HU226474B1 - Compositions for inhalation comprising a pharmaceutical active polypeptide and enhancer compound and process for prepearing them - Google Patents
Compositions for inhalation comprising a pharmaceutical active polypeptide and enhancer compound and process for prepearing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU226474B1 HU226474B1 HU9503660A HU9503660A HU226474B1 HU 226474 B1 HU226474 B1 HU 226474B1 HU 9503660 A HU9503660 A HU 9503660A HU 9503660 A HU9503660 A HU 9503660A HU 226474 B1 HU226474 B1 HU 226474B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- polypeptide
- pharmaceutical composition
- enhancer
- hormone
- inhalation
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 140
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 131
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 127
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 61
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 47
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 40
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- -1 alkyl glycoside Chemical class 0.000 claims description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 9
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 8
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 7
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 7
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 6
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 6
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 6
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 6
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 6
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 6
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 6
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 6
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical group C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 5
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 5
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 claims description 5
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 4
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 4
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 4
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 3
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 claims description 3
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 3
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims description 3
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 3
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 3
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 3
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical group [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 3
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 claims description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 claims description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims 4
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims 4
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 claims 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims 1
- IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M sodium;2-[[(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyl-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylheptanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C1C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@@H]2CC[C@]3(C)[C@@]4(C)C[C@H](C(C)=O)/C(=C(C(=O)NCCS([O-])(=O)=O)/CCCC(C)C)[C@@H]4C[C@@H](O)[C@H]3[C@]21C IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M 0.000 claims 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 26
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 26
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 26
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 8
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 8
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 8
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-octoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCOC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 2
- 229940045845 sodium myristate Drugs 0.000 description 2
- JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical class O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940065770 humatrope Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229940041290 mannose Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M potassium;decanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCC([O-])=O QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004537 potential cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015227 regulation of liquid surface tension Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 229960002758 sermorelin Drugs 0.000 description 1
- WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N sermorelin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- XBYKLNAHPCSCOD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-5-methoxybenzoate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 XBYKLNAHPCSCOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Description
A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 226 474 Β1
A találmány tárgyát hatóanyagként egy farmakológiailag aktív polipeptidet és egy, a polipeptidnek az alsó légutakban való felszívódását fokozó és ezáltal szisztémás hatást biztosító anyagot tartalmazó, száraz por formájú inhalációs gyógyszerkészítmények, az előállításukra szolgáló eljárás és a hatásfokozó por formájú inhalációs készítményekben való alkalmazása képezi.
Bár a rekombináns DNS-technológia megjelenése a peptidalapú gyógyszerek gyorsan növekvő sorát eredményezte, annak, hogy ezen a területen teljes áttörést lehessen elérni, legfőbb akadálya a peptid hatóanyagok hátrányos tulajdonsága, nevezetesen, az hogy ezeket nem lehet orálisan hatékony dózisban alkalmazni, mivel a gyomor-bél csatorna enzimjeinek köszönhetően gyorsan elbomlanak, mielőtt bejuthatnának a vérkeringésbe. Hacsak nem lehet egy adott, gyógyászatilag fontos polipeptid szerkezetét úgy módosítani, hogy az viszonylag ellenállóvá váljék a fehérjebontó enzimekkel szemben, az alkalmazás jelenleg ismert egyetlen gyakorlatilag megvalósítható módja a parenterális gyógyszerforma, vagyis például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában kell beadni az ilyen hatóanyagot. A parenterális alkalmazás egyéb módjai, például az orrnyálkahártyán, a szájüreg nyálkahártyáján, illetve a végbélen vagy tüdőn keresztül bejuttatni a hatóanyagot a szervezetbe, eddig korlátozott sikerrel jártak.
A WO 91/16038 számú nemzetközi közzétételi iratban leírnak olyan aeroszolkészítményt, amelyben farmakológiailag aktív polipeptidek, például interferon vagy interleukin stabilizátort és felületaktív anyagot is tartalmazó 0,5-10 pm szemcseméretű szilárd mikronizált részecskéi vannak szuszpenzióban, és a részecskék az alsó légúti traktusba bejuttathatok. A WO 88/09163 számú nemzetközi közzétételi iratban leírnak egy olyan gyógyszer-adagolási formát, amely farmakológiailag aktív polipeptideket, például glukagont, vazopresszint vagy kalcitonint egy felszívódást fokozó szerrel együtt tartalmazó, 10 pm és 100 pm közötti részecskeméretű, gömb alakú apró részecskékből - mikroszférákból - áll. Ezek azonban csak az ormyálkahártyán keresztül való felszívódást biztosíthatják, és nem jutnak be az alsó légúti traktusba, mivel méretük 6-7 pm-nél nagyobb. Az ismert gyógyszerformák nem oldják meg az előzőkben vázolt problémát.
Legújabban azt találtuk, hogy a peptidek vagy fehérjék - ezeket itt a leírásban egységesen polipeptideknek nevezzük a következőkben - megfelelő, a felszívódást fokozó anyaggal kombinálva, és ilyen módon, meghatározott részecskeméretű por formájában a tüdőbe juttatva, az alsó légutak hámsejtrétegein keresztül felszívódnak, és szinte azonnal bekerülnek a pulmonális vérkeringésbe. A kezelést célszerűen inhalációs úton végezzük, vagyis a port egy inhalálókészülék segítségével, amellyel a polipeptid és a hatásfokozó anyag - ezeket a következőkben együttesen hatóanyagoknak nevezzük - finoman elporított keverékét megfelelően adagolni lehet, belélegeztetjük. A részecskék méretének helyes megválasztásával elérhetjük, hogy a por lerakódása az alsó légutakban, és a ne a szájban vagy a garatban történjen. Ami a részecskeméretet illeti, ahhoz, hogy a porszemcsék - előnyösen - minél nagyobb arányban a tüdőbe jussanak, a hatóanyagok részecskéinek az átmérője nem haladhatja meg a 10 pm-t, például a 0,01 és 10 pm, ideális esetben az 1 és 6 pm közötti tartományba kell esnie. A találmány fontos eleme, hogy az inhalálókészülékből kiáramló porkészítményben a hatóanyagok teljes tömegének legalább 50%-át, előnyösen legalább 60%-át, még előnyösebben legalább 70%-át, még ennél is előnyösebben legalább 80%-át és legelőnyösebben 90%-át olyan részecskék teszik ki, amelyek átmérője a fent megadott határértékek közé esik.
A találmány tárgya tehát olyan gyógyszerkészítmény, amely egy farmakológiailag aktív polipeptid (A) és egy, az alsó légutakban - előnyösen a tüdőben - a polipeptid szisztémás felszívódását fokozó anyag (B) keverékéből áll, a keverék megjelenési formája inhalációs célra alkalmas száraz por, amelyben az (A) és (B) hatóanyagok teljes tömegének legalább 50%-át 10 pm-t meg nem haladó átmérőjű primer részecskék teszik ki. A primer részecskéket alkalmazhatjuk ebben a formájukban is, de adott esetben agglomerátumokká alakíthatjuk át azokat, amelyeket viszont mielőtt a légutakba bejutnának, túlnyomó részben ismét primer részecskékre kell szétválasztani. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény természetesen szükség szerint tartalmazhat egyéb összetevőket is, beleértve más farmakológiailag aktív anyagokat, további hatásfokozó anyagokat, valamint különböző gyógyszerészetileg elfogadható adalék anyagokat, például hígító- és vivőanyagokat. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény tehát adott esetben csupán a tárgyalt hatóanyagokat tartalmazza, de lehetséges olyan formája is, hogy tartalmaz például egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot. A vivőanyag nagyobbrészt ugyancsak 10 pm-nél kisebb átmérőjű részecskékből állhat, és ilyenkor a porkeverék teljes tömegének is legalább 50%-át az adott esetben agglomerátumokat képező, 10 pm-nél kisebb átmérőjű primer részecskék teszik ki, de egy másik megoldás is lehetséges, amikor a vivőanyag főként nagyobb részecskékből, úgynevezett „durva szemcsékéből áll, és a hatóanyagokból, valamint a vivőanyagból úgynevezett „rendezett keverék keletkezhet. A rendezett keverékekben, amelyek ismert neve még: interaktív vagy adhéziós keverék, a finom eloszlású részecskék (itt a leírásban a hatóanyagok) csaknem teljesen egyenletesen oszlanak el a durva szemcsés vivőanyag (itt a leírásban valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag) felületén. Előnyös, ha ilyen esetben a rendezett keverék képződése előtt a hatóanyagok nem állnak össze agglomerátumokká. A durva szemcsék átmérője általában 20 pmnél nagyobb, rendszerint meghaladja a 60 pm-t. Az alsó határként említett értékek felett a szemcseméret nem meghatározó jelentőségű, ezért különböző, a gyakorlati követelményeknek legjobban megfelelő szemcseméretet választhatunk minden egyes speciális esetben. Bár nem követelmény, hogy a rendezett keverékekben a durva szemcsék mérete mindig azonos le2
HU 226 474 Β1 gyen, mindazonáltal előnyös, ha egy adott rendezett keverékben közel azonos szemcseméretű a vivőanyag. Előnyösen a durva szemcsék átmérője a 60 pm és 800 μιτι közötti tartományba esik.
A polipeptid bármely gyógyszerként vagy diagnosztikai szerként hasznosítható, a maga nemében kicsinek vagy közepes méretűnek számító, például akár 40 kD molekulatömegű peptid vagy fehérje lehet, amelynek a szisztémás alkalmazása kívánatos. A mechanizmus, amelynek következtében a találmány szerinti gyógyszerformában ezek a polipeptidek jobban szívódnak fel, általános érvényű, és vonatkoztatható az összes ilyen polipeptidre, bár a felszívódás fokozódásának mértékében természetesen lehetnek eltérések, részint a polipeptid molekulatömegétől és fizikaikémiai tulajdonságaitól, részint az alkalmazott hatásfokozó anyagtól függően. Várhatóan a 30 kD-t meg nem haladó, például 25 kD vagy annál kisebb, illetve 20 kD alatti, de különösen 15 kD vagy esetleg 10 kD alatti molekulatömegű polipeptidekre alkalmazható leginkább a találmány szerinti eljárás. A polipeptidek bármelyikéről egy, itt a leírásban később ismertetésre kerülő in vivő vagy in vitro teszt alapján könnyen eldönthetjük, hogy lehetséges-e a találmány szerinti gyógyszerformában való alkalmazása valamelyik speciális hatásfokozó anyaggal.
