PL178261B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny hormon polipeptydowy oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny hormon polipeptydowy oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowyInfo
- Publication number
- PL178261B1 PL178261B1 PL94312210A PL31221094A PL178261B1 PL 178261 B1 PL178261 B1 PL 178261B1 PL 94312210 A PL94312210 A PL 94312210A PL 31221094 A PL31221094 A PL 31221094A PL 178261 B1 PL178261 B1 PL 178261B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polypeptide
- hormone
- absorption
- pharmaceutical composition
- enhancer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 125
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 107
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 99
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 98
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 48
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 46
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 claims description 44
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 claims description 44
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 27
- -1 fatty acid salt Chemical class 0.000 claims description 21
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 14
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 14
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 14
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 13
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 13
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 12
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 12
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 12
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 9
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 9
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims description 9
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 claims description 8
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims description 8
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 6
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 6
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 6
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 5
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 3
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 3
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 claims description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 2
- WDFRNBJHDMUMBL-FUXQPCDDSA-M sodium;(4r)-4-[(3r,5s,7s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical group [Na+].C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)CC1 WDFRNBJHDMUMBL-FUXQPCDDSA-M 0.000 claims description 2
- IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M sodium;2-[[(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyl-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylheptanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C1C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@@H]2CC[C@]3(C)[C@@]4(C)C[C@H](C(C)=O)/C(=C(C(=O)NCCS([O-])(=O)=O)/CCCC(C)C)[C@@H]4C[C@@H](O)[C@H]3[C@]21C IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 claims 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 claims 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical group [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 5
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-octoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCOC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N 0.000 description 1
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940065770 humatrope Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004537 potential cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940045845 sodium myristate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek aktywny hormon polipeptydowy oraz srodek zwiekszajacy absorpcje polipeptydy znamienna tym, ze jako zwiazki aktywne zawiera farma-- ceutycznie aktywny hormon polipeptydowy inny niz insulina, o sredniej masie czasteczkowej mniejszej niz 40 000 i substancje zwiekszajaca absorpcje ogólnoustrojowa polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybrana z grupy skladajacej sie z soli kwasu tluszczowego, soli kwasu zólciowego lub pochodnej soli kwasu zólciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny, w ilosci co najmniej 1 0 % w stosunku do polipeptydu i substancji zwiekszajacej absorpcje, oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, i ma postac suchego proszku do inhalacji, w którym co najmniej 50% calkowitej masy zwiazków aktywnych sklada sie z czastek pierwotnych o srednicy niniejszej niz lub równej 1 0 mikrometrów, przy czym wspomniane czastki pierwotne sa ewentualnie uformowane w aglomeraty. 21. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierajacej zwiazek aktywny hormon polipep- tydowy i srodek zwiekszajacy absorpcje polipeptydu, znamienny tym, ze sporzadza sie w temperaturze pokojowej, roztwór o pH 3,0 do 8,5 zwiazku aktywnego stanowiacego farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie czasteczkowej do 40 000 innego niz insulina i substancji zwiekszajacej absorpcje polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybranej z grapy skladajacej sie z soli kwasu tluszczowego, soli kwasu zólciowego lub pochodnej soli kwasu zólciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklo dekstiyny, acylokamityny i soli kwasu glicyryzyny przy czym stosunek substancji zwiekszajacej absorpcje do polipeptydu wynosi ponad 10:90, usuwa sie z roztworu rozpuszczalnik przez odparowanie lub w inny znany sposób w temperaturze nie wiekszej niz 40°C, otrzymana stala substancje rozdrabnia sie i ewentualnie dodaje sie do niej farmaceutycznie dopuszczalny nosnik do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% masy calkowitej masy zwiazków aktywnych sklada sie z czastek o srednicy do 10 µ m. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest więc kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, charakteryzująca się tym, że jako związki aktywne zawiera farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy inny niż insulina, o średniej masie cząsteczkowej mniejszej niż 40 000 i substancję zwiększającą absorpcję ogólnoustrojową polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybraną z grupy składającej się z soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny, w ilości co najmniej 10% w stosunku do polipeptydu i substancji zwiększającej absorpcję, oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, i ma postać suchego proszku do inhalacji z inhalatora do proszku, i w której co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek pierwotnych o średnicy mniejszej niż lub równej 10 mikrometrów, przy czym wspomniane cząstki pierwotne są ewentualnie uformowane w aglomeraty. Cząstki można pakować jako takie lub można ewentualnie tworzyć z nich aglomeraty, które są następnie zasadniczo deaglomerowane przed wejściem do dróg oddechowych pacjenta. Kompozycja może oczywiście w razie potrzeby zawierać inne składniki, w tym farmaceutycznie aktywne czynniki, inne substancje zwiększające absorpcję i farmakologicznie dopuszczalne zarobki, takie jak rozcieńczalniki lub nośniki. Dlatego preparat leczniczy według wynalazku może zawierać tylko wspomniane aktywne związki lub może zawierać też inne substancje, takie jak farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Nośnik ten może w znacznym stopniu składać się z cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów, tak że co najmniej 50% uzyskiwanego proszku jako całości składa się z ewentualnie zaglomerowanych cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów; alternatywnie nośnik może w znacznym stopniu składać się ze znacznie większych cząstek („cząstek gruboziarnistych”), tak, że miedzy związkami aktywnymi i wspomnianym nośnikiem może być utworzona „mieszanina uporządkowana”. W mieszaninie uporządkowanej, alternatywnie znanej jako mieszanina interakcyjna lub adhezyjna, drobne cząstki leku (w niniejszym wynalazku, związki aktywne) są dość równomiernie rozłożone na powierzchni gruboziarnistych cząstek zaróbki ( w niniejszym wynalazku, farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika). Korzystnie w takim przypadku związki aktywne nie są w formie aglomeratów przed utworzeniem mieszaniny uporządkowanej. Cząstki gruboziarniste mogą mieć średnicę ponad 20 mikrometrów, taką jak 60 mikrometrów. Powyżej tych dolnych granic, średnica cząstek gruboziarnistych nie ma decydującego znaczenia, tak że można stosować różne wymiary cząstek gruboziarnistych, o ile jest to pożądane według praktycznych wymogów konkretnej receptury. Nie ma wymogów dla cząstek gruboziarnistych w mieszaninie uporządkowanej, by były tej samej wielkości, lecz
178 261 cząstki gruboziarniste mogą korzystnie być podobnej wielkości w ramach mieszaniny uporządkowanej. Korzystnie, cząstki gruboziarniste mają średnicę 60 - 800 mikronów.
Polipeptyd może być dowolnym przydatnym medycznie lub diagnostycznie peptydem lub proteiną o wielkości małej do średniej tzn. do około 40 kD masy cząsteczkowej (MW), dla którego jest pożądane dostarczanie ogólnoustrojowe. Mechanizmy zwiększonej absorpcji polipeptydowej według niniejszego wynalazku są zasadniczo stosowalne i powinny się stosować do wszystkich takich polipeptydów, chociaż stopień w którym jego absorpcja jest poprawiona może się różnić ze względu na MW oraz właściwości fizykochemiczne polipeptydu i konkremnużytą subst£mnję ^wiiłkzającą absorpcję. Można sśę spodziewać, że pelii^t^e^tt^t^jy o ciężarzę ceąeteczkowikodo 30kD bkdą najbandziea przjdatne at niniejszym zym^wynUl takie jak polipeptydy o ciężarze cząsteczkowym do 25 kD lub do 20kD, a zwłaszcza do 15 kD lub do 10 kD. Dowolny żądany polipeptyd można łatwo zbadać dla stosowania w niniejszym wynalazku z konkretną, substancja zwiększającą absorpcję, za pomocą prób in vivo lub in vitro, jak opisano poniżej.
Przez określenie „zwiększającą absorpcję” rozumie się, że ilość polipeptydu zaabsorbowana do obiegu ogólnoustrojowego w obecności substancji zwiększającej absorpcję jest wyższa niż w nieobecności te.kinj substancji. Korzystnie ilość polipeptydu zaabsorbowanego jest znacząco wyższa (p<0,05) w obecności substancji zwiększającej absorpcję. Odpowiedzialność każdej potencjalnej substancji zwiększającej absorpcję dla stosowania w niniejszym wynalazku można łatwo ocenić za pomocą prób in vivo lub in vitro, jak opisano poniżej.
Ilość hormonu polipeptydowego zaabsorbowanego według niniejszego wynalazku wynosi korzystnie co najmniej 150% ilości zaabsorbowanej w nieobecności substancji zwiększającej absorpcję. W korzystnych wykonaniach, absorpcja hormonu polipeptydowego jest co najmniej podwojona, korzystniej potrojona, a zwłaszcza jest czterokrotnie wyższa w obecności substancji zwiększającej absorpcję, w porównaniu do jej nieobecności.
Substancją zwiększającą absorpcję może być np. sól kwasu tłuszczowego, sól kwasu żółciowego, pochodna soli kwasu żółciowego, glikozyd alkilowy, cyklodekstryna lub fosfolipid. Substancja zwiększająca absorpcję może być np. solą sodową, potasową lub solą aminy organicznej kwasu tłuszczowego, a kwas tłuszczowy jest korzystnie kwasem kaprynowym lub innym kwasem tłuszczowym o 10 - 14 atomach węgla. Korzystną substancją zwiększającą absorpcję jest kapfynian sodu. Proporcja polipeptydu do substancji zwiększającej absorpcję będzie się korzystnie zmieniać od około 9:1 do około 1:1. Chociaż ilości substancji zwiększającej absorpcję większe niż 1:1 przypuszczalnie zwiększyłyby wychwyt, tak jak w przypadku lub lepiej niż dla mniejszych ilości, uważa się, że ilość użytej substancji zwiększającej absorpcję nie powinna być wyższa niż jest to niezbędne, by osiągnąć żądany poziom zwiększenia, ponieważ nadmiarowa substancja zwiększająca absorpcję może wyzwolić niepożądane efekty uboczne, takie jak podrażnienia miejscowe.
Wynalazek obejmuje również sposoby wytwarzania kompozycji farmaceutycznej odpowiedniej do podawania przez inhalację. Pierwszy wariant sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy i środek zwiększający absorpcję polipeptydu, polega na tym, że sporządza się w temperaturze pokojowej, roztwór o pH 3,0 do 8,5 związku aktywnego stanowiącego farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000 innego niż insulina i substancji zwiększającej absorpcję polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybranej z grupy składającej się z soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodeksrryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, usuwa się z roztworu rozpuszczalnik przez odparowanie lub w inny znany sposób w temperaturze nie większej niż 40°C, otrzymaną stałą substancję rozdrabnia się i ewentualnie dodaje się do niej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% masy całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm.
Drugi wariant sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, polega na
178 261 tym, że miesza się na sucho związki aktywne stanowiące farmaceutycznie aktywne hormony polipeptydowe o masie cząsteczkowej do 40 000, inne niż insulina i substancję zwiększającą absorpcję ogólnoustrojową polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybraną spośród soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, i ewentualnie dodaje się farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i rozdrabnia się otrzymaną mieszaninę do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm.
Trzeci wariant sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, polega na tym, że miesza się aktywny związek rozdrobniony do mikronowych rozmiarów, stanowiący farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000 inny niż insulina i drugi rozdrobniony do mikronowych rozmiarów aktywny związek stanowiący substancję zwiększającą absorpcję ogólnoustrojową polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybraną spośród soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm.
Jeśli ma być dodany nośnik, inny niż w przypadku, gdy jest pożądana mieszanina uporządkowana, może być on dodany do roztworu lub do suchej mieszaniny farmaceutycznie aktywnego polipeptydu przed mikronizacją, lub mikronizowany nośnik może być mieszany na sucho z innymi mikronizowanymi składnikami. Przy wytwarzaniu mieszaniny uporządkowanej, mikronizowany polipeptyd oraz substancja zwiększająca absorpcję są mieszane z odpowiednim nośnikiem.
Farmaceutycznie aktywny polipeptyd podaje się ogólnoustrojowo przez spowodowanie, by pacjent inhalował kompozycję farmaceutyczną według wynalazku, w której co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych w punkcie wejścia do układu oddechowego pacjenta składa się z cząstek o średnicy mniejszej niż lub równej około 10 mikrometrów'. Jest to korzystnie wykonywane przez zastosowanie urządzenia do inh^l^cji, z którego pacjent inhaluje proszek. Gdy kompozycja sproszkowana jest w formie aglomeratów cząstek pierwotnych, urządzenie jest korzystnie skonfigurowane tak, by wywołać zasadniczo deaglomerację aglomeratów po inhalacji proszku z urządzenia przez pacjenta, tak że większość aglomeratów rozpada się na cząstki o średnicy mniejszej niż lub równej około 10 mikrometrom, przed wejściem proszku do układu oddechowego pacjenta. Ta deaglomeracja mogłaby nastąpić wewnątrz urządzenia i jest w typowym przypadku wywołana przez turbulencję powietrza wytworzoną w urządzeniu przez siłę inhalacji. Aglomeraty nie są w ogólnym przypadku tworzone w mieszaninie uporządkowanej. W przypadku mieszaniny uporządkowanej, związki aktywne powinny być uwolnione z dużych cząstek korzystnie po inhalacji, bądź środkami mechanicznymi w urządzeniu do inhalacji lub po prostu przez działanie inhalacji lub innymi sposobami, następnie związki aktywne są odkładane w dolnych drogach oddechowych, a cząstki nośnika w ustach.
Urządzenie do inhalacji jest korzystnie jednodawkowym inhalatorem suchego proszku, lecz może być wielodawkowym inhalatorem suchego proszku.
Figura 1 jest wykresem przedstawiającym wpływ różnych stężeń substancji zwiększającej absorpcję - kaprynianiu sodu na transport związku-markera (mannitol) przez monowarstwę hodowanych komórek nabłonkowych.
Pewne z korzystnych wykonań wynalazku są ogólnie opisane poniżej.
Polipeptyd jest korzystnie hormonem peptydowym innym niż insulina, takim jak wazopresyna, analog wazopresyny, desmopresyna, glukagon, kortykotropina (ACTH), gonadotropina (hormon luteinizujący, LHRH), kalcytonina, peptyd C insuliny, hormon przytarczyczny (PTH), ludzki hormon wzrost (hGH), hormon wzrostu (HG), hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH), oksytocyna, hormon uwalniający kortykotropinę (CRH), analogi somatostatyny, analogi
178 261 agonisty gonadotropiny (GnRHa), peptyd powodujący wydalanie sodu z moczem (hANP), hormon uwalniający tyroksynę (TRHrh), hormon folikulotropowy (FSH), lub prolaktyna.
Zastosowanie substancji zwiększającej absorpcję ma decydujące znaczenie, ponieważ sam polipeptyd jest słabo absorbowany przez płuca. Użyta substancja zwiększająca absorpcję może być dowolnym z pewnej liczby związków, które działają, by zwiększyć absorpcję przez warstwę komórek nabłonkowych wyściełających dolne drogi oddechowe i do sąsiadującego płucnego układu naczyniowego. Substancja zwiększająca absorpcję może tego dokonać przez jeden z kilku mechanizmów.
(1) Zwiększanie parakomórkowej przepuszczalności polipeptydu przez wywołanie zmian strukturalnych w obwódkach zamykających między komórkami nabłonkowymi.
(2) Zwiększenie transkomórkowej przepuszczalności polipeptydu przez oddziaływanie z błoną lub ekstrahowanie składników proteiny lub lipidu błony i tym samym zaburzenie integralności błony.
(3) Oddziaływanie miedzy substancją zwiększającą absorpcję i polipeptydem, które zwiększa rozpuszczalność polipeptydu w roztworze wodnym. Może to nastąpić przez zapobieżenie tworzenia agregatów insuliny (dimery, trimery, heksamery) lub przez rozpuszczanie cząstek polipeptydu w micellach substancji zwiększającej absorpcję.
(4) Zmniejszenie lepkości lub rozpuszczenie bariery śluzu wyściełającego pęcherzyki i przejścia płuc, tym samym wystawiając powierzchnię nabłonkową na bezpośrednią absorpcję polipeptydu.
Substancje zwiększające absorpcję mogą funkcjonować tylko dzięki jednemu mechanizmowi podanemu powyżej, lub dzięki dwóm lub trzem. Substancja zwiększająca absorpcję działająca dzięki kilku mechanizmom prawdopodobniej będzie sprzyjać skutecznej absorpcji polipeptydu niż taka, która wykorzystuje tylko jeden lub dwa mechanizmy. Na przykład uważa się, że substancje zwiększające absorpcję, które są środkami powierzchniowo czynnymi działają dzięki wszystkim czterem mechanizmom podanym wyżej. Środki powierzchniowo czynne są cząsteczkami amfifilowymi zarówno o ugrupowaniu lipofilowym, jak i hydrofilowym, ze zmien^iy:^(^^. się proporcją tych dwóch cech. Jeśli cząsteczka jest bardzo lipofilowa, niska rozpuszczalność substancji w wodzie może ograniczyć jej przydatność. Jeśli część hydrofilowa zdecydowanie dominuje, właściwości aktywne na powierzchni mogą być minimalne. Aby uzyskać skuteczność, środek powierzchniowo czyny musi zatem cechować się odpowiednią równo wagą między wystarczającą rozpuszczalnością a wystarczającą aktywnością powierzchni.
Inna właściwość środka powierzchniowo czynnego, która może być ważna to ładunek netto środka powierzchniowo czynnego przy wartości pH w płucach (około 7,4). Przy pH 7,4 niektóre polipeptydy mają ujemny ładunek netto. Daje to w wyniku odpychanie elektrostatyczne między cząsteczkami, co z kolei zapobiega agregacji i tym samym zwiększa rozpuszczalność. Jeśli środek powierzchniowo czynny jest również ujemnie naładowany, może on oddziaływać z polipeptydem przez np. oddziaływania hydrofobowe i następuje dodatkowe odpychanie między cząsteczkami polipeptydu. W takim przypadku anionowy środek powierzchniowo czynny będzie dawać dodatkową korzyść (w porównaniu do tych o ładunku obojętnym lub dodatnim netto przy pH fizjologicznym) zwiększania absorpcji przez wspomaganie stabilizacji polipeptydu w stanie monomeru.
Pewną liczbę różnych związków potencjalnie przydatnych jako substancje zwiększające absorpcję w kompozycjach według wynalazku przebadano na szczurach. Inne substancje o znanych właściwościach zwiększania absorpcji lub z charakterystyką fizyczną czymącąje kandydatami do zastosowania w sposobie według wynalazku można łatwo zbadać jedną ze zwykłych metod, w tym przez próbę in vivo lub alternatywnie próbę in vitro opisaną w przykładzie I.
Możliwe jest, że połączenie dwóch lub więcej substancji zwiększających absorpcję również daje zadowalające wyniki. Zastosowanie takiego połączenia w sposobie według wynalazku jest uważane za mieszczące się w ramach wynalazku.
Substancja zwiększająca absorpcję przydatna w sposobach według wynalazku będzie łączyć skuteczne zwiększenie absorpcji polipeptydowej z (1) brakiem toksyczności w stosowanych stężeniach i (2) dobrymi właściwościami proszku tzn. brakiem lepkiej lub woskowa178 261 tej konsystencji w stanie stałym. Toksyczność danej substancji można zbadać sposobami standardowymi, takimi jak próba MTT, np. opisana w Int. J. Pharm., 65 (1990), 249-259. Właściwości proszku danej substancji można ocenić z opublikowanych danych substancji lub empirycznie.
Jednym bardzo obiecującym typem substancji zwiększającej absorpcję jest sól kwasu tłuszczowego. Ustalono, że sole sodowe nasyconych kwasów tłuszczowych o długości łańcucha węglowego 10 (tzn. kaprynian sodu), 12 (laurynian sodu) i 14 (mirystynian sodu) dają dobre wyniki w sposobie według wynalazku. Stwierdzono, że sole potasowe i lizynowe kwasu kaprynowego również są skuteczne w sposobie według wynalazku. Jeśli długość łańcucha węglowego jest krótsza niż około 10, aktywność powierzchni środka powierzchniowo czynnego może być zbyt mała, a jeśli długość łańcucha jest dłuższa niż około 14 - obniżona rozpuszczalność soli kwasu tłuszczowego w wodzie ogranicza jej przydatność.
Najkorzysh^i<y!^^ substancją, w niniejszym wynalazku, która zwiększa absorpcję hormonu polipeptydowego w dolnych drogach oddechowych jest kaprynian sodu.
Różne przeciwjony mogą zmienić rozpuszczalność soli nasyconego kwasu tłuszczowego w wodzie, tak że substancja zwiększająca absorpcję o łańcuchu węgla innym niż 10-14 okazałaby się jeszcze bardziej korzystna niż substancje konkretnie wspomniane powyżej. Sole nienasyconych kwasów tłuszczowych mogą być również przydatne w niniejszym wynalazku, ponieważ są one bardziej rozpuszczalne w wodzie niż sole nasyconych kwasów tłuszczowych, i mogą zatem mieć większą długość łańcucha niż te ostatnie wciąż utrzymując rozpuszczalność niezbędną dla odpowiedniej substancji zwiększającej absorpcję polipeptydu.
Wszystkie badane sole kwasów żółciowych oraz pochodne soli kwasów żółciowych (sole sodowe ursodeoksycholanu, taurocholanu, glikocholanu oraz taurodihydrofuzydanu) skutecznie zwiększaaą absorpcję polipeptydu w płucach.
Również fosfolipidy badano jako substancje zwiększające absorpcję. Ustalono, że fosfolipid o pojedynczym łańcuchu (lizofosfatydylocholina) był skuteczna substancją zwiększającą absorpcję, podczas gdy fosfolipidy o podwójnym łańcuchu (dioktanoilofosfatydylocholina i didekanoilofosfatydylocholina) nie dawały takich pożądanych cech. Można to wyjaśnić przez fakt, że fosfolipidy o podwójnym łańcuchu są znacznie mniej rozpuszczalne w wodzie niż ich jednołańcuchowe odpowiedniki; jednak, rozsądnie jest oczekiwanie, że dwułańcuchowe fosfolipidy o krótszym łańcuchu, o większej rozpuszczalności w wodzie niż odpowiedniki o dłuższym łańcuchu, będą przydatne jako substancje zwiększające absorpcję w niniejszym wynalazku, tak, że można stosować zarówno jedno- jak i dwułańcuchowe fosfolipidy.
Jeden glikozyd, oktyloglukopiranozyd, zbadano jako substancję zwiększającą absorpcję w niniejszym wynalazku i stwierdzono, że ma pewne właściwości zwiększania absorpcji. Można się spodziewać, że inne glikozydy alkilowe, takie jak tioglukopiranozydy i maltopiranozydy, będą wykazywać właściwości zwiększania absorpcji w sposobach według niniejszego wynalazku.
Cyklodekstryny i ich pochodne skutecznie zwiększają absorpcję nosową i mogą działać podobnie w płucach. Zbadano dimetylo-P-cyklodekstrynę i stwierdzono, że daje ona efekt zwiększania absorpcji.
Innymi potencjalnie przydatnymi środkami zwiększającymi absorpcję są naturalnie występujące środki powierzchniowo czynne, takie jak sole kwasu glicyryzyny, glikozydy saponiny oraz acylokarnityny.
Dla jonowych substancji zwiększających absorpcję (np. opisanych wyżej anionowych środków powierzchniowo czynnych) może być ważny charakter przeciweonu. Konkretny wybrany przeciwjon może wpływać na właściwości proszku, rozpuszczalność, stabilność, higroskopijność i toksyczność miejscową/ogólnoustrojową substancji zwiększającej absorpcję lub jakiejkolwiek receptury zawierającej substancję zwit^l^^^ć^^j^<^^. absorpcję. Może również wpływać na stabilność i/lub rozpuszczalność polipeptydu, z którym jest on połączony. W ogólnym przypadku, można się spodziewać, że eednowartościowe kationy
178 261 metali, takie jak sodowe, potasowe, litowe, rubidowe i cezowe będą przydatne jako przeciwjony dla anionowych substancji zwiększających absorpcję.
Względne proporcje polipeptydu i substancji zwiększającej absorpcję mogą się zmieniać wedle potrzeby. Musi być obecna wystarczająca ilość substancji zwiększającej absorpcję, by umożliwić skuteczną absorpcję inhalowanego polipeptydy; jednak, ilość substancji zwiększającej absorpcję powinna być utrzymywana możliwie na najniższym poziomie, aby zminimalizować ryzyko niekorzystnych efektów spowodowanych przez substancję zwiększającą absorpcję. Chociaż każde konkretne połączenie polipeptyd/substancja zwiększającą absorpcję trzeba przebadać, by określić optymalne proporcje, można się spodziewać, że aby osiągnąć dopuszczalną absorpcję polipeptydu, substancja zwiększająca absorpcję musi stanowić ponad 10% mieszaniny polipeptyd/substancja zwiększająca absorpcję; w przypadku większości rodzajów substancji zwiększającej absorpcję, udział substancji powinien wynieść ponad 15%lub ponad 20% i korzystnie wynosi między 25% a 50%. Korzystną proporcję dla każdego połączenia polipeptyd/substancja zwiększająca absorpcję (lub polipeptyd/substancja zwiększającą absorpcję/rozcieńczalnik) można łatwo określić jedną ze zwykłych metod w farmakologicznym stanie techniki standardowymi metodami, opartymi na takich kryteriach jak skuteczne, spójne dostarczanie optymalnej dawki, minimalizacja efektów ubocznych i dopuszczalna szybkość absorpcji.
Do działania preparatu nie są potrzebne żadne dalsze składniki, lecz mogą być one włączone, o ile jest to pożądane. Na przykład ilość proszku tworzącego pojedynczą dawkę danego połączenia polipeptyd/substancja zwiększająca absorpcję można zwiększyć (np. dla stosowania w przyrządzie do inhalacji, który wedle projektu wymaga dużej objętości proszku na dawkę) przez rozcieńczanie proszku farmaceutycznie dopuszczalnymi rozcieńczalnikami. Można włączyć inne dodatki, by ułatwić przetwarzanie lub poprawić właściwości proszku lub stabilność preparatu. Można dodać środek smakowy, tak by ilość proszku, która w sposób nieunikniony jest odkładana w ustach i gardle mogła służyć do nadania pacjentowi pozytywnego odczucia, że dawka została dostarczona z urządzenia do inhalacji. Jakikolwiek taki dodatek powinien mieć następujące właściwości: (a) że jest stabilny i nie wpływa niekorzystnie na stabilność polipeptydu i substancji zwiększając absorpcję; (b) że niekorzystnie nie koliguje z absorbcją polipeptydu; (c) że ma dobre właściwości proszku, tak jak to jest rozumiane w farmacji; (d) że nie jest higroskopijny; oraz, że w stosowanych stężeniach nie ma ujemnych efektów w drogach oddechowych. Przydatne typy takich dodatków obejmują mono-, di oraz polisacharydy, alkohole cukrowe i inne poliole: np. laktozę, glukozę, rafinozę, melezytozę, laktitol, maltitol, trehalozę, sacharozę, mannitol oraz skrobię. Ponieważ cukry redukujące, takie jak laktoza i glukoza wykazują tendencję do tworzenia kompleksów z proteinami, korzystnymi dodatkami do stosowania w niniejszym wynalazku mogą być cukry nieredukujące, taicie jak rafinoza, melezytoza, laktitol, maltitol, trehaloza, sacharoza, mannitol i skrobia. Takie dodatki mogą stanowić dowolnie od 0% (tzn. bez dodatku) do niemal 100% całkowitego preparatu.
W korzystnym wykonaniu, niniejszy wynalazek dostarcza preparat terapeutyczny farmaceutycznie aktywnego hormonu polipeptydowego i substancji, która zwiększa absorpcję wspomnianego polipeptydu w dolnych drogach oddechowych, który to preparat jest w postaci preparatu suchego proszku odpowiedniego do 'inhalacji, w którym co najmniej 50% masy składa się z (a) cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikronów lub (b) aglomeratów wspomnianych cząstek; w innym korzystnym wykonaniu, wynalazek dostarcza preparat terapeutyczny zawierający farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy, substancję, która zwiększa absorpcję hormonu polipeptydowego w dolnych drogach oddechowych i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który to preparat jest w postaci suchego proszku odpowiedniego do inhalacji, w którym co najmniej 50% masy składa się z (a) cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikronów, lub (b) aglomeratów wspomnianych cząstek; i w dalszym korzystnym wykonaniu niniejszy wynalazek dostarcza preparat terapeutyczny zawierający związki aktywne: (A) farmaceutycznie aktywny hormon, polipeptydowy oraz (B) substancję, która zwiększa absorpcję wspomnianego hormonu polipeptydowego w dolnych drogach oddechowych, a co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych (A) i (B) składa się z cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikronów, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, i preparat jest
178 261 w postaci preparatu suchego proszku, odpowiedniego do inhalacji, w którym może być utworzona uporządkowana mieszanina między związkami aktywnymi i farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Opisany preparat proszku można wytwarzać na szereg sposobów przy użyciu konwencjonalnych technik. W wielu przypadkach, oczyszczony polipeptyd można otrzymać w handlu. Alternatywnie, rozpatrywany polipeptyd można oczyścić z naturalnie występującego źródła przy użyciu standardowych technik biochemicznych, lub może on być otrzymany przez ekspresje komórek prokariotycznych i eukariotycznych otrzymaną metodami inżynierii genetycznej, aby zawierały sekwencję nukleotydową kodującą polipeptyd i miały odpowiednie sekwencje kontrolne ekspresji podłączone do niej (włączając w to zwierzę transgeniczne poddane metodom inżynierii, by wytworzyć pożądany peptyd lub proteinę, np. w jego mleku). Takie metody są standardowe według stanu techniki (np. zob. Sambrook i in., Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Peptydy (tzn. polipeptydy o 30 lub mniej resztach aminokwasowych) można łatwo zsyntetyzować znanymi w chemii sposobami.
Opisane wyżej substancje zwiększające absorpcję są również w ogólnym przypadku dostępne w handlu lub mogą być wytworzone przy użyciu opublikowanych metod. W przypadku jonowych substancji zwiększających absorpcję, przeciwjon związany z substancją zwiększającą absorpcję można zamienić na inny, o ile jest to pożądane, przy użyciu standardowych technik wymiany jonowej.
Przy wytwarzaniu opisanego preparatu proszku, w ogólnym przypadku będzie niezbędne mikronizowanie proszku w odpowiednim młynie np. w mikronizerze, w tym samym momencie procesu, aby wytworzyć pierwotne cząstki w zakresie wymiarów odpowiednim dla maksymalnego odkładania w dolnych drogach oddechowych (tzn. poniżej 10 pm). Na przykład można zmieszać na sucho proszki polipeptydu i substancji zwiększającej absorpcję, a następnie mikronizować substancje razem; alternatywnie, substancje można mikronizować oddzielnie, a następnie zmieszać. W przypadku, gdy związki mieszane mają różne właściwości fizyczne, takie jak twardość i łamliwość, odpoorność na ιηϊλΓοηίζη^ zmienia się i mogą one wymiąć różnych cii^^ii^iń do rozbicia na odpowiednie wielkości cząstek. Zatem przy łącznym mikronizowaniu otrzymana wielkość jednego ze składników może być niezadowalająca. W takim przypadku, byłoby korzystne mikronizowanie różnych składników oddzielnie, a następnie ich zmieszanie.
Możliwe jest najpierw rozpuszczenie składników w odpowiednim rozpuszczalniku np. wodzie, by otrzymać mieszanie na poziomie molekularnym. Ta procedura również umożliwia dopasowanie wartości pH do żądanego poziomu, np. by poprawić absorpcję polipeptydu. Farmaceutycznie przyjęte granice pH od 3 do 8,5 dla produktów do inhalacji należy uwzględnić, ponieważ produktu o pH poza tym obszarem mogą wywołać podrażnienie i zwężenie dróg oddechowych. Aby otrzymać proszek, rozpuszczalnik musi być usunięty przez proces, który zatrzymuje aktywność biologiczną polipeptydów. Odpowiednie metody suszenia obejmują zatężenie próżniowe, suszenie w otwartej przestrzeni, suszenie rozpryskowe, oraz suszenie przez wymrażanie. Temperatury powyżej 40°C przez ponad kilka minut należy zasadniczo unikać, jako że może następować częściowa degradacja pewnych polipeptydów. Po etapie suszenia, materiał stały może, jeśli jest to niezbędne, być rozdrobniony, by uzyskać proszek gruboziarnisty, następnie, jeśli jest to niezbędne, mikronizowany.
Jeśli jest to pożądane, mikronizowany proszek może być przetwarzany, by poprawić właściwości płynięcia np. przez granulację na sucho, by utworzyć aglomeraty sferyczne o korzystnych cechach przy operowaniu, zanim będzie włączony do urządzenia do inhalacji. W takim przypadku, urządzenie byłoby tak skonfigurowane, by zapewnić, że aglomeraty są zasadniczo deaglomerowane przed wyjściem z urządzenia, tak że cząstki wchodzące do dróg oddechowych pacjenta są w znacznym stopniu w ramach żądanego zakresu wielkości. Gdy jest pożądana mieszanina uporządkowana, związek aktywny może być przetwarzany np. przez mikronizację, aby otrzymać, o ile jest to pożądane, cząstki w ramach konkretnego zakresu wartości. Nośnik może być również przetwarzany, np. by uzyskać żądaną wielkość i właściwości powierzchni, takie jak konkretna proporca powierzchnia/ciężar, lub pewną odporność, i by zapewnić optymalne siły adhezji w mieszaninie uporządkowanej. Takie wyma12
178 261 gania fizyczne mieszaniny uporządkowanej są dobrze znane, jak też znane są różne sposoby otrzymania mieszaniny uporządkowanej, która spełnia wspomniane · wymagania, i może to być określone łatwo przez specjalistę zgodnie z konkretnymi okolicznościami.
Korzystny aparat do inhalacji miałby następującą charakterystykę projektową: ochrona proszku przed wilgocią i brak ryzyka przy sporadycznie dużych dawkach; ponadto jest pożądane jak najwięcej następujących cech: ochrona proszku przed światłem; duży udział nadający się do oddychania i duże odkładanie w płucach w szerokim przedziale szybkości przepływu; niskie odchylenie wielkości dawki i udziału do oddychania; mała retencja proszku w ustniku - jest to szczególnie ważne dla inhalatora wielodawkowego, w którym to przypadku polipeptyd w ustniku mógłby degradować się i potem być inhalowany wraz z następnymi dawkami; niska absorpcja do powierzchni inhalatora; elastyczność w wielkości dawki oraz niska oporność inhalacji. Inhalator jest korzystnie jednodawkowym inhalatorem, chociaż inhalator wielodawkowy, taki jak wielodawkowy, aktywowany oddechem inhalator suchego proszku dla wielokrotnego użytku może również być użyty. Korzystnie użyty inhalator jest to aktywowany oddechem inhalator suchego proszku o dawce jednostkowej dla pojedynczego użytku.
Przygotowano pewną liczbę receptur suchego proszku zawierających polipeptyd i różne substancje zwiększające absorpcję i przebadano w próbie in vivo, opisanej poniżej. Opisano również próbę in vitro przydatną dla połączeń polipeptyd/substancja zwiększająca absorpcję.
Przykład I. Metoda in vitro oznaczania przydatności konkretnych polipeptydów dla niniejszego wynalazku.
Opracowano standardową próbę in vitro wykorzystującą linie komórek nabłonkowych, CaCo-2 (dostępne przez American Type Culture Collection (ATCC), Rockville,MD. USA), by ocenić zdolność różnych substancji zwiększających absorpcję do sprzyjania transportowi markerów przez monowarstwę komórki nabłonkowej, jako model warstwy komórki nabłonkowej, który działa w płucach oddzielając pęcherzyki od zaopatrzenia płuc w krew.
W tej próbie, substancja zwiększająca absorpcję i polipeptyd lub inny marker rozpuszcza się w wodnym roztworze przy różnych ilościach i/lub stężeniach i przykłada się do wierzchołkowej strony monowarstwy komórkowej. Po 60 min. inkubacji w 37°C oraz 95% RH (wilgotność względna), określana jest ilość markera po stronie bazolateralnej komórek np. przez użycie markera znaczonego radioaktywnie.
Dla badanej substancji zwiększającej absorpcję, kaprynianu sodu, ilość markera (mannitol, c.cz.ast. 360), który pojawia się po stronie bazolateralnej zależy od stężenia użytej substancji zwiększającej absorpcję, co najmniej do 16 nM kaprynianiu sodu (fig. 1). Stwierdzono, że stężenie kaprynianiu sodu (16 nM) zwiększa absorpcję przez monowarstwę komórki niskocząsteczkowego hormonu peptydowego wazopresyny (Mcz. 1208). Ilość wazopresyny, która została zaabsorbowana przez monowarstwę wzrosła 10-15 razy w porównaniu do ilości w nieobecności jakiejkolwiek substancji zwiększającej absorpcję.
Natomiast, nie zaobserwowano żadnego wzrostu szybkości transportu dla większych protein, takich jak cytochrom C (M.cz. 12300), anhydraza węglowa (M.cz. 30000) i albumina, gdy badano je przy użyciu do 16 nM kaprynianu sodu. Można się spodziewa, że przy wyższych stężeniach kaprynianu sodowego, przepuszczalność komórek będzie dalej wzrastać, umożliwiając transport większych polipeptydów; jednak potencjalna cytotoksyczność kaprynianu sodowego może zapobiec użyciu zasadniczo wyższych stężeń tej konkretnej substancji zwiększającej absorpcję.
Inne substancje zwiększające absorpcję mogą umożliwić transport większych polipeptydów; mogą one być również badane w modelu in vitro przepuszczalności komórki nabłonkowej, który może być użyty jako narzędzie do przesiewania dla szybkiego badania dowolnych połączeń polipeptyd/substancja zwiększająca absorpcję dla przydatności w sposobach według wynalazku.
Przy kład II. Preparat terapeutyczny według niniejszego wynalazku.
Ludzki hormon wzrostu (hGH, M.cz. 22kD, źródło: Humatrope od Lilly, 3 części) zmieszano z kaprynianiem sodu (1 część). Mieszaninę zmielono w mechanicznym młynie Retscha do wielkości cząstek o średnicy mediany masy (MMD) 6,7 pm.
178 261
Uzyskany proszek podawany śródtchawiczo szczurom i wychwyt hGH porównywano z tym dla proszku o MMD 9,6 pm, stosując hGH i mannitol w tych samych proporcjach i przygotowując w ten sam sposób jak wyżej.
Wyniki wykazały zwiększenie wychwytu hGH w recepturze zawierającej kaprynian sodu, w porównaniu z wychwytem w recepturze bez substancji zwiększającej absorpcję.
178 261 ułamek zaabsorbowany
-Próbka kontrolna
- JOmM
- 13mM
- J6tnM
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (26)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienna tym, że jako związki aktywne zawiera farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy inny niż insulina, o średniej masie cząsteczkowej mniejszej niż 40 000 i substancję zwiększającą absorpcję ogólnoustrojową polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybraną z grupy składającej się z soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny, w ilości co najmniej 10% w stosunku do polipeptydu i substancji zwiększającej absorpcję, oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, i ma postać suchego proszku do inhalacji, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek pierwotnych o średnicy mniejszej niż lub równej 10 mikrometrów, przy czym wspomniane cząstki pierwotne są ewentualnie uformowane w aglomeraty.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik obejmujący:a) cząstki o średnicy mniejszej niż 10 mikrometrów, przy czym co najmniej 50% wynikowego proszku składa się z ewentualnie zaglomerowanych cząstek o średnicy mniejszej niż 10 mikrometrów; albob) cząstki gruboziarniste przy czym związki aktywne i nośniki tworzą uporządkowaną mieszaninę.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako hormon zawiera wazopresynę, analog wazopresyny, desmopressynę, glukagon, kortykotropinę (ACTH), gonadotropinę (hormon luteinizujący, albo LHRH), kalcytoninę, peptyd C insuliny, hormon przytarczyczny (PTH), ludzki hormon wzrostu (hGH), hormon wzrostu (HG), hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH), oksytocynę, hormon uwalniający kortykotropinę (CRH), analogi somatostatyny, analogi agonisty gonadotropiny (GnRHa), peptyd powodujący wydalanie sodu z moczem (hANP), hormon uwalniający tyroksynę (TRHrh), hormon folikulotropowy (FSH) lub prolaktynę.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera hormon polipeptydowy o ciężarze cząsteczkowym mniejszym niż 30 000.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera hormon polipeptydowy o ciężarze cząsteczkowym mniejszym niż 25 000.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera hormon polipeptydowy o ciężarze cząsteczkowym mniejszym niż 20 000.
- 7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera hormon polipeptydowy o ciężarze cząsteczkowym mniejszym niż 15 000.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera hormon polipeptydowy o ciężarze cząsteczkowym mniejszym niż 10 000.
- 9. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję zwiększającą absorpcję zawiera sól kwasu żółciowego, pochodną soli kwasu żółciowego, glikozyd alkilowy, cyklodekstrynę lub jej pochodną lub fosfolipid.
- 10. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję zwiększającą absorpcję zawiera sól kwasu żółciowego.
- 11. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję zwiększającą absorpcję zawiera sól sodową ursodeoksycholanu, taurocholanu, glikocholanu lub taurodihydrofuzydanu.178 261
- 12. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję zwiększającą absorpcję zawiera taurocholan sodu.
- 13. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera farmakologicznie dopuszczalny nośnik wybranych z mono-, di- i polisacharydów, alkoholi cukrowych i innych polioli.
- 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jako nośnik zawiera cukier nieredukujący.
- 15. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jako nośnik zawiera rafinozę, melezytozę, laktitol, maltitol, trehalozę, sacharozę, mannitol lub skrobię.
- 16. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera substancję zwiększającą absorpcję w ilości ponad 15% całkowitej ilości hormonu polipeptydowego i substancji zwiększającej absorpcję.
- 17. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera substancję zwiększającą absorpcję w ilości ponad 20% całkowitej ilości hormonu polipeptydowego i substancji zwiększającej absorpcję.
- 18. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera substancję zwiększającą absorpcję w ilości od 25% do 50% całkowitej ilości hormonu polipeptydowego i substancji zwiększającej absorpcję.
- 19. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienna tym, że jako związki aktywne zawiera farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy inny niż insulina, o średniej masie cząsteczkowej mniejszej niż 40 000 i substancję zwiększającą absorpcję ogólnoustrojową polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, stanowiącą sól kwasu tłuszczowego, w ilości co najmniej 10% w stosunku do polipeptydu i substancji zwiększającej absorpcję, oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, i ma postać suchego proszku do inhalacji, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek pierwotnych o średnicy mniejszej niż lub równej 10 mikrometrów, przy czym wspomniane cząstki pierwotne są ewentualnie uformowane w aglomeraty.
- 20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że jako hormon polipeptydowy zawiera wazopresynę, kortykotropinę (ACTH), kalcytoninę, ludzki hormon wzrostu (hGH), lub hormon uwalniający kortykotropinę (CRH).
- 21. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy i środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienny tym, że sporządza się w temperaturze pokojowej, roztwór o pH 3,0 do 8,5 związku aktywnego stanowiącego farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000 innego niż insulina i substancji zwiększającej absorpcję polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybranej z grupy składającej się z soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, usuwa się z roztworu rozpuszczalnik przez odparowanie lub w inny znany sposób w temperaturze nie większej niż 40°C, otrzymaną stałą substancję rozdrabnia się i ewentualnie dodaje się do niej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% masy całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm.
- 22. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienny tym, że miesza się na sucho związki aktywne stanowiące farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000, inny niż insulina i substancję zwiększającą absorpcję ogólnoustrojową polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybraną spośród soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, i ewentualnie dodaje się farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i rozdrabnia się otrzymana mieszaninę do uzyskania proszku, w którym co najnrniej 50% ca&owttej masy związków- aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm.178 261
- 23. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienny tym, że miesza się aktywny związek rozdrobniony do mikronowych rozmiarów, stanowiący farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000 inny niż insulina i drugi rozdrobniony do mikronowych rozmiarów aktywny związek stanowiący substancję zwiększającą absorpcję ogólnoustrojową polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybraną. spośród soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm.
- 24. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy i środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienny tym, że sporządza się w temperaturze pokojowej, roztwór o pH 3,0 do 8,5 związku aktywnego stanowiącego farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000 innego niż insulina i substancji zwiększającej absorpcję polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, będącej solą kwasu tłuszczowego, przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, usuwa się z roztworu rozpuszczalnik przez odparowanie lub w inny znany sposób w temperaturze nie większej niż 40°C, otrzymaną stałą substancję rozdrabnia się i ewentualnie dodaje się do niej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% masy całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm.
- 25. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienny tym, że miesza się na sucho związki aktywne stanowiące farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000, inny niż insulina i substancję zwiększającą absorpcję ogólnoust^to^^-^^ą polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, będącą solą kwasu tłuszczowego, przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, i ewentualnie dodaje się farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i rozdrabnia się otrzymaną mieszaninę do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm.
- 26. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienny tym, że miesza się aktywny związek rozdrobniony do mikronowych rozmiarów, stanowiący farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000 inny niż insulina i drugi rozdrobniony do mikronowych rozmiarów aktywny związek stanowiący substancję zwiększającą absorpcję ogólnoustrojową polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, będącą solą kwasu tłuszczowego, przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm.Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy oraz sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy w postaci suchego proszku do podawania do układu oddechowego.Chociaż nadejście technologii rekombinacyjnego DNA dało w wyniku szybko rozszerzającą się listę leków opartych na peptydach, główna ujemna cecha terapii opartej na peptydach zahamowała realizację pełnego potencjału tej dziedziny: zasadniczo leki oparte na peptydach nie mogą być podawane w dawkach skutecznych, ponieważ są one szybko degradowane przez enzymy w przewodzie pokarmowym zanim osiągną strumień krwi. O ile rozpatrywany polipeptyd można zmieniać, aby był względnie odporny na takie enzymy,178 261 jedyna praktyczna metoda dostarczania leku to przypuszczalnie drga pozajelitowa, taka jak injekcja dożylna, domięśniowa lub podskórna. Podawanie innymi drogami pozajelitowymi (np. absorpcję przez nos, ustne lub odbytnicze błony lub płuca) napotyka na ograniczone powodzenie.Okazało się, że gdy peptyd lub proteina (dalej zbiorczo nazywane polipeptydami) jest połączona z odpowiednią substancją zwiększającą absorpcję i jest wprowadzana do płuc w formie proszku o odpowiedniej wielkości cząstek, łatwo wchodzi do obiegu płucnego przez absorpcję przez warstwę komórek nabłonkowych w dolnych drogach oddechowych. Dokonuje się tego dogodnie przez inhalację proszku z urządzenia do inhalacji, które podaje właściwą dawkę sproszkowanego polipeptydu/substancji zwiększającej absorpcję w wielkości cząstek, która maksymalizuje odkładanie w dolnych drogach oddechowych, w przeciwieństwie do ust i gardła (dla ułatwienia, polipeptyd i substancja zwiększająca absorpcję są poniżej zbiorczo nazywane „związkami aktywnymi”). Aby zrealizować to korzystne dostarczanie do płuc, jak najwięcej związków aktywnych powinno składać się z cząstek o średnicy mniejszej niż około 10pm (tzn. miedzy 0,01 i 10pm, a w idealnym przypadku miedzy 1 a 6 pm). W korzystnych wykonaniach, co najmniej 50% (korzystniej co najmniej 60%, jeszcze korzystniej co najmniej 70%, jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 80%, a najkorzystniej co najmniej 90%) całkowitej masy związków aktywnych wychodzących z urządzenia do inhalacji składa się z cząstek o żądanym zakresie średnicy.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9302198A SE9302198D0 (sv) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Powder preparation for inhalation |
| SE9400371A SE9400371L (sv) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Kompositioner för inhalation |
| PCT/SE1994/000634 WO1995000128A1 (en) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | Compositions for inhalation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312210A1 PL312210A1 (en) | 1996-04-01 |
| PL178261B1 true PL178261B1 (pl) | 2000-03-31 |
Family
ID=26661779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94312210A PL178261B1 (pl) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny hormon polipeptydowy oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952008A (pl) |
| EP (1) | EP0706383B1 (pl) |
| JP (2) | JPH09500621A (pl) |
| KR (1) | KR100372674B1 (pl) |
| CN (1) | CN1116030C (pl) |
| AT (1) | ATE206046T1 (pl) |
| AU (1) | AU692781B2 (pl) |
| BR (1) | BR9406908A (pl) |
| CA (1) | CA2166109C (pl) |
| CZ (1) | CZ287656B6 (pl) |
| DE (1) | DE69428442T2 (pl) |
| DK (1) | DK0706383T3 (pl) |
| EE (1) | EE03222B1 (pl) |
| EG (1) | EG21484A (pl) |
| ES (1) | ES2162865T3 (pl) |
| FI (1) | FI111909B (pl) |
| HK (1) | HK1009587A1 (pl) |
| HU (1) | HU226474B1 (pl) |
| IL (1) | IL110085A (pl) |
| IS (1) | IS1796B (pl) |
| MX (1) | MX9404762A (pl) |
| MY (1) | MY114125A (pl) |
| NO (1) | NO313080B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ268138A (pl) |
| PL (1) | PL178261B1 (pl) |
| PT (1) | PT706383E (pl) |
| SA (1) | SA94150060B1 (pl) |
| SK (1) | SK283253B6 (pl) |
| UA (1) | UA48111C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995000128A1 (pl) |
Families Citing this family (150)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6743777B1 (en) * | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| EP1283035A3 (en) * | 1994-12-22 | 2003-03-19 | AstraZeneca AB | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone |
| MX9704550A (es) | 1994-12-22 | 1997-10-31 | Astra Ab | Formulaciones de medicamentos en aerosol. |
| SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
| GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| CA2218074C (en) * | 1995-04-14 | 2002-10-08 | Mohammed Eljamal | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
| US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| US6022737A (en) * | 1995-11-02 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Formulations for non-viral in vivo transfection in the lungs |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| AU6611998A (en) * | 1997-03-20 | 1998-10-20 | Novo Nordisk A/S | Therapeutic powder formulation for pulmonary administration, containing crystalline insulin |
| US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| US5898028A (en) * | 1997-03-20 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| JPH11246439A (ja) * | 1998-03-02 | 1999-09-14 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 経粘膜用吸収促進剤 |
| US6284282B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
| TW570805B (en) * | 1998-09-01 | 2004-01-11 | Hoffmann La Roche | Water-soluble pharmaceutical composition in an ionic complex |
| GB9820746D0 (en) * | 1998-09-23 | 1998-11-18 | Pharmax Limited | Micronised pharmaceutical compositions |
| US6294153B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-25 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery |
| WO2000047203A1 (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Mqs, Inc. | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
| WO2000052037A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Eli Lilly And Company | Echinocandin/carbohydrate complexes |
| CA2362481C (en) * | 1999-03-03 | 2008-11-04 | Eli Lilly And Company | Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants |
| US6350432B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition |
| JP2002541213A (ja) | 1999-04-13 | 2002-12-03 | インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド | 不妊症の処置のための乾燥粉末処方物の肺投与 |
| WO2000061178A1 (en) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Inhale Therapeutics Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| EP1187639A1 (en) | 1999-06-04 | 2002-03-20 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
| US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| PT1808438E (pt) * | 1999-06-29 | 2015-01-14 | Mannkind Corp | Purificação e estabilização de péptidos e proteínas em agentes farmacêuticos |
| US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| EP1064934A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
| GB9916316D0 (en) * | 1999-07-12 | 1999-09-15 | Quadrant Holdings Cambridge | Dry powder compositions |
| AU7685200A (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-23 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery inhalational preparations and process for producing the same |
| US6676930B2 (en) | 1999-11-28 | 2004-01-13 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US7029700B2 (en) * | 2000-01-14 | 2006-04-18 | Brown University Research Foundation | Micronized freeze-dried particles |
| US6651655B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-11-25 | Quadrant Technologies Limited | Inhaled vaccines |
| AU2001231000A1 (en) * | 2000-01-19 | 2001-07-31 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration |
| US7166280B2 (en) | 2000-04-06 | 2007-01-23 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
| US20100303769A1 (en) * | 2000-04-06 | 2010-12-02 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
| KR100949539B1 (ko) | 2000-06-27 | 2010-03-25 | 벡투라 리미티드 | 약학 조성물용 입자의 제조 방법 |
| AU2001277230A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby |
| SE0002822L (sv) * | 2000-08-04 | 2002-01-29 | Microdrug Ag | Elektropulver |
| AU8111301A (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-18 | Inhale Therapeutic Syst | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| UA75375C2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
| WO2002051428A1 (fr) * | 2000-12-25 | 2002-07-04 | Shiseido Company, Ltd. | Composition de parfum stimulant le systeme sympathique |
| WO2002062317A2 (en) * | 2001-02-06 | 2002-08-15 | Innovata Biomed Limited | Bimodal dry powder formulation for inhalation |
| US20030072717A1 (en) | 2001-02-23 | 2003-04-17 | Vapotronics, Inc. | Inhalation device having an optimized air flow path |
| US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US7713932B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
| US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6828305B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US20050233945A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-10-20 | Larry Brown | Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles of insulin prepared by controlled phase separation |
| US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
| US6913903B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| WO2003035028A1 (en) * | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Nektar Therapeutics | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
| MXPA04004726A (es) * | 2001-11-19 | 2004-07-30 | Becton Dickinson Co | Composiciones farmaceuticas en forma particulada. |
| TWI324518B (en) | 2001-12-19 | 2010-05-11 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
| ATE385193T1 (de) | 2002-03-20 | 2008-02-15 | Mannkind Corp | Inhalationsgerät |
| SE525027C2 (sv) * | 2002-04-12 | 2004-11-16 | Microdrug Ag | Anordning utgörande en pulverlufthyvel |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US20040087543A1 (en) * | 2002-04-25 | 2004-05-06 | Zachary Shriver | Methods and products for mucosal delivery |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| US6991800B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
| DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
| US20040105821A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-06-03 | Howard Bernstein | Sustained release pharmaceutical formulation for inhalation |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| US6962006B2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
| PL1651248T3 (pl) | 2003-07-11 | 2010-02-26 | Novartis Ag | Doustnie dawkowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek dostarczający w postaci mikronizowanej |
| US9345664B2 (en) | 2003-09-02 | 2016-05-24 | Norton Healthcare Ltd | Process for preparing a medicament |
| EP1675571A2 (en) * | 2003-09-30 | 2006-07-05 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate therapeutic biologically active agents |
| US7560444B2 (en) * | 2003-10-01 | 2009-07-14 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents |
| US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
| WO2005067964A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-28 | Mannkind Corporation | A method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
| JO3102B1 (ar) * | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة |
| BRPI0509348A (pt) | 2004-04-21 | 2007-09-11 | Innovata Biomed Ltd | inalador |
| RU2006141358A (ru) | 2004-04-23 | 2008-05-27 | Сайдекс, Инк. (Us) | Препаративная форма для ингалятора сухого порошка, содержащая простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина |
| US20060127320A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-06-15 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of delivering parathyroid hormone to a human |
| US20060052305A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treating osteoporosis using intranasal parathyroid hormone |
| CN101151048A (zh) * | 2004-05-10 | 2008-03-26 | 纳斯泰克制药公司 | 增强甲状旁腺激素粘膜递送的组合物和方法 |
| CN105801686B (zh) | 2004-07-19 | 2020-04-07 | 比奥孔有限公司 | 胰岛素-低聚物共轭物、制剂及其用途 |
| CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
| CN101090711A (zh) | 2004-10-29 | 2007-12-19 | 哈佛学院校长同事会 | 治疗肺部感染的颗粒 |
| US7524510B2 (en) * | 2005-02-23 | 2009-04-28 | The Uab Research Foundation | Alkyl-glycoside enhanced vaccination |
| WO2007019554A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for delivery of active agents |
| DK1937219T3 (en) | 2005-09-14 | 2016-02-15 | Mannkind Corp | A method for drug formulation based on increasing the affinity of the crystalline surfaces of the microparticle of active principles |
| US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
| US20070173447A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-07-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method for treating osteoporosis by intranasal delivery of teriparatide with an anti-resorptive agent |
| US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
| US20080051332A1 (en) * | 2005-11-18 | 2008-02-28 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone |
| EP1978933A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-15 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
| EP1973523A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-01 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
| IN2015DN00888A (pl) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| US7718609B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-05-18 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20090054333A1 (en) * | 2006-10-17 | 2009-02-26 | Antonio Giordano | Peptide inhibitors of cyclin-dependent kinase activity and uses thereof |
| JP4830951B2 (ja) * | 2007-04-05 | 2011-12-07 | 株式会社日立製作所 | Ｉｃチップ搬送装置、及び、ｉｃチップ製造方法 |
| EP2203181B1 (en) | 2007-10-16 | 2018-02-14 | Biocon Limited | An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
| US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| SI2868315T1 (sl) | 2007-12-04 | 2017-10-30 | Biogen Chesapeake Llc | Izboljšane formulacije in metode za liofilizacijo in liofilizate zagotovljene z le-to |
| CN101951957A (zh) * | 2008-01-04 | 2011-01-19 | 百达尔公司 | 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| KR101933816B1 (ko) | 2008-06-13 | 2019-03-29 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
| EP2609954B1 (en) | 2008-06-20 | 2021-12-29 | MannKind Corporation | An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| EP2168573A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-03-31 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Formulations comprising ezetimibe |
| ES2548378T3 (es) * | 2008-11-04 | 2015-10-16 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Composición acuosa que contiene hormona foliculoestimulante |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| ES2739352T3 (es) | 2009-02-26 | 2020-01-30 | Glaxo Group Ltd | Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol |
| US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| US8538707B2 (en) | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| MY157166A (en) | 2009-06-12 | 2016-05-13 | Mankind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| JP5784622B2 (ja) | 2009-11-03 | 2015-09-24 | マンカインド コーポレ−ション | 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法 |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
| JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| IN2014CN03555A (pl) | 2011-10-25 | 2015-07-03 | Onclave Therapeutics Ltd | |
| ES2624294T3 (es) | 2012-07-12 | 2017-07-13 | Mannkind Corporation | Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| EP2970149B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-21 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| CN107106641B (zh) | 2014-10-31 | 2021-12-21 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 粉末制剂 |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE556587A (pl) * | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
| GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| JPS5795920A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
| US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
| EP0069715B1 (en) * | 1981-07-08 | 1986-11-05 | Aktiebolaget Draco | Powder inhalator |
| US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| US4959358A (en) * | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4548922A (en) * | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US5288498A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
| JPS61267528A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
| SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
| EP0200383A3 (en) * | 1985-04-15 | 1987-09-02 | Eli Lilly And Company | An improved method for administering insulin |
| US5122127A (en) * | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
| WO1986006959A1 (en) * | 1985-05-22 | 1986-12-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
| US4847298A (en) * | 1985-08-16 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
| IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
| SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| ES2053549T3 (es) * | 1986-08-11 | 1994-08-01 | Innovata Biomed Ltd | Un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica apropiada para inhalacion. |
| US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| GB8712176D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
| EP0360340A1 (en) * | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| SE8803935L (sv) * | 1988-10-31 | 1990-05-01 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
| US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| GB8900267D0 (en) * | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
| US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| ES2089011T3 (es) * | 1989-02-17 | 1996-10-01 | Liposome Co Inc | Excipiente lipidico de administracion nasal y aplicacion topica. |
| IT8920486A0 (it) * | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
| US5176132A (en) * | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
| JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| GB8921222D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| US5707644A (en) * | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
| GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| US5118494A (en) * | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| JPH05963A (ja) * | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| US5192548A (en) * | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
| JPH05507090A (ja) * | 1990-05-08 | 1993-10-14 | リポサーム テクノロジー インコーポレイテッド | 直接噴霧乾燥された薬剤／脂質粉末組成物 |
| EP0532546B1 (en) * | 1990-05-10 | 1998-03-18 | Bechgaard International Research And Development A/S | A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols |
| IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| US5086775A (en) * | 1990-11-02 | 1992-02-11 | University Of Rochester | Method and apparatus for using Doppler modulation parameters for estimation of vibration amplitude |
| GB9024365D0 (en) * | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| AU643141B2 (en) * | 1991-03-15 | 1993-11-04 | Amgen, Inc. | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
| ATE146359T1 (de) * | 1992-01-21 | 1997-01-15 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
| EP0566135A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative |
| ES2177544T3 (es) * | 1992-06-12 | 2002-12-16 | Teijin Ltd | Polvo ultrafinno para inhalar y metodo para su preparacion. |
| ATE220327T1 (de) * | 1992-09-29 | 2002-07-15 | Inhale Therapeutic Syst | Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons |
| US5364838A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| JPH08509465A (ja) * | 1993-01-29 | 1996-10-08 | マイリス メディカル コーポレーション | ホルモンの肺内送達 |
| BE1006873A6 (nl) * | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening. |
| WO1994023772A2 (en) * | 1993-04-06 | 1994-10-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
| US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5830853A (en) * | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5661130A (en) * | 1993-06-24 | 1997-08-26 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| GB9314614D0 (en) * | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
| US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
-
1994
- 1994-06-21 IS IS4179A patent/IS1796B/is unknown
- 1994-06-22 IL IL11008594A patent/IL110085A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 EG EG36794A patent/EG21484A/xx active
- 1994-06-22 MY MYPI94001613A patent/MY114125A/en unknown
- 1994-06-23 NZ NZ268138A patent/NZ268138A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 EP EP94919961A patent/EP0706383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 BR BR9406908A patent/BR9406908A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-23 AT AT94919961T patent/ATE206046T1/de active
- 1994-06-23 HU HU9503660A patent/HU226474B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 MX MX9404762A patent/MX9404762A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 ES ES94919961T patent/ES2162865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 AU AU70902/94A patent/AU692781B2/en not_active Ceased
- 1994-06-23 PT PT94919961T patent/PT706383E/pt unknown
- 1994-06-23 CA CA002166109A patent/CA2166109C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 JP JP7502737A patent/JPH09500621A/ja not_active Withdrawn
- 1994-06-23 UA UA95125418A patent/UA48111C2/uk unknown
- 1994-06-23 CZ CZ19953393A patent/CZ287656B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 KR KR1019950705905A patent/KR100372674B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 CN CN94192867A patent/CN1116030C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 PL PL94312210A patent/PL178261B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 DE DE69428442T patent/DE69428442T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 SK SK1602-95A patent/SK283253B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 DK DK94919961T patent/DK0706383T3/da active
- 1994-06-23 WO PCT/SE1994/000634 patent/WO1995000128A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-05 SA SA94150060A patent/SA94150060B1/ar unknown
- 1994-11-23 EE EE9400457A patent/EE03222B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-21 NO NO19955227A patent/NO313080B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 FI FI956228A patent/FI111909B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-19 US US08/858,122 patent/US5952008A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-01 HK HK98110333A patent/HK1009587A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-09 JP JP2005325089A patent/JP2006089497A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL178261B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny hormon polipeptydowy oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy | |
| US6794357B1 (en) | Compositions for inhalation | |
| US6632456B1 (en) | Compositions for inhalation | |
| AU692780B2 (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| US5747445A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| US5830853A (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| US5506203A (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| US6165976A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| RU2159108C2 (ru) | Композиции для ингаляции | |
| NZ328475A (en) | A pharmaceutical composition containing a polypeptide up to 40 kD and an enhancer for systemic delivery by inhalation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120623 |