SA94150060B1 - تركيبات للاستنشاق - Google Patents
تركيبات للاستنشاق Download PDFInfo
- Publication number
- SA94150060B1 SA94150060B1 SA94150060A SA94150060A SA94150060B1 SA 94150060 B1 SA94150060 B1 SA 94150060B1 SA 94150060 A SA94150060 A SA 94150060A SA 94150060 A SA94150060 A SA 94150060A SA 94150060 B1 SA94150060 B1 SA 94150060B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- polypeptide
- composition
- compound
- hormone
- enhancer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 136
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 121
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 118
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 51
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 46
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 24
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 33
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 33
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- -1 compounds compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 10
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 9
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 8
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 8
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 8
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 8
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 7
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 6
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 6
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 5
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 3
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 3
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 3
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 3
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 3
- 108010005636 polypeptide C Proteins 0.000 claims description 3
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 claims description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 claims description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940014499 ursodeoxycholate Drugs 0.000 claims description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims 4
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 claims 2
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 claims 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims 2
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims 2
- 101710165661 Calcitonin-3 Proteins 0.000 claims 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 8
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 241001268392 Dalla Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- GIILEDSLOFRKFB-JEDNCBNOSA-N N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.N1CCNCC1 Chemical compound N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.N1CCNCC1 GIILEDSLOFRKFB-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEISEMBRECXZQD-UHFFFAOYSA-N [Rb].[K].[Na].[Li] Chemical compound [Rb].[K].[Na].[Li] MEISEMBRECXZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BAEPPRBJRDHGGF-UHFFFAOYSA-L disodium decanoate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O BAEPPRBJRDHGGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940065770 humatrope Drugs 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229950004152 insulin human Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 description 1
- 230000003094 perturbing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004537 potential cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940045845 sodium myristate Drugs 0.000 description 1
- JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الاختراع بمركبات صيدلانية تحتوي على خليط من polypeptide نشط صيدلانيا ومركب معزز enhancer compound والذي يؤدي إلى زيادة درجة الامتصاص العام systemic absorption ل polypeptide في رئة المريض ، ويكون الخليط على شكل مسحوق جاف dry powder ، تكون فيه نسبة 50% على الأقل من الكتلة الكلية ل polypeptide والعامل المعزز مكونة من جسيمات أولية primary particles ذات قطر أقل من أو مساوي لحوالي 10 ميكرون ، ويتم تشكيل الجسيمات الاولية بطريقة اختيارية الى تكتلات agglomerates ، وكذلك طرق تعاطي مثل هذه المركبات عن طريق الاستنشاق inhalation.
Description
py Sve composition for inhalation تركيبات للاستنشاق الوصف الكامل ٍ خلفية الاختراع طبياً dalla proteins و بروتينات peptides يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات ببتيدية وطرق تعاطيها. تؤدي إلى الحصول على قائمة طويلة recombinant DNA على الرغم من أن تقنية إلا أن هناك عيب رئيسي في العلاج peptides ومستمرة من العقاقير التي تتكون أساساً من © : قد عرقل بالفعل تحقيق النجاح الكامل في هذا المجال؛ وهو بوجه عام أن peptide المستند إلى لا يمكن تناولها عن طريق الفم في جرعات فعالة. حيث peptide العقاقير التي تتكون أساساً من أنها تتحطل بسرعة بفعل الإنزيمات في المعدة والأمعاء قبل أن تصل إلى مجرى الدم. وما لم يتم 0 المطلوب لكي يقاوم تلك الإنزيمات ولو جزئياً؛ فإن الطريقة الوحيدة polypeptide تعديل ال أو في «intravenous لتوصيل العقار قد تكون بظرق أخرى غير الفم ؛ مثل الحقن في الوريد ٠ ولقد لاقى التتاول عن طريق القنوات csubcutaneous أو تحت الجلد intramuscular العضل membranes عبر الأغشية الأثفية absorption الأخرى غير الفم (متل عن طريق الامتصاص (lung أو عبر الرئة rectal membranes أو غشاء المستقيم buccal membranes dad df nasal . نجاحاً محدوداً micronized partides ويتعلق الطلب الدولي رقم 9117650778 بتقديم جسيمات متحولة Vo بشرى وهي بوجه عام غير ثابتة في محلول مائي؛ interleukin أو interferon إلى مسحوق من upper or lower respiratory في صورة يمكن تناولها عبر المجرى التنفسي العلوي السفلي وتصلح الجسيمات الدقيقة من العنصر الفعال الذي يتم الحصول عليه عن طريق تجفيف 1 الفعال حيوياً وهو في حالة التجمد وبعد ذلك الطحن peptide محلول مائي من luophilization ض ب