A találmány leírásában hatásfokozó alatt a felszívódást fokozó olyan vegyületet értünk, amely a farmakológiailag aktív polipeptidnek a páciens alsó légúti traktusában való szisztémás felszívódását fokozza.
A találmány szerinti gyógyszerforma előállításához használható hatásfokozó anyagokat egy sor különböző vegyület közül választhatjuk, amelyek közös jellemzője, hogy az alsó légutakban előmozdítják a polipeptidek átjutását a hámsejtrétegen, és így azok bekerülnek a közvetlenül a hámréteg alatt található érhálózatba, majd onnan a szisztémás keringésbe. A felszívódás fokozódása alatt itt azt értjük, hogy a hatásfokozó anyag jelenlétében a szisztémás keringésbe bejutott polipeptid mennyisége nagyobb, mint amennyi a hatásfokozó anyag jelenléte nélkül képes bejutni. Előnyösen a hatásfokozó anyag jelenlétében, illetve távollétében felszívódott polipeptid mennyisége közötti különbség statisztikailag szignifikáns (p<0,05). Valamely potenciális hatásfokozó anyag alkalmasságát a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához könnyen felbecsülhetjük az itt a leírásban később ismertetésre kerülő in vitro vagy in vivő tesztek alapján.
A találmány szerinti gyógyszerformában a felszívódott polipeptid mennyisége előnyösen legalább 150%nak felel meg a hatásfokozó anyag nélkül mért felszívódáshoz képest. A találmány előnyös megvalósítását mégis az jelzi, ha a hatásfokozó anyag jelenlétében a felszívódott polipeptid mennyisége legalább megkétszereződik, vagy még inkább megháromszorozódik, de legelőnyösebb, ha megnégyszereződik a hatásfokozó anyag nélkül elérhető értékekhez viszonyítva.
A hatásfokozó anyag előnyösen egy felületaktív anyag, más néven tenzid vagy szurfaktáns, például egy zsírsav valamilyen sója, egy epesav vagy epesavszármazék sója, egy alkil-glikozid, egy ciklodextrin vagy egy foszfolipid. A zsírsavsók közül a nátrium- és káliumsókat, valamint a szerves aminokkal képzett sókat említhetjük elsősorban, maga a zsírsav pedig például dekánsav vagy más 10-14 szénatomos zsírsav lehet, de előnyösnek a nátrium-dekanoátot tartjuk. A polipeptid és a hatásfokozó anyag mennyiségi viszonyait kifejező hányados előnyösen a 9:1 és 1:1 közötti tartományba esik. Bár feltételezhető, hogy ha a hatásfokozó anyagot még az 1:1 összetételnél is nagyobb arányban alkalmazzuk, akkor a felszívódás fokozódásában megnyilvánuló további hatásjavulás mutatható ki, úgy gondoljuk, hogy a hatásfokozó anyagot nem szabad a szükségesnél nagyobb mennyiségben - ami elegendő a kívánatosnak tartott szint eléréséhez - alkalmazni, mivel az esetleg nemkívánatos mellékhatásokat válthat ki, például helyi irritációt okozhat.
A találmány továbbá eljárás szisztémásán aktív polipeptideknek a szervezetbe juttatására, ami abból áll, hogy a pácienssel belélegeztetjük a találmány szerinti gyógyszerkészítményt, amelyben a hatóanyagok teljes tömegének legalább 50%-át a porkészítménynek a légutakba kerülésekor 10 pm-t meg nem haladó átmérőjű részecskék teszik ki. A művelet kivitelezése előnyösen egy inhalálókészülék alkalmazásával történik, amelyből a porkészítményt a páciens belélegzi. Ha a porkészítmény a primer részecskékből képződött agglomerátumok formájában van jelen, akkor olyan inhalátort célszerű alkalmazni, amely a kiképzése folytán úgy működik, hogy az agglomerátumok túlnyomó többsége szétesik, tehát a páciens főleg olyan port lélegez be, amelyben a légutakba való belépést megelőzően a részecskék átmérője nem haladja meg a 10 pm-t. Az agglomerátumok szétesése az inhalálókészülék belsejében megy végbe, és tipikus esetben a levegő turbulenciája okozza, ami a belégzéskor fellépő erők következtében jön létre. A rendezett keverékekben általában nem képződnek agglomerátumok, azonban ebben az esetben a hatóanyagok részecskéinek - előnyösen az inhaláláskor - le kell válniuk a nagyobb szemcsékről, és ez a folyamat végbemehet mechanikus hatásra az inhalátorban, illetve egyszerűen a belégzés hatására vagy bármely más módon, aminek eredményeképpen a hatóanyagok az alsó légutakban rakódnak le, a vivőanyag szemcséi pedig a szájban.
Az inhalálókészülék előnyösen egy száraz por belélegeztetésére és csupán egyetlen dózis beadására alkalmas inhalátor, de alkalmazhatunk több dózis beadására megfelelő készüléket is (példaként, de semmiképp sem korlátozó értelemben az Astra, Glaxo Welcome, Schering Plough vagy 3M által forgalmazott porinhalátorok említhetők).
A találmány tárgya továbbá eljárás inhalációs alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmény előállítására. Az egyik ilyen eljárás abból áll, hogy először oldatot készítünk, azaz feloldunk egy farmakológiailag aktív polipeptidet és egy hatásfokozó anyagot, amely az alsó légutakban fokozza a polipeptid felszívódását és bejutását a szisztémás keringésbe, ha a készítményt egy páciensnek beadjuk. A következő lépésben eltávolítjuk
HU 226 474 Β1 az oldószert, aminek eredményeképpen a szóban forgó polipeptidet és hatásfokozó anyagot tartalmazó, szilárd anyagkeveréket kapunk, végül a szilárd anyagot porrá őröljük.
Egy másik eljárást követve a farmakológiailag aktív polipeptidet és a hatásfokozó anyagot szárazon összekeverjük, azután mikronizáljuk, hogy megkapjuk a kívánt porkészítményt.
Úgy is eljárhatunk azonban, és ez már egy harmadik eljárás, hogy külön-külön először mikronizáljuk a polipeptidet és a hatásfokozó anyagot, azután a két mikronizált port keverjük össze. Amennyiben egy vivőanyagot is tartalmaz a készítmény, de nem akarunk rendezett keveréket előállítani, akkor a vivőanyagot hozzáadhatjuk az oldathoz vagy szárazon összekeverhetjük farmakológiailag aktív peptiddel, illetve a mikronizált vivőanyagot szárazon hozzákeverhetjük a többi mikronizált komponenshez. Ha rendezett keverék előállítása a célunk, akkor a mikronizált polipeptidet és hatásfokozó anyagot összekeverjük a megfelelő vivőanyaggal.
A leíráshoz tartozó ábrák közül az 1. ábra grafikusan szemlélteti, hogy miként befolyásolják a hatásfokozó anyagként alkalmazott nátrium-dekanoát különböző koncentrációi egy markernek, a mannitnak a transzportját tenyésztett epiteliális sejtekből kialakult egysejtrétegen.
A 2. ábra grafikusan szemlélteti, hogy miként befolyásolják a hatásfokozó anyagként alkalmazott nátrium-dekanoát különböző koncentrációi egy markernek, a mannitnak a transzportját tenyésztett epiteliális sejtekből kialakult egysejtrétegen, egy polipeptid jelenlétében. A nátrium-dekanoát és a polipeptid tömegaránya 1:3.
A 3. ábrán grafikus ábrázolásban látható a polipeptid plazmakoncentrációja az inhalációs kezelés után eltelt idő függvényében, ha a polipeptidet önmagában alkalmazzuk; ha a polipeptidet nátrium-dekanoáttal készült, 90:10 arányú keverék formájában alkalmazzuk; és ha a polipeptidet nátrium-dekanoáttal készült, 75:25 arányú keverék formájában alkalmazzuk.
Az alábbiakban a találmány megvalósításának előnyös módozatait általánosságban és részletesen ismertetjük.
A polipeptid előnyösen, az inzulint kivéve, egy peptidhormon, például vazopresszin vagy vazopresszinanalóg, dezmopresszin, glukagon, kortikotropin (ACTH), gonadotropin, azaz luteinizáló hormon (LH) vagy LH-releasing hormon (LHRH), kalcitonin, az inzulin C-peptidje, paratirin vagy paratiroid hormon (PTH), humán növekedési hormon (hGH), növekedési hormon vagy szomatotropin (GH), növekedési hormon releasing hormon vagy szomatoliberin (GHRH), oxitocin, kortikotropin releasing hormon vagy kortikoliberin (CRH), szomatosztatinanalóg, gonadotropin agonista analóg (GnRHa), atriális nátriuretikus peptid (hANP), tiroxin releasing hormon (TRHrh), follikulusz stimuláló hormon (FSH) vagy prolaktin.
A további lehetséges polipeptidek a növekedési faktorok, az interleukinok, a polipeptid vakcinák, az enzimek, az endorfinok, a glikoproteinek, a lipoproteinek és a véralvadási kaszkád polipeptidjei közül kerülhetnek ki, ezek közös jellemzője, hogy szisztémásán fejtik ki a farmakológiai hatásukat. Kívánatos továbbá, hogy a polipeptidek a kis vagy közepes méretű polipeptidek közül valók legyenek, vízben jól kell oldódniuk, és az izoelektromos pontjuk a 3 és 8 közötti pH-tartományba essék, ilyen polipeptidektől várható ugyanis, hogy a találmány szerint eljárva a várt eredményt érjük el.
A felszívódást fokozó anyag alkalmazása elengedhetetlenül fontos, mivel egy polipeptid önmagában csak nagyon rosszul szívódik fel a tüdőn keresztül. A hatásfokozó anyagot egy sor különböző vegyület közül választhatjuk, amelyek közös jellemzője, hogy az alsó légutakban előmozdítják bizonyos anyagok átjutását a hámsejtrétegen, és így azok belekerülnek a közvetlenül a hámréteg alatt található érhálózatba. A hatásfokozó anyagok a feladatukat több lehetséges mechanizmus szerint is elláthatják:
1. A hámsejtek közötti szoros érintkezést valamilyen szerkezeti változás előidézésével megbontják, és így megnövelik a paracelluláris permeabilitást.
