KR101668502B1 - 난포자극호르몬 함유 수성 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 난포자극호르몬을 포함하는 안정한 수성 조성물에 관한 것으로, 이 수성 조성물은, 난포자극호르몬 및 안정화제로서 히스티딘을 포함하는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 난포자극호르몬을 포함하는 안정한 수성 조성물에 관한 것이다.
난포자극호르몬(Follicle stimulating hormone; 이하, 「FSH」로 약칭하는 경우가 있다)은 하수체전엽의 성선자극호르몬 생산세포로 합성·분비되는 호르몬이다. FSH는 난소 내에서 미성숙 난포의 성장을 자극하여 성숙시키는 작용을 가지고 있지만, 의약으로서는 생식보조의료(Assisted Reproductive Technology; ART)에 있어서의 배란 유발제로서 이용되고 있다.
종래, FSH 함유 조성물로서, 폐경 후의 여성의 뇨(尿)로부터 추출되는 인간 폐경기 고나도트로핀(Human Menopausal Gonadotropin; hMG) 제제가 사용되어 왔다. 이 hMG 제제는, FSH와 황체형성호르몬(Luteinizing Hormone; LH)을 함유하고 있고, FSH와 LH의 활성 비율은 거의 1:1이다. 최근 들어서, 제외국에서는 인간의 뇨를 원료로 하지 않고 유전자 재조합에 의해 제조한 「재조합(recombinant) FSH 제제」가 주류로 되고 있고, 일본에서도 2005년에 폴리스팀(등록상표)이 승인되었다. 재조합 제제는, 뇨를 원료로 하지 않기 때문에 불순물을 포함하지 않아, 품질이 일정한 것이 특징이다.
한편, 생리활성 단백질은 수용액의 상태에서는 일반적으로 불안정하고, 단백질 순도가 높을수록 그 경향은 증대한다. 단백질은 수용액 중에 저분자화합물과 동일한 가수분해를 받거나, 라세미화 등의 화학적 변화를 일으키거나, 또한 고분자화합물인 것으로부터 고차구조의 변화(물리적 변화)를 일으킨다. 물리적 변화로서는, 변성, 응집, 흡착, 침전 등을 들 수 있으나, 물리적 변화시에는 먼저 변성이 일어나고, 그에 이어서 응집, 흡착, 침전 등의 현상이 일어나는 것으로 생각된다. 변성은 접은 부위가 풀리는(unfolding) 등 입체적 구조(3차 및 4차 구조)가 변화하는 것을 의미하지만, 대부분의 경우에는 변성이 생리활성의 상실로 이어지므로, 단백질 제제나 펩티드 제제의 안정성을 높이기 위해서는 변성을 방지하는 것이 중요하다.
단백질 제제에 있어서의 화학적 및 물리적 변화를 억제하기 위해서, 안정화제로서 인간 혈청 알부민 등의 협잡(夾雜) 단백질의 첨가가 일반적으로 행해져 왔으나, 바이러스 혼입 등의 위험성을 피하기 위해서, 최근에는 재조합 제제가 주류가 되고 있으며, 재조합 제제에 있어서는 협잡 단백질의 첨가를 대신할 다른 안정화 방법이 각종 검토되고 있다.
예를 들면, 당류나 계면활성제, 아미노산 등, 단백질 분자와 수소결합하거나 단백질 분자의 수화(水和)를 높이는 작용을 갖는 화합물을 첨가하여 단백질 제제의 안정성을 높이는 것이 검토되고 있다(예를 들면, Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, pp2451-2455, 1980; J. Biol. Chem., 256, pp7193-7201, 1981; Pharm. Res., 10, pp954-962, 1993; Int. J. Pharm., 96, pp41-49, 1993; Pharm. Res., 8, pp1258-1263, 1991; Pharm. Res., 10, pp649-659, 1993 등을 참조할 것). 이 중, 아미노산에 대해서는, 예를 들면, DE-A-2916711호 공보에 글리신, α 또는 β-알라닌, 프롤린, 글루타민 등이 혈액응고인자에 대해서 안정화 효과를 갖는 것이 개시되어 있고, 미국 특허 제4440679호 명세서에는, 아르기닌, 리신 및/또는 글리신이 제Ⅷ인자, 피브로넥틴 등에 대해서 안정화 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, DE-A-1985644호 공보에는, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 페닐알라닌, 트립토판, 티로신, 아스파라긴산 및/또는 글루타민산이 항트롬빈Ⅲ에 대해서 안정화 효과를 갖는 것이 개시되어 있다. 그러나, 이들 아미노산의 안정화 효과는, 대상이 되는 단백질 또는 펩티드에 대해서 특이적으로, 임의의 단백질 또는 펩티드에 대해서 가장 안정화 효과를 발휘하는 아미노산이나 복수의 아미노산의 조합이 이들의 지견(知見)으로부터 예측할 수 있는 것은 아니다.
FSH에 대해서는, 예를 들면 특허문헌 1에 메티오닌이 수성 조성물 중의 고나도트로핀을 안정화시키는 것이 기재되어 있다. 또한, 히스티딘의 단백질에 대한 안정화 효과에 대해서는, 예를 들면, 혈액응고인자 관련 단백질(특허문헌 2), 면역글로불린(특허문헌 3), 에리스로포이에틴(특허문헌 4) 등의 액체 제제에 있어서 히스티딘이 안정화 효과를 발휘하는 것이 알려져 있다. 또한, 특허문헌 5에는, 안정제로서의 글리신, 메티오닌, 비이온성 계면활성제 및 인산 완충제를 포함하는 FSH 제제가 개시되어 있다. 그러나, 종래, 수성 조성물 중의 FSH에 대해서 히스티딘이 안정화 효과를 갖는지 여부는 알려져 있지 않다. 또한, 히스티딘 및 다른 아미노산과의 조합이 수성 조성물 중의 FSH에 대해서 안정화 효과를 갖는지 여부도 전혀 알려져 있지 않다.
Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, pp2451-2455, 1980
J. Biol. Chem., 256, pp7193-7201, 1981
Pharm. Res., 10, pp954-962, 1993
Int. J. Pharm., 96, pp41-49, 1993
Pharm. Res., 8, pp1258-1263, 1991
Pharm. Res., 10, pp649-659, 1993
본 발명의 과제는 난포자극호르몬을 포함하는 수성 조성물을 제공하는 것에 있다. 보다 구체적으로는, 아미노산을 사용하여 수성 조성물 중에서 난포자극호르몬을 안정화하는 수단을 제공하는 것이 본 발명의 과제이다.
본 발명자들은, 수용액 상태의 난포자극호르몬을 안정화하는 물질에 대해서 예의 검토한 바, 히스티딘이 매우 우수한 안정화 효과를 가지고 있어, 추가로 다른 아미노산, 당류, 버퍼 등을 적절히 조합함으로써 더욱 높은 안정화 효과를 달성할 수 있는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기의 지견을 토대로 하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명에 의해, 난포자극호르몬 및 안정화제인 히스티딘을 포함하는 수성 조성물이 제공된다.
본 발병의 바람직한 태양에 의하면, 히스티딘의 농도가 0.05~10.0 ㎎/mL인 상기의 수성 조성물; 히스티딘의 농도가 0.2~5.0 ㎎/mL인 상기의 수성 조성물; 및 히스티딘의 농도가 0.25~2.0 ㎎/mL인 상기의 수성 조성물이 제공된다. 또한, 본 발명의 바람직한 태양에 의하면, 메티오닌을 추가로 포함하는 상기의 수성 조성물이 제공되고, 더욱 바람직한 태양으로서, 메티오닌의 농도가 0.05~10.0 ㎎/mL인 상기의 수성 조성물; 메티오닌의 농도가 0.2~5.0 ㎎/mL인 상기의 수성 조성물; 및 메티오닌의 농도가 0.25~2.0 ㎎/mL인 상기의 수성 조성물이 제공된다. 또한, 난포자극호르몬으로서 유전자 재조합 인간 난포자극호르몬을 포함하는 상기의 수성 조성물도 제공된다.
본 발명의 바람직한 태양에 의하면, 당류, 프로필렌글리콜 및 크레아티닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 물질을 추가로 포함하는 상기의 수성 조성물; 크실리톨, 이노시톨, 프로필렌글리콜, 수크로오스, 글루콘산칼슘, 글루콘산나트륨, 만니톨, 마크로골600 및 크레아티닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 물질을 추가로 포함하는 상기의 수성 조성물이 제공된다.
보다 바람직한 태양에 의하면, 계면활성제를 추가로 포함하는 상기의 수성 조성물이 본 발명에 의해 제공된다. 더욱 바람직한 태양으로서, 계면활성제가 이온성 계면활성제, 양성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 계면활성제인 상기의 수성 조성물; 계면활성제가 비이온성 계면활성제인 상기의 수성 조성물; 계면활성제가 Tween80 및/또는 Tween20인 상기의 수성 조성물; 및 계면활성제가 Tween80인 상기의 수성 조성물이 본 발명에 의해 제공된다.
다른 바람직한 태양에 의하면, 완충제를 추가로 포함하는 상기의 수성 조성물이 본 발명에 의해 제공된다. 더욱 바람직한 태양에 의하면, 인산 완충제, 구연산 완충제, 초산 완충제, 붕산 완충제, 타르타르산 완충제 및 트리스완충제로 이루어진 군으로부터 선택되는 완충제를 포함하는 상기의 수성 조성물; 인산 완충제 또는 구연산 완충제를 포함하는 상기의 수성 조성물, 및 pH가 6.5~8.0, 바람직하게는 pH가 7.0~7.8인 상기의 수성 조성물; 등장화제를 포함하는 상기의 수성 조성물; 등장화제가 염화나트륨인 상기의 수성 조성물; EDTA, 구연산, 피틴산, 말산 및 글루콘산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리카르복실산을 추가로 포함하는 상기의 수성 조성물; 폴리카르복실산이 EDTA인 상기의 수성 조성물; 수성 매체가 인산완충 생리식염수인 상기의 수성 조성물이 제공된다.
다른 관점으로부터는, 난포자극호르몬을 유효성분으로서 포함하는 수용액의 안정화제로서, 히스티딘을 포함하는 안정화제; 및 히스티딘 및 메티오닌을 포함하는 안정화제가 본 발명에 의해 제공된다.
또 다른 관점으로부터는, 난포자극호르몬을 유효성분으로서 포함하는 수용액의 안정화 방법으로서, 그 수용액에 히스티딘 및 메티오닌을 첨가하는 공정; 및 히스티딘 및 메티오닌을 첨가하는 공정을 포함하는 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
본 발명의 수성 조성물에서는 난포자극호르몬이 히스티딘에 의해 안정화되어 있고, 난포자극호르몬의 화학적 및 물리적 변화가 실질적으로 경감 내지 배제되어 있으므로, 보존 및 유통단계에서의 활성 저하를 회피한 안정한 의약 조성물로서 유용하다.
도 1은, 10 mM의 PBS에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL, 수크로오스를 50 ㎎/mL 및 Tween80을 0.01%가 되도록 첨가하고, 추가로 히스티딘을 첨가한 난포자극호르몬 함유 수성 조성물을 40℃에서 8주간 보존한 경우와, 10 mM의 PBS에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL 및 Tween80을 0.01% 첨가한 난포자극호르몬 함유 수성 조성물을 5℃ 또는 40℃에서 8주간 보존한 경우의 HPLC 차트의 α-서브유닛 및 β-서브유닛 부근의 확대도이다.
도 2는, 10 mM의 PBS에 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL, 수크로오스 50 ㎎/mL 및 Tween80을 0.01%가 되도록 첨가하고, 추가로 메티오닌을 첨가한 난포자극호르몬 함유 수성 조성물을 40℃에서 8주간 보존한 경우와, 10 mM의 PBS에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL 및 Tween80을 0.01% 첨가한 난포자극호르몬 함유 수성 조성물을 5℃ 또는 40℃에서 8주간 보존한 경우의 HPLC 차트의 α-서브유닛 및 β-서브유닛 부근의 확대도이다.
도 3은, 10 mM의 PBS에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL, 수크로오스를 50 ㎎/mL 및 Tween80을 0.01%가 되도록 첨가하고, 추가로 메티오닌 및 히스티딘을 첨가한 난포자극호르몬 함유 수성 조성물을 40℃에서 8주간 보존한 경우와, 10 mM의 PBS에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL 및 Tween80을 0.01% 첨가한 난포자극호르몬 함유 수성 조성물을 5℃ 또는 40℃에서 8주간 보존한 경우의 HPLC 차트의 α-서브유닛 및 β-서브유닛 부근의 확대도이다.
도 2는, 10 mM의 PBS에 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL, 수크로오스 50 ㎎/mL 및 Tween80을 0.01%가 되도록 첨가하고, 추가로 메티오닌을 첨가한 난포자극호르몬 함유 수성 조성물을 40℃에서 8주간 보존한 경우와, 10 mM의 PBS에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL 및 Tween80을 0.01% 첨가한 난포자극호르몬 함유 수성 조성물을 5℃ 또는 40℃에서 8주간 보존한 경우의 HPLC 차트의 α-서브유닛 및 β-서브유닛 부근의 확대도이다.
도 3은, 10 mM의 PBS에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL, 수크로오스를 50 ㎎/mL 및 Tween80을 0.01%가 되도록 첨가하고, 추가로 메티오닌 및 히스티딘을 첨가한 난포자극호르몬 함유 수성 조성물을 40℃에서 8주간 보존한 경우와, 10 mM의 PBS에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL 및 Tween80을 0.01% 첨가한 난포자극호르몬 함유 수성 조성물을 5℃ 또는 40℃에서 8주간 보존한 경우의 HPLC 차트의 α-서브유닛 및 β-서브유닛 부근의 확대도이다.
본 발명에 있어서는, 인간 뇨로부터 분리되는 천연 유래의 난포자극호르몬도 사용할 수 있지만, 순도 높은 난포자극호르몬을 사용하는 경우에 본 발명의 효과가 현저하게 나타나는 것으로부터, 고도로 정제된 난포자극호르몬, 바람직하게는 고도로 정제된 실질적으로 단일 물질인 난포자극호르몬을 사용하는 것이 바람직하다. 이와 같은 관점으로부터, 본 발명에 있어서는, 난포자극호르몬으로서 유전자 재조합 수법에 의해 조제된 실질적으로 협잡 단백질을 포함하지 않는 인간 난포자극호르몬을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 수성 조성물에 있어서의 난포자극호르몬의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 50~500 IU/mL, 바람직하게는 100~300 IU/mL 정도이다. 난포자극호르몬의 국제단위(IU)에 대해서는, NIBSC(National Institute for Biological Standards and Control)의 FSH 국제표준품에 관한 문서(http://www.nibsc.ac.uk/documents/ifu/98-704.pdf) 등에 기재되어 있다.
본 발명의 수성 조성물에 있어서 히스티딘의 농도도 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 0.05~10.0 ㎎/mL, 바람직하게는 0.2~5.0 ㎎/mL, 더욱 바람직하게는 0.25~2.0 ㎎/mL 정도이다. 또한, 본 발명의 수성 조성물에 있어서의 메티오닌의 농도도 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 0.05~10.0 ㎎/mL, 바람직하게는 0.2~5.0 ㎎/mL, 더욱 바람직하게는 0.25~2.0 ㎎/mL 정도이다.
본 발명의 수성 조성물은, 당류, 프로필렌글리콜 및 크레아티닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 물질을 추가로 포함하고 있어도 된다. 당류로서는, 단당, 이당, 당알코올, 알돈산 또는 그의 염, 사이클리톨, 마크로골 등을 사용할 수 있다. 단당으로서는, 예를 들면, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 크실로오스, 트레오스 등을 들 수 있고, 이당으로서는, 예를 들면, 수크로오스, 말토오스, 락토오스, 셀로비오스, 트레할로오스 등을 들 수 있으며, 당알코올로서는, 예를 들면, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 에리스리톨, 글리세린 등을 들 수 있다. 알돈산 또는 그의 염으로서는, 예를 들면, 글루콘산, 갈락톤산, 만논산 등 또는 그들의 염을 들 수 있고, 사이클리톨로서는, 이노시톨을 들 수 있으며, 마크로골로서는, 마크로골200, 마크로골300, 마크로골400, 마크로골600, 마크로골1000, 마크로골1500, 마크로골1540, 마크로골4000, 마크로골6000, 마크로골10000, 마크로골20000 등을 들 수 있다.
본 발명의 수성 조성물은, 바람직하게는, 크실리톨, 이노시톨, 프로필렌글리콜, 수크로오스, 글루콘산칼슘, 글루콘산나트륨, 만니톨, 마크로골600 및 크레아티닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 수성 조성물에 있어서, 당류로서는 수크로오스, 만니톨 또는 이노시톨을 포함하는 경우에는, 예를 들면, 25~125 ㎎/mL 정도의 농도로 사용할 수 있고, 바람직하게는 50~100 ㎎/mL 정도의 농도로 첨가할 수 있다. 당류로서 크실리톨을 포함하는 경우에는, 예를 들면, 1~100 ㎎/mL 정도의 농도로 사용할 수 있고, 바람직하게는 5~75 ㎎/mL 정도의 농도로 첨가할 수 있다. 당류로서 글루콘산칼슘 또는 글루콘산나트륨을 포함하는 경우에는, 예를 들면, 0.2~75 ㎎/mL 정도의 농도로 사용할 수 있고, 바람직하게는 1~50 ㎎/mL 정도의 농도로 첨가할 수 있다. 당류로서 마크로골600을 포함하는 경우에는, 예를 들면, 0.2~75 ㎎/mL 정도의 농도로 사용할 수 있고, 바람직하게는 1~50 ㎎/mL 정도의 농도로 첨가할 수 있다. 프로필렌글리콜을 포함하는 경우에는, 예를 들면, 1~100 ㎎/mL 정도의 농도로 사용할 수 있고, 바람직하게는 5~75 ㎎/mL 정도의 농도로 첨가할 수 있다. 크레아티닌을 포함하는 경우에는, 예를 들면, 0.1~50 ㎎/mL 정도의 농도로 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.5~30 ㎎/mL 정도의 농도로 첨가할 수 있다.
본 발명의 수성 조성물은 1종 또는 2종 이상의 계면활성제를 포함하고 있어도 된다. 계면활성제의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 이온성 계면활성제, 양성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 계면활성제를 사용할 수 있다. 계면활성제의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 수성 조성물의 전체 용량에 대해서 0.001~0.1% 정도의 농도로 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.005~0.05% 정도의 농도로 첨가할 수 있다.
이온성 계면활성제로서는, 예를 들면, 콜산, 데옥시콜산 등을 들 수 있고, 양성 계면활성제로서는, 예를 들면, CHAPS(3-[(Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate), CHAPSO(3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-2-hydroxy-1-propanesulfonate) 등을 들 수 있고, 비이온성 계면활성제로서는, 예를 들면 Tween(등록상표), TRITON(등록상표), PLURONIC(등록상표), 카보왁스(등록상표) 등을 들 수 있다. 또한, 비이온성 계면활성제의 구체예로서 든 명칭은 총칭으로, 예를 들면 Tween으로서는, Tween20, Tween40, Tween60, Tween80 등의 제품명을 들 수 있다. 이들 중, 본 발명에 있어서는 비이온성 계면활성제를 사용하는 것이 바람직하고, 비이온성 계면활성제 중 Tween20 및 Tween80이 보다 바람직하고, 특히 Tween80이 매우 적합하다.
본 발명의 수성 조성물은 추가로 완충제를 포함하고 있어도 되며, 예를 들면, 인산 완충제, 구연산 완충제, 초산 완충제, 붕산 완충제, 타르타르산 완충제 및 트리스완충제로 이루어진 군으로부터 선택되는 완충제를 포함할 수 있고, 바람직하게는 구연산 완충제 또는 인산 완충제를 포함할 수 있다.
구연산 완충제를 사용하는 경우에는, 예를 들면 10~250 mM 정도의 농도로 사용할 수 있고, 바람직하게는 25~75 mM 정도의 농도로 첨가할 수 있다. 인산 완충제 또는 인산완충 생리식염수를 사용하는 경우에는, 예를 들면 2~50 mM 정도의 농도로 사용할 수 있고, 바람직하게는 5~15 mM 정도의 농도로 첨가할 수 있다. 본 발명의 수성 조성물의 pH는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 pH가 6.5~8.0, 바람직하게는 7.0~7.8이 되도록 조제할 수 있고, 적절한 pH 조절제, 예를 들면 염산이나 수산화나트륨 등으로 목적하는 pH가 되도록 조절할 수 있다. 본 발명의 수성 조성물은 체액과 등장이 되도록 조제되는 것이 바람직하고, 이 목적으로 등장화제를 포함할 수 있다. 등장화제로서는, 예를 들면 염화나트륨, 글리세린 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염화나트륨을 사용할 수 있다.
본 발명의 수성 조성물은 EDTA, 구연산, 피틴산, 말산, 글루콘산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리카르복실산을 포함하고 있어도 되고, 바람직하게는 EDTA를 포함할 수 있다. 킬레이트제를 포함하는 경우에는, 예를 들면 0.1~10.0 ㎎/mL 정도의 농도로 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.2~5.0 ㎎/mL 정도의 농도로 첨가할 수 있다.
또한 본 발명의 수성 조성물에 있어서의 수성 매체로서는, 예를 들면, 물, 주사용 증류수, 생리식염수, 인산 완충제, 인산완충 생리식염수 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 인산완충 생리식염수를 사용할 수 있다.
본 발명의 수성 조성물의 조제방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 난포자극호르몬 및 히스티딘을 물, 주사용 증류수, 생리식염수, 인산완충 생리식염수 등의 적절한 수성 매체에 용해하고, 필요에 따라 상기에 설명한 아미노산, 당류, 프로필렌글리콜, 크레아티닌, 계면활성제, 완충제, pH 조절제, 등장화제 등의 1종 또는 2종 이상을 적절히 첨가함으로써 조제할 수 있다. 또한, 필요에 따라 여과멸균 등의 멸균조작을 행하여, 주사용 수성 조성물을 조제할 수 있다. 본 발명의 수성 조성물은, 예를 들면, 주사용 의약 조성물로서, 불임 치료 등에 사용할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
예 1: 아미노산에 대한 잔존율의 검토
50 mM의 구연산 완충제, 10 mM의 인산완충 생리식염수(Phosphate buffered saline; PBS) 또는 10 mM의 인산 완충제(Phosphate buffer; PB)에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL, 수크로오스를 50 ㎎/mL, 및 Tween80을 0.01%가 되도록 첨가하고, 추가로 하기 표 1에 나타내는 바와 같이 완충제 및 아미노산(농도는 0.5 ㎎/mL)을 조합하여 수성 조성물을 조제하였다. 이 중의 0.5 mL를 2 mL 용량의 용기에 넣어 밀폐하고, 50℃에서 2주간 보존하였다. 2주간 경과 후의 FSH의 양을 면역분석(immunoassay)에 의해 측정하고, 실험개시시의 FSH의 양에 대한 비(잔존율)를 산출하였다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
예 2: 아미노산의 조합에 대한 잔존율의 검토
10 mM의 PBS에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL, 수크로오스를 50 ㎎/mL 및 Tween80을 0.01%가 되도록 첨가하고, 추가로 하기 표 2에 나타내는 바와 같이 히스티딘 및/또는 메티오닌을 각각의 농도가 되도록 첨가하여 수성 조성물을 조제하였다. 또한, 대조로서, 10 mM의 PBS에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL 및 Tween80을 0.01%이 되도록 첨가한 수성 조성물을 조제하였다. 이들 중의 0.5 mL를 2 mL 용량의 용기에 넣어 밀폐하고, 40℃에서 8주간 보존하였다. 실험개시시, 5주간 경과 후 및 8주간 경과 후의 수성 조성물을 역상 HPLC에 의해 측정하고(8주간 경과 후의 HPLC 차트를 도 1~3에 나타낸다), 얻어진 α-서브유닛 및 β-서브유닛의 피크 면적값을, FSH 표준품(-80℃에서 보존한 10 ㎍/mL의 유전자 재조합 FSH 동결액을 사용시 용해한 것)에 있어서의 각 서브유닛의 피크 면적값을 토대로 보정하였다. 그리고, 각 기간 경과 후의 수성 조성물에 있어서의 각 서브유닛의 잔존율을, 실험개시시의 각 서브유닛의 양에 대한 비로 산출하였다. 또한, FSH의 양은, 각 서브유닛의 피크 면적값을 합계함으로써 산출하였다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
이 측정결과로부터, 히스티딘은 β-서브유닛에 대해, 메티오닌은 α-서브유닛에 대해, 각각 안정화 효과가 높은 것을 알 수 있다. 그리고, 히스티딘과 메티오닌의 양쪽을 안정화제로서 포함하는 FSH 제제는 매우 안정하다.
예 3: 히스티딘의 농도에 대한 잔존율의 검토
50 mM의 구연산 완충제 또는 10 mM의 PBS에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL, 수크로오스를 50 ㎎/mL, 및 Tween80을 0.01%가 되도록 첨가하고, 이것에 하기 표 3에 나타내는 조합이 되도록 히스티딘을 첨가하여 각각 조성물을 조제해서, 예 1과 동일하게 하여 잔존율을 검토하였다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
예 4: 당류에 대한 잔존율의 비교검토
50 mM의 구연산 완충제 또는 10 mM의 PBS에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL, 히스티딘을 0.5 ㎎/mL, 및 Tween80을 0.01%가 되도록 첨가하고, 이것에 하기 표 4에 나타내는 조합이 되도록 당류, 프로필렌글리콜, 또는 크레아티닌을 첨가하여 각각 조성물을 조제해서, 예 1과 동일하게 하여 잔존율을 검토하였다. 결과를 하기 표 4에 나타낸다. 비교예로서 히스티딘을 첨가하지 않는 경우의 결과도 나타내었다.
예 5: 계면활성제에 대한 잔존율의 비교검토
50 mM의 구연산 완충제, 10 mM의 PBS 또는 10 mM의 PB에, 유전자 재조합 FSH를 150 IU/mL, 히스티딘을 0.5 ㎎/mL, 및 수크로오스를 50 ㎎/mL가 되도록 첨가한 후, 하기 표 5에 나타내는 바와 같이 완충제 및 계면활성제를 조합하여 조성물을 조제하고, 예 1과 동일하게 하여 각각의 조성물에 있어서의 FSH의 잔존율을 검토하였다. 결과를 하기 표 5에 나타낸다. 비교예로서, 히스티딘 0.5 ㎎/mL 대신 메티오닌 0.5 ㎎/mL를 첨가한 경우의 결과도 나타내었다. 또한, 안정성은 실험개시시의 FSH의 양에 대한 2주간 경화 후의 FSH의 양으로 나타내었는데, 계면활성제를 첨가하지 않는 경우에는 바이얼 병에 넣은 단계에서 흡착 등이 일어나, FSH의 양이 그 시점에서 계면활성제를 첨가한 경우에 비해 약 80% 정도로 감소하여 있었다.
본 발명의 수성 조성물은 보존 및 유통단계에서의 활성 저하를 회피한 안정한 의약 조성물로서 유용하다.
Claims (15)
- 난포자극호르몬 및 안정화제로서 히스티딘 및 메티오닌을 포함하는 수성 조성물.
- 제1항에 있어서,
히스티딘의 농도가 0.05~10.0 ㎎/mL인 수성 조성물. - 제1항에 있어서,
난포자극호르몬으로서 유전자 재조합 인간 난포자극호르몬을 포함하는 수성 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
당류, 프로필렌글리콜 및 크레아티닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 물질을 추가로 포함하는 수성 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
크실리톨, 이노시톨, 프로필렌글리콜, 수크로오스, 글루콘산칼슘, 글루콘산나트륨, 만니톨, 마크로골600 및 크레아티닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 물질을 추가로 포함하는 수성 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
메티오닌의 농도가 0.05~10 ㎎/mL인 수성 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
계면활성제를 추가로 포함하는 수성 조성물. - 제7항에 있어서,
계면활성제가 비이온성 계면활성제인 수성 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
인산 완충제 또는 구연산 완충제를 추가로 포함하는 수성 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
pH가 6.5~8.0인 수성 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
등장화제로서 염화나트륨을 추가로 포함하는 수성 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리카르복실산으로서 EDTA를 추가로 포함하는 수성 조성물. - 난포자극호르몬을 유효성분으로서 포함하는 의약 수성 조성물의 안정화제로서, 히스티딘 및 메티오닌을 포함하는 안정화용 조성물.
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EA201690626A1 (ru) * | 2013-11-12 | 2016-09-30 | Кадила Хелзкэр Лимитед | Новый состав гонадотропинов |
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WO2021107033A1 (ja) * | 2019-11-29 | 2021-06-03 | 千寿製薬株式会社 | 医薬組成物 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004087213A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-14 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical formulations of fsh and lh together with a non-ionic surfactant |
WO2008084237A2 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Arecor Limited | Stabilization of aqueous compositions of proteins with displacement buffers |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1985644U (de) | 1968-01-20 | 1968-05-22 | Broekelmann Jaeger & Busse K G | Luesterklemmengehaeuse. |
US4114743A (en) | 1976-05-03 | 1978-09-19 | Dana Corporation | Fluid actuated operator and clutch linkage |
DE2916711A1 (de) | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
US4440679A (en) | 1980-03-05 | 1984-04-03 | Cutter Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
IT1240314B (it) * | 1989-09-28 | 1993-12-07 | Immunobiology Research Institutes, Inc. | Formulazioni acquose stabilizzate di piccoli peptidi. |
US5140010A (en) | 1989-09-28 | 1992-08-18 | Immunobiology Research Institute | Stabilized aqueous formulations of thymopentin |
US5358708A (en) * | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
JPH08333277A (ja) * | 1995-06-05 | 1996-12-17 | Hoechst Japan Ltd | ヒト血液凝固第xiii因子の安定化された水性液製剤 |
TW518235B (en) | 1997-01-15 | 2003-01-21 | Akzo Nobel Nv | A gonadotropin-containing pharmaceutical composition with improved stability on prolong storage |
DE19856443A1 (de) | 1998-12-08 | 2000-06-21 | Centeon Pharma Gmbh | Stabilisiertes Antithrombin III-Präparat |
DE10022092A1 (de) | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Aventis Behring Gmbh | Stabilisiertes Protein-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
AU2001276737A1 (en) | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Protein injection preparations |
UA91960C2 (ru) * | 2003-04-02 | 2010-09-27 | Эйрес Трейдинг С.А. | Жидкие фармацевтические композиции fsh и lh |
BRPI0415001A (pt) * | 2003-10-03 | 2006-11-07 | Ono Pharmaceutical Co | droga contendo ácido (2r)-2-propiloctanóico como o ingrediente ativo |
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US8329649B2 (en) * | 2008-11-04 | 2012-12-11 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous composition containing follicle-stimulating hormone and histidine |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004087213A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-14 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical formulations of fsh and lh together with a non-ionic surfactant |
WO2008084237A2 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Arecor Limited | Stabilization of aqueous compositions of proteins with displacement buffers |
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