- Ce أو من وسيلة aerosol (مع توخي الحذر) للتناول سواء من خلال تركيبة محلول 48 مسحوق جاف. inhaler استتشاق drugdelivery الجسم Jala يصف الطلب الدولي رقم 8846841557 نظام توصيل للعقار .0د للتناول عبر cronized paticles يشتمل على مجموعة من الجسيمات الكروية الدقيقة system لها خاصية تحفيز surfactont الأنف» ويقال أن كل جسيم تصاحبه مادة مزيلة لتوترات السطح 0 امتصاص العقار النشط. ض تتعلق البراءة الأمريكية رقم 80٠13697748 بتركيبات ذات أساس يساعد على تعاطي الدواء عن طريق الأئنف . وتحتوي تلك التركيبات على عقار من الس polypeptide و steroid sodium tauro — 24.25. dihydrofusidate Jie معلق في مادة 42813 quid propellant AB ٠ : والغرض من وجود steroid هو زيادة امتصاص العقار من خلال سطح الغشاء المخاطي .intranasally الأنف Jala وعادة ما يتم ذلك mucosal surfac
P.Ruin, Sydsvenska (Dagbladet) ١845 يونيو VY في مقال نشر يوم الأأتين أشار الباحث إلى إمكان تعاطي insulin مرضى السكري قد لا يحتاجون إلى حقن " Os inhalation apparatus غير محددة عبر جهاز استتنشاق "detergent مع 'مادة استحلاب insulin ١ 10 في يوماً ما في المستقبل. توضح البراءة الأمريكية رقم 01747 أسلوب للتعاطي الرئوي pulmonary لمواد دهنية liposomes تحتوي على مادة نشطة دوائياً ويتم خلط ال 885 مع بروتين مزيل ٠ لتوترات السطح في الحويصلات التنفسية لزيادة امتصاص Jiposomes توضح البراءة الأمريكية رقم 49454749 تركيبات لتعاطي العقاقير عبر الغشاء Ye. المخاطي transmucosal وتتكون من عقار ومادة استحلاب غير أيونية a non - ionic detergeut أو أكثر بالإضافة إلى واحد أو أكثر من أملاح الصفراء bile salts أو J fusidates مشتقاتها ض yyy
ٍٍ 1
للتعاطي عن طريق الأنف أساساً .ويمكن تهيئة العقار في صورة aersol مسحوق جاف معلق في
مادة دافعة .dry powdwe suspende him ولقد تبين أنه عندما يتم خلط peptide بروتين (يشار إليهما فيما بعد " polypeptide ") مع معزز enhancer مناسب للامتصاص ويتم إدخالها إلى الرئة في هيثة مسحوق ذو حجم © جزيثي مناسب فإنه يدخل بسهولة في الدورة الرثوية pulmonary circulation عن طريق الامتصاص من خلال طبقة الخلايا الظهارية epithelial في الجزء السفلي من الجهاز التتفسي Jower respiratory tract . ويتم ذلك بطريقة مناسبة من خلال استتشاق inhalation المسحوق : من جهاز استتشاق inhalation apparatus يخرج الجرعة المناسبة من polypeptide /المحفز في أحجام جسيمية تعزز وجوده في الجهاز التنفسي الأسفل بدلاً من أن يتم التعاطي من خلال الفم ٠ والحلقوم. (لسهولة الإشارة إليهما سيشار إلى ال polypeptide والمعزز لاحقاً بأنهما " active compounds "( . لتحقيق هذه الوسيلة المفضلة لتعاطي أكبر قدر من ال active compounds إلى الرئة فيجب أن يكون قطر جزيئات المسحوق أقل من ٠١ ميكرومتر (كأن يكون بين 2,01 - ٠ ميكرومتر والقطر المثالي بين 1-١ ميكرومتر). وفي النماذج المفضلة يتكون على JB ٠ (يفضل على الأقل 7700 ويفضل بشكل أكبر 79760 ؛ أو 0860 أو )٠ من إجمالي حجم ١ المركبات الفعالة التي تخرج من جهاز الاستنشاق inhalation apparatus في حدود القطر المطلوب. وصف عام للاختراع بذلك فإن الاختراع يشتمل على مادة دوائية تحتوي على خليط من جسيمات المركبات الفعالة 0( مادة دوائية فعالة من polypeptide (ب) ومركب معزز enhancer compound يسلعد ٠ على الامتصاص الموضعي systemic absorption لل polypeptide في الجهاز التنفسي الأسفل للمريض (يفضل الرئة) ويكون هذا الخليط في صورة مسحوق جاف dry powder صالح للاستنشاق حيث يكون على الأقل ٠ 78 من مقدار المادة الفعالة (أ) و (ب) في هيئة جزيئات يقل ض yy
ّ| و ٍِ قطرها أو يساوي ٠١ ميكرومتر (ميكرون). يمكن تهيئة الجزيئات بهذا الحجم أو يمكن تهيئتها في شكل كتل agglomerates ثم يتم فك تكتلها قبل إدخالها في القناة التتفسية للمريض. يمكن بالطبع أن تحتوي التركيبة على مكونات أخرى طبقاً للحاجة؛ بما في ذلك عوامل دوائية فعالة أخرى أو معززات enhancers أخرى وكذلك سواغات excipients دوائية مقبولة Jie مخففات ٠ اللزوجة diluents أو مواد حاملة carriers لذلك فإن المستحضرات الدوائية طبقاً للاختراع الحالي قد تحتوي على المركبات الفعالة فقط أو على مواد أخرى مثل مادة حاملة carrier مقبولة دوائياً يمكن أن تتكون من جسيمات يصل قطرها إلى أقل من ٠١ ميكرومتر (ميكرون) بحيث ; أن 78٠ على الأقل من إجمالي مقدار المسحوق يكون من جسيمات متكتلة agglomerated يقل قطرها عن ٠١ ميكرومتر (ميكرون). وعلى نحو بديل يمكن أن تتكون المادة الحاملة carrier ٠ بالطبع من جسيمات أكبر (جسيمات غير بدائية (coarse particles حيث يكون "الخليط المطلوب "ordered mixture بين المركبات الفعالة والمادة الحاملة :© المذكورة. تتوزع في الخليسط المطلوب الذي يسمى أيضاً الخليط المتفاعل interactive mixture أو اللاصق adhesive جسيمات دقيقة من العقار (المركب الفعال (active compound على سطح جسيمات السواغ excipient غير المصقولة (المادة الحاملة الدوائية المقبولة pharmaceutically acceptable carrier ١٠ في هذا الاختراع). ويفضل في هذه الحالة ألا تكون المركبات الفعالة في هيئة متكتلة ض قبل تكوين الخليط المطلوب. يمكن أن يزيد قطر الجسيمات غير المصقولة عن ٠١ ميكرومتر 0 . (ميكرون) OS يزيد عن ٠١ ميكرومتر (ميكرون). إذا زاد قطر الجسيمات غير المصقولة عن هذا الحد فلن يكون ذو أهمية قصوى ومن ثم يمكن استخدام أحجام غير مصقولة متعددة إذا دعت الحاجة إلى ذلك طبقاً لمتطلبات التركيبة المعينة. كما أنه ليس من الضروري أن تكون ve الجسيمات غير المصقولة ذات حجم متساوي غير أنه من المفضل أن تكون الجسيمات غير المصقولة في نفس حجم جسيمات الخليط. من المفضل أن يتراوح قطر الجسيمات غير المصقولة بين 800-70 ميكرومتر (ميكرون). ض بم