2. A membránok fehérje vagy lipid alkotóelemeivel létrejött interakció révén, illetve azok eltávolításával megbontják a membrán egységes szerkezetét, és ezáltal megnövelik a transzcelluláris permeabilitást.
3. A hatásfokozó anyag és a polipeptid között létrejött kölcsönhatás következtében megnő a polipeptid oldhatósága vizes közegben. Ez a jelenség bekövetkezhet az aggregátumok (dimer, trimer, hexamer) keletkezésének gátlása által vagy oly módon, hogy a hatásfokozó anyag zárványkomplexet képezve szolubilizálja a polipeptidmolekulákat.
4. Csökkentik a tüdőhólyagocskákat és a hörgőket körülvevő nyákréteg viszkozitását, vagy feloldják a nyákréteget, miáltal a hámsejtek felülete közvetlenül hozzáférhetővé válik a polipeptid számára.
Léteznek olyan hatásfokozó anyagok, amelyek a felsoroltak közül csupán egyetlen funkciót képesek ellátni, de ismeretesek olyanok is, amelyek kettőt vagy többet. Nyilvánvaló, hogy azok a hatásfokozó anyagok, amelyek többféle mechanizmus szerint is képesek a hatásukat kifejteni, valószínűleg hatékonyabban képesek előmozdítani a polipeptidek felszívódását, mint azok, amelyek csupán egy vagy két funkciót látnak el.
A felületaktív anyagok, más néven tenzidek, vagy ahogy itt a leírásban nevezzük őket, szurfaktánsok, amelyek a hatásfokozó anyagok egyik csoportját alkotják, valószínűleg mind a négy mechanizmus szerint kifejtik hatásukat. A szurfaktánsok olyan molekulákból állnak, amelyekben egyidejűleg megtalálható egy lipofil és egy hidrofil molekularész, következésképpen ezek egyaránt mutatják mind a két sajátságot, bár az egyensúly a különböző molekulákban valamelyik irányba eltolódhat. Ha a molekula túlságosan lipofil karakterű, akkor a vegyület rossz vízoldhatósága szabhat gátat az alkalmazásnak, és megfordítva, ha túlnyomórészt a hidrofil karakter dominál, a molekula felületaktív tulajdonsága jelentősen lecsökkenhet, a megfelelő hatékonysághoz tehát olyan szurfaktánsokat kell találnunk,
HU 226 474 Β1 amelynek oldékonysága és felületaktív tulajdonsága éppen megfelel annak a kényes egyensúlyi helyzetnek, amire szükségünk van.
A szurfaktánsok másik lényeges jellemzője a nettó töltés a tüdő pH-értékénél, ami közelítőleg 7,4. Bizonyos polipeptidek nettó töltése 7,4 pH-értéknél negatív, aminek következtében a molekulák között elektrosztatikus taszító hatás érvényesül, és ez az aggregálódás ellen dolgozik, növelve ezáltal az oldékonyságot. Ha a szurfaktáns szintén negatív töltésű, és esetleg más módon is megnyilvánul a szerepe, például hidrofób kölcsönhatásra lép a polipeptiddel, ez tovább növelheti a polipeptid molekulái között a taszító hatást. Következésképpen a fiziológiás pH-értékeknél nettó pozitív töltésű vagy semleges anyagokkal szemben, az anionos szurfaktánsok további előnyös tulajdonságaként jelentkezik az a képességük, hogy a polipeptid monomer állapotának fenntartásával is segítik a fokozott felszívódást.
A találmány szerinti gyógyszerforma előállításához potenciálisan felhasználható hatásfokozó anyagok közül számos különböző vegyületet teszteltünk patkányokon, a 2. példában leírtaknak megfelelően. Az ismertetett in vivő módszerrel, vagy az 1. példában megadott in vitro eljárással bárki, aki átlagos jártassággal bír ezen a szakterületen, könnyen elvégezheti további anyagok - itt szó lehet a felszívódást növelő tulajdonsága révén már ismert, valamint a fizikai jellemzői alapján a találmány szerinti gyógyszerformához alkalmasnak ítélt anyagokról egyaránt - szűrővizsgálatát.
Elképzelhetőnek tartjuk, hogy két vagy több hatásfokozó anyag kombinációjával lehet kielégítő eredményt elérni. Természetesen a hatásfokozó anyagoknak ilyen kombinált formában való felhasználása szintén beletartozik a találmány szerinti alkalmazás fogalomkörébe.
A találmány szerinti gyógyszerforma hatóanyagaként hasznosítható hatásfokozó ágenseknek azonfelül, hogy javítják a polipeptidek felszívódását, fontos jellemzőjük, hogy az alkalmazott koncentrációban nem lehetnek toxikusak, továbbá jó porsajátságú anyagoknak kell lenniük, nem lehetnek például tapadós vagy viaszos tulajdonságúak szilárd állapotban. Egy adott anyag toxicitásának a meghatározására standardizált módszerek állnak rendelkezésünkre, ilyen például a nemzetközi irodalomban „MTT assay” néven leírt eljárás [Int. J. Pharm. 65, 249-259 (1990)], a különböző anyagok porsajátságairól pedig publikált irodalmi adatok alapján vagy tapasztalati úton tájékozódhatunk.
A hatásjavító anyagok egyik legígéretesebb típusát képezik a zsírsavak sói. Megállapítottuk, hogy a 10, 12 és 14 szénatomos telített zsírsavak nátriumsói, azaz a nátríum-dekanoát, a nátrium-laurát és a nátrium-mirisztát megfelelően betöltik a találmány szerinti gyógyszerformában nekik szánt szerepet. A dekánsav káliumsóját és lizinnel képzett sóját szintén megfelelően hatékonynak találtuk. Ha azonban a szénlánc 10 szénatomnál rövidebb, akkor ezeknek a szurfaktánsoknak a felületaktivitása túlságosan kicsi, míg 14 tagúnál hosszabb szénlánc esetén a zsírsavsó csökkent vízoldhatósága korlátozza az alkalmazhatóságot.
A találmány szerinti gyógyszerformában a polipeptideknek az alsó légutakban való felszívódását fokozó anyagként legelőnyösebbnek a nátríum-dekanoát bizonyult.
A különböző ellenionok különböző vízoldhatóságú telített zsírsavsókat képezhetnek, ezért a hatásfokozó anyagként szolgáló 10-14 szénatomos telített zsírsavak sói között esetleg még előnyösebbeket is találunk, mint a fent megadottak. A telítetlen zsírsavak sói szintén alkalmasak lehetnek a találmány szerinti gyógyszerforma előállításához, és mivel ezeknek jobb a vízoldhatóságuk, mint a telített zsírsavak sóinak, a hosszabb szénláncúak között is lehetnek olyanok, amelyek megfelelnek a polipeptidek felszívódását fokozó hatóanyagokkal szemben támasztott követelményeknek.
Epesavakat és epesavszármazékokat szintén teszteltünk és azt találtuk, hogy az összes megvizsgált vegyület, tehát az ursodeoxikólsav, a taurokólsav és a glikokólsav nátriumsója, valamint a nátrium-taurodihidrofuzidát hatékonyan fokozza a polipeptidek felszívódását a tüdőben.
Foszfolipidek szintén szerepeltek a hatásfokozó anyagok keresése során megvizsgált anyagok között és azt találtuk, hogy egy egyláncú foszfolipid (lizofoszfatidil-kolin) hatásfokozó segédanyagként hatékonynak bizonyult, míg két kettős láncú foszfolipid (dioktanoil-foszfatidil-kolin és didekanoil-foszfatidil-kolin) nem. Ezt a tényt azzal magyarázhatjuk, hogy a kettős láncú foszfolipidek sokkal kevésbé oldódnak vízben, mint az egyláncú megfelelőik, következésképpen feltételezhetjük, hogy a kettős, de rövidebb láncú foszfolipidek, amelyek vízoldhatósága jobb, mint a hosszú láncokból felépítetteké, a találmány szerinti gyógyszerformában hatásfokozó anyagként használhatók, vagyis úgy gondoljuk, hogy mind az egyláncú, mind a kettős láncú foszfolipidek alkalmasak lehetnek valamely, a találmány tárgyát képező gyógyszerkészítmény előállításához.
Megvizsgáltunk egy glikozidot is, nevezetesen az oktil-glükopiranozidot, hogy megfelel-e hatásfokozó anyagként a találmány szerinti gyógyszerforma előállításához, és sikerült is kimutatnunk némi felszívódást javító hatást. Várhatóan más alkil-glikozidok, így bizonyos tioglükopiranozidok és maltopiranozidok szintén alkalmasak lehetnek a találmány szerinti gyógyszerforma felszívódást fokozó hatóanyagaiként.
A ciklodextrin és származékaik hatékonyan fokozzák a nazális felszívódást, és feltehetően hasonlóképpen viselkedhetnek a tüdőben is. A dimetil-p-ciklodextrint a találmány szerint tesztelve kimutatható volt a vegyület felszívódást fokozó hatása.
További, potenciálisan hasznosítható szurfaktánsok a nátrium-szalicilát és a nátrium-(5-metoxi-szalicilát), valamint a természetes eredetű anyagok közül a glicirrhizinsav sói, a szaponin-glikozidok és az acil-karnitinek.
Az ionos szurfaktánsok, például az előzőekben tárgyalt anionos szurfaktánsok esetében az ellenion maga is fontos lehet. Az ellenion befolyásolhatja például az anyag porsajátságait, az oldhatóságát, a nedv5
HU 226 474 Β1 szívó képességét, valamint a lokális és szisztémás toxícitását, és ez egyaránt vonatkozik a hatásfokozó anyagra vagy a hatásfokozó anyag felhasználásával előállított gyógyszerkészítményre. A polipeptidnek a hatásfokozó anyaggal kombinált formában, az ellenion hatására megváltozhat a stabilitása és/vagy az oldékonysága. Általánosságban azt mondhatjuk, hogy az egyértékű fémionok, igya nátrium-, kálium-, lítium-, rubidium-, és céziumionok esetében várhatunk megfelelő hatást az anionos hatásfokozó anyagoktól. A másik ilyen típusba az ammóniumsók és a szerves aminok sói tartoznak, és különösen a karboxicsoportot tartalmazó anionos hatásfokozó anyagoknál előnyös az ilyen sóforma. A szerves aminokra példaként a (2-hidroxi-etil)-amint, a bisz(2-hidroxi-etil)-amint, a trisz(2-hidroxi-etil)-amint, a (2-amino-2-metil-etil)-amint, a betainokat, az etilén-diamint, az N,N-dibenzil-etilén-tetraamint, az arginint, az urotropint, a hisztidint, az N-metil-piperazint, a lizínt, a piperazint, a spermidint, a spermint és a 2-amino-2-(hidroxi-metil)-1,3-propándiolt említhetjük.
Miután a megvizsgált anyagok között sok olyat találtunk, amelyek hatékonyan fokozzák a polipeptidek felszívódását a tüdőben, várható, hogy még sokkal több, hasonló hatás kifejtésére képes vegyület létezik. A keményítő mikroméretű gömbszemcséi hathatósan fokozzák a nazálisán alkalmazott polipeptidek biológiai hozzáférhetőségét, ezért a találmány szerinti módszerekkel is megvizsgáltuk a hatékonyságát. Bár az általunk alkalmazott állatkísérletes modellen a pulmonális felszívódásra alig volt hatással, úgy gondoljuk, hogy ez elsősorban technikai nehézségekből adódott, amelyek leküzdése esetleg azt eredményezi, hogy ez az anyag is sikerrel használható pulmonális gyógyszerkészítményekben.
A kelátképzők szintén a hatásfokozó anyagok egy további csoportját alkotják és ezekről azt gondoljuk, hogy a kalciumionok megkötése által fejtik ki a hatásukat. Mivel a kalciumionoknak a sejtek közötti tér dimenzióinak a megtartásában van szerepük, azonfelül a polipeptidek oldhatóságát is csökkentik, ezek megkötése elméletileg mind a polipeptidek oldhatóságának fokozása, mind a paracelluláris permeabilitás növelése révén javíthatja a felszívódást. Bár a megvizsgált egyetlen kelátképző anyag, az etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) nátriumsóját patkányokon hatástalannak találtuk, amikor megvizsgáltuk az inzulin felszívódására gyakorolt hatását, más, a kalciumionok megkötésére alkalmas kelátképző ágensek esetleg használhatónak bizonyulhatnak.
A polipeptid és a hatásfokozó anyag egymáshoz viszonyított arányát rendszerint a kívánalmaknak megfelelően változtathatjuk. Mindenesetre elegendő hatásfokozó anyagnak kell jelen lennie ahhoz, hogy hathatósan segítse a belélegzett polipeptid felszívódását, mindazonáltal a hatásfokozó anyag mennyiségét a lehető legalacsonyabb szinten célszerű tartani, így ugyanis minimálisra csökkenthetjük a hatásfokozó anyagnak tulajdonítható esetleges káros mellékhatások kockázatát. Bár az egyes polipeptid és hatásfokozó anyag kombinációkat minden esetben meg kell vizsgálni az optimális arányok meghatározása végett, megkockáztathatjuk azt a kijelentést, hogy valószínűleg a polipeptid és a hatásfokozó anyag keverékében a hatásfokozó anyagnak 10%-ot meghaladó arányban kell jelen lennie ahhoz, hogy a polipeptid elfogadható mértékű felszívódását elérjük. A hatásfokozó anyagok egyes típusainál azonban még ez az arány sem megfelelő, esetleg több, mint 15% vagy több, mint 20% vagy éppenséggel 25% és 50% közötti mennyiség bizonyulhat előnyösnek. Az egyes polipeptidek és hatásfokozó anyagok, illetve az egyes polipeptidek, hatásfokozó anyagok és hígítószerek kombinációi tekintetében az összetevők legmegfelelőbb arányát bárki meghatározhatja, aki egy átlagos farmakológustól elvárható ismeretekkel rendelkezik, és képes mérlegelni a hatékonysággal, a megbízható, egyenletes dozírozással, a mellékhatások minimalizálásával és a felszívódás még elfogadható szintjével kapcsolatos kritériumokat.
Ahhoz, hogy a készítmény a hatását kifejtse, nincs szükség további összetevőkre, de ha úgy kívánjuk, alkalmazhatunk ilyeneket, például gyógyszerészeti hígítóanyagokat azért, hogy megnöveljük az egy dózisnak megfelelő polipeptid-szurfaktáns porkeverék mennyiségét, miáltal olyan inhalálókészülékekkel is jól adagolhatóvá válik a meghígított porkészítmény, amelyek csak nagyobb portérfogattal működnek megfelelően. Más adalék anyagokat például azért használunk, hogy javítsuk a készítmény porsajátságait és stabilitását. Izjavító anyagok alkalmazására például azért kerülhet sor, hogy porkészítménynek az a része, amely elkerülhetetlenül a szájban vagy a torokban rakódik le, mintegy jelezze a páciensnek az inhalátor megfelelő működését. Bármilyen adalék anyag alkalmazására kerül sor, annak meg kell felelnie bizonyos követelményeknek, így például stabilnak kell lennie, és nem befolyásolhatja hátrányosan a polipeptid és a hatásfokozó anyag stabilitását; nem változtathatja meg előnytelenül a polipeptid felszívódását; jó porsajátságúnak kell lennie, a gyógyszerészeiben elfogadott kritériumokat értve ezalatt; nem lehet higroszkópos; és az alkalmazott koncentrációban nem válthat ki a légutakban káros mellékhatásokat. Adalék anyagként jól beváltak például a mono-, di- és poliszacharidok, valamint a cukoralkoholok és más poliolok, ezért a találmány szerinti gyógyszerkészítményben adalék anyagként alkalmazhatunk laktózt, glükózt, raffinózt, melezitózt, laktitot, maltitot, trehalózt, szacharózt, mannitot és keményítőt. Mivel azonban a redukálócukrok, például a laktóz és a glükóz hajlamosak a fehéijékkel komplexet képezni, a találmány szerinti gyógyszerkészítmény adalék anyagaiként inkább a nemredukáló cukrokat, így a raffinózt, a melezitózt, a laktitot, a maltitot, a trehalózt, a szacharózt, a mannitot és a keményítőt tartjuk előnyösnek. Az adalék anyag mennyiségét illetően azt mondhatjuk, hogy a nulla százaléktól indulva, amikor is nincs a készítményben egyáltalában ilyen anyag, akár közel 100%-át is kiteheti a készítménynek.
A találmány a legfontosabb elemeit tekintve, tehát mindenekelőtt olyan gyógyszerkészítményre vonatko6
HU 226 474 Β1 zik, amely egy farmakológiailag aktív polipeptidből és egy, az alsó légutakban a szóban forgó polipeptid felszívódását fokozó anyagból áll, a megjelenési formája inhalációs célra alkalmas száraz por, és a porkészítmény tömegének legalább 50%-át 10 pm-nél kisebb átmérőjű részecskék vagy ilyen részecskékből képződött agglomerátumok teszik ki; továbbá olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amely egy farmakológiailag aktív polipeptidből, egy, az alsó légutakban a polipeptid felszívódását fokozó anyagból és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagból áll, a megjelenési formája inhalációs célra alkalmas száraz por, amely porkészítmény tömegének legalább 50%-át 10 μΐτι-nél kisebb átmérőjű részecskék vagy ilyen részecskékből képződött agglomerátumok teszik ki; és végül olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely hatóanyagként egy farmakológiailag aktív polipeptidet (A) és egy, az alsó légutakban a szóban forgó polipeptid felszívódását fokozó anyagot (B) tartalmaz, olyan formában, hogy az (A) és (B) hatóanyagok teljes tömegének legalább 50%-át 10 pm-nél kisebb átmérőjű részecskék teszik ki, azonfelül a készítmény tartalmaz még egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot is, a megjelenési formája inhalációs célra alkalmas száraz por, amelyben a hatóanyagok és a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag rendezett keveréket képezhetnek.
A fent ismertetett porkészítmény gyártása több különböző módon, hagyományos gyártási technológiákkal történhet. A legtöbb esetben a tisztított polipeptid kereskedelmi forrásokból beszerezhető. Más esetben a természetes forrásból hozzáférhető polipeptidet jól ismert biokémiai eljárásokkal megtisztíthatjuk, de van olyan lehetőség is, hogy genetikai manipulációval prokarióta vagy eukarióta sejtekben expresszáltatjuk a polipeptidet kódoló nukleotidszekvenciát, egy megfelelő expressziókontroll-szekvenciát is hozzákapcsolva, továbbá úgynevezett „bioengineering” módszerekkel genetikailag manipulált állatokkal is termeltethetjük a peptidet vagy proteint, ilyen esetben például a tejből nyerhetjük ki azt. Ezek az eljárások ismertek és általánosan elterjedtek [lásd példádul Sambrook et. al.: Molecular Cloning, A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. 1989]. Egyes peptidekhez más módon is hozzájuthatunk, például a 30-nál kevesebb aminosavból felépített polipeptideket ismert módszerekkel könnyen szintetizálhatjuk.
A felszívódást fokozó anyagok - itt elsősorban a fentebb tárgyaltakra gondolunk - általában szintén kaphatók a kereskedelemben, illetve ismert, már publikált eljárásokkal előállíthatok. Az ionos hatásfokozó anyagok esetében az úgynevezett elleniont kívánt esetben kicserélhetjük egy másikra, ha azt előnyösebbnek véljük, erre a célra a hagyományos ioncserélő eljárásokat alkalmazhatjuk.
Az eddigiekben ismertetett porkészítmény előállításához általában a durván őrölt porokat valamilyen megfelelő berendezésben, például sugármalomban mikronizálni kell, hogy olyan primer részecskéket kapjunk, amelyek mérete éppen abba a tartományban esik
- ez 10 pm-nél kisebb átmérőjű részecskéket jelent -, ami ahhoz kell, hogy az alsó légutakban legyen maximális a porszemcsék lerakódása. Eljárhatunk például úgy, hogy a polipeptidet és a hatásfokozó anyagot por formájában szárazon összekeverjük, majd a porkeveréket együttesen mikronizáljuk; de követhetjük azt az eljárást is, hogy a felhasznált anyagokat külön-külön mikronizáljuk, majd ezt követően keverjük össze a komponenseket. Ha az összekeverendő anyagok fizikai tulajdonságai eltérőek, például különböző a keménységük és a ridegségük, tehát a mikronizálással szemben nem azonos ellenállást tanúsítanak, különböző nyomásra lehet szükség ahhoz, hogy az aprítás megfelelő fokát elérjük. Ezekre a körülményekre tekintettel, ha a mikronizálást a porkeverékekkel végezzük, előfordulhat, hogy valamelyik összetevő részecskemérete nem felel meg a követelményeknek, tehát ilyen esetben célszerűbb, ha az egyes komponenseket külön-külön mikronizáljuk, majd összekeverjük a mikronizált anyagokat.
Lehetséges továbbá olyan megoldás is, hogy először a komponenseket valamilyen alkalmas oldószerben, például vízben feloldjuk, így ugyanis molekuláris szintű keveredést érhetünk el, azonfelül ebben a lépésben azt is megtehetjük, hogy a pH-ját a kívánt értékre állítjuk be, aminek az lehet például az értelme, hogy javítsuk a polipeptid felszívódását. Figyelembe kell venni azonban ilyen esetben az inhalációs készítményekre gyógyszerészetileg elfogadott határértékeket, amelyek 3,0 és 8,5 pH-értéknek felelnek meg, mivel az adott tartományon kívül eső pH-jú készítmény izgathatja a légutakat, sőt, azok beszűkülését is okozhatja.
Ahhoz, hogy az oldatból port kapjunk, az oldószert el kell távolítani, mégpedig úgy, hogy közben a polipeptid megtartsa a biológiai aktivitását. Ismeretesek megfelelő szárító eljárások, amelyekkel ez a feladat megoldható, ilyenek például a vákuumbepárlás, a nyitott szárítás, a porlasztva szárítás vagy a liofilizálás. Bármelyik eljárást válasszuk is, általában el kell kerülnünk, hogy a hőmérséklet néhány percnél hosszabb időtartamra meghaladja a 40 °C-ot, mivel bizonyos polipeptidek esetleg kisebb mértékű bomlást szenvedhetnek. A szárítást követően a következő műveleti lépés a szilárd anyag szükség szerinti őrlése, majd utána, ha szükséges, a kapott durva szemcsés por mikronizálása.
A mikronizált por további feldolgozása rendszerint arra irányul, hogy javítsuk a folyási tulajdonságát, például szárazgranulálással gömbszemcsés agglomerátumokat hozhatunk létre, mielőtt betöltjük a megfelelő inhalálókészülékbe, az így előkészített termék ugyanis rendkívül jól kezelhetővé válik. Ilyen esetben azonban az inhalálókészüléket úgy kell kialakítani, hogy biztosítva legyen az agglomerátumok többségének újbóli szétesése, mielőtt a por elhagyja a készüléket, és a páciens által belélegzett részecskék mérete túlnyomó részben a kívánt tartományba essék.
Ha az a szándékunk, hogy a készítményt rendezett keverék formájában állítjuk elő, akkor a hatóanyag feldolgozásánál a mikronizálás lehet az első lépés, ezáltal olyan szemcseméretű termékhez juthatunk, ami a
HU 226 474 Β1 célnak éppen megfelel. A vivőanyagot szintén különböző feldolgozási műveleteknek vethetjük alá, hogy a kívánt szemcseméretű és felületi tulajdonságú, például megfelelő fajlagos felületű rücskösségű, valamint optimális tapadószilárdságú port kapjunk. Ezek a fizikai sajátságok, amelyek a rendezett keverék kialakulásához szükségesek, jól ismertek, egy adott készítményre vonatkozóan a paraméterek meghatározása nem haladja meg a szakember köteles tudását és ugyancsak jól ismertek azok az eszközök és eljárások, amelyek alkalmazásával ilyen sajátságú termékek állíthatók elő.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazásához előnyös olyan inhalálókészüléket használni, amely úgy van tervezve, hogy megvédi a port a környezet nedvességétől, és nem áll fenn annak a veszélye, hogy alkalmanként túl nagy dózisok juthatnak a szervezetbe. Azonfelül előnyös, ha a készülék az alábbi elvárások közül a lehető legtöbbnek megfelel: a porkészítmény védelme a fénytől; az áramlási sebesség tág határai között nagy a belélegezhető frakció, és hasonlóképpen nagy a tüdőbe bejutó frakció aránya; a dózist és a belélegezhető frakciót illetően kicsik az ingadozások; kicsi a készülék szájrészében visszatartott por mennyisége - ez különösen fontos követelmény a többszöri dózis beadására alkalmas inhalátorok esetében, mivel a szájrészben visszamaradt polipeptid elbomolhat, és a bomlástermékek a következő dózissal együtt bejuthatnak a tüdőbe -; kicsi a készülék falán adszorbeált por mennyisége; változtatható a dózis nagysága; kicsi a belélegzés! ellenállás. Az inhalátor előnyösen egyetlenadagos készülék, de többszöri dózishoz alkalmas készüléket szintén használhatunk, így például jól használható lehet egy több adaggal feltölthető, a légzés által működtetett, száraz porok belélegeztetésére megfelelő, többször használatos készülék. Mégis azt tartjuk leginkább előnyösnek, ha az inhalálás egységnyi dózis beadására alkalmas, a belélegzett levegő által működtetett, kifejezetten száraz porok belélegeztetésére kifejlesztett, egyszer használatos készülékkel történik.
Munkánk során számos, egy polipeptidet és különböző hatásfokozó anyagokat tartalmazó porkészítményt állítottunk elő, és vizsgáltunk meg az itt ismertetésre kerülő in vivő módszerrel. Ugyancsak megadjuk egy, a különböző polipeptidek és hatásfokozó anyagokból álló keverékek tesztelésére alkalmas in vitro vizsgálati módszer leírását is.
1. példa
In vitro módszer a találmány szerinti gyógyszerformában való alkalmazhatóság megállapítására egyes peptidekre vonatkozóan A CaCo-2 epiteliális sejtvonal [beszerezhető: American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA] felhasználásával standard in vitro vizsgálati módszert fejlesztettünk ki annak megítélésére, hogy markerek átjutását egy epiteliális egysejtrétegen - ez itt a tüdőben a léghólyagocskákat és a vérellátó rendszert elválasztó hámsejtréteg modelljeként szolgál - milyen mértékben segítik elő különböző hatásfokozó anyagok.
A vizsgálat menete a következő: A hatásfokozó anyagból és a polipeptidből vagy más markerből különböző arányú és/vagy koncentrációjú vizes oldatokat készítünk, majd az oldatot érintkezésbe hozzuk az egysejtréteg apikális oldalával. 60 percig tartó, 37 °C-on, 95%-os relatív páratartalom mellett végzett inkubálás után a sejtek bazolaterális oldalán meghatározzuk a marker mennyiségét, ami történhet például olyan módon, hogy radioaktív izotóppal megjelölt markert használunk. A korábban már kísérletileg tesztelt hatásfokozó anyagot, a nátrium-dekanoátot vizsgálva azt találtuk, hogy ha a 380 relatív molekulatömegű mannitot használjuk markerként, akkor a sejtek bazolaterális oldalán mérhető anyagmennyiség függ - legalábbis a nátrium-dekanoát 16 mM-nak megfelelő koncentrációjáig - a hatásfokozó anyag koncentrációjától (1. ábra), és ez akkor is igaz, ha polipeptidként inzulint adunk a hatásfokozó anyagot és mannitot (a nátrium-dekanoát és a mannit tömegaránya 1:3) tartalmazó elegyhez (2. ábra). Ebben a koncentrációban (16 mM) a nátriumdekanoát két kis molekulatömegű peptid, az inzulin (molekulatömeg: 5734) és a vazopresszin (molekulatömeg: 1208) felszívódását is előmozdítja az egysejtrétegen keresztül, ugyanis azt állapítottuk meg, hogy 16 mM nátrium-dekanoát jelenlétében az egysejtrétegen áthaladó inzulin mennyisége megkétszereződik, az egysejtrétegen áthaladó vazopresszin mennyisége pedig tíz-tizenötszörösére növekszik a hatásfokozó anyag távollétében mért értékekhez viszonyítva.
Ellentétben a fentiekkel nem lehetett növekedést megfigyelni a sejtrétegen való átjutás tekintetében, ha nagyobb fehérjéket, például citokrom C-t (molekulatömeg: 12 300), szénsav-anhidratázt (molekulatömeg: 30 000) és albumint (molekulatömeg: 69 000) teszteltünk 16 mM-ig növelve a jelen lévő nátrium-dekanoát koncentrációját. Azt várhatnánk, hogy nagyobb koncentrációban a nátrium-dekanoát esetleg tovább növeli a sejtek permeabilitását, és így nagyobb polipeptidek transzportja is lehetővé válik, azonban a nátrium-dekanoát potenciális citotoxicitása meggátolhatja, hogy nagyobb koncentrációban alkalmazzuk ezt a speciális hatásfokozó anyagot.
Más hatásfokozó anyagok esetleg elősegíthetik a nagyobb polipeptidek transzportját, ennek megítélésénél is jól használható a fentiekben ismertetett in vitro kísérleti modell az epiteliális sejtréteg permeabilitásának meghatározására, amely kiváló szűrővizsgálati módszernek bizonyult valamely polipeptid és hatásfokozó anyag kombinációjáról megállapítani, hogy alkalmazható-e a találmány szerinti gyógyszerformában.
2. példa
A hatásfokozó anyagok értékelése és kiválasztása a találmány szerinti gyógyszerformához
Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket teszteltük, hogy fokozzák-e egy polipeptid, az inzulin felszívódását patkányokban. Az inzulinnal kapott eredmények értékes tájékoztató adatként kezelhetők a hatásfokozó anyagok értékelésénél, azt feltételezve, hogy más polipeptidek felszívódását is hasonlóképpen fokozzák.
HU 226 474 Β1
Az inzulin különböző formáit használtuk ebben a vizsgálatban, így rekombináns humán inzulint, valamint félszintetikus humán inzulint vagy szarvasmarhainzulint. A vizsgált vegyületekből a találmány szerinti gyógyszerformát állítottuk elő, az inzulint és a hatásfokozó anyagot, illetve az inzulint, a hatásfokozó anyagot és laktózt tartalmazó oldatokat beszárítva, majd a száraz anyagot inhalációs célra alkalmas porkészítménnyé feldolgozva. Az így kapott porkészítményt inhalációs úton adtuk a patkányoknak, majd nyomon követtük a vérglükózszint változását, amit az inzulinfelszívódás mértékét mutató jelzőrendszernek tekintettünk, és a változás mértékét összehasonlítottuk azokkal az értékekkel, amelyeket akkor mértünk, ha az állatok hatásfokozó anyag nélkül kapták a porkészítményt, ugyancsak inhalációs úton.
Ugyanezt az in vivő kísérleti elrendezést felhasználhatjuk arra is, hogy megállapítsuk bármely peptid vagy fehérje alkalmazhatóságát a találmány szerinti gyógyszerformában. Rendszerint úgy járunk el, hogy egy készítményt, amely a vizsgálni kívánt peptidet vagy fehérjét egy hatásfokozó anyaggal kombinálva tartalmazza, a fent leírtak szerint inhalációs úton juttatunk a kísérleti állat szervezetébe, majd a szisztémás keringésbe bejutott peptid vagy fehérje mennyiségét megmérjük, például az általánosan ismert immunoassay vizsgálatok vagy más biokémiai módszer segítségével, amely a vizsgált fehérje vagy peptid meghatározására alkalmas.
1. táblázat
A vizsgált hatásfokozó anyag | A hatásfokozó anyag, az inzulin és a laktóz aránya | Hatás |
Oktil-glükopiranozid | 4:4:92 | (+) |
Nátrium-ursodezoxi- kolát | 4:4:92 | + |
Nátrium-taurokolát | 4:4:92 | + |
Nátrium-glikokolát | 4:4:92 | + |
Lizofoszfatidil-kolin | 4:4:92 | + |
Dioktanoil-foszfati- dil-kolin | 2:4:94 | (+) |
Didekanoil-foszfati- dil-kolin | 4:4:94 | - |
Nátrium-taurodihid- rofuzidát | 2:4:94 | + |
Nátrium-oktanoát | 25:75:0 | - |
Nátrium-dekanoát | 10:90:0 | (+) |
Nátrium-dekanoát | 17,5:82,5:0 | (+) |
Nátríum-dekanoát | 25:75:0 | + |
Nátrium-dekanoát | 4:4:92 | + |
Nátrium-laurát | 25:75:0 | (+) |
Kálium-oleát | 4:4:92 | + |
Kálium-dekanoát | 27:73:0 | + |
Lizin-dekanoát | 35:65:0 | + |
A vizsgált hatásfokozó anyag | A hatásfokozó anyag, az inzulin és a laktóz aránya | Hatás |
Nátrium-mirisztát | 30:70:0 | + |
Dimetil-β- ciklodextrin | 75:25:0 |
+ a hatás kimutatható, szignifikáns vércukorszint-süllyedést okoz,
- nincs vagy nagyon kicsi hatás, (-) a hatás kimutatható, de kisebb mértékű, mint a + jel esetében.
3. példa
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása
Három rész humán növekedési hormont (hGH; molekulatömeg: 22 kD; forrás: Humatrope, Lilly) és egy rész nátrium-dekanoátot összekeverünk, azután a keveréket egy Retsch mechanikus őrlőberendezésben átlagosan 6,7 pm átmérőjű részecskékké őröljük.
A fenti módon előállított porkészítményt intratracheálisan adjuk patkányoknak, és a felszívódott humán növekedési hormon mennyiségét összehasonlítjuk azzal az értékkel, amit akkor mérünk, ha átlagosan
9,6 pm átmérőjű részecskékből álló, a fenti arányban humán növekedési hormont és mannitot tartalmazó porkészítményt adunk azonos módon az állatoknak.
Az eredmények azt mutatják, hogy a humán növekedési hormon felszívódása javult, ha nátrium-dekanoátot tartalmazó porkészítmény formájában alkalmaztuk, összehasonlítva a hatásfokozó anyag nélkül tapasztalt felszívódás mértékével.
4. példa
Polipeptidként inzulint tartalmazó gyógyszerkészítmény
Az inzulinnal kapcsolatban leírtak a találmány szerinti, más polipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozóan is tájékoztató érvényűek.
g bioszintetikus úton előállított humán inzulint egy Airfilco Jet Mill (védjegyzett termék, Airfilco Process Plánt Limited) készülékben, nagynyomású nitrogéngázzal (a belépő gáz nyomása 7 bar, a kamranyomás 5 bar) mikronizálunk, hogy átlagosan 2,4 pm átmérőjű részecskéket kapjunk.
g mikronizált, bioszintetikus humán inzulint és 14,26 g mikronizált nátrium-dekanoátot szárazon összekeverünk, a következőképpen végezve a műveletet: Az inzulin felét elhelyezzük a keverőkészülékben, amely egy 4,4 liter térfogatú, 1 mm lyukméretű mintaszövettel két részre osztott, mindkét részben a keverés és keveredés elősegítése végett fémkarikával felszerelt keverőhengerből áll. Ezt követően beadagoljuk a nátrium-dekanoátot, azután a keverőhengert lezárjuk, 180 fokkal elfordítjuk és felszereljük egy motoros rázógépre. A motort bekapcsoljuk, azután hozzávetőleg 2 percig rázatjuk a hengert, amíg az inzulin és a nátrium-dekanoát áthullik a szitaszöveten. Ekkor kikap9
HU 226 474 Β1 csoljuk a motort, a keverőhengert ismét elfordítjuk 180 fokkal, majd újból felszereljük a rázógépre, és megismételve az előbbi műveletet, a port átengedjük a szitán. Ezt az egész műveletsort ezután még nyolcszor egymás után megismételjük, így a teljes keverési időtartam mintegy 20 percet tesz ki.
A fenti módon előállított gyógyszerkészítményt 1 E/kg dózisban, inhalációs úton 5 kutyának beadtuk, majd ezt követően különböző időpontokban meghatároztuk a plazmában található inzulin koncentrációját.
A kapott eredményeket összehasonlítottuk azokkal az eredményekkel, amelyeket úgy kaptunk, hogy azonos módon, azonos dózisban, 5 kutyának a fent leírtak szerint mikronizált, átlagosan 2,4 μιπ átmérőjű részecskékből álló, bioszintetikus inzulint adtunk: továbbá összehasonlítottuk azokkal az eredményekkel, amelyeket úgy kaptunk, hogy azonos módon, azonos dózisban, 5 kutyának 90:10 arányban inzulint és nátriumdekanoátot tartalmazó gyógyszerkészítményt adtunk. Ez utóbbi gyógyszerkészítményt a következőképpen állítottuk elő: Félszintetikus humán inzulint gélszűrésnek vetettünk alá, hogy az inzulinra vonatkoztatott cinktartalmat 0,52%-ról 0,01 %-ra csökkentsük. Ezután 4,5 g, a fenti módon tisztított inzulint és 0,5 g nátriumdekanoátot 232 ml vízben feloldottunk, az oldatot addig hagytuk keveredni, amíg kitisztult, azután a pH-ját 7,0-re állítottuk. Ezt követően a vizet 37 °C-on, mintegy két nap alatt elpárologtattuk, a visszamaradó szilárd anyagot felaprítottuk, átengedtük egy 0,5 mm lyukméretű szitán, végül sugármalomban mikronizáltuk, hogy átlagosan 3,1 pm átmérőjű részecskékből álló terméket kapjunk.
Az összehasonlító vizsgálat eredményeit a 3. ábrán láthatjuk (p=0,0147 a 75:25 és 100:0 összetételű inzulinkészítményekkel végzett kezeléskor kapott különbségre). A kapott mérési adatok jól szemléltetik az inzulin biológiai hozzáférhetőségének javulását, ha 90:10 arányban inzulint és nátrium-dekanoátot tartalmazó porkészítményt használunk a kezeléshez, de még szembetűnőbb a biológiai hozzáférhetőségben megnyilvánuló javulás, ha az inzulint és nátrium-dekanoátot 75:25 arányban tartalmazó gyógyszerkészítményt kapják inhalációs úton az állatok, és az eredményeket a csak inzulinnal kezelt állatok esetében mért értékekkel hasonlítjuk össze.
Claims (36)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Hatóanyagként egy farmakológiailag aktív polipeptid és egy, az alsó légutakban az adott polipeptid felszívódását fokozó, és ezáltal a páciens részére szisztémás hatást biztosító hatásfokozó anyag keverékét és kívánt esetben egy gyógyszerészeti vivőanyagot tartalmazó inhalációs gyógyszerkészítmény, amely inhalációs célra alkalmas száraz por formában van, és amelyben a hatóanyagok teljes tömegének legalább 50%-át 10 pm-t meg nem haladó átmérőjű primer részecskék vagy adott esetben ilyen részecskékből képződött agglomerátumok teszik ki.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely a hatóanyagon kívül egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot is tartalmaz, ésa) a vivőanyag 10 pm-t meg nem haladó átmérőjű részecskékből áll, tehát a porkeverék teljes tömegének legalább 50%-át adott esetben agglomerátumokat képező, 10 pm-t meg nem haladó átmérőjű primer részecskék teszik ki;b) a vivőanyag durva szemcsékből áll, amely a hatóanyagokkal rendezett keveréket képez.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a polipeptid egy peptidhormon.
- 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a peptidhormon vazopresszin, egy vazopresszinanalóg, dezmopresszin, glukagon, kortikotropin (ACTH), gonadotropin (luteinizáló hormon vagy LHRH), kalcitonin, az inzulin C-peptidje, paratiroid hormon (PTH), humán növekedési hormon (hGH), növekedési hormon (GH), növekedési hormon releasing hormon (GHRH), oxitocin, kortikotropin releasing hormon (CRH), szomatosztatinanalógok, gonadotropin agonista analógok (GnRHa), atriális nátriuretikus pepiid (hANP), tiroxin releasing hormon (TRH-rH), follikulusz stimuláló hormon (FSH) vagy prolaktin.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a polipeptid a növekedési faktorok, interleukinok, polipeptid vakcinák, enzimek, endorfinok, glikoproteinek, lipoproteinek és a véralvadási kaszkád polipeptidjei, azaz farmakológiai hatásukat szisztémásán kifejtő anyagok közül kerül ki.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a polipeptid 30 kD-nál kisebb molekulatömegű.
- 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a polipeptid 25 kD-nál kisebb molekulatömegű.
- 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a polipeptid 20 kD-nál kisebb molekulatömegű.
- 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a polipeptid 15 kD-nál kisebb molekulatömegű.
- 10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a polipeptid 10 kD-nál kisebb molekulatömegű.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a hatásfokozó anyag egy szurfaktáns.
- 12. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a szurfaktáns egy zsírsavnak egy sója.
- 13. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a szurfaktáns egy epesav vagy epesavszármazék sója, egy alkil-glikozid, egy ciklodextrin vagy annak valamilyen származéka vagy egy foszfolipid.
- 14. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a szurfaktáns egy epesavsó.
- 15. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az epesavsó ursodeoxikólsav, taurokólsav vagy glikokólsav nátriumsója, illetve nátrium-taurodihidrofuzidát.HU 226 474 Β1
- 16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az epesavsó nátrium-taurokolát.
- 17. A 2-16. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a felhasznált gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag a mono-, di- vagy poliszacharidok, a cukoralkoholok vagy más poliolok közül kerül ki.
- 18. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a vivőanyag egy nemredukáló cukor.
- 19. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a gyógyszerészeti vivőanyag raffinóz, melezitóz, laktit, maliit, trehalóz, szacharóz, mannit vagy keményítő.
- 20. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a hatásfokozó anyag a polipeptid és a hatásfokozó anyag együttes tömegének több, mint 10%-át teszi ki.
- 21. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a hatásfokozó anyag a polipeptid és a hatásfokozó anyag együttes tömegének több, mint 15%-át teszi ki.
- 22. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a hatásfokozó anyag a polipeptid és a hatásfokozó anyag együttes tömegének több, mint 20%-át teszi ki.
- 23. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a hatásfokozó anyag a polipeptid és a hatásfokozó anyag együttes tömegének 25%-tól 50%-ig terjedő részét teszi ki.
- 24. Inhalálásra alkalmas eszköz, amely töltetként az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítményt tartalmaz.
- 25. A 24. igénypont szerinti inhalálásra alkalmas eszköz (inhalátor), amely a gyógyszerkészítményt a megadott módon képződött agglomerátumok formájában tartalmazza, és amely úgy van kiképezve, hogy inhaláláskor az agglomerátumok többségét részeire bontja, aminek következtében az inhalátorból kilépő részecskék átmérője nem haladja meg a 10 pm-t.
- 26. A 24. igénypont szerinti inhalálásra alkalmas eszköz, amely egy egyetlen dózissal feltölthető, a légzés által működtetett, száraz por belélegeztetésére szolgáló, egyszer használatos inhalátor.
- 27. A 24. igénypont szerinti inhalálásra alkalmas eszköz, amely egy több dózisra méretezett, a légzés által működtetett, száraz por belélegeztetésére szolgáló, többször használatos inhalátor.
- 28. Eljárás inhalációval való beadásra alkalmas, hatóanyagként egy farmakológiailag aktív polipeptidet és annak az alsó légúti traktusban való felszívódását fokozó hatásfokozó anyagot tartalmazó, száraz por formájú gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy farmakológiailag aktív polipeptidet és egy, a páciens alsó légutaiban a polipeptid szisztémás felszívódását növelő hatásfokozó anyagot feloldva tartalmazó oldatot készítünk, majd az oldószernek az oldatból való eltávolításával a polipeptidet és hatásfokozó anyagot tartalmazó, száraz, szilárd anyagot állítunk elő, és a szilárd anyagot porítással porrá alakítjuk, és kívánt esetben még egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval keverjük.
- 29. Eljárás inhalációval való beadásra alkalmas, hatóanyagként egy farmakológiailag aktív polipeptidet és annak az alsó légúti traktusban való felszívódását fokozó hatásfokozó anyagot tartalmazó, száraz por formájú gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy farmakológiailag aktív polipeptidet és egy, a páciens alsó légutaiban a polipeptid szisztémás felszívódását növelő hatásfokozó anyagot szárazon összekeverünk, a kapott keveréket mikronizáljuk, és kívánt esetben még egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval keverjük.
- 30. Eljárás inhalációval való beadásra alkalmas, hatóanyagként egy farmakológiailag aktív polipeptidet és annak az alsó légúti traktusban való felszívódását fokozó hatásfokozó anyagot tartalmazó, száraz por formájú gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy készítünk egy polipeptidet tartalmazó első mikronizált készítményt és egy, a páciens tüdejében a polipeptid felszívódását növelő hatásfokozó vegyületet tartalmazó második mikronizált készítményt, és összekeverjük az első és a második mikronizált készítményt, és kívánt esetben még egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval keverjük.
- 31. Hatásfokozó anyag alkalmazása olyan száraz, egy polipeptidnek az alsó légutakban fokozott felszívódását és a szisztémás keringésbe jutását biztosító, inhalációs porkészítmény előállítására, amely porkészítményben a polipeptid és a hatásfokozó anyag teljes tömegének legalább 50%-át 10 μίτι vagy annál kisebb átmérőjű részecskék vagy ilyen részecskékből képződött agglomerátumok teszik ki.
- 32. A 31. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a polipeptid egy peptidhormon.
- 33. A 32. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a peptidhormon vazopresszin, egy vazopresszinanalóg, dezmopresszin, glukagon, kortikotropin (ACTH), gonadotropin (luteinizáló hormon vagy LHRH), kalcitonin, az inzulin C-peptidje, paratiroid hormon (PTH), humán növekedési hormon (hGH), növekedési hormon (GH), oxitocin, növekedési hormon releasing hormon (GHRH), kortikotropin releasing hormon (CRH), szomatosztatinanalóg, gonadotropin agonista analóg (GnRHa), atriális nátriuretikus peptid (hANP), tiroxin releasing hormon (TRH-rh), follikulusz stimuláló hormon (FSH) vagy prolaktin.
- 34. A 31. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a hatásfokozó anyag egy szurfaktáns.
- 35. A 34. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a hatásfokozó anyag egy epesavsó.
- 36. A 35. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a hatásfokozó anyag nátrium-taurokolát.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9302198A SE9302198D0 (sv) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Powder preparation for inhalation |
SE9400371A SE9400371L (sv) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Kompositioner för inhalation |
PCT/SE1994/000634 WO1995000128A1 (en) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | Compositions for inhalation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9503660D0 HU9503660D0 (en) | 1996-02-28 |
HUT75066A HUT75066A (en) | 1997-03-28 |
HU226474B1 true HU226474B1 (en) | 2009-01-28 |
Family
ID=26661779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9503660A HU226474B1 (en) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | Compositions for inhalation comprising a pharmaceutical active polypeptide and enhancer compound and process for prepearing them |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5952008A (hu) |
EP (1) | EP0706383B1 (hu) |
JP (2) | JPH09500621A (hu) |
KR (1) | KR100372674B1 (hu) |
CN (1) | CN1116030C (hu) |
AT (1) | ATE206046T1 (hu) |
AU (1) | AU692781B2 (hu) |
BR (1) | BR9406908A (hu) |
CA (1) | CA2166109C (hu) |
CZ (1) | CZ287656B6 (hu) |
DE (1) | DE69428442T2 (hu) |
DK (1) | DK0706383T3 (hu) |
EE (1) | EE03222B1 (hu) |
EG (1) | EG21484A (hu) |
ES (1) | ES2162865T3 (hu) |
FI (1) | FI111909B (hu) |
HK (1) | HK1009587A1 (hu) |
HU (1) | HU226474B1 (hu) |
IL (1) | IL110085A (hu) |
IS (1) | IS1796B (hu) |
MX (1) | MX9404762A (hu) |
MY (1) | MY114125A (hu) |
NO (1) | NO313080B1 (hu) |
NZ (1) | NZ268138A (hu) |
PL (1) | PL178261B1 (hu) |
PT (1) | PT706383E (hu) |
SA (1) | SA94150060B1 (hu) |
SK (1) | SK283253B6 (hu) |
UA (1) | UA48111C2 (hu) |
WO (1) | WO1995000128A1 (hu) |
Families Citing this family (150)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6743777B1 (en) * | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
PL320856A1 (en) | 1994-12-22 | 1997-11-10 | Astra Ab | Aerosol drug preparations |
US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
AU703532B2 (en) * | 1994-12-22 | 1999-03-25 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, PTH |
SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
WO1996032096A1 (en) | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Inhale Therapeutic Systems | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
US6022737A (en) * | 1995-11-02 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Formulations for non-viral in vivo transfection in the lungs |
US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
DE69806362T2 (de) * | 1997-03-20 | 2003-01-30 | Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd | Therapeutische pulverformulierung zur pulmonaren anwendung, welche kristallines insulin enthält |
US5898028A (en) * | 1997-03-20 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
JPH11246439A (ja) * | 1998-03-02 | 1999-09-14 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 経粘膜用吸収促進剤 |
US6284282B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
TW570805B (en) * | 1998-09-01 | 2004-01-11 | Hoffmann La Roche | Water-soluble pharmaceutical composition in an ionic complex |
GB9820746D0 (en) * | 1998-09-23 | 1998-11-18 | Pharmax Limited | Micronised pharmaceutical compositions |
US6294153B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-25 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery |
WO2000047203A1 (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Mqs, Inc. | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
EP1582204B1 (en) * | 1999-03-03 | 2013-09-25 | Eli Lilly & Company | Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants |
CA2362016A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Kenneth Philip Moder | Echinocandin/carbohydrate complexes |
US6350432B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition |
WO2000061178A1 (en) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Inhale Therapeutics Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
JP2002541213A (ja) | 1999-04-13 | 2002-12-03 | インヘール セラピューティック システムズ, インコーポレイテッド | 不妊症の処置のための乾燥粉末処方物の肺投与 |
EP1187639A1 (en) | 1999-06-04 | 2002-03-20 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
JP4713798B2 (ja) | 1999-06-29 | 2011-06-29 | マンカインド コーポレイション | ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化 |
US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
EP1064934A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
GB9916316D0 (en) * | 1999-07-12 | 1999-09-15 | Quadrant Holdings Cambridge | Dry powder compositions |
JP4691298B2 (ja) * | 1999-10-12 | 2011-06-01 | 科研製薬株式会社 | 粉末吸入用製剤及びその製造方法 |
US6676930B2 (en) | 1999-11-28 | 2004-01-13 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
US7029700B2 (en) * | 2000-01-14 | 2006-04-18 | Brown University Research Foundation | Micronized freeze-dried particles |
US6651655B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-11-25 | Quadrant Technologies Limited | Inhaled vaccines |
WO2001052818A1 (en) * | 2000-01-19 | 2001-07-26 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration |
US7166280B2 (en) * | 2000-04-06 | 2007-01-23 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
US20100303769A1 (en) * | 2000-04-06 | 2010-12-02 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
WO2002000197A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
AU2001277230A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby |
SE0002822L (sv) * | 2000-08-04 | 2002-01-29 | Microdrug Ag | Elektropulver |
EP1309312A2 (en) * | 2000-08-07 | 2003-05-14 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
UA75375C2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
CN1406131A (zh) * | 2000-12-25 | 2003-03-26 | 株式会社资生堂 | 活化交感神经的香料组合物 |
JP5154732B2 (ja) * | 2001-02-06 | 2013-02-27 | イノバータ・バイオメッド・リミテッド | 薬剤 |
US20030072717A1 (en) | 2001-02-23 | 2003-04-17 | Vapotronics, Inc. | Inhalation device having an optimized air flow path |
US7713932B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6828305B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US6913903B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US20050123509A1 (en) * | 2001-10-19 | 2005-06-09 | Lehrman S. R. | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
BR0214279A (pt) * | 2001-11-19 | 2005-12-20 | Becton Dickinson Co | Composições farmacêuticas em forma particulada |
SI1458360T1 (sl) | 2001-12-19 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Pulmonalno dajanje aminoglikozidov |
EP1494732B1 (en) | 2002-03-20 | 2008-01-30 | MannKind Corporation | Inhalation apparatus |
SE525027C2 (sv) * | 2002-04-12 | 2004-11-16 | Microdrug Ag | Anordning utgörande en pulverlufthyvel |
US20040087543A1 (en) * | 2002-04-25 | 2004-05-06 | Zachary Shriver | Methods and products for mucosal delivery |
GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
US6991800B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
JP2006503865A (ja) * | 2002-09-30 | 2006-02-02 | アキュスフィア, インコーポレイテッド | 吸入のための徐放性の多孔性微粒子 |
US6962006B2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
CN1809377B (zh) * | 2003-07-11 | 2010-08-04 | 诺瓦提斯公司 | 包含微粉化形式的传送剂的口服给药药物组合物 |
RU2426590C2 (ru) | 2003-07-18 | 2011-08-20 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Способы изготовления, применение и композиции небольших сферических частиц, приготовленных регулируемым фазовым разделением |
ES2362038T3 (es) | 2003-09-02 | 2011-06-27 | Norton Healthcare Limited | Procedimiento para preparar un medicamento. |
US20050181059A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-08-18 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate therapeutic biologically active agents |
WO2005032483A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents |
US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
ES2584867T3 (es) * | 2004-01-12 | 2016-09-29 | Mannkind Corporation | Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2 |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
JO3102B1 (ar) * | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة |
EP1744800B1 (en) | 2004-04-21 | 2016-06-22 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
EP2708225B1 (en) | 2004-04-23 | 2018-12-26 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin |
US20060127320A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-06-15 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of delivering parathyroid hormone to a human |
JP2007537274A (ja) * | 2004-05-10 | 2007-12-20 | ナステック ファーマスーティカル カンパニー インク. | 副甲状腺ホルモンの粘膜送達を増強するための組成物及び方法 |
US20060052305A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treating osteoporosis using intranasal parathyroid hormone |
NZ553263A (en) | 2004-07-19 | 2010-06-25 | Biocon Ltd | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
KR101273120B1 (ko) | 2004-08-20 | 2013-06-13 | 맨카인드 코포레이션 | 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용 |
KR20130066695A (ko) | 2004-08-23 | 2013-06-20 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
BRPI0517374A (pt) | 2004-10-29 | 2008-10-07 | Harvard College | formulação para tratamento ou prevenção de infecção respiratória, método para tratamento |
JP2008531581A (ja) * | 2005-02-23 | 2008-08-14 | ユーエービー リサーチ ファウンデーション | アルキル−グリコシドで増強されたワクチン接種 |
WO2007019554A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for delivery of active agents |
IN2014DN09128A (hu) | 2005-09-14 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US20070173447A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-07-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method for treating osteoporosis by intranasal delivery of teriparatide with an anti-resorptive agent |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
US20080051332A1 (en) * | 2005-11-18 | 2008-02-28 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone |
WO2007070851A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
CA2631492A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
JP2009533471A (ja) * | 2006-04-12 | 2009-09-17 | バイオデル, インコーポレイテッド | 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤 |
US20090054333A1 (en) * | 2006-10-17 | 2009-02-26 | Antonio Giordano | Peptide inhibitors of cyclin-dependent kinase activity and uses thereof |
WO2008124522A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
JP4830951B2 (ja) * | 2007-04-05 | 2011-12-07 | 株式会社日立製作所 | Icチップ搬送装置、及び、icチップ製造方法 |
WO2009050738A2 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Biocon Limited | An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
WO2009073711A1 (en) | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Remedy Pharmaceuticals, Inc. | Improved formulations and methods for lyophilization and lyophilates provided thereby |
US20090175840A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-09 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
CN109568740B (zh) | 2008-06-13 | 2022-05-27 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的系统 |
ES2904623T3 (es) | 2008-06-20 | 2022-04-05 | Mannkind Corp | Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
EP2168573A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-03-31 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Formulations comprising ezetimibe |
MX2011004453A (es) * | 2008-11-04 | 2011-08-12 | Aska Pharm Co Ltd | Composicion acuosa que contiene hormona foliculo estimulante. |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
DK2400950T3 (da) | 2009-02-26 | 2019-07-29 | Glaxo Group Ltd | Farmaceutiske formuleringer omfattende 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
EP4088736A1 (en) | 2011-10-25 | 2022-11-16 | Prothena Biosciences Limited | Humanized anti-amyloid antibody formulations and methods |
AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
ES2754388T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-04-17 | Mannkind Corp | Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina |
BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
DK3212212T3 (da) | 2014-10-31 | 2020-12-21 | Univ Monash | Pulverformulering |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE556587A (hu) * | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
JPS5795920A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
CY1492A (en) * | 1981-07-08 | 1990-02-16 | Draco Ab | Powder inhalator |
US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
US4548922A (en) * | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
US4959358A (en) * | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
US5288498A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
JPS61267528A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
CA1274774A (en) * | 1985-04-15 | 1990-10-02 | Kenneth S. Su | Method for administering insulin |
US5122127A (en) * | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
EP0223831B1 (en) * | 1985-05-22 | 1992-07-15 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
US4847298A (en) * | 1985-08-16 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
WO1988001165A1 (en) * | 1986-08-11 | 1988-02-25 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
GB8712176D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
EP0360340A1 (en) * | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
SE8803935L (sv) * | 1988-10-31 | 1990-05-01 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
GB8900267D0 (en) * | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
WO1990009385A1 (en) * | 1989-02-17 | 1990-08-23 | The Liposome Company, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
IT8920486A0 (it) * | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
US5176132A (en) * | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
GB8921222D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
US5707644A (en) * | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
US5118494A (en) * | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
JPH05963A (ja) * | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
US5192548A (en) * | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
EP0527940A1 (en) * | 1990-05-08 | 1993-02-24 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
DE69129110T2 (de) * | 1990-05-10 | 1998-12-10 | Bechgaard International Research And Development A/S, Hellerup | Pharmazeutische zubereitung enthaltend n-glykofurole und n-äthylenglykole |
IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
US5086775A (en) * | 1990-11-02 | 1992-02-11 | University Of Rochester | Method and apparatus for using Doppler modulation parameters for estimation of vibration amplitude |
GB9024365D0 (en) * | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
WO1992016192A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-10-01 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
ATE146359T1 (de) * | 1992-01-21 | 1997-01-15 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
EP0566135A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative |
ES2177544T3 (es) * | 1992-06-12 | 2002-12-16 | Teijin Ltd | Polvo ultrafinno para inhalar y metodo para su preparacion. |
KR100291620B1 (ko) * | 1992-09-29 | 2001-10-24 | 추후제출 | 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법 |
US5364838A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
WO1994016756A1 (en) * | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Miris Medical Corporation | Intrapulmonary delivery of hormones |
BE1006873A6 (nl) * | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening. |
WO1994023772A2 (en) * | 1993-04-06 | 1994-10-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US5830853A (en) * | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
US5661130A (en) * | 1993-06-24 | 1997-08-26 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
GB9314614D0 (en) * | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
-
1994
- 1994-06-21 IS IS4179A patent/IS1796B/is unknown
- 1994-06-22 MY MYPI94001613A patent/MY114125A/en unknown
- 1994-06-22 EG EG36794A patent/EG21484A/xx active
- 1994-06-22 IL IL11008594A patent/IL110085A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 BR BR9406908A patent/BR9406908A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-23 AT AT94919961T patent/ATE206046T1/de active
- 1994-06-23 UA UA95125418A patent/UA48111C2/uk unknown
- 1994-06-23 HU HU9503660A patent/HU226474B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 WO PCT/SE1994/000634 patent/WO1995000128A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-23 ES ES94919961T patent/ES2162865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 SK SK1602-95A patent/SK283253B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 PL PL94312210A patent/PL178261B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 EP EP94919961A patent/EP0706383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 DE DE69428442T patent/DE69428442T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 DK DK94919961T patent/DK0706383T3/da active
- 1994-06-23 CZ CZ19953393A patent/CZ287656B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 NZ NZ268138A patent/NZ268138A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 CA CA002166109A patent/CA2166109C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 JP JP7502737A patent/JPH09500621A/ja not_active Withdrawn
- 1994-06-23 KR KR1019950705905A patent/KR100372674B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 AU AU70902/94A patent/AU692781B2/en not_active Ceased
- 1994-06-23 MX MX9404762A patent/MX9404762A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 PT PT94919961T patent/PT706383E/pt unknown
- 1994-06-23 CN CN94192867A patent/CN1116030C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-05 SA SA94150060A patent/SA94150060B1/ar unknown
- 1994-11-23 EE EE9400457A patent/EE03222B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-21 NO NO19955227A patent/NO313080B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 FI FI956228A patent/FI111909B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-19 US US08/858,122 patent/US5952008A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-01 HK HK98110333A patent/HK1009587A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-09 JP JP2005325089A patent/JP2006089497A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU226474B1 (en) | Compositions for inhalation comprising a pharmaceutical active polypeptide and enhancer compound and process for prepearing them | |
US6632456B1 (en) | Compositions for inhalation | |
US6794357B1 (en) | Compositions for inhalation | |
US5830853A (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
US5747445A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
US5506203A (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
US5658878A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
KR100391873B1 (ko) | 희석제로서멜레지토스를함유하는분말제제 | |
US6165976A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
US20010003739A1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
RU2159108C2 (ru) | Композиции для ингаляции | |
US20010025037A1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
NZ328475A (en) | A pharmaceutical composition containing a polypeptide up to 40 kD and an enhancer for systemic delivery by inhalation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |