CZ287656B6 - Pharmaceutical preparation in the form of dry powder intended for inhalation - Google Patents
Pharmaceutical preparation in the form of dry powder intended for inhalation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287656B6 CZ287656B6 CZ19953393A CZ339395A CZ287656B6 CZ 287656 B6 CZ287656 B6 CZ 287656B6 CZ 19953393 A CZ19953393 A CZ 19953393A CZ 339395 A CZ339395 A CZ 339395A CZ 287656 B6 CZ287656 B6 CZ 287656B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polypeptide
- composition
- enhancer
- enhancer compound
- inhalation
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 128
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 118
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 115
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 31
- -1 alkyl glycosides Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000003833 bile salt Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims abstract description 7
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical class O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 75
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 23
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 6
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 6
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 6
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 4
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 4
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 claims description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 3
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 claims description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 claims description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical group [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 claims description 2
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 claims description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 claims 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 claims 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 claims 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 claims 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- WDFRNBJHDMUMBL-FUXQPCDDSA-M sodium;(4r)-4-[(3r,5s,7s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical group [Na+].C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)CC1 WDFRNBJHDMUMBL-FUXQPCDDSA-M 0.000 claims 1
- IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M sodium;2-[[(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyl-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylheptanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C1C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@@H]2CC[C@]3(C)[C@@]4(C)C[C@H](C(C)=O)/C(=C(C(=O)NCCS([O-])(=O)=O)/CCCC(C)C)[C@@H]4C[C@@H](O)[C@H]3[C@]21C IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M 0.000 claims 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 abstract description 2
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 abstract 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 abstract 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 30
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 30
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 4
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-octoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCOC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N 0.000 description 2
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- 229940014499 ursodeoxycholate Drugs 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940065770 humatrope Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M potassium;decanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCC([O-])=O QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004537 potential cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- 229940045845 sodium myristate Drugs 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobů a kompozic pro dodávání léčebně použitelných peptidů a proteinů.
Dosavadní stav techniky
Ačkoliv příchod rekombinantní DNA technologie vedl k rychle se rozrůstajícímu seznamu léčiv na bázi peptidů, hlavní nevýhoda terapie na bázi peptidů neumožnila uplatnění plného potenciálu v této oblasti: obecně léčiva na bázi peptidů nemohou být podávána orálně v účinných dávkách, protože jsou rychle degradována enzymy v gastrointestinálním traktu před tím, než mohou dosáhnout krevního proudu. Pokud zájmové peptidy nemohou být změněny tak, aby byly relativně rezistentní k takovým enzymům, je praktickou metodou dodávání léčiva pravděpodobně parenterální cesta jako je intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní injekcí. Podání jinými parenterálními cestami (např. absorpcí nasální, bukální nebo rektální membránou, nebo plícemi), jsou omezeně účinná.
Podstata vynálezu
Bylo nalezeno, že když je peptid nebo protein (dále společně označovány jako polypeptidy) spojen s vhodným enhancerem absorpce a je zaveden do plic ve formě prášku o vhodné velikosti částic, snadněji vstupuje pulmonámím oběhem absorpcí přes vrstvu epitheliálních buněk ve spodním respiračním traktu. Toto se obvykle provádí inhalací prášku z inhalačního zařízení, které uvolňuje správnou dávku práškovaného polypeptidu/enhanceru ve velikosti částic, která maximalizuje uložení ve spodním respiračním traktu, na rozdíl od úst a jícnu. (Pro usnadnění jsou polypeptidy a enhancer dále zde společně označovány jako „aktivní sloučeniny“). K provedení tohoto výhodného dodání do plic by měly aktivní sloučeniny být tvořeny co nejvíce, jak je to možné, částicemi majícími průměr menší než 10 pm (např. mezi 0,01 a 10 pm a ideálně mezi 1 a 6 pm), přičemž alespoň 50 % (výhodně alespoň 60 %, výhodněji alespoň 70 %, ještě výhodněji alespoň 80 % a nejvýhodněji alespoň 90 %) celkové hmotnosti aktivních sloučenin, které vystupují z inhalačního zařízení, tvoří částice v požadovaném rozmezí průměrů.
Vynález tak zahrnuje farmaceutický přípravek ve formě suchého prášku pro inhalaci, který obsahuje aktivní sloučeniny (A) farmaceuticky aktivní polypeptid s molekulovou hmotností méně než 40 000 a (B) enhancerovou sloučeninu zvyšující systémovou absorpci uvedeného polypeptidu ve spodním dýchacím traktu (výhodně plicích) pacienta, kde hmotnostní poměr polypeptidu kenhancerově sloučenině je 9 : 1 až 1 : 1, přičemž enhancerovou sloučeninou je povrchově aktivní látka vybraná ze skupiny zahrnující soli mastných kyselin, žlučové soli a jejich deriváty, fosfolipidy, alkylglykosidy, cyklodextriny, acylkamitiny a soli glycyrrhizové kyseliny, přičemž tento farmaceutický přípravek je ve formě suchého prášku pro inhalaci z inhalátoru suchého prášku, přičemž alespoň 50 % celkové hmotnosti aktivních sloučenin (A) a (B) tvoří primární částice mající průměr menší nebo rovný 10 pm nebo jejich aglomeráty. Primární částice mohou být přítomny jako takové nebo mohou být popřípadě formovány do aglomerátů, které jsou pak v podstatě deaglomerovány před vstupem do dýchacího traktu pacienta. Přípravek může samozřejmě obsahovat podle potřeby i jiné složky, včetně jiných farmaceuticky aktivních činidel, jiných enhancerů, a farmakologicky přijatelných přísad, jako jsou ředidla nebo nosiče. Terapeutický přípravek podle vynálezu může tudíž obsahovat pouze výše uvedené aktivní sloučeniny nebo může obsahovat jiné látky, jako je farmaceuticky přijatelný nosič. Tento nosič mohou z větší části tvořit částice mající průměr menší než 10 pm, takže alespoň 50 % výsledného prášku jako celku tvoří popřípadě aglomerované primární částice mající průměr menší než 10 pm.
-1 CZ 287656 B6
Alternativně může nosič převážně obsahovat mnohem větší částice („hrubé částice“), takže může být vytvořena „uspořádaná směs“ mezi aktivními sloučeninami a uvedeným nosičem. V uspořádané směsi, alternativně známé jako interaktivní nebo adhezívní směs, jsou jemné částice léčiva (v tomto vynálezu aktivních sloučenin) důkladně (dost rovnoměrně) distribuovány na povrchu hrubých přísadových částic (v tomto vynálezu farmaceuticky přijatelného nosiče). V takovém případě výhodně nejsou aktivní sloučeniny před tvorbou uspořádané směsi ve formě aglomerátů. Hrubé částice mohou mít průměr nad 20 pm, jako je nad 60 pm. Nad tyto spodní hranice nemá průměr hrubých částic kritický význam, takže mohou být použity hrubé částice o různé velikosti, je-li to žádoucí z praktického hlediska pro konkrétní přípravek. Není nutné, aby hrubé částice v uspořádané směsi byly stejné velikosti, hrubé částice v uspořádané směsi však mohou výhodně mít podobnou velikost. Výhodně mají hrubé částice průměr 60 až 800 pm.
Procenty uváděnými v tomto popisu jsou procenta hmotnostní, není-li uvedeno jinak.
Polypeptidem může být jakýkoli medikálně nebo diagnosticky použitelný peptid nebo protein malé až střední velikosti, tj. až do molekulové hmotnosti 40 000, u něhož je žádoucí systémové podávání. Mechanismy zlepšené polypeptidové absorpce podle vynálezu jsou obecně aplikovatelné a mohou být aplikovány na všech takové polypeptidy, ačkoli se stupeň zlepšení jejich absorpce může měnit podle molekulové hmotnosti a fyzikálně-chemických vlastností polypeptidu a konkrétního použitého enhanceru. Předpokládá se, že v předloženém vynálezu budou nejvhodnější polypeptidy mající molekulovou hmotnost do 30 000, jako jsou polypeptidy mající molekulovou hmotnost do 25 000 nebo do 20 000, a zejména do 15 000 nebo do 10 000. Libovolné požadované polypeptidy mohou být snadno testovány pro použití ve vynálezu s konkrétním enhancerem, pomocí in vivo nebo in vitro zkoušek, jak jsou zde popsány.
„Zvýšením absorpce“ je míněno, že množství polypeptidu absorbované do systémového oběhu za přítomnosti enhanceru je vyšší než za nepřítomnosti enhanceru. Výhodně je absorbované množství polypeptidu za přítomnosti enhanceru významně vyšší (p < 0,05). Vhodnost jakéhokoli potenciálního enhanceru pro použití v předloženém vynálezu lze snadno vyhodnotit pomocí in vivo nebo in vitro zkoušek, jak jsou zde popsány.
Množství polypeptidu absorbovaného podle vynálezu je výhodně alespoň 150% množství absorbovaného za nepřítomnosti enhanceru. Ve výhodných provedeních je za přítomnosti enhanceru absorpce polypeptidu alespoň zdvojnásobena, ještě výhodněji ztrojnásobena a nejvýhodněji zečtyřnásobena, ve srovnání s množstvím absorbovaným, když enhancer není přítomen.
Enhancerem může být například sůl mastné kyseliny, žlučová sůl, derivát žlučové soli, alkylglykosid, cyklodextrin nebo fosfolipid. Enhancerem může například být sodná či draselná sůl mastné kyseliny nebo sůl organického aminu s mastnou kyselinou, a mastnou kyselinou je výhodně kyselina kaprinová nebo jiná mastná kyselina s 10 až 14 atomy uhlíku. Výhodným enhancerem je kaprinát sodný. Poměr polypeptidu k enhanceru je od 9 : 1 do 1 : 1. Ačkoli poměry enhanceru větší než 1 : 1 by mohly pravděpodobně zvyšovat příjem stejně nebo lépe než v nižších poměrech, má se za to, že použité množství enhanceru by nemělo být vyšší než je nutné pro dosažení požadovaného zvýšení, protože přebytek enhanceru by mohl spustit nežádoucí vedlejší účinky, jako je lokální podráždění.
Přípravky podle vynálezu lze použít pro systémové podání farmaceuticky aktivního polypeptidu tak, že pacient inhaluje farmaceutický přípravek podle vynálezu, ve kterém alespoň 50 % celkové hmotnosti aktivních sloučenin v místě vstupu do respiračního traktu pacienta tvoří částice mající průměr menší než rovný asi 10 pm. Toto se výhodně provádí použitím inhalačního zařízení, ze kterého pacient inhaluje prášek. Jestliže je práškový přípravek ve formě aglomerátů primárních částic, je zařízení výhodně konfigurováno k vyvolání podstatně deaglomerace aglomerátů při inhalaci prášku ze zařízení pacientem, takže se většina aglomerátů rozpadá na částice mající průměr menší nebo rovný asi 10 pm, před vstupem prášku do respiračního systému pacienta. Tato deaglomerace by měla proběhnout v zařízení a typicky je vyvolána vzdušnou turbulencí
-2CZ 287656 B6 vytvořenou v zařízení silou inhalace. Aglomeráty obecně nejsou výhodně vytvářeny v uspořádané směsi. V případě uspořádané směsi by měly být aktivní sloučeniny uvolňovány z velkých částic výhodně při inhalaci, buď mechanickými prostředky v inhalačním zařízení, nebo jednoduše působením inhalace, nebo jinými prostředky, přičemž aktivní sloučeniny jsou pak ukládány ve spodním respiračním traktu a částice nosiče v ústech.
Inhalačním zařízením je výhodně jednodávkový inhalátor suchého prášku, může jím však alternativně být multidávkový inhalátor suchého prášku.
Při jednom ze způsobů přípravy farmaceutického přípravku podle vynálezu se připraví roztok, ve kterém jsou rozpuštěny aktivní sloučeniny (A) farmaceuticky aktivní polypeptid s molekulovou hmotností méně než 40 000 a (B) enhancerová sloučenina zvyšující systémovou absorpcí uvedeného polypeptidu ve spodním dýchacím traktu, přičemž tato enhancerová sloučenina je vybraná ze skupiny zahrnující soli mastných kyselin, žlučové soli a jejich deriváty, fosfolipidy, glykosidy, cyklodextriny, acylkamitiny a soli glycyrrhizové kyseliny, v poměru enhancerová sloučeniny k polypeptidu více než 10 : 90, z tohoto roztoku se odstraní rozpouštědlo za získání suché pevné látky obsahující uvedený polypeptid a uvedenou enhacerovou sloučeninu, a tato suchá pevná látka se práškuje za získání prášku, ve kterém alespoň 50 % celkové hmotnosti aktivních sloučenin tvoří částice mající průměr menší nebo rovný 10 pm. Při druhém takovém způsobu se za sucha míchají aktivní sloučeniny (A) farmaceuticky aktivní polypeptid s molekulovou hmotností méně než 40 000 a (B) enhancerová sloučenina zvyšující systémovou absorpci uvedeného polypeptidu ve spodním dýchacím traktu, přičemž tato enhancerová sloučenina je vybraná ze skupiny zahrnující soli mastných kyselin, žlučové soli a jejich deriváty, fosfolipidy, glykosidy, cyklodextriny, acylkamitiny a soli glycyrrhizové kyseliny, v poměru enhancerová sloučeniny k polypeptidu více než 10 : 90, a získaná směs se mikronizuje za získání prášku, ve kterém alespoň 50 % celkové hmotnosti aktivních sloučenin tvoří částice mající průměr menší nebo rovný 10 pm. Při třetím vhodném způsobu se připraví první mikronizovaný přípravek obsahující aktivní sloučeninu (A), farmaceuticky aktivní polypeptid s molekulovou hmotností méně než 40 000, a druhý mikronizovaný přípravek obsahující aktivní sloučeninu (B), enhancerovou sloučeninu zvyšující systémovou absorpci uvedeného polypeptidu ve spodním dýchacím traktu, přičemž tato enhancerová sloučenina je vybraná ze skupiny zahrnující soli mastných kyselin, žlučové soli a jejich deriváty, fosfolipidy, glykosidy, cyklodextriny, acylkamitiny a soli glycyrrhizové kyseliny, v poměru enhancerové sloučeniny k polypeptidu více než 10 : 90, a tento první a druhý mikronizovaný přípravek se smísí za získání prášku, ve kterém alespoň 50 % celkové hmotnosti aktivních sloučenin tvoří částice mající průměr menší nebo rovný 10 pm. Jestliže má být obsažen nosič jiný, než jaký je požadován pro vytvoření uspořádané směsi, může být tento nosič přidán k roztoku nebo k suché směsi farmaceuticky aktivního polypeptidu před mikronizací, nebo může být mikronizovaný nosič za sucha smísen s jinými mikronizovanými složkami. Při výrobě uspořádané směsi se mikronizovaný polypeptid a enhancer smísí s vhodným nosičem.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 je graf ilustrující účinky různých koncentrací enhanceru - kaprinátu sodného - na transport značené sloučeniny (mannitol) monovrstvou kultivovaných epitheliálních buněk.
Obr. 2 je gram ilustrující vlivy různých koncentrací enhanceru - kaprinátu sodného - na transport značené sloučeniny (mannitol) monovrstvou kultivovaných epitheliálních buněk, za přítomnosti polypeptidu (kaprinát sodný : polypeptid =1:3 hmotn.).
Obr. 3 je graf plazmové koncentrace polypeptidu jako funkce času po inhalaci polypeptidu samotného, polypeptidu skaprinátem sodným v poměru 90:10 a polypeptidu skaprinátem sodným v poměru 90:10 a polypeptidu s kaprinátem sodným v poměru 75:25.
-3CZ 287656 B6
Dále jsou popsána výhodná provedení vynálezu.
Polypeptid
Polypeptid je výhodně peptidový hormon jiný než inzulín, jako je vasopresin, analogy vasopresinu, desmopresin, glukagon, kortikotropin (ACTH), gonadotropin (luteinizační hormon nebo LHRH), kalcitonin, C-peptid inzulínu, parathyroidní hormon (ΡΊΉ), lidský růstový hormon (hGH), růstový hormon (HG), růstový hormon uvolňující hormon (GHRH), oxytocin, kortikotropin uvolňující hormon (CRH), analogy somatostatinu, analogy agonisty somatotropinu (GnRHa), umělý natriuretický peptid (hANP), tyroxin uvolňující hormon (TRHrh), folikuly stimulující hormon (FSH) a prolaktin.
Jiné možné polypeptidy zahrnují růstové faktory, interleukiny, polypeptidové vakcíny, enzymy, endorfiny, gíykoproteiny, lipoproteiny a polypeptidy zahrnuté v krevní koagulační kaskádě, které vykazují svůj farmakologický účinek systémově. Předpokládá se, že většina, ne-li všechny polypeptidy malé až střední velikosti, relativně vysoce rozpustné ve vodě, a s isoelektrickým bodem mezi přibližně pH 3 a pH 8, mohou být účinně dodávány metodami podle vynálezu.
Enhancer
Použití absorpčního enhanceru je podstatné, je-li polypeptid samotný špatně absorbován plícemi. Použitý enhancer může být kterýkoliv z mnoha sloučenin, které působí zvýšení absorpce plícemi vrstvou epitheliálních buněk, pokrývající spodní respirační trakt a do připojené pulmonámí vaskulatury. Enhancer takto může působit několika možnými mechanismy:
(1) Zvýšením paracelulámí permeability polypeptidu provedením strukturních změn v těsných spojích mezi epitheliálními buňkami.
(2) Zvýšením transcelulámí permeability polypeptidu interakcí nebo extrakcí proteinových nebo lipodových složek membrány a tím porušením membránové integrity.
(3) Interakcí mezi enhancerem a polypeptidem, která zvyšuje rozpustnost polypeptidu ve vodném roztoku. Toto může probíhat zabráněním tvorby inzulínových agregátů (dimerů, trimerů, hexamerů) nebo solubilizací polypeptidových molekul v enhancerových micelách.
(4) Snížením viskozity nebo rozpuštěním, mukosní bariérové vrstvy alveol a pasáží plic a tím vystavením epitheliálního povrchu přímé absorpci polypeptidu.
Enhancery mohou působit buď pouze jedním z uvedených mechanismů nebo dvěma nebo více. U enhanceru působícího několika mechanismy je pravděpodobnější, že bude promotovat účinně absorpci polypeptidu než u enhanceru, který působí pouze jedním nebo dvěma.
Například povrchově aktivní látky jsou třídou enhancerů, o kterých se předpokládá, že působí všemi čtyřmi výše uvedenými mechanismy. Povrchově aktivní látky jsou amfifřlní molekuly mající jak lipofilní tak hydrofilní skupinu, s měnící se rovnováhou mezi těmito dvěma charakteristikami. Je-li molekula příliš lipofilní, může použitelnost substance omezit její malá rozpustnost ve vodě. Jestliže je zcela převládající hydrofilní část, mohou nicméně být povrchově aktivní vlastnosti molekuly minimální. Aby byla účinná, musí povrchově aktivní látka vykazovat vhodnou rovnováhu mezi dostatečnou rozpustností a dostatečnou povrchovou aktivitou.
Další důležitou vlastností povrchově aktivní látky je skutečný náboj povrchově aktivní látky při hodnotě pH v plicích (přibližně 7,4). Při pH 7,4 mají některé polypeptidy negativní skutečný náboj. Toto povede k elektrostatickému odpuzování mezi molekulami, které naopak bude bránit agregaci a tím zvyšovat rozpustnost. Je-li povrchově aktivní látka také negativně nabita, může interagovat s polypeptidem, například hydrofobními interakcemi a bude docházet k dalšímu
-4CZ 287656 B6 odpuzování polypeptidových molekul. V takovém případě bude aniontová povrchově aktivní látka vykazovat další výhodné (ve srovnání s těmi, které mají neutrální nebo skutečně pozitivní náboj při fyziologickém pH) zvyšování absorpce tím, že napomáhá stabilizovat polypeptid v monomemím stavu.
Mnoho odlišných sloučenin potenciálně vhodných jako enhancery v přípravcích podle vynálezu, bylo testováno na krysách, jak je popsáno dále v příkladu 2. Jiné substance se známými absorpci zvyšujícími vlastnostmi nebo s fyzikálními charakteristikami, které je činí pravděpodobnými kandidáty pro použití v metodě podle vynálezu, mohou být snadno testovány odborníkem v oboru in vivo zkouškou nebo alternativně in vitro zkouškou popsanou v příkladu 1.
Je možné, že kombinace dvou nebo více enhancerových substancí také poskytne dostačující výsledky. Použití takových kombinací v metodě podle vynálezu je také považováno za spadající do vynálezu.
Enhancer použitelný v metodách podle vynálezu bude spojovat účinné zvýšení absorpce polypeptidu se (1) ztrátou toxicity v použitých koncentracích a (2) dobrými vlastnostmi prášku, tj. v pevném stavu nebude lepivé nebo voskovité konzistence. Toxicita dané substance může být testována standardními způsoby jako je MTT zkouška, například jak je popsána v Int. J. Pharm. 65 (1990), 249-259. Práškové vlastnosti dané substance mohou být zjištěny z publikovaných údajů nebo empiricky.
Jedním z velmi slibných typů enhancerů je sůl mastné kyseliny. Bylo zjištěno, že sodná sůl nasycených mastných kyselin o délce uhlíkatého řetězce 10 (tj. kaprinát sodný), 12 (laurát sodný) a 14 (myristát sodný) dobře působí ve způsobu podle vynálezu. Draselné a lysinové soli kyseliny kaprinové byly také shledány jako účinné ve způsobu podle vynálezu. Jestliže je délka uhlíkového řetězce kratší než asi 10, může být povrchová aktivita povrchově aktivní látky příliš nízká a je-li délka řetězce větší než asi 14, klesá rozpustnost soli mastné kyseliny, což omezuje její použitelnost.
Nejvýhodnější substancí v předloženém vynálezu, která zvyšuje absorpcii polypeptidu ve spodním respiračním traktu je kaprinát sodný.
Různé protiionty mohou změnit rozpustnost soli nasycené mastné kyseliny ve vodě tak, že enhancer, mající počet uhlíků jiný než 10 až 14 by mohl být i výhodnější než enhancery specificky výše zmíněné. Soli nasycených mastných kyselin mohou být také použitelné v předloženém vynálezu, protože jsou rozpustnější ve vodě než soli nasycených mastných kyselin a mohou proto mít delší řetězec než posledně zmíněné a ještě si udržet rozpustnost nezbytnou pro úspěšné zvýšení polypeptidové absorpce.
Všechny zkoušené žlučové sole a deriváty žlučových solí (sodné sole ursodeoxycholátu, taurocholátu, glykocholátu a taurodihydrofusidátu) účinně zvyšují polypeptidovou absorpci v plicích.
Jako enhancery byly rovněž testovány fosfolipidy. Bylo zjištěno, že jednořetězcový fosfolipid (lysofosfatidylcholin) byl účinným enhancerem, zatímco dva dvouřetězcové fosfolipidy (dioktanoylfosfatidylcholin a didekanoylfosfatidylcholin) nebyly. Toto může být vysvětleno skutečností, že dvojřetězcové fosfolipidy jsou mnohem méně rozpustné ve vodě než jejich jednořetězcové protějšky; nicméně je důvod očekávat, že dvojřetězcové fosfolipidy kratší délky řetězce, mající větší rozpustnost ve vodě než jejich delší protějšky budou v předloženém vynálezu použity, takže použity mohou být fosfolipidy jak s krátkým, tak s dlouhým řetězcem.
Jeden glykosid, oktylglukopyranosid, byl testován jako enhancer v předloženém vynálezu a byl shledán jako mající určité absorpci zvyšující vlastnosti. Jiné alkylglykosidy jako jsou thioglukanopyranosidy a maltopyranosidy by mohly být také pokládány za vykazující absorpci zvyšující vlastnosti v metodách podle předloženého vynálezu.
-5CZ 287656 B6
Cyklodextriny a jejich deriváty účinně zvyšují nasální absorpci a mohou podobně působit v plicích. Byl zkoušen dimethyl-P-cyklodextrin a bylo zjištěno, že způsobuje zvýšení absorpce.
Dalšími potenciálně použitelnými enhancery jsou přirozeně se vyskytující povrchově aktivní látky, jako jsou soli glycyrrhizinové kyseliny, saponinové glykosidy a acylkamitiny.
V případě iontových enhancerů (například výše popsaných aniontových povrchově aktivních látek) může být důležitý charakter protiiontu. Konkrétní vybraný protiiont může ovlivňovat vlastnosti prášku, rozpustnost, stabilitu, hygroskopičnost a místní/systémovou toxicitu enhancerů nebo přípravku obsahujícího enhancer. Může také ovlivňovat stabilitu a/nebo rozpustnost polypeptidu, se kterým je kombinován. Obecně se předpokládá, že jako protiionty pro anionické enhancery budou vhodné jednomocné kovové kationty, jako ionty sodíku, draslíku, lithia, rubidia a cesia.
Poměry polypeptidu a enhancerů
Relativní poměry polypeptidu a enhancerů se mohou měnit podle potřeby. Musí být přítomno množství enhancerů, které umožňuje účinnou absorpci inhalovaného polypeptidu; nicméně by množství enhancerů mělo být udržováno tak nízké, jak je to možné, za účelem minimalizace nebezpečí škodlivých účinků způsobených enhancerem. Ačkoliv musí být testována každá jednotlivá kombinace polypeptid/enhancer pro stanovení optimálních poměru, předpokládá se, že pro dosažení přijatelné absorpce polypeptidu musí více než 10% směsi polypeptid/enhancer tvořit enhancer; u většiny typů enhancerů by poměr enhancerů měl být větší než 15 % nebo větší než 20 % a výhodně bude mezi 25 % a 50 %. Preferovaný poměr pro každou kombinaci polypeptid/enhancer (nebo polypeptid/enhancer/ředidlo) může být snadno stanoven odborníky v oboru farmacie standardními metodami, založenými na takových kritériích jako jsou kritérium účinnosti, konzistentního dodání optimální dávky, minimalizace vedlejších účinků a přijatelné rychlosti absorpce.
Žádné další složky nejsou nutné pro působení přípravku, ale mohou do něj být zahrnuty, je-li to žádoucí. Například množství prášku, který tvoří jedinou dávku konkrétní dané kombinace polypeptid/enhancer by mohlo být zvýšeno (např. pro použití v inhalačním zařízení, jehož dezén vyžaduje velký objem prášku na dávku) zředěním prášku farmaceuticky přijatelnými ředidly. Jiná aditiva mohou být obsažena pro usnadnění zpracování nebo pro zlepšení vlastností prášku nebo stability přípravku. Může být přidán příchuťový prášek tak, aby podíl prášku, který je nevyhnutelně umístěn v ústech a jícnu, vyvolával u pacienta příjemný pocit při dodání dávky z inhalačního zařízení. Jakákoliv další aditiva by měla mít následující vlastnosti (a) být stabilní a neposkytovat žádné nežádoucí vlivy na stabilitu polypeptidu a enhancerů, (b) neinterferovat nežádoucím způsobem s absorpcí polypeptidu, (c) mít dobré vlastnosti tak, jak jsou chápány v oboru farmacie, (d) nebýt hygroskopické a (e) nemít nežádoucí účinky na dýchací cesty v použité koncentraci. Vhodné typy takových aditiv zahrnují mono-, di- a polysacharidy, cukrové alkoholy a jiné polyoly, např. laktózu, glukózu, rafinózu, melezitózu, laktitol, maltitol, trehalózu, sacharózu, mannitol a škrob. Redukující cukry jako je laktóza a glukóza mají sklon ke tvorbě komplexů s proteiny, neredukující cukry jako je rafmóza, melezitóza, laktitol, maltitol, trehalóza, sacharóza, mannitol a škrob mohou být preferovanými aditivy pro použití v předloženém vynálezu. Taková aditiva mohou být přítomna v jakémkoliv množství od 0 % (tj. žádné aditivum) do téměř 100 % celkového množství přípravku.
Ve výhodném provedení poskytuje tento vynález terapeutický přípravek farmaceuticky aktivního polypeptidu a substance, která zvyšuje absorpci uvedeného polypeptidu ve spodním dýchacím traktu, kde přípravek je ve formě suchého práškového přípravku vhodného pro inhalaci, jehož alespoň 50% hmotn. tvoří (a) částice, mající průměr menší než asi 10 mikrometrů nebo (b) aglomeráty takových částic; v jiném výhodném provedení vynález poskytuje terapeutický přípravek, obsahující farmaceuticky aktivní polypeptid, substanci, která zvyšuje absorpci polypeptidu
-6CZ 287656 B6 ve spodním dýchacím traktu a farmaceuticky přijatelný nosič, kde přípravek je ve formě suchého prášku vhodného pro inhalaci, jehož alespoň 50 % hmotn. tvoří (a) částice, mající průměr menší než asi 10 mikrometrů, nebo (b) aglomeráty uvedených částic a v dalším výhodném provedení tento vynález poskytuje terapeutický přípravek, obsahující aktivní sloučeniny (A) farmaceuticky aktivní polypeptid a (B) substanci, která zvyšuje absorpci uvedeného polypeptidu ve spodním dýchacím traktu, kde alespoň 50 % celkové hmotnosti aktivních sloučenin (A) a (B) tvoří částice, mající průměr menší než asi 10 mikrometrů a farmaceuticky přijatelný nosič, kde tento přípravek je ve formě suchého práškového přípravku vhodného pro inhalaci, ve kterém může být vytvořena uspořádaná směs mezi aktivními sloučeninami a farmaceuticky přijatelným nosičem.
Popsaný práškový přípravek může být vyroben několika způsoby za použití běžných technik. V mnoha případech může být čištěný polypeptid získán z komerčních zdrojů. Alternativně může být zájmový polypeptid čištěn z přírodního zdroje za použití standardních biochemických technik, nebo může být získán expresí prokaryotických nebo eukaryotických buněk geneticky zpracovaných tak, aby obsahovaly nukleotidovou sekvenci, která kóduje polypeptid a má k sobě připojené vhodné expresí kontrolující sekvence (zahrnující transgenní zvířata upravená pro produkci požadovaného peptidu nebo proteinu, například v jejich mléku). Takové metody jsou v oboru standardní (např. viz Sambrook a spol., Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Peptidy (tj. polypeptidy mající 30 nebo méně aminokyselinových zbytků) mohou být snadno syntetizovány známými chemickými postupy.
Enhancery absorpce, jak jsou popsány výše, jsou obecně dostupné z komerčních zdrojů nebo mohou být vyrobeny za použití publikovaných metod. U iontových enhancerů může být protiiont spojený s enhancerem nahrazen jiným, je-li to žádoucí, za použití standardních iontovýměnných technik.
Při výrobě popsaného práškového přípravku bude obecně nutné mikronizovat prášek ve vhodném mlýnu, např. proudovém mlýnu, v některém bodě výroby, za účelem získání primárních částic o velikosti v rozmezí vhodné pro maximální uložení ve spodním dýchacím traktu (tj. pod 10 pm). Například je možno za sucha smísit prášky polypeptidu a enhancerů a pak společně mikronizovat substance; alternativně mohou být substance odděleně mikronizovány a pak smíseny. Jestliže sloučeniny, které se mísí, mají odlišné fyzikální vlastnosti jako je tvrdost a křehkost, mění se odolnost k mikronizaci a mohou být vyžadovány různé tlaky pro rozmělnění na vhodnou velikost částic. Jestliže se složky mikronizují společně, může být získaná velikost částic jedné ze složek nevyhovující. V takovém případě by bylo výhodné mikronizovat různé složky odděleně a pak je smísit.
Je také možné nejprve rozpustit složky ve vhodném rozpouštědle, např. vodě, pro dosažení míšení na molekulární úrovni. Tento postup také umožňuje upravit pH-hodnoty na požadovanou hladinu, například pro zlepšení absorpce polypeptidu. Farmaceuticky přijatelné hranice pH 3,0 až 8,5 pro inhalační produkty musí být vzaty v úvahu, protože produkty s pH mimo tyto hranice mohou vyvolávat dráždění a stažení dýchacích cest. Pro získání prášku musí být rozpouštědlo odstraněno způsobem, který zachová polypeptidovou biologickou aktivitu. Vhodné metody sušení zahrnují koncentraci ve vakuu, otevřené sušení, sušení postřikem a vymrazovací sušení. Teploty nad 40 °C po více než několik minut by obecně měly být vyloučeny, protože může docházet k degradaci určitých polypeptidů. Po stupni sušení může být pevný materiál, je-li to nezbytné, mlet pro získání obyčejného prášku, který se pak, je-li to nezbytné, mikronizuje.
Je-li to žádoucí, může být mikronizovaný prášek zpracován pro zlepšení tokových vlastností, např. suchou granulací za vzniku kulovitých aglomerátů s vynikajícími charakteristikami při zacházení s nimi, před tím, než je inkorporován do zamýšleného inhalátorového zařízení. V takovém případě může být zařízení konfigurováno pro zajištění toho, že aglomeráty jsou podstatně deaglomerovány před vystoupením ze zařízení tak, aby částice vstupující do respiračního traktu byly převážně v požadovaném rozmezí velikosti. Jestliže je požadována uspořádaná směs, musí
-7· být aktivní sloučenina zpracována, například mikronizací, za účelem získání, je-li to žádoucí, částic v určitém rozmezí velikosti částic. Nosič musí být také zpracován, například pro získání požadované velikosti a žádoucích vlastností povrchu, jako je určitý poměr povrchu ke hmotnosti částic, určitá drsnost, a pro dosažení optimálních adhezních sil v uspořádané směsi. Takové fyzikální požadavky na uspořádanou směs jsou dobře známé a existují různé způsoby pro získání směsí, které splňují tyto požadavky a mohou být stanoveny snadno odborníky v oboru podle určité situace.
Preferované inhalační zařízení by mělo mít následující charakteristiky dezénu: ochrana prášku před vlhkostí a žádné riziko příležitostných větších dávek; dále by mělo splňovat co nejvíce z následujících požadavků: ochrana prášku před světlem; vysoce dýchatelná frakce a vysoké ukládání v plicích v širokém intervalu rychlosti toku; malá odchylka dávky a dýchatelné frakce; malá retence prášku ve vfukovací trubičce - toto je zejména důležité pro multidávkové inhalátory, kde by polypeptid zadržený v hubičce mohl degradovat a pak být inhalován spolu s následující dávkou; nízká absorpce k povrchu inhalátoru; flexibilita dávky a nízká inhalační rezistence. Inhalátorem je výhodně jednodávkový inhalátor, i když mohou být také použity multidávkové inhalátory jako je multidávkový dechem spouštěný inhalátor pro vícenásobné použití. Výhodně je použitým inhalátorem suchý práškový inhalátor pro jediné použití jednotkové dávky spouštěné dechem.
Bylo připraveno mnoho suchých práškových formulací, obsahujících polypeptid a různé enhancery a byly testovány ve zkouškách in vivo a jsou dále popsány. Popsány jsou také in vitro zkoušky vhodné pro testování kombinací polypeptid/enhancer.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
In vitro metoda stanovení použitelnosti jednotlivých polypeptidů v předloženém vynálezu
Byla vyvinuta standardní in vitro zkouška za použití epitheliální buněčné linie, CaCo-2 (dostupná od Američan Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA) pro hodnocení schopnosti různých enhancerových sloučenin promotovat transport markérů přes epitheliální buněčnou monovrstvu, jako model epitheliální buněčné vrstvy, která působí v plicích oddělení alveolu od dodávané pulmonámí krve.
V této zkoušce jsou enhancer a polypeptid nebo jiný markér rozpuštěny ve vodném roztoku v různých poměrech a/nebo koncentracích a aplikovány na apikální stranu buněčné monovrstvy. Po 60 min inkubace při 37 °C a 95% RH (relativní vlhkost) se stanoví množství markéru na basolaterální straně buněk, např. použitím radioaktivně značeného markéru.
Pro testovaný enhancer, kaprinát sodný, je množství markéru (mannitol, Mr 360), které se objevuje na basolaterální straně, závislé na použité koncentraci enhanceru, alespoň 16 mM kaprinátu sodného (obr. 1). Toto platí i když se polypeptid inzulín přidá ke směsi enhancer/mannitol (1:3 kaprinát sodný: inzulín, hmotnostně) (obr. 2). Tato koncentrace kaprinátu sodného (16 mM) byla také shledána jako promotující absorpci buněčnou monovrstvou u dvou peptidů o nízké molekulové hmotnosti, inzulínu (Mr 5743) a vasopresinu (Mr 1208). Množství inzulínu, které prochází přes monovrstvu, se zdvojnásobuje za přítomnosti 16 mM kaprinátu sodného ve srovnání s množstvím v nepřítomnosti jakéhokoliv enhanceru; množství vasopresinu, které bylo absorbováno monovrstvou, se zvyšuje 10 až 15krát ve srovnání s množstvím za nepřítomnosti jakéhokoliv enhanceru.
-8CZ 287656 B6
Naopak, nebylo pozorováno žádné zvýšení rychlosti transportu pro větší proteiny, jako je cytochrom C (Mr 12 300), karbonanhydrása (Mr 30 000) a albumin (Mr 69 000), jsou-li testovány se 16mM kaprinátem sodným. Očekává se, že při vyšších koncentracích kaprinátu sodného se permeabilita buněk bude dále zvyšovat, což umožní transport větších polypeptidů; nicméně potenciální cytotoxicita kaprinátu sodného může bránit použití podstatně vyšších koncentrací tohoto enhanceru.
Jiné enhancery mohou umožňovat transport větších polypeptidů; tyto mohou být také testovány v tomto in vitro modelu epitheliální buněčné permeability, který může být použit jako screeningový nástroj pro rychlé testování jakékoliv požadované kombinace polypeptid/enhancer na použitelnost v metodách podle vynálezu.
Příklad 2
Metoda pro výběr enhancerů použitých v předloženém vynálezu
Každá ze sloučenin uvedených v tabulce 1 byla testována na svoji schopnost zvyšovat příjem polypeptidů (inzulínu) v krysím modelu. Výsledky s inzulínem jsou přijímány jako naznačující potenciál enhanceru pro zvýšení absorpce jiného polypeptidů.
V různých pokusech byly použity různé formy inzulínu: rekombinantní lidský, polosyntetický lidský nebo hovězí. Každá kompozice byla připravena, jak uvedeno výše, sušením a zpracováním roztoku inzulin/enhancer nebo inzulin/enhancer/laktóza pro získání inhalovatelného prášku. Prášek byl podáván krysám inhalací a byly následně sledovány hladiny glukózy v krvi krys, jako měření příjmu inzulínu. Tyto hladiny byly porovnány s odpovídajícími hodnotami získanými u krys, které inhalovaly inzulínové přípravky bez enhanceru.
Stejný in vivo modelový systém by mohl být použit pro testování jakéhokoliv peptidu nebo proteinu na použitelnost v metodách podle vynálezu dodáváním přípravku, obsahujícího peptid nebo protein kombinovaný s enhancerem stejnou inhalační metodou a hodnocením koncentrace požadovaného peptidu nebo proteinu do systémového oběhu testovaného zvířete (např. standardními imunozkouškami nebo biochemickými zkouškami vhodnými pro daný peptid nebo protein).
Tabulka I
| Substance | enhancer: inzulín: laktóza | účinek |
| oktylglukopyranosid | 4:4:92 | (+) |
| sodný ursodeoxycholát | 4:4:92 | + |
| sodný taurocholát | 4:4:92 | + |
| sodný glykocholát | 4:4:92 | + |
| lysofosfatidylcholin | 4:4:92 | + |
| dioktanoylfosfatidylcholin | 2:4:94 | (+) |
| didekanoylfosfatidylcholin | 4:4:94 | - |
| sodný taurodihydrofusidát | 2:4:94 | + |
| kaprylát sodný | 25:75:0 | - |
| kaprinát sodný | 10:90:0 | (+) |
| kaprinát sodný | 17,5:82,5:0 | (+) |
| kaprinát sodný | 25:75:0 | + |
| kaprinát sodný | 4:4:92 | + |
| laurát sodný | 25:75:0 | (+) |
| oleát draselný | 4:4:92 | + |
| kaprinát draselný | 27:73:0 | + |
-9CZ 287656 B6
Tabulka I - pokračování
Substance enhancer: inzulín: laktóza lysin-kaprinát myristát sodný dimethyl-P-cyklodextrin
35:65:0
30:70:0
75:25:0 účinek —+ + , +
+ účinek, tj. enhancer poskytuje významné zvýšení hladiny krevní glukózy žádný nebo velmi malý účinek (+) účinek, kteiý není možno označit jako „+“
Příklad 3
Terapeutický přípravek podle vynálezu
Lidský růstový hormon (hGH, Mr 22 000, zdroj Humatrope od Lilly, 3 díly) byl smísen s kaprinátem sodným (1 díl). Směs byla mleta v Retschově mechanickém mlýnu na velikost částic o hmotovém středním průměru (mass medián diameter, MMD) 6,7 pm.
Výsledný prášek byl podáván intratracheálně krysám a příjem hGH byl porovnán s příjmem z prášku s hmotovým středním průměrem (MMD) 9,6 pm, obsahujícího hGH a mannitol ve stejných poměrech a připraveného stejně jak je uvedeno výše.
Výsledky ukazují zlepšený příjem hGH v případě přípravku obsahujícího kaprinát sodný ve srovnání s příjmem z přípravku bez enhanceru.
Příklad 4
Přípravek obsahující polypeptid inzulín
Inzulín je zde použit jako zástupce jiných peptidů podle předloženého vynálezu.
Biosyntetický lidský inzulín (53 g) byl mikronizován v mlýnu Airfilco Jet Milí (ochranná známka; Airfilco Process Plant Limited) silákovým dusíkem (napájecí tlak 7x105Pa, tlak komoiy 5xl05 Pa), na hmotový střední průměr 2,4 mikrometrů.
Kaprinát sodný (170 g) byl mikronizován v mlýnu Airfilco Jett Milí (ochranná známka) s tlakovým dusíkem (napájecí tlak 5x105 Pa, tlak komory 3x105 Pa), na hmotový střední průměr 1,6 mikrometrů.
Mikronizovaný biosyntetický lidský inzulín (45 g) a kaprinát sodný (14,26 g) byly za sucha smíseny následujícím postupem: polovina inzulínu byla vložena do mísícího zařízení, zahrnujícího mísící válec objemu 4,4 litrů rozdělený síty šířky 1 mm do dvou oddílů, s kovovým kruhem v každém oddílu pro umožnění smísení a promíchání. Byly přidány kaprinát sodný a zbývající inzulín. Mísící válec byl uzavřen, obrácen o 180 stupňů a namontován na motorizované třepací zařízení. Motor byl zapojen a v třepání se pokračovalo přibližně dvě minuty, dokud všechen inzulín a kaprinát sodný neprošel sítem. Motor byl vypnut a mísící válec obrácen o 180 stupňů, opět namontován na třepací zařízení a opět bylo v třepání pokračováno až všechen prášek prošel sítem. Tento postup byl opakován ještě osmkrát za dosažení celkového času míšení asi 20 minut.
Takto získaný přípravek byl podán 5 psům inhalací v dávce 1 U/kg a hladina inzulínu v plazmě byla stanovena v různých časech od podání.
-10CZ 287656 B6
Získané výsledky byly porovnány s hladinami inzulínu v plazmě získanými s biosyntetickým inzulínem mikronizovaným, jak uvedeno výše, na střední hmotový průměr 2,4 mikrometrů, podaným pěti psům stejným způsobem a ve stejných dávkových hladinách a hladinami inzulínu v plazmě získanými při podání terapeutického přípravku pěti psům stejnou cestou a ve stejných dávkových hladinách jako výše. V tomto případě byly terapeutické přípravky připraveny následovně: Lidský semisyntetický inzulín byl gelově filtrován pro snížení obsahu zinku z 0,52 % na 0,01 % vztaženo na obsah inzulínu. Inzulín (4,5 g) a kaprinát sodný (0,5 g) byly rozpuštěny ve vodě (232 ml). Roztok byl míchán do vyčeření a pH upraveno na 7,0. Roztok byl zakoncentrován odpařením při 37 °C během asi dvou dnů. Získaný pevný koláč byl rozrušen a proset 0,5mm sítem a výsledný prášek mikronizován na tryskovém mlýnu na částice s hmotovým středním průměrem 3,1 mikrometrů.
Výsledky těchto porovnání jsou uvedeny na obr. 3 (p=0,0147 pro rozdíl mezi 75:25 a 100:0). Výsledky dokládají určité zlepšení v biodostupnosti inzulínu u 90:10 přípravku a výrazné zlepšení v biodostupnosti inzulínu u 75:25 přípravku, obsahujícího kaprinát sodný, ve srovnání se samotným inzulínem.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek ve formě suchého prášku pro inhalaci, vyznačující se tím, že obsahuje aktivní sloučeniny: (A) farmaceuticky aktivní polypeptid s molekulovou hmotností méně než 40 000 a (B) enhancerovou sloučeninu zvyšující systémovou absorpci uvedeného polypeptidu ve spodním dýchacím traktu, kde hmotnostní poměr polypeptidu k enhancerové sloučenině je 9 : 1 až 1 : 1, přičemž enhancerovou sloučeninou je povrchově aktivní látka vybraná ze skupiny zahrnující soli mastných kyselin, žlučové soli a jejich deriváty, fosfolipidy, alkylglykosidy, cyklodextriny, acylkamitiny a soli glycyrrhizové kyseliny, přičemž tento farmaceutický přípravek je ve formě suchého prášku pro inhalaci z inhalátoru suchého prášku, přičemž alespoň 50 % celkové hmotnosti aktivních sloučenin tvoří primární částice mající průměr menší nebo rovný 10 pm, kde uvedené primární částice jsou popřípadě formovány do aglomerátů.
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, který obsahuje buď (a) částice mající průměr méně než 10 pm, takže alespoň 50% hmotn. výsledného prášku tvoří popřípadě aglomerované částice mající průměr menší, nebo rovný 10 pm, nebo (b) hrubé částice mající průměr více než 20 pm, takže se vytvoří uspořádaná směs mezi aktivními sloučeninami a uvedeným nosičem.
- 3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedeným polypeptidem je polypeptidový hormon.
- 4. Přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedeným hormonem je vasopresin, analog vasopresinu, desmopresin, glukagon, kortikotropin (ACTH), gonadotropin (luteinizační hormon nebo LHRH), kalcitonin, C-peptid inzulínu, parathyroidní hormon (PTH), lidský růstový hormon (hGH), růstový hormon (HG), růstový hormon uvolňující hormon (GHRH), oxytocin, kortikotropin uvolňující hormon (CRH), analog somatostatinu, analog gonadotropinového agonisty (GnRHa), atriální natriuretický peptid (hANP), thyroxin uvolňující hormon (TRHrh), folikuly stimulující hormon (FSH) nebo prolaktin.
- 5. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedeným polypeptidem je růstový faktor, interleukin, polypeptidová vakcína, enzym, endorfín, glykoprotein,-11CZ 287656 B6 lipoprotein nebo polypeptid zahrnutý do kaskády srážení krve, ktetý vykazuje svůj farmakologický účinek systémově.
- 6. Přípravek podle libovolného z nároků laž5, vyznačující polypeptid má molekulovou hmotnost menší než 30 000.se tí m, že uvedený
- 7. Přípravek podle libovolného z nároků laž5, vyznačující polypeptid má molekulovou hmotnost menší než 25 000.se tí m, že uvedený
- 8. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 5, vyznačující polypeptid má molekulovou hmotnost menší než 20 000.tím, že uvedený
- 9. Přípravek podle libovolného z nároků laž5, vyznačující polypeptid má molekulovou hmotnost menší než 15 000.tím, že uvedený
- 10. Přípravek podle libovolného z nároků laž5, vyznačující polypeptid má molekulovou hmotnost menší než 10 000.že uvedený
- 11. Přípravek podle libovolného z nároků lažlO, vyznačující enhancerovou sloučeninou je sůl mastné kyseliny.se tí m, že uvedenou se
- 12. Přípravek podle libovolného z nároků lažlO, vyznačující enhancerovou sloučeninou je žlučová sůl, derivát žlučové soli, alkylglykosid, cyklodextrin nebo jeho derivát nebo fosfolipid.že uvedenou
- 13. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedenou enhancerovou sloučeninou je žlučová sůl.
- 14. Přípravek podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedenou žlučovou solí je sodná sůl ursodeoxycholátu, taurocholátu, glykocholátu nebo taurodihydrofusidátu.
- 15. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedenou žlučovou solí je taurocholát sodný.
- 16. Přípravek podle libovolného z nároků lažlO, vyznačující se tím, že uvedenou enhancerovou sloučeninou je acylkamitin.
- 17. Přípravek podle libovolného z nároků lažlO, vyznačující se tím, že uvedenou enhancerovou sloučeninou je alkylglykosid.
- 18. Přípravek podle libovolného z nároků 2ažl7, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je vybrán ze skupiny zahrnující mono-, di- a polysacharidy, cukrové alkoholy a j iné polyoly.
- 19. Přípravek podle nároku 18, vyznačující se tím, že nosičem je neredukující cukr.
- 20. Přípravek podle nároku 18, vyznačující se tím, že nosičem je rafmóza, melezitóza, laktitol, maltitol, trehalóza, sacharóza, mannitol nebo škrob.
- 21. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 20, vyznačující se tím, že enhancerová sloučenina je přítomná v množství více než 15 % hmota., vztaženo na celkové množství polypeptidu a enhancerové sloučeniny.-12CZ 287656 B6
- 22. Přípravek podle nároku 21, vyznačující se tím, že enhancerová sloučenina je přítomná v množství více než 20 % hmotn., vztaženo na celkové množství polypeptidu a enhancerové sloučeniny.
- 23. Přípravek podle nároku 21, vyznačující se tím, že enhancerová sloučenina je přítomná v množství mezi 25 % a 50 % hmotn., vztaženo na celkové množství polypeptidu a enhancerové sloučeniny.
- 24. Přípravek podle libovolného z nároků laž23, vyznačující se tím, zeje ve formě vhodné k aplikaci inhalačním zařízením.
- 25. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že je ve formě aglomerátů vhodných k aplikaci inhalačním zařízením, které při inhalaci uvedených aglomerátů z tohoto zařízení rozrušuje většinu těchto aglomerátů na částice mající průměr menší nebo rovný 10 pm.
- 26. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné k aplikaci jednodávkovým, dechem spouštěným inhalátorem suchého prášku pro jedno použití.
- 27. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné k aplikaci vícedávkovým, dechem spouštěným inhalátorem suchého prášku pro multidávkové použití.2 výkresy
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9302198A SE9302198D0 (sv) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Powder preparation for inhalation |
| SE9400371A SE9400371L (sv) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Kompositioner för inhalation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ339395A3 CZ339395A3 (en) | 1996-05-15 |
| CZ287656B6 true CZ287656B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=26661779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19953393A CZ287656B6 (en) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | Pharmaceutical preparation in the form of dry powder intended for inhalation |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952008A (cs) |
| EP (1) | EP0706383B1 (cs) |
| JP (2) | JPH09500621A (cs) |
| KR (1) | KR100372674B1 (cs) |
| CN (1) | CN1116030C (cs) |
| AT (1) | ATE206046T1 (cs) |
| AU (1) | AU692781B2 (cs) |
| BR (1) | BR9406908A (cs) |
| CA (1) | CA2166109C (cs) |
| CZ (1) | CZ287656B6 (cs) |
| DE (1) | DE69428442T2 (cs) |
| DK (1) | DK0706383T3 (cs) |
| EE (1) | EE03222B1 (cs) |
| EG (1) | EG21484A (cs) |
| ES (1) | ES2162865T3 (cs) |
| FI (1) | FI111909B (cs) |
| HK (1) | HK1009587A1 (cs) |
| HU (1) | HU226474B1 (cs) |
| IL (1) | IL110085A (cs) |
| IS (1) | IS1796B (cs) |
| MX (1) | MX9404762A (cs) |
| MY (1) | MY114125A (cs) |
| NO (1) | NO313080B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ268138A (cs) |
| PL (1) | PL178261B1 (cs) |
| PT (1) | PT706383E (cs) |
| SA (1) | SA94150060B1 (cs) |
| SK (1) | SK283253B6 (cs) |
| UA (1) | UA48111C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995000128A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300022B6 (cs) * | 2000-10-12 | 2009-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Zpusob výroby inhalacních prášku |
Families Citing this family (149)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6743777B1 (en) * | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| EP1283035A3 (en) * | 1994-12-22 | 2003-03-19 | AstraZeneca AB | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone |
| MX9704550A (es) | 1994-12-22 | 1997-10-31 | Astra Ab | Formulaciones de medicamentos en aerosol. |
| SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
| GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| CA2218074C (en) * | 1995-04-14 | 2002-10-08 | Mohammed Eljamal | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
| US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| US6022737A (en) * | 1995-11-02 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Formulations for non-viral in vivo transfection in the lungs |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| AU6611998A (en) * | 1997-03-20 | 1998-10-20 | Novo Nordisk A/S | Therapeutic powder formulation for pulmonary administration, containing crystalline insulin |
| US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| US5898028A (en) * | 1997-03-20 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| JPH11246439A (ja) * | 1998-03-02 | 1999-09-14 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 経粘膜用吸収促進剤 |
| US6284282B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
| TW570805B (en) * | 1998-09-01 | 2004-01-11 | Hoffmann La Roche | Water-soluble pharmaceutical composition in an ionic complex |
| GB9820746D0 (en) * | 1998-09-23 | 1998-11-18 | Pharmax Limited | Micronised pharmaceutical compositions |
| US6294153B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-25 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery |
| WO2000047203A1 (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Mqs, Inc. | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
| WO2000052037A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Eli Lilly And Company | Echinocandin/carbohydrate complexes |
| CA2362481C (en) * | 1999-03-03 | 2008-11-04 | Eli Lilly And Company | Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants |
| US6350432B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition |
| JP2002541213A (ja) | 1999-04-13 | 2002-12-03 | インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド | 不妊症の処置のための乾燥粉末処方物の肺投与 |
| WO2000061178A1 (en) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Inhale Therapeutics Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| EP1187639A1 (en) | 1999-06-04 | 2002-03-20 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
| US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| PT1808438E (pt) * | 1999-06-29 | 2015-01-14 | Mannkind Corp | Purificação e estabilização de péptidos e proteínas em agentes farmacêuticos |
| US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| EP1064934A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
| GB9916316D0 (en) * | 1999-07-12 | 1999-09-15 | Quadrant Holdings Cambridge | Dry powder compositions |
| AU7685200A (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-23 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery inhalational preparations and process for producing the same |
| US6676930B2 (en) | 1999-11-28 | 2004-01-13 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US7029700B2 (en) * | 2000-01-14 | 2006-04-18 | Brown University Research Foundation | Micronized freeze-dried particles |
| US6651655B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-11-25 | Quadrant Technologies Limited | Inhaled vaccines |
| AU2001231000A1 (en) * | 2000-01-19 | 2001-07-31 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration |
| US7166280B2 (en) | 2000-04-06 | 2007-01-23 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
| US20100303769A1 (en) * | 2000-04-06 | 2010-12-02 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
| KR100949539B1 (ko) | 2000-06-27 | 2010-03-25 | 벡투라 리미티드 | 약학 조성물용 입자의 제조 방법 |
| AU2001277230A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby |
| SE0002822L (sv) * | 2000-08-04 | 2002-01-29 | Microdrug Ag | Elektropulver |
| AU8111301A (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-18 | Inhale Therapeutic Syst | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
| WO2002051428A1 (fr) * | 2000-12-25 | 2002-07-04 | Shiseido Company, Ltd. | Composition de parfum stimulant le systeme sympathique |
| WO2002062317A2 (en) * | 2001-02-06 | 2002-08-15 | Innovata Biomed Limited | Bimodal dry powder formulation for inhalation |
| US20030072717A1 (en) | 2001-02-23 | 2003-04-17 | Vapotronics, Inc. | Inhalation device having an optimized air flow path |
| US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US7713932B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
| US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6828305B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US20050233945A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-10-20 | Larry Brown | Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles of insulin prepared by controlled phase separation |
| US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
| US6913903B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| WO2003035028A1 (en) * | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Nektar Therapeutics | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
| MXPA04004726A (es) * | 2001-11-19 | 2004-07-30 | Becton Dickinson Co | Composiciones farmaceuticas en forma particulada. |
| TWI324518B (en) | 2001-12-19 | 2010-05-11 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
| ATE385193T1 (de) | 2002-03-20 | 2008-02-15 | Mannkind Corp | Inhalationsgerät |
| SE525027C2 (sv) * | 2002-04-12 | 2004-11-16 | Microdrug Ag | Anordning utgörande en pulverlufthyvel |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US20040087543A1 (en) * | 2002-04-25 | 2004-05-06 | Zachary Shriver | Methods and products for mucosal delivery |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| US6991800B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
| DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
| US20040105821A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-06-03 | Howard Bernstein | Sustained release pharmaceutical formulation for inhalation |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| US6962006B2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
| PL1651248T3 (pl) | 2003-07-11 | 2010-02-26 | Novartis Ag | Doustnie dawkowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek dostarczający w postaci mikronizowanej |
| US9345664B2 (en) | 2003-09-02 | 2016-05-24 | Norton Healthcare Ltd | Process for preparing a medicament |
| EP1675571A2 (en) * | 2003-09-30 | 2006-07-05 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate therapeutic biologically active agents |
| US7560444B2 (en) * | 2003-10-01 | 2009-07-14 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents |
| US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
| WO2005067964A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-28 | Mannkind Corporation | A method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
| JO3102B1 (ar) * | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة |
| BRPI0509348A (pt) | 2004-04-21 | 2007-09-11 | Innovata Biomed Ltd | inalador |
| RU2006141358A (ru) | 2004-04-23 | 2008-05-27 | Сайдекс, Инк. (Us) | Препаративная форма для ингалятора сухого порошка, содержащая простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина |
| US20060127320A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-06-15 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of delivering parathyroid hormone to a human |
| US20060052305A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treating osteoporosis using intranasal parathyroid hormone |
| CN101151048A (zh) * | 2004-05-10 | 2008-03-26 | 纳斯泰克制药公司 | 增强甲状旁腺激素粘膜递送的组合物和方法 |
| CN105801686B (zh) | 2004-07-19 | 2020-04-07 | 比奥孔有限公司 | 胰岛素-低聚物共轭物、制剂及其用途 |
| CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
| CN101090711A (zh) | 2004-10-29 | 2007-12-19 | 哈佛学院校长同事会 | 治疗肺部感染的颗粒 |
| US7524510B2 (en) * | 2005-02-23 | 2009-04-28 | The Uab Research Foundation | Alkyl-glycoside enhanced vaccination |
| WO2007019554A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for delivery of active agents |
| DK1937219T3 (en) | 2005-09-14 | 2016-02-15 | Mannkind Corp | A method for drug formulation based on increasing the affinity of the crystalline surfaces of the microparticle of active principles |
| US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
| US20070173447A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-07-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method for treating osteoporosis by intranasal delivery of teriparatide with an anti-resorptive agent |
| US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
| US20080051332A1 (en) * | 2005-11-18 | 2008-02-28 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone |
| EP1978933A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-15 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
| EP1973523A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-01 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
| IN2015DN00888A (cs) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| US7718609B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-05-18 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20090054333A1 (en) * | 2006-10-17 | 2009-02-26 | Antonio Giordano | Peptide inhibitors of cyclin-dependent kinase activity and uses thereof |
| JP4830951B2 (ja) * | 2007-04-05 | 2011-12-07 | 株式会社日立製作所 | Ｉｃチップ搬送装置、及び、ｉｃチップ製造方法 |
| EP2203181B1 (en) | 2007-10-16 | 2018-02-14 | Biocon Limited | An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
| US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| SI2868315T1 (sl) | 2007-12-04 | 2017-10-30 | Biogen Chesapeake Llc | Izboljšane formulacije in metode za liofilizacijo in liofilizate zagotovljene z le-to |
| CN101951957A (zh) * | 2008-01-04 | 2011-01-19 | 百达尔公司 | 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| KR101933816B1 (ko) | 2008-06-13 | 2019-03-29 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
| EP2609954B1 (en) | 2008-06-20 | 2021-12-29 | MannKind Corporation | An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| EP2168573A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-03-31 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Formulations comprising ezetimibe |
| ES2548378T3 (es) * | 2008-11-04 | 2015-10-16 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Composición acuosa que contiene hormona foliculoestimulante |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| ES2739352T3 (es) | 2009-02-26 | 2020-01-30 | Glaxo Group Ltd | Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol |
| US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| US8538707B2 (en) | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| MY157166A (en) | 2009-06-12 | 2016-05-13 | Mankind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| JP5784622B2 (ja) | 2009-11-03 | 2015-09-24 | マンカインド コーポレ−ション | 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法 |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
| JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| IN2014CN03555A (cs) | 2011-10-25 | 2015-07-03 | Onclave Therapeutics Ltd | |
| ES2624294T3 (es) | 2012-07-12 | 2017-07-13 | Mannkind Corporation | Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| EP2970149B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-21 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| CN107106641B (zh) | 2014-10-31 | 2021-12-21 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 粉末制剂 |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE556587A (cs) * | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
| GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| JPS5795920A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
| US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
| EP0069715B1 (en) * | 1981-07-08 | 1986-11-05 | Aktiebolaget Draco | Powder inhalator |
| US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| US4959358A (en) * | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4548922A (en) * | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US5288498A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
| JPS61267528A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
| SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
| EP0200383A3 (en) * | 1985-04-15 | 1987-09-02 | Eli Lilly And Company | An improved method for administering insulin |
| US5122127A (en) * | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
| WO1986006959A1 (en) * | 1985-05-22 | 1986-12-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
| US4847298A (en) * | 1985-08-16 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
| IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
| SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| ES2053549T3 (es) * | 1986-08-11 | 1994-08-01 | Innovata Biomed Ltd | Un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica apropiada para inhalacion. |
| US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| GB8712176D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
| EP0360340A1 (en) * | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| SE8803935L (sv) * | 1988-10-31 | 1990-05-01 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
| US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| GB8900267D0 (en) * | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
| US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| ES2089011T3 (es) * | 1989-02-17 | 1996-10-01 | Liposome Co Inc | Excipiente lipidico de administracion nasal y aplicacion topica. |
| IT8920486A0 (it) * | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
| US5176132A (en) * | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
| JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| GB8921222D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| US5707644A (en) * | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
| GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| US5118494A (en) * | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| JPH05963A (ja) * | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| US5192548A (en) * | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
| JPH05507090A (ja) * | 1990-05-08 | 1993-10-14 | リポサーム テクノロジー インコーポレイテッド | 直接噴霧乾燥された薬剤／脂質粉末組成物 |
| EP0532546B1 (en) * | 1990-05-10 | 1998-03-18 | Bechgaard International Research And Development A/S | A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols |
| IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| US5086775A (en) * | 1990-11-02 | 1992-02-11 | University Of Rochester | Method and apparatus for using Doppler modulation parameters for estimation of vibration amplitude |
| GB9024365D0 (en) * | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| AU643141B2 (en) * | 1991-03-15 | 1993-11-04 | Amgen, Inc. | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
| ATE146359T1 (de) * | 1992-01-21 | 1997-01-15 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
| EP0566135A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative |
| ES2177544T3 (es) * | 1992-06-12 | 2002-12-16 | Teijin Ltd | Polvo ultrafinno para inhalar y metodo para su preparacion. |
| ATE220327T1 (de) * | 1992-09-29 | 2002-07-15 | Inhale Therapeutic Syst | Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons |
| US5364838A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| JPH08509465A (ja) * | 1993-01-29 | 1996-10-08 | マイリス メディカル コーポレーション | ホルモンの肺内送達 |
| BE1006873A6 (nl) * | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening. |
| WO1994023772A2 (en) * | 1993-04-06 | 1994-10-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
| US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5830853A (en) * | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5661130A (en) * | 1993-06-24 | 1997-08-26 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| GB9314614D0 (en) * | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
| US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
-
1994
- 1994-06-21 IS IS4179A patent/IS1796B/is unknown
- 1994-06-22 IL IL11008594A patent/IL110085A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 EG EG36794A patent/EG21484A/xx active
- 1994-06-22 MY MYPI94001613A patent/MY114125A/en unknown
- 1994-06-23 NZ NZ268138A patent/NZ268138A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 EP EP94919961A patent/EP0706383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 BR BR9406908A patent/BR9406908A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-23 AT AT94919961T patent/ATE206046T1/de active
- 1994-06-23 HU HU9503660A patent/HU226474B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 MX MX9404762A patent/MX9404762A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 ES ES94919961T patent/ES2162865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 AU AU70902/94A patent/AU692781B2/en not_active Ceased
- 1994-06-23 PT PT94919961T patent/PT706383E/pt unknown
- 1994-06-23 CA CA002166109A patent/CA2166109C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 JP JP7502737A patent/JPH09500621A/ja not_active Withdrawn
- 1994-06-23 UA UA95125418A patent/UA48111C2/uk unknown
- 1994-06-23 CZ CZ19953393A patent/CZ287656B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 KR KR1019950705905A patent/KR100372674B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 CN CN94192867A patent/CN1116030C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 PL PL94312210A patent/PL178261B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 DE DE69428442T patent/DE69428442T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 SK SK1602-95A patent/SK283253B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 DK DK94919961T patent/DK0706383T3/da active
- 1994-06-23 WO PCT/SE1994/000634 patent/WO1995000128A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-05 SA SA94150060A patent/SA94150060B1/ar unknown
- 1994-11-23 EE EE9400457A patent/EE03222B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-21 NO NO19955227A patent/NO313080B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 FI FI956228A patent/FI111909B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-19 US US08/858,122 patent/US5952008A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-01 HK HK98110333A patent/HK1009587A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-09 JP JP2005325089A patent/JP2006089497A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300022B6 (cs) * | 2000-10-12 | 2009-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Zpusob výroby inhalacních prášku |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5952008A (en) | Processes for preparing compositions for inhalation | |
| US6794357B1 (en) | Compositions for inhalation | |
| US6632456B1 (en) | Compositions for inhalation | |
| US6846801B1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| US5506203A (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| AU692780B2 (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| US5747445A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| US6165976A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| US20010003739A1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| RU2159108C2 (ru) | Композиции для ингаляции | |
| NZ328475A (en) | A pharmaceutical composition containing a polypeptide up to 40 kD and an enhancer for systemic delivery by inhalation | |
| US20010025037A1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120623 |