1 2 يفضل أن يكون polypeptide أي peptide أو protein دوائي أو تشخيصي مفيد ذو حجم صغير أو متوسط؛ أي أن يكون الوزن الجزيئي (MW) له ٠ ؛ كيلو دالتون KD حتى يسهل تعاطيه موضعيا. آليات امتصاص ال peptide المحسنة طبقاً للاختراع الحالي يتم تطبيقها بصفة عامة ويجب أن تطبق على كافة أنواع ال polypeptide المشار اليها إلا أن درجة تحسن امتصاصها تختلف باختلاف الوزن الجزيثشي والخواص الكيماوية الطبيعية physicochemical لل polypeptide والمعزز المستخدم. ومن المتوقع أن يكون الل polypeptide ذو الوزن الجزيئي حتى Te كيلو دالتون KD هو الأكثر نفعاً طبقاً للإختراع : الحالي (Fa ال polypeptide الذي لا يتعدى Yo أو 7١ كيلو دالتون 160 وعلى الأخص إذا لم يكن يتعدى ١١ أو ٠ كيلو دالتون KD يمكن Age wn اختبار صلاحية أي polypeptide ١١ للاستخدام طبقاً للاختراع الحالي مع استخدام معزز إما على كائن in vivo أو معملية in vitro كما سيوضح فيما بعد. ض يمكن أن يكون المركب المعزز المستخدم في تركيبات هذا الاختراع أي مركب ليعزز امتصاص ال polypeptide من خلال الخلايا الظهارية للجهاز التنفسي الأسفل ثم إلى الدورة الدموية systemic circulation . 'تعزيز الامتصاص enhances absorption " يعني أن مقدار ال polypeptide ١٠ الذي يتم امتصاصه في الدورة الدموية systemic circulation في وجود المعزز ض يكون أكثر منه في Alla عدم وجود المعزز. يفضل أن يكون polypeptide الذي يتم امتصاصه أكثر في وجود المعزز (باختلاف واضح من الناحية الإحصائية وباحتمالات للصدفة تقل عن 10( إن صلاحية أي معزز للاستخدام طبقاً للاختراع الحالي يمكن بسهولة تقديرها عن طريق الاختبارات على كائن invivo أو المعملية in vitro التي ستوضح Led بعد. Y. | إن مقدار polypeptide الذي يتم إمتصاصه طبقاً للإختراع الحالي يفضل ألا يقل عن Yo من المقدار الذي يتم امتصاصه في حالة عدم وجود المعزز ٠ في النماذج المفضلة تتم مضاعفة polypeptide الذي يتم إمتصاصه مرتين على الأقل أو ثلاث مرات أو الأفضل LK أربع مرات في وجود المعزز مقارنة بحالة عدم وجوده. ض يم
ا 2 يفضل أن يكون المعزز مادة مزيلة لتوترات السطح Jie surfactant أملاح الأحماض الدهنية saturated fatty acid salt أو أملاح الصفراء bile salt أو مشتقاتها أو alkyl glycoside أرى phospholipid cyclodextrin . يمكن أن يكون المعزز على Ju المثال sodium أو
potassium أى organic amine salt للأحماض الد Juady fatty acid FR في Als كونه حمض © دهني fatty acid أن يكون capric acid أو حمض دهني fatty acid أخر به ١141-٠١ ذرة كربون. يفضل أن يكون المعزز المستخدم هو sodium caprate . يفضل أن تتراوح نسبة polypeptide إلى المعزز من 9 ٠: إلى حوالي 1١ ؛ غير أن نسب المعزز التي تزيد عن ١:١ ْ سوف تساعد بالطبع عملية الامتصاص عن النسب الأقل من ذلك و من المعتقد أن مقدار المعزز المستخدم يجب ألا يزيد عن الحد المعقول لتحقيق القدر المطلوب من التعزيز حيث أن زيادة . ٠ المعزز قد تؤدي إلى حدوث آثار جانبية غير مرغوب فيها مثل التهيج الموضعي local .irritation كما يتضمن الاختراع طريقة للتعاطي الموضعي ل polypeptide فعال دوائياً عن طريق جعل المريض يستنشق التركيبة الدوائية المذكورة في هذا الاختراع حيث تتكون +0[ على الأقل من كمية المركبات الفعالة عند نقطة دخولها إلى القناة التنفسية للمريض من جسيمات ve ذات قطر ٠١ ميكرومتر (ميكرون) أو أقل. يتحقق ذلك باستخدام جهاز استتشفاق inhalation ض apparatus يستتشق من خلاله المريض المسحوق المطلوب؛ وحيث يكون المركب في شكل © مسحوق ويكون على هيئة تكتلات agglomerates من الجسيمات الأولية primary particles ويفضل أن يكون الجهاز مصمماً بحيث ينثر أجزاء غير متكتلة deagglomeration عند استنشاق المريض للمسحوق من الجهاز بحيث تنفك التكتلات agglomerates إلسى جسيمات ذات قطر JB من أو يساوي ٠١ ميكرومتر (ميكرون) قبل دخول المسحوق إلى الجهاز التنفسي للمريض. يحدث SSE هذه التكتلات agglomerates داخل الجهاز وانبعاثها يتم من خلال تخلخل الهواء الذي يتم Jala الجهاز عن طريق عملية الاستتشفاق. من المفضل ألا تكون التكتلات agglomerates في الخليط المطلوب حيث يجب أن تنطلق المركبات الفعالة في الخليط ض vyy
م - م المطلوب من الجسيمات الكبيرة عند الاستنشاق inhalation إما بوسائل ميكانيكية داخل جهاز الاستتشاق inhalation apparatus أو من خلال عملية الاستتشاق inhalation ذاتها أو بأي طوق أخرى بحيث يتم دخول المركبات الفعالة في الجهاز التنفسي الأسفل وتبقى الجسيمات الحاملة في الفم.
° يفضل أن يكون جهاز الاسنتشاق inhalation apparatus جهازاً لاستنشاق جرعة واحدة من المسحوق الجاف إلا أنه يمكن أيضاً of يكون جهازاً لجرعات متعددة من المسحوق الجاف. يشتمل الاختراع كذلك على طرق لتصنيع التركيبة الدوائية المناسبة للتعاطي من خلال ض الاستتنشاق. إحدى هذه الطرق هي بتوفير محلول مذاب فيه 0( polypeptide فعال دوائياً و (ب) مركب معزز يعمل على تعزيز عملية الامتصاص الموضعي لل polypeptide في الجهاز ٠ التنفسي الأسفل للمريض. ثم ينزع المذيب من المحلول لتبقى مادة صلبة جافة تحتوي على 1056م والمعزز ثم يتم سحق pulverized المادة الصلبة الجافة لإنتاج المسحوق. Jai طريقة ثانية على الخلط الجاف dry mixing 0( لل polypeptide الفعال دوائياً مع (ب) المركب المعزز ثم السحن micronizing إلى جسيمات لإنتاج الخليط المطلوب. وتشمل الطريقة الثالشة الحصول على المستحضر المسحوق الذي يحتوي على polypeptide وعلى مستحضر مسحوق vo | ثاني يحتوي على مركب معزز ثم خلط المستحضرين. في الحالات التي يفضل فيها إضافة مادة حاملة عدا حالات الخليط المطلوب فإنه يتم إضافة هذه المادة الحاملة إلى المحلول أو إلى الخليط الجاف dry mixing من مادة polypeptide الفعالة دوائياً قبل السحن micronizing إلى جسيمات أو يتم سحن المادة الحاملة إلى جسيمات وخلطها وهي جافة مع المكونات الأخرى المسحوقة أيضاً إلى جسيمات. في حالة إنتاج خليط مطلوب يتم خلط ال polypeptide المسحوق إلى © جسيمات مع المعزز المسحوق Lad إلى جسيمات في وجود مادة حاملة مناسبة. ض ام
ٍٍ Cao شرح مختصر للرسومات: sodium caprate هو رسم بياني يوضح تأثير التركيزات المختلفة ل (V) الشكل رقم خلال الطبقة الأحادية (mannitol) على المادة الناقلة للمركب المسبار enhancer . epithelial cells الخلايا الظهارية Ae | wmonolayer sodium caprate هو رسم بياني يوضح تأثير التركيزات المختلفة ل (Y) الشكل رقم ٠ خلال الطبقة الأحادية (mannitol) على المادة الناقلة للمركب المسبار ©: polypeptide في وجود epithelial cells لمزرعة الخلايا الظهارية monolayer . "وزناً) : ١ بنسبة polypeptide :sodium caprate) في البلازما مع الوقت بعد استتنشاق polypeptide هو رسم بياني لتركيز (TV) الشكل رقم و٠٠١: 56٠ بنسبة sodium caprate مع polypeptide بمفرده و polypeptide ٠١
Yo :Ve بنسبة sodium caprate مع polypeptide : الوصف التفصيلي يلي وصف عام لبعض النماذج المفضلة. Lad يتم : polypeptide وما شابه vasopressin مثل insulin «lay peptide hormone يفضل أن يكون Vo ض gonadotrophin و corticotropin (ACTH) glucagon و desmopressin و vasopressin هرمون الغده insulin من peptide—C calcitonin و (LHRH أو luteinizing hormone) human growth hormone وهرمون النمو البشري parathyroid hormone (PTH) جار الدرقية growth sill والهرمون المطلق لهرمون growth hormone (HG) وهرمون النمو (hGH) و الهرمون المطلق للكورتيكوتروبين oxytocin و hormone releasing hormone (GHRH) ٠ و somatostatin analogs ومشابه السوماتوستاتين corticotropin releasing hormone (CRH) و ال 08 الإذيني المفرز gonadotropin agonist analogs (GnRHa) مشابه محفز yyy ض
2 - ١. والهرمون المطلق للثيروكسين atrial natriuretic peptide (Hanp) للصوديوم في البول follicle والهرمون المحفز لحويصلات المبيض thyroxine releasing hormone (TRHrh) . prolactin و stimulating hormone (FSH) interleukins ى growth factors s— ill الأخرى قد تشمل معاملات polypeptides ال lipoproteins و glycoproteins endorphins enzymes و polypeptide ولاح ° تؤدي — 5 blood coagulation cascade pall تساعد على سرعة تجلط Al polypeptide من المتوقع أن غالبية إن لم يكن كل ال . systemically أثرها الدوائي في الدورة الدموية ذات الحجم الصغير إلى المتوسط أكثر قابلية للذوبان في الماء ويمكن إنتاج polypeptide ا بالطرق A= pH و ¥ = pH الفعالة لها بين isoelectric point النقطة المتعادلة كهربائياً المذكورة في هذا الاختراع. ٠ : ( The Enhancer المعزز ) المحفز بمفوده polypeptide إن استعمال معزز للإمتصاص يعد ذو أهمية قصوى حيث أن ال صعب امتصاصه في الرئة. المعزز المستخدم من جانب آخر يمكن أن يكون أي معزز من العديد من المركبات التي تعمل على تعزيز الامتصاص عبر طبقة الخلايا الظهارية المبطنة الرئوية المجاورة. ويؤدي المعزز هذا vasculature للجهاز التنفسي الأسفل ومن الأوعية الدموية _ ١ ٍ الدور من خلال عدد من الآليات الممكنة: عن طريق polypeptide لل paracellular permeability تعزيز النفاذية - بين- الخلوية ) ١ بين الخلايا الظهارية. tight حث إحداث تغييرات بنائية في الرباط المتين عن طريق polypeptide لل paracellular permeability تعزيز النفاذية - عبر- الخلوية ) " perturbing التفاعل مع أو استخراج مكونات البروتين أو الدهون من الغشاء ومن ثم التنويش x. . على سلامة عمل الغشاء yyy
7 -١١- الأمر الذي يؤدي إلى زيادة ذوبان ال polypeptide التفاعل بين المعزز وال ) * في المحلول المائي. يمكن أن يحدث ذلك عن طريق منع تكوين تكتلات 010008
Olga (الثنائية والثلاثية والسداسية) أو عن طريق زيادة polypeptide ال agglomerates للمعزز. micelles الجسيمات المكهربة A polypeptide جزيئات ال the أو إذابة الحاجز المخاطي المبطن لحويصلات ومجاري الرئة viscosity خفض لزوجة ) 4 ٠ ومن ثم تعريض السطح الظهاري mucus barrier lining the alveoli and passages of the lung مباشرة. polypeptide لامتصاص ض يمكن أن تعمل المعززات بأي من الآليات المذكورة بعاليه أو باثنين منها أو أكثر. كما عن المعزز polypeptide أن المعزز الذي يعمل بعدد من الآليات أكثر قابلية لتحسين امتصاص الذي يعمل بآلية واخدة أو اثنتين. ٠ على سبيل المثال هي فئة من المعززات التي surfactant المواد المزيلة لتوترات السطح amphiphilic وهي جزيئات مزدوجة القطبية cally تعمل بالآليات الأربع المذكورة Lely يعتقد مع اختلاف التوازنات بين hydrophilic وشق محب للماء lipophilic لها شق محب للدهون + هاتين الخاصتين. فإذا كان الجزيء يميل إلى الدهنية فإن قلة قابلية الذوبان للمادة في الماء surface تحد من فائدتهاء أما إذا كان الجزيء يميل إلى المائية فإن الخواص السطحية الفعالة ١ للجزيء قد تقل كثيراًء وعلى ذلك ومن أجل أن تكون المواد المزيلة لتوترات active properties فعالة بدرجة مرضية يجب أن تكون خواصها متوازنة من حيث الذوبان surfactant السطح بدرجة كافية. surface activity والنشاط السطحي solubility ذات الأمية هي أن يكون surfactant لتوترات السطح AL Sal أحد خواص المواد الرئة ApH عند مقدار surfactant المادة المزيلة لتوترات السطح net charge إجمالي شحنة Y- إجمالي شضحنة polypeptides مقدارها 4,/ا يكون لبعض ال pH (حوالي 7,4) . عندما تكون بين الجزيئات والذي يؤدي electrostatic repulsion سالبة. ينتج عن ذلك تنافر كهروستاتيكي 7979. ض
١١7 - - 7 بالتالي لمنع التكتل ومن ثم يزيد من الذوبان. إذا كانت المواد المزيلة لتوترات السطح Lind surfactant سالبة الشحنة فمن الممكن أن تتفاعل مع polypeptide عن طريق التفاعلات المانعة لامتصاص الماء وبالتالي يحدث مزيد من التتافر بين جزيئات polypeptide . وفي هذه الحالة فإن المواد المزيلة لتوترات السطح surfactant سالبة الشحنة ستكون لها ميزة إضافية 0 (المقارنة مع تلك المواد ذات الشحنة المتعادلة أو الموجبة في حالة القيمة الفسيوبوجية physiological ل (pH بتعزيز الامتصاص عن طريق مساعدة polypeptide على التوازن في Al) ال monomeric (الأحادية) . ا تم اختبار عدد من المركبات المختلفة التي يمكن استخدامها كمعززات طبقاً لهذا الاختراع على الفئران كما هو موضح في المثال (Y) كما يمكن اختبار العديد من المواد ٠ الأخرى المعروف عنها خواص تعزيز الامتصاص أو ذات الخواص الفسيولوجية physiological التي تجعلها صالحة للاستعمال طبقاً لهذا الاختراع بواسطة ذوو المهارة العادية عن طريق الاختبارات على كائن in vivo أو المعملية in vitro طبقاً لما ورد في المثال .)١( يمكن أن توضح توليفة من اثنين أو أكثر من المواد المعززة نتائج مرضية حيث يعتبر استخدام تلك التوليفة في الطريقة الخاصة بالاختراع ضمن نطاق الاختراع. Ve إن المعزز الذي يعد Fae طبقاً لهذا الاختراع يجب أن يجمع بين التعزيز الفهال لامتصاص polypeptide مع )١( عدم السمية Jack of toxicity في التركيزات المستخدمة و ض (Y) الخواص الجيدة له كمسحوق أي إنعدام قابليتة للالتصاق sticky أو التشمع waxy في الحالة الصلبة. يمكن اختبار السمية لمادة معينة بالطرق العادية ie طريقة MTT للاختبار و الموضحة في المجلة الدولية للدواء )249-259 ,)1990( Int.
J.
Pharm.,65 ). إن خواص المسحوق sa YT معينة يمكن التحقق منها مما نشر عن مادة المسحوق أو عن طريق التجربة العملية .empirically ض vy
= 7 أحد الانواع الواعدة للغاية كمعززات هو ملح الأحماض الدهنية salt of a fatty acid حيث وجد أن sodium salt في الأحماض الدهنية المشبعة لطول سلسلة كربون مقدارها ١٠(مثل (sodium caprate و LS) VY في (sodium laurate ى ٠4 (مثل (sodium myristate يحقق نتائج طيبة للغاية طبقاً لهذا الاختراع. كما وجد أن أملاح potassium و الليسين capric — lysine cddacid ٠ أثر فعال طبقاً لهذا الاختراع. أما إذا كان طول السلسلة الكربونية أقل من حوالي ٠١ فإن النشاط السطحي للمواد المزيلة لتوترات السطح surfactant سيكون منخفضاً جداً وإذا كان طول السلسلة الكربونية أكبر من حوالي VE فإن نقص ذوبان أملاح الأحماض الدهنية saturated fatty acid salt | في الماء سوف يحد من فائدتها. من المفضل للغاية طبقاً للإختراع الحالي أن تكون المادة التي تعزز من امتصاص ال polypeptide ٠ في أسفل الجهاز التنفسي هي .sodium caprate هناك الكثير من معادلات الأيون التي يمكن أن تغير من ذوبان ملح الأحماض الدهنية المشبعة saturated fatty acid salt في الماء بحيث أن المعزز الذي يزيد فيه طول السلسلة الكربونية عن ١4-٠١ قد يكون أكثر فائدة من المعززات المذكورة تحديداً بعاليه. كما أن أملاح ٍ الأحماض الدهنية غير المشبعة unsaturated fatty acids salt يمكن أيضاً أن تكون مفيدة في ve الاختراع الحالي نظراً لأنها أكثر قابلية للذوبان في الماء عن أملاح الأحماض الدهنية المشبعة saturated fatty acid salt ؛ ويمكن بالتالي أن يكون طول ALL الكربونية لها أكبر من Cd
الأحماض الدهنية المشبعة saturated fatty acid salt ومع ذلك تحتفظ بالقدرة على الذوبان
اللادزمة لامتصاص معزز .polypeptide جميع أنواع أملاح الصفراء bile salt ومشتقاتها التي اختبرت sodium salts) ursodeoxycholate ٠ و (taurodihydrofusidate glycocholate taurocholate تساعد في
تعزيز امتصاص polypeptide في الرئة.
ض ب
١) — - 2 تم lad اختبار دهون phospholipids كمعززات حيث وجد أن phospholipid أحادي السلسلة (Lysophospatidylcholine) single-chain فعال كمعزز في حين أن اثنان من ثثائية السلسسلة dioctanoylphosphatidylcholine ( double-chain (didecanoylphosphatidylcholine لم تكن فعالة كمعززات . ويمكن تفسير ذلك بأن phospholipids ٠ ثنائية السلسلة single-chain أقل كثيراً في قابلية الذوبان في الماء عن أحادية السلسلة . «single-chain غير أنه قد يكون من المنطقي توقع أن phospholipids ثنائية السلسلة double-chain الأقصر والتي لها قابلية أعلى على الذوبان في الماء من phospholipids ; ثنائية السلسلة double-chain الأطول في السلسلة الكربونية سوف تكون مفيدة كمعززات طبق ا للاختراع الحالي بحيث أنه يمكن استخدام JS من phospholipids أحادية السلسلة single-chain ٠ وثشائية السلسلة double-chain طبقاً لهذا الاختراع. تم اختبار octylglucopyranoside glycoside كمعزز طبقاً للاختراع الحالي ووجد أن له بعض الخواص المعززة للامتصاص وبالتالي فإنه من المتوقع أن alkyl glycosides الأخرى مثل hioglucopyranosides و maltopyranosides سوف يكون لها خواص جيده في تعزيز الامتصاص طبقاً للطرق الواردة في الاختراع. Vo نظراً لأن cyclodextrins ومشتقاته تعزز من فعالية الامتصاص من الأنف فقد يكون لها ذات الأثر في الرئة. وقد تم اختبار Dimethyl -8 cyclodextrin ووجد أن له أثر في تعزيز الامتصاص. من ضمن المواد المزيلة لتوترات السطح surfactant المفيدة sodium salicylate -methoxysalicylate 5 والمواد الطبيعية المزيلة لتوكتسرات المسطح surfactant مثل أملاح saponin glycosides s glycyrrhizine acid ١ ٠ و .acyl carnitines بالنسبة للمعززات الأيونية ionic enhancers (مثل المواد A Lal لتوترات السطح surfactant الأيونية fonic الموضحة بعاليه) فإن طبيعة معادل الأيون counterion تعتبر ذات ض ض اس
Ce َس
أهمية قصوى. فإن معادل الأيون taal counterion يمكن أن يؤثر في خواص المسحوق
وذوبانه وثباته وامتصاصه للرطوبة والسمية المحلية loca العامة systemic للمعزز أو أي
تركيبة تحتوي ade كما يمكن Lad أن يؤثر في ثبات و/أو ذوبان polypeptide المتحد معه.
بصفه عامة من المتوقع أن ال cations (الأيونات موجبة الشحنة) المعدنية أحادية التكلفؤ
م مثل rubidium lithium potassium sodium و cesium تعد مفيدة كمعادلات أيونية counterions للمعززات anionic كما أن ammonia و العضوية organic amines تشكل 4%
أخرى من ال cations المتوقع أن تكون مناسبة للاستخدام مع الممززات ال anionic
ِ ذات شق من acid عنا«واعه + .ومن أمثلة هذه organic amines ethanolamine diethanolamine و triethanolamine و 2-amino-2-methylethylamine و betaines
٠ و cthylenediamine و arginine 5 N,N-dibensylethylenetetraamine و hexamethylenetetraamine فى histidine وى piperazine lysine 5 N-methylpiperidine spermidine و tris(hydroxymethyl)aminomethane 5 spermine .
حيث يلاحظ تعزيز فعال لامتصاص polypeptide في الرئة لعدد من المعززات التي اختبرت فمن المتوقع أنه يوجد الكثير له نفس الأثر . كريات النشا الدقيقة Starch microspheres ١ تعزز بفعالية الوفرة الحيوية لل polypeptide الذي يتم تعاطيه من خلال الأغشية الأنفية وم اختبارها كمعزز طبقاً لطرق هذا الاختراع وعلى الرغم من أنه ثبت أنها قليلة الاستخدام في التعاطي من خلال القناة الرئوية pulmonary route في النموذج الحيواني animal model الموضح في الاختراع فإنه من المعتقد أن السبب في ذلك يرجع إلى صعوبات فنية والتي إذا تم التغلب عليها قد تؤدي إلى نجاح التعاطي من خلال القناه الرئوية .
Y. تعد المركبات الخطافية 0561808 فئة من المعززات التي يعتقد أنها تعمل من خلال ارتباط أيونات الكالسيوم. حيث أن calcium ions تساعد في المحافظة على المسافات الفراغية بين الخلايا بالإضافة إلى Led تقلل من ذوبان ال polypeptide فإن ارتباط هذه الأيونات قد تودي نظرياً إلى زيادة ذوبان لل polypeptide وتزيد من النفاذية بين الخلوية لل
yyy ض
72 - ١ -
polypeptide « وذلك على الرغم من أنه باختبار أحد المركبات الخطافية وهو sodium salt ل ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) تبين أنه غير مؤثر في تعزيز امتصاص insulin في نموذج الفأر rat model الذي تم اختباره؛ وقد تثبت مركبات خطافية أخرى رابطة لأيونات
الكالسيوم أنها أكثر فائدة. َ
enhancer و المعزز polypeptide نسب ال ٠ والمعزز حسب الحاجة. غير أنه يجب وجود polypeptide يمكن أن تتفاوت النسب بين بأنه يبب أن Le المستتشق polypeptide كمية كافية من المعزز للسماح بإمتصاص جيد لل تبقى كمية المعزز أقل ما يمكن لتقليل احتمال حدوث الآثار الضارة التى يحدثها المعزز. في والمعزز حتى يمكن تحديد النسبة polypeptide حين أنه يجب اختبار كل نسب ارتباط بين فإن نسبة polypeptide المثلى إلا أنه من المتوقع أنه لكي يتم تحقيق درجة امتصاص جيدة لل ٠ والمعزز يجب أن تكون معزز ولغالبية أنواع polypeptide من خليط ال 7٠١ لا تقل عن أكثر من 778 بل ومن المفضل F700 المعززات يجب أن تزيد نسبة المعزز في الخليط عن يمكن باستخدام الطرق النمطية المتبعة بواسطة ذوو المهارة . 780٠ و 77٠ أن تكون بين polypeptide والمعزز (أو بين polypeptide العادية في علم الأدوية تحديد النسبة المفضلة بين وتقليل الآثار Bal والمعزز ومخفف اللزوجة) وبنفس الطرق المتبعة يتم تحديد الجرعة ١ الجانبية وتحقيق معدل الامتصاص المعقول. ليست هناك أي مكونات أخرى مطلوب إضافتها على المستحضر لكي يعمل» غير ان بعض المكونات قد تضاف إذا كانت هناك رغبة في إضافتها. فعلى سبيل المثال إذا كان مطلوباً المزيلة sal _all/polypeptide استنشاق واحدة من de ja زيادة مقدار المسحوق الذي يكون مصمم بحيث يحتاج لحجسم inhalation apparatus لتوترات السطح (بسبب أن جهاز الاستنشاق ye أكبر من المسحوق لكل جرعة) وذلك عن طريق تخفيف المسحوق بإضافة مخففات مقبولة دوائياً. يمكن كذلك وضع إضافات أخرى لتحسين خواص المسحوق أو ثبات المستحضر أو بحيث أن نسبة المسحوق flavouring agent لتسهيل عمله. كما يمكن إضافة عامل لإعطاء نكهة بم
١7 - 7 التي تبقى في الفم أو البلعوم تساعد المريض على إدراك أن الجرعة التي استنشقها قد خرجست Sad من lea الاستتشاق inhalation apparatus إلى قنواته التتفسية. يجب أن يكون لأي ض إضافات الصفات التالية (أ) أن تكون لها صفة الثبات ولا تؤثر Llu على polypeptide والمعزز (ب) لا تمنع أو تقلل من امتصاص (z) polypeptide أن تكون لها خواص مسحوق طيبة طبقاً © لما هو متعارف عليه في صناعة الدواء (د) لا تكون ماصة للرطوبة Y (—=)hygroscopic يكون لها آثار ضارة على المجاري الهوائية طبقاً للتركيز المستخدم. من أنواع الإضافات المفيدة disaccharides s monosaccharides و polysaccharides و sugar alcohols و polyols 2 الأخرى raffinose glucose js lactose Ja و melezitose و maltitol lactitol و trehalose و sucrose و starch mannitol . نظراً لأن السكريات المختزلة lactose Je - 8108088 تميل إلى عمل مركبات معقدة بالاشتراك مع البروتينات فإن السكريات غير المختزلة melezitose raffinose J— fa و lactitol وى maltitol و trehalose و sucrose mannitol والنشا starch قد تكون هي الإضافات الأفضل لاستخدامها طبقاً للإختراع الحالي. يمكن إضافة هذه الإضافات بنسب تتراوح بين صفر# (بدون إضافات) إلى 7٠٠١ من إجمالي المستحضر. Yo في أحد النماذج المفضلة يوفر هذا الاختراع مستحضر دوأثي يتكون من polypeptide ض فعال دوائياً ومادة تعزز امتصاص هذا polypeptide في الجهاز التتفسي الأسفل وهذا المستحضر في صورة مسحوق جاف صالح للاستنشاق ويتكون على الأقل 75٠0 من حجمه من : 0 جسيمات particles ذات قطر أقل من ٠١ ميكرومتر (ميكرون) أو (ب) كتلات 8 من تلك الجسيمات. في أحد النماذج المفضلة الأخرى يوفر هذا الاختراع ٠ - مستحضر دوائي يتكون من polypeptide فعال دوائياً ومادة تعزز امتصاص 08 فسي الجهاز التنفسي الأسفل ومادة lala مقبولة دوائياً وهذا المستحضر في هيئة مسحوق Cla صالح للاستنشاق ويتكون ٠ 75 على الأقل من حجمه من (أ) جسيمات ذات قطر أقل من ٠١ ميكرومتر (ميكرون) أو (ب) تكتلات agglomerates من هذه الجزيئات. وفي نموذج مفضل Fry |
7 - A= فعال دوائياً polypeptide آخر يوفر هذا الاختراع مستحضر دوائي يتكون من مركبات فعالة (أ) على 75 ٠ في الجهاز التنفسي الأسفل حيث يكون polypeptide (ب) ومادة تعزز من امتصاص ٠١ الأقل من حجم المركبات الفعالة (أ) و (ب) تتكون من جسيمات ذات قطر أقل من ميكرومتر (ميكرون) ومادة حاملة مقبولة دوائياً وهذا المستحضر في صورة مسحوق جاف - صالح للاستنشاق يكون فيه الخليط المطلوب عبارة عن المركبات الفعالة والمادة الحاملة المقبولة © . دو يمكن تحضير المستحضر الذي على هيئة مسحوق بطرق متعددة باستخدام تقنيات نمطية النقي من مصادر تجارية ثم يتم polypeptide الحصول على ال (Sa وفي الكثير من الحالات ; المستخرج من مصادر طبيعية باستخدام تقنيات كيميائية حيوية عادية polypeptide تنقية باستخدام خلايا polypeptide الحصول على (Say كما standard biochemical techniques ٠ أو خلايا بدائية eukaryotic ذات نواة طبيعية genetically engineered هندسة وراثية تحمل معلومة nucleotide sequence مصممة لكي تحتوي على تسلسل نيوكليوتيدي prokaryotic (بما في ذلك expression ومرتبط بها تسلسل تحكم مناسب للتعبير polypeptide encodes أو البروتين المطلوب في peptide لإنتاج ال transgenic animal الحيوانات المحولة وراثياً
Sambrook et la) لبنها على سبيل المثال). هذه الاساليب المذكورة تعد معروفة في هذا المجال ١ al. Molecular Cloning :A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, الذي polypeptide (أي peptide كما يمكن تصنيع ال (Cold Spring Harbor, NY,1989 بطرق كيميائية معروفة. (amino acid أو أقل من "٠ يحتوي على معززات الامتصاص السابق وصفها متوفرة أيضاً من المصادر التجارية كما يمكن تصنيعها بالطرق المنشورة. بالنسبة لمعززات الأيونات فإن معادل الأيون المرتبط بالمعزز © standard ion exchange يمكن استبداله بأخر باستخدام تقنيات تبادل الأيونات النمطية الرغبة في ذلك. ie techniques yyy ض
-؟٠١- 7 عند تصنيع المستحضر المكون من المسحوق السابق وصفه سوف يكون من اللازم بصفة عامة سحنه إلى جسيمات باستخدام مطحنة مناسبة Jie المطحنة jet mill Aa وذلك حتى يمكن إنتاج جسيمات أولية leans primary particles يناسب إمكان وضعها في الجهاز التنفسي الأسفل (أقل من ٠١ ميكرومتر). يمكن Mie الخلط ala لمسحوق ال polypeptide 0 ومسحوق المركب المعزز ثم يتم سحن المادتين سوياً إلى جسيمات أو يمكن سحن كل منها بمفردها ثم يتم الخلط. إذا كان للمركبات التي سيتم خلطها خواص طبيعية مختلفة من حيث القوة والصلابة ومقاومتها للسحن وبالتالي قد تتطلب وسائل ضغط مختلفة حتى يمكن سحنها إلى . أحجام جسيمية مناسبة . فإذا ما تم سحنها سوياً فإن حجم جسيمات أحد المكونات قد لا يكون مناسباً في هذه الحالة قد يكون من الأنسب أن يتم سحن كل مادة منفصلة ثم بعد ذلك يتم خلط ٠ المواد. يمكن Lad أن يتم أولاً إذابة المكونات في مذيب مناسب مثل الماء حتى يتم الخلط على المستوى الجزيئي. هذا الإجراء يجعل من الممكن ضبط قيمة 11م للمستوى المطلوب حتى يمكن مثلاً تحسين امتصاص ال polypeptide . المستوى المقبول دوائياً من pH يتراوح بين ؟ إلى A,0 بالنسبة لمنتجات الاستتشاق inhalation الأمر الذي يجب أن يؤخذ في الاعتبار حيث أن ٠ المنتجات التي لا تتطبق مع هذه القيم قد تؤدي إلى التهيج irritation وتقلص المجاري الهوائية ض constriction of the airways للحصول على المسحوق يجب إزالة المادة المذيبة بطريقة تحافظ على النشاط الحيوي لل polypeptide وتشمل الطرق المناسبة للتجفيف التركيز الفراغعي vacuum concentration أو التجفيف المكشوف open drying أو التجفيف بالنثر spray drying أو التجفيف بالتجميد freeze drying يجب بصفة عامة تجنب التعريض لدرجة حرارة تزيد عن 0 هكم لأكثر من دقائق معدودة حتى لا يحدث تدهور لبعض ال polypeptide . يمكن بإنتهاء خطوة التجفيف طحن المادة الصلبة للحصول على المادة الصلبة غير المصقولة coarse powder ثم يمكن بعد ذلك سحنها إلى جسيمات صغيرة .micronized ض ry
ل ٍٍ ض يمكن عند الرغبة معالجة المسحوق لتحسين خواص التدفق flow properties عن طريق التحبيب الجاف dry granulation لعمل تكتلات كروية spherical agglomerates يسهل التعامل معها من حيث الخواص قبل وضعها في جهاز الاستنشاق inhalation apparatus المطلوب .في هذه الحالة يجب أن يكون الجهاز مصمماً بحيث ينفك تكتل المواد المتكتلة قبل نثرها من الجهاز 0 بحيث يكون حجم الجسيمات الداخلة إلى القنوات التنفسية للمريض في حدود الحجم المطلوب. عند الرغبة في الحصول على الخليط المطلوب يمكن معالجة المركب الفعال عن طريق السحن مثلاً للحصول عند الرغبة في ذلك على جسيمات في حدود حجم جزيئي معين. يمكن أيضاً ; معالجة المادة الحاملة للحصول على الحجم المطلوب والخواص السطحية المرغوبة desirable surface properties مثلاً نسبة السطح إلى الوزن أو الحصول على خشونة معينة ruggedness وذلك بهدف ضمان تحقيق أكبر قوة التصاق adhesion في الخليط المطلوب. المطالب الطبيعية pla 12) le (ean Saami) ll Ally Jal 5a LS 3g sma pla) Jada الذي يحقق تلك المطالب ويمكن بسهولة للمتمرس في هذا المجال أن يحددها طبقاً للظروف المحددة. يجب أن As في جهاز الاستنشاق inhalation apparatus المفضل المواصفات Aull ١ حماية المسحوق من الرطوبة moisture وعدم نثر جرعات أكبر من المحددة بالإضافة إلى ا حماية المسحوق من الضوء ومقدار عالي من إمكانية الاستتنشاق high respirable fraction ّ وتوصيل Je للرئة بمعدل فواصل تدفق عريضة broad flow rate وأقل انحراف عن حجم ٠ الجرعة المستنشقة وبقاء أقل كمية من المسحوق في قطعة الجهاز التي تدخل الم mouthpiece وهذا يعد من الأمور الهامة بالأخص بالنسبة lead الاستتشاق inhalation apparatus متعدد vy. الجرعات خاصة وأن polypeptide المتبقي في قطعة الجهاز التي تدخل الفم تتدهور خواصه ثم يتم استنشاقه مع الجرعات التالية؛ بالإضافة إلى تحقيق أقل قدر من الالتصاق adsorption على أسطح جهاز الاستنشاق inhalation apparatus وتوفر المرونة في تغيير حجم الجرعة وقلة المقاومة للاستتشاق. ويفضل أن يكون جهاز inhalation apparatus GLEE أحادي الجرعة ض ry
7١ - - 7 single dose على الرغم من أن الجهاز متعدد الجرعات Jie multi dose ذلك الذي يتم تشغيله من خلال عملية التنفس أو lea استتشاق inhalation apparatus المسحوق متعدد الاستخدامات multiple use يمكن استعماله. جهاز الاستتشاق inhalation apparatus المفضل استخدامه يجب أن يكون جهاز استتشاق inhalation apparatus مسحوق أحادي الجرعة ويتم تشغيله من خلال © عملية التنتفس ويستخدم لمرة واحدة single use
تم إعداد واختبار عدد من التركيبات في شكل مسحوق جاف تحتوي على polypeptide
والعديد من المعززات على كائنات حية in vivo وسيتم وصفها لاحقاً. كما يتم أيضاً وصف ْ" اختبارات معملية in vitro لاختيار مجموعات polypeptide والمعزز . مثال :)١( طريقة معملية لتحديد مدى فائدة polypeptides خاصة في الاختراع الحالي ٠١ تم تطوير اختبار معملي قياسي standard in vitro assay باستخدام نوع خلية ظهارية CaCo-2 « epithelial cell line (متوفر من خاال American Type Culture Collection (The (ATCC) Rockville, MD, USA وذلك لتقييم قدرة العديد من مركبات معززة على تحفيز نقل المواد المعلمة markers عبر طبقة أحادية للخلية الظهارية epithelial cell monolayer « وذلك كنموذج على طبقة الخلية الظهارية التي تعمل في الرئة لفمصسل الحويصلات alveolus vo : الرئوية عن الدورة الدموية في الرئة .pulmonary blood supply
وفي هذا الاختبار» يذوب المركب المعزز و polypeptide أو مادة معلمة أخرى في محلول مائي بنسب و/أو تركيزات مختلفة؛ وتستخدم في الجانب القمي apical من الطبقة الأحادية للخلية. وبعد ٠١ دقيقة من وضعها في حضانة عند 77م والرطوبة النسبية relative (RH) humidity 55 يتم تحديد كمية sald) المعلمة على الجانب السفلى للخلايا على سبيل
“radioactively labelled marker ala is المثال من خلال استخدام مادة معلمة عليها بطاقة بأنها ٠ . شعاعياً ald ض ض
- إلا 7 وفي المركب المعزز الذي تم sodium caprate co lial ؛ تعتمد كمية المادة المعلمة (MW360 « mannitol) التي تظهر على الجانب السفلي على تركيز المركب المعزز المستخدم؛ والذي يصل على الأقل حتى ١١ مللي مولار من sodium caprate (شكل .)١ ويعتبر هذا أمراً حقيقياً حتى عند إضافة polypeptide insulin إلى خليط المركب المعزز/امتتمصمده V:¥) insulin :sodium caprate ٠ بالوزن) (شكل ؟). وتم اكتشاف أن تركيز V1) sodium caprate مللي مولار) يشجع على الامتصاص عبر الطبقة الأحادية للخلية في اثنين من ال peptides 0 الذين لهما وزن جزيثي متنخفض؛ )5734 .vasopressin (MW 1208) insulin (MW ; تتضاعف كمية ال insulin المارة عبر الطبقة الأحادية في وجود ١١ مللي مولار من sodium caprate » وذلك بالمقارنة بالكمية في غياب أي مركب ra 3 ¢ وازدادت كمية vasopressin ٠ الذي تم امتصاصه عبر الطبقة الأحادية ١5-٠١ مرة بالمقارنة بالكمية الممتصة في غياب أي مركب معزز. وعلى العكس؛ لم تلاحظ أي زيادة في معدل النقل للبروتينات الأكبر cytochrome Jia «C (MW 12,300) و )30,000 carbonic anhydrase (MW و )69,000 albumin (MW عند الاختبار حتى ١١ مللي مولار من sodium caprate ومن المتوقع أنه مع ارتفاع تركيزات sodium caprate ٠ ؛ سوف تزداد نفاذية الخلايا مرة أخرى مما يسمح بنقل polypeptides أكبرء ْ ولكن قد تمنع خاصية السمية الخلوية cytotoxicity المحتملة لل sodium caprate استخدام تركيزات عالية بشكل أساسي من هذا المركب المعزز. ٠ وقد تسمح المركبات المعززة الأخرى بنقل polypeptides أكبر؛ وقد يتم اختبارها أيضاً في هذا النموذج المعملي لاختبار نفاذية الخلية الظهارية؛ ويمكن استخدامها كأداة فحص للاختبار Yo السريع لأي توليفة مفضلة من 8 / مركب معزز لمعرفة نفعهم في الطرق الخاصة بالاختراع. ض بم
- 7 7 مثال (7): طريقة لاختيار المركبات المعززة المفيدة في الاختراع الحالي تم اختبار كل مركب من المركبات المدرجة في جدول )١( لمعرفة قدرته على تعزيز امتصاص insulin polypeptide في نموذج الفثران ٠ وتعتبر نتائج insulin مؤشراً لقدرة المركب المعزز المحتملة على تعزيز امتصاص polypeptides الأخرى. ° تم استخدام أشكال متعددة من insulin في تجارب مختلفة: insulin بشرى ناتج عن عودة الارتباط الجيتي insulin « recombinant human insulin bovine : أو بشرى نصف تخليقي human 126ا9©0157008. تم تحضير كل تركيبة على النحو المذكور أعلاه؛ مع تجفيف insulin المركب المعزز ومعالجته أو محلول insulin /مركب معز ز/ WY lactose مسحوق استتشاق. ويتم إعطاء الفثران ذلك المسحوق عن طريق الاستنشاق» ٠ ومن ثم تتم مراقبة مستويات glucose في دم الفثران وذلك كمقياس لامتصاص insulin وقد تمت مقارنة تلك المستويات بالقيم المناظرة التي يتم الحصول عليها من الفئران التي استتشقت تركيبات insulin بدون مركب معزز. يمكن استخدام نفس النظام النموذجي للبشر in vivo model لاختبار فعالية أي peptide أو بروتين في الطرق الخاصة بالاختراع بواسطة استخدام نفس طريقة الاستتشاق inhalation mall ١ | تركيبة تحتوي على peptide أو بروتين مرغوب يجتمع مع مركب معزز؛ واختبار تركيز peptide أو بروتين مرغوب في الدورة الدموية systemic circulation لحيوان الاختبار (إعلى سبيل المثال بواسطة اختبارات المناعة القياسية standard immunoassays أو اختبارات الكيمياء الحيوية على نحو يتتاسب مع ال peptide أو البروتين). ض yyy
-76 ّ )١( dsm Effect Enhancer:Insulin:lactose مركب معزز: إنسولين: لاكتوز الأثر ض vipat wwe [0 sedmenie + الأثر أي يعطي المركب المعزز انخفاض ملحوظ في مستوى glucose في الدم - بدون تأثير أو تأثير ضعيف للغاية )+( أثرء ليس بها علامة مثل "+" yyy oo “vo مثال (©): مستحضر علاجي طبقاً للاختراع (hGH, MW 22kD, Source human growth hormone تم خلط هرمون النمو البشري 31 تم سحق الخليط في . )١ (جزء sodium caprate مع Humatrope from Lilly, 3Parts) حتى يصل متوسط قطر الجسيمات إلى ,لا Retsch mechanical mill سحق ميكانيكية ميكرومتر. ومقارنة intratraceally يتم إعطاء المسحوق الناتج للفثران داخل القصبة الهوائية ميكرومتر؛ يشتمل على 50117 و 9,76 MMD مع امتصاص المسحوق» hGH امتصاص : بنفس النسب ويتم تحضيره بنفس الطريقة الموضحة أعلاه. mannitol sodium caprate في التركيبة التي تحتوي hGH أشارت النتائج إلى تحسن في امتصاص بالمقارنة بالامتصاص في التركيبة بدون مركب معزز. ض cs polvseptide insulin على (5 sing مثال (4): مستحضر الأخرى طبقاً للاختراع الحالي. polypeptides هنا كمؤشر لل insulin يتم استخدام جم) إلى ©) biosynthetic human insulin البشري المخلق حيوياً insulin يتحول معