a tým, podľa nároku 19, že nosičom je nerepodľa nároku 19, že nosičom je rafikompozícia a tým,
- 22. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že enhancer je prítomný v množstve vyššom ako 10 % celkového množstva polypeptidu a enhanceru.
- 23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že enhancer je prítomný v množstve väčšom ako 15 % celkového množstva polypeptidu a enhanceru.
- 24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že enhancer je prítomný v množstve väčšom ako 20 % celkového množstva polypeptidu a enhanceru.
- 25. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že enhancer je prítomný v množstve medzi 25 % a 50 % celkového množstva polypeptidu a enhanceru.
- 26. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 na použitie na liečenie systémovým podaním.
- 27. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 33 na použitie na liečenie inhalovaním z inhalačného zariadenia, ktoré obsahuje prášok vo forme aglomerátov častíc, pričom aglomeráty sú v podstate deaglomerované pred vstupom do respiračného traktu pacienta.
- 28. Inhalačné zariadenie obsahujúce kompozíciu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25.
- 29. Inhalačné zariadenie podľa nároku 28, vyznačujúce sa tým, že kompozícia je vo forme aglomerátov, pričom zariadenie je konfigurované na vyvolanie rozrušenia väčšiny aglomerátov na častice s priemerom menším alebo rovným ako približne 10 mikrometrov, pri inhalácii aglomerátov zo zariadenia.
- 30. Inhalačné zariadenie podľa nároku 28, vyznačujúce sa tým, že inhalačným zariadením je jednodávkový, dychom spúšťaný inhalátor suchého prášku na jedno použitie.
- 31. Inhalačné zariadenie podľa nároku 28, vyznačujúce sa tým, že inhalačným zariadením je multidávkový, dychom spúšťaný inhalátor suchého prášku na viacnásobné použitie.
- 32. Spôsob výroby farmaceutickej kompozície podľa nároku 1, vhodnej na podanie inhaláciou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa- prípravu roztoku,v ktorom je rozpustený farmaceutický aktívny polypeptíd a (b) enhancerová zlúčenina, ktorá zvyšuje systémovú absorpciu polypeptidu v spodnej časti respiračného traktu pacienta;- odstránenie rozpúšťadla z roztoku za získania suchej pevnej látky obsahujúcej polypeptíd a cnhanccrovú zlúčeninu a- práškovanie suchej pevnej látky za získania prášku.
- 33. Spôsob výroby farmaceutickej kompozície podľa nároku 1, vhodnej na podanie inhaláciou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa- suché miešanie (a) farmaceutický aktívneho polypeptidu a (b) enhancerovej zlúčeniny, ktorá zvyšuje systémovú absorpciu polypeptidu v spodnej časti respiračného traktu pacienta; a- mikronizáciu získanej zmesi.
- 34. Spôsob výroby farmaceutickej kompozície podľa nároku 1, vhodnej na podanie inhaláciou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa- prípravu prvého mikronizovaného prípravku zahŕňajúceho polypeptíd a druhého mikronizovaného prípravku zahŕňajúceho enhancerovú zlúčeninu, ktorá zvyšuje systémovú absorpciu polypeptidu v pľúcach pacienta; a- zmiešanie prvého a druhého mikronizovaného prípravku.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9302198A SE9302198D0 (sv) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Powder preparation for inhalation |
| SE9400371A SE9400371L (sv) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Kompositioner för inhalation |
| PCT/SE1994/000634 WO1995000128A1 (en) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | Compositions for inhalation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK160295A3 SK160295A3 (en) | 1997-03-05 |
| SK283253B6 true SK283253B6 (sk) | 2003-04-01 |
Family
ID=26661779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1602-95A SK283253B6 (sk) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | Farmaceutická kompozícia na inhaláciu, inhalačné zariadenie s jej obsahom a spôsob výroby farmaceutickej kompozície |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952008A (sk) |
| EP (1) | EP0706383B1 (sk) |
| JP (2) | JPH09500621A (sk) |
| KR (1) | KR100372674B1 (sk) |
| CN (1) | CN1116030C (sk) |
| AT (1) | ATE206046T1 (sk) |
| AU (1) | AU692781B2 (sk) |
| BR (1) | BR9406908A (sk) |
| CA (1) | CA2166109C (sk) |
| CZ (1) | CZ287656B6 (sk) |
| DE (1) | DE69428442T2 (sk) |
| DK (1) | DK0706383T3 (sk) |
| EE (1) | EE03222B1 (sk) |
| EG (1) | EG21484A (sk) |
| ES (1) | ES2162865T3 (sk) |
| FI (1) | FI111909B (sk) |
| HK (1) | HK1009587A1 (sk) |
| HU (1) | HU226474B1 (sk) |
| IL (1) | IL110085A (sk) |
| IS (1) | IS1796B (sk) |
| MX (1) | MX9404762A (sk) |
| MY (1) | MY114125A (sk) |
| NO (1) | NO313080B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ268138A (sk) |
| PL (1) | PL178261B1 (sk) |
| PT (1) | PT706383E (sk) |
| SA (1) | SA94150060B1 (sk) |
| SK (1) | SK283253B6 (sk) |
| UA (1) | UA48111C2 (sk) |
| WO (1) | WO1995000128A1 (sk) |
Families Citing this family (150)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6743777B1 (en) * | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| EP1283035A3 (en) * | 1994-12-22 | 2003-03-19 | AstraZeneca AB | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone |
| MX9704550A (es) | 1994-12-22 | 1997-10-31 | Astra Ab | Formulaciones de medicamentos en aerosol. |
| SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
| GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| CA2218074C (en) * | 1995-04-14 | 2002-10-08 | Mohammed Eljamal | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
| US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| US6022737A (en) * | 1995-11-02 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Formulations for non-viral in vivo transfection in the lungs |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| AU6611998A (en) * | 1997-03-20 | 1998-10-20 | Novo Nordisk A/S | Therapeutic powder formulation for pulmonary administration, containing crystalline insulin |
| US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| US5898028A (en) * | 1997-03-20 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| JPH11246439A (ja) * | 1998-03-02 | 1999-09-14 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 経粘膜用吸収促進剤 |
| US6284282B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
| TW570805B (en) * | 1998-09-01 | 2004-01-11 | Hoffmann La Roche | Water-soluble pharmaceutical composition in an ionic complex |
| GB9820746D0 (en) * | 1998-09-23 | 1998-11-18 | Pharmax Limited | Micronised pharmaceutical compositions |
| US6294153B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-25 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery |
| WO2000047203A1 (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Mqs, Inc. | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
| WO2000052037A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Eli Lilly And Company | Echinocandin/carbohydrate complexes |
| CA2362481C (en) * | 1999-03-03 | 2008-11-04 | Eli Lilly And Company | Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants |
| US6350432B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition |
| JP2002541213A (ja) | 1999-04-13 | 2002-12-03 | インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド | 不妊症の処置のための乾燥粉末処方物の肺投与 |
| WO2000061178A1 (en) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Inhale Therapeutics Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| EP1187639A1 (en) | 1999-06-04 | 2002-03-20 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
| US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| PT1808438E (pt) * | 1999-06-29 | 2015-01-14 | Mannkind Corp | Purificação e estabilização de péptidos e proteínas em agentes farmacêuticos |
| US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| EP1064934A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
| GB9916316D0 (en) * | 1999-07-12 | 1999-09-15 | Quadrant Holdings Cambridge | Dry powder compositions |
| AU7685200A (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-23 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery inhalational preparations and process for producing the same |
| US6676930B2 (en) | 1999-11-28 | 2004-01-13 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US7029700B2 (en) * | 2000-01-14 | 2006-04-18 | Brown University Research Foundation | Micronized freeze-dried particles |
| US6651655B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-11-25 | Quadrant Technologies Limited | Inhaled vaccines |
| AU2001231000A1 (en) * | 2000-01-19 | 2001-07-31 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration |
| US7166280B2 (en) | 2000-04-06 | 2007-01-23 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
| US20100303769A1 (en) * | 2000-04-06 | 2010-12-02 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
| KR100949539B1 (ko) | 2000-06-27 | 2010-03-25 | 벡투라 리미티드 | 약학 조성물용 입자의 제조 방법 |
| AU2001277230A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby |
| SE0002822L (sv) * | 2000-08-04 | 2002-01-29 | Microdrug Ag | Elektropulver |
| AU8111301A (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-18 | Inhale Therapeutic Syst | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| UA75375C2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
| WO2002051428A1 (fr) * | 2000-12-25 | 2002-07-04 | Shiseido Company, Ltd. | Composition de parfum stimulant le systeme sympathique |
| WO2002062317A2 (en) * | 2001-02-06 | 2002-08-15 | Innovata Biomed Limited | Bimodal dry powder formulation for inhalation |
| US20030072717A1 (en) | 2001-02-23 | 2003-04-17 | Vapotronics, Inc. | Inhalation device having an optimized air flow path |
| US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US7713932B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
| US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6828305B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US20050233945A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-10-20 | Larry Brown | Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles of insulin prepared by controlled phase separation |
| US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
| US6913903B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| WO2003035028A1 (en) * | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Nektar Therapeutics | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
| MXPA04004726A (es) * | 2001-11-19 | 2004-07-30 | Becton Dickinson Co | Composiciones farmaceuticas en forma particulada. |
| TWI324518B (en) | 2001-12-19 | 2010-05-11 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
| ATE385193T1 (de) | 2002-03-20 | 2008-02-15 | Mannkind Corp | Inhalationsgerät |
| SE525027C2 (sv) * | 2002-04-12 | 2004-11-16 | Microdrug Ag | Anordning utgörande en pulverlufthyvel |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US20040087543A1 (en) * | 2002-04-25 | 2004-05-06 | Zachary Shriver | Methods and products for mucosal delivery |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| US6991800B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
| DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
| US20040105821A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-06-03 | Howard Bernstein | Sustained release pharmaceutical formulation for inhalation |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| US6962006B2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
| PL1651248T3 (pl) | 2003-07-11 | 2010-02-26 | Novartis Ag | Doustnie dawkowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek dostarczający w postaci mikronizowanej |
| US9345664B2 (en) | 2003-09-02 | 2016-05-24 | Norton Healthcare Ltd | Process for preparing a medicament |
| EP1675571A2 (en) * | 2003-09-30 | 2006-07-05 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate therapeutic biologically active agents |
| US7560444B2 (en) * | 2003-10-01 | 2009-07-14 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents |
| US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
| WO2005067964A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-28 | Mannkind Corporation | A method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
| JO3102B1 (ar) * | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة |
| BRPI0509348A (pt) | 2004-04-21 | 2007-09-11 | Innovata Biomed Ltd | inalador |
| RU2006141358A (ru) | 2004-04-23 | 2008-05-27 | Сайдекс, Инк. (Us) | Препаративная форма для ингалятора сухого порошка, содержащая простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина |
| US20060127320A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-06-15 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of delivering parathyroid hormone to a human |
| US20060052305A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treating osteoporosis using intranasal parathyroid hormone |
| CN101151048A (zh) * | 2004-05-10 | 2008-03-26 | 纳斯泰克制药公司 | 增强甲状旁腺激素粘膜递送的组合物和方法 |
| CN105801686B (zh) | 2004-07-19 | 2020-04-07 | 比奥孔有限公司 | 胰岛素-低聚物共轭物、制剂及其用途 |
| CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
| CN101090711A (zh) | 2004-10-29 | 2007-12-19 | 哈佛学院校长同事会 | 治疗肺部感染的颗粒 |
| US7524510B2 (en) * | 2005-02-23 | 2009-04-28 | The Uab Research Foundation | Alkyl-glycoside enhanced vaccination |
| WO2007019554A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for delivery of active agents |
| DK1937219T3 (en) | 2005-09-14 | 2016-02-15 | Mannkind Corp | A method for drug formulation based on increasing the affinity of the crystalline surfaces of the microparticle of active principles |
| US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
| US20070173447A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-07-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method for treating osteoporosis by intranasal delivery of teriparatide with an anti-resorptive agent |
| US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
| US20080051332A1 (en) * | 2005-11-18 | 2008-02-28 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone |
| EP1978933A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-15 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
| EP1973523A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-01 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
| IN2015DN00888A (sk) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| US7718609B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-05-18 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20090054333A1 (en) * | 2006-10-17 | 2009-02-26 | Antonio Giordano | Peptide inhibitors of cyclin-dependent kinase activity and uses thereof |
| JP4830951B2 (ja) * | 2007-04-05 | 2011-12-07 | 株式会社日立製作所 | Ｉｃチップ搬送装置、及び、ｉｃチップ製造方法 |
| EP2203181B1 (en) | 2007-10-16 | 2018-02-14 | Biocon Limited | An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
| US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| SI2868315T1 (sl) | 2007-12-04 | 2017-10-30 | Biogen Chesapeake Llc | Izboljšane formulacije in metode za liofilizacijo in liofilizate zagotovljene z le-to |
| CN101951957A (zh) * | 2008-01-04 | 2011-01-19 | 百达尔公司 | 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| KR101933816B1 (ko) | 2008-06-13 | 2019-03-29 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
| EP2609954B1 (en) | 2008-06-20 | 2021-12-29 | MannKind Corporation | An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| EP2168573A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-03-31 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Formulations comprising ezetimibe |
| ES2548378T3 (es) * | 2008-11-04 | 2015-10-16 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Composición acuosa que contiene hormona foliculoestimulante |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| ES2739352T3 (es) | 2009-02-26 | 2020-01-30 | Glaxo Group Ltd | Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol |
| US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| US8538707B2 (en) | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| MY157166A (en) | 2009-06-12 | 2016-05-13 | Mankind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| JP5784622B2 (ja) | 2009-11-03 | 2015-09-24 | マンカインド コーポレ−ション | 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法 |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
| JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| IN2014CN03555A (sk) | 2011-10-25 | 2015-07-03 | Onclave Therapeutics Ltd | |
| ES2624294T3 (es) | 2012-07-12 | 2017-07-13 | Mannkind Corporation | Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| EP2970149B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-21 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| CN107106641B (zh) | 2014-10-31 | 2021-12-21 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 粉末制剂 |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE556587A (sk) * | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
| GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| JPS5795920A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
| US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
| EP0069715B1 (en) * | 1981-07-08 | 1986-11-05 | Aktiebolaget Draco | Powder inhalator |
| US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| US4959358A (en) * | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4548922A (en) * | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US5288498A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
| JPS61267528A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
| SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
| EP0200383A3 (en) * | 1985-04-15 | 1987-09-02 | Eli Lilly And Company | An improved method for administering insulin |
| US5122127A (en) * | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
| WO1986006959A1 (en) * | 1985-05-22 | 1986-12-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
| US4847298A (en) * | 1985-08-16 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
| IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
| SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| ES2053549T3 (es) * | 1986-08-11 | 1994-08-01 | Innovata Biomed Ltd | Un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica apropiada para inhalacion. |
| US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| GB8712176D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
| EP0360340A1 (en) * | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| SE8803935L (sv) * | 1988-10-31 | 1990-05-01 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
| US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| GB8900267D0 (en) * | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
| US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| ES2089011T3 (es) * | 1989-02-17 | 1996-10-01 | Liposome Co Inc | Excipiente lipidico de administracion nasal y aplicacion topica. |
| IT8920486A0 (it) * | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
| US5176132A (en) * | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
| JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| GB8921222D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| US5707644A (en) * | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
| GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| US5118494A (en) * | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| JPH05963A (ja) * | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| US5192548A (en) * | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
| JPH05507090A (ja) * | 1990-05-08 | 1993-10-14 | リポサーム テクノロジー インコーポレイテッド | 直接噴霧乾燥された薬剤／脂質粉末組成物 |
| EP0532546B1 (en) * | 1990-05-10 | 1998-03-18 | Bechgaard International Research And Development A/S | A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols |
| IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| US5086775A (en) * | 1990-11-02 | 1992-02-11 | University Of Rochester | Method and apparatus for using Doppler modulation parameters for estimation of vibration amplitude |
| GB9024365D0 (en) * | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| AU643141B2 (en) * | 1991-03-15 | 1993-11-04 | Amgen, Inc. | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
| ATE146359T1 (de) * | 1992-01-21 | 1997-01-15 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
| EP0566135A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative |
| ES2177544T3 (es) * | 1992-06-12 | 2002-12-16 | Teijin Ltd | Polvo ultrafinno para inhalar y metodo para su preparacion. |
| ATE220327T1 (de) * | 1992-09-29 | 2002-07-15 | Inhale Therapeutic Syst | Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons |
| US5364838A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| JPH08509465A (ja) * | 1993-01-29 | 1996-10-08 | マイリス メディカル コーポレーション | ホルモンの肺内送達 |
| BE1006873A6 (nl) * | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening. |
| WO1994023772A2 (en) * | 1993-04-06 | 1994-10-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
| US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5830853A (en) * | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5661130A (en) * | 1993-06-24 | 1997-08-26 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| GB9314614D0 (en) * | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
| US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
-
1994
- 1994-06-21 IS IS4179A patent/IS1796B/is unknown
- 1994-06-22 IL IL11008594A patent/IL110085A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 EG EG36794A patent/EG21484A/xx active
- 1994-06-22 MY MYPI94001613A patent/MY114125A/en unknown
- 1994-06-23 NZ NZ268138A patent/NZ268138A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 EP EP94919961A patent/EP0706383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 BR BR9406908A patent/BR9406908A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-23 AT AT94919961T patent/ATE206046T1/de active
- 1994-06-23 HU HU9503660A patent/HU226474B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 MX MX9404762A patent/MX9404762A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 ES ES94919961T patent/ES2162865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 AU AU70902/94A patent/AU692781B2/en not_active Ceased
- 1994-06-23 PT PT94919961T patent/PT706383E/pt unknown
- 1994-06-23 CA CA002166109A patent/CA2166109C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 JP JP7502737A patent/JPH09500621A/ja not_active Withdrawn
- 1994-06-23 UA UA95125418A patent/UA48111C2/uk unknown
- 1994-06-23 CZ CZ19953393A patent/CZ287656B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 KR KR1019950705905A patent/KR100372674B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 CN CN94192867A patent/CN1116030C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 PL PL94312210A patent/PL178261B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 DE DE69428442T patent/DE69428442T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 SK SK1602-95A patent/SK283253B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 DK DK94919961T patent/DK0706383T3/da active
- 1994-06-23 WO PCT/SE1994/000634 patent/WO1995000128A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-05 SA SA94150060A patent/SA94150060B1/ar unknown
- 1994-11-23 EE EE9400457A patent/EE03222B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-21 NO NO19955227A patent/NO313080B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 FI FI956228A patent/FI111909B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-19 US US08/858,122 patent/US5952008A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-01 HK HK98110333A patent/HK1009587A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-09 JP JP2005325089A patent/JP2006089497A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6794357B1 (en) | Compositions for inhalation | |
| US5952008A (en) | Processes for preparing compositions for inhalation | |
| US6632456B1 (en) | Compositions for inhalation | |
| JP3874789B2 (ja) | 吸入用治療製剤 | |
| US5747445A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| US6846801B1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| US6165976A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| US20010003739A1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| RU2159108C2 (ru) | Композиции для ингаляции | |
| NZ328475A (en) | A pharmaceutical composition containing a polypeptide up to 40 kD and an enhancer for systemic delivery by inhalation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120623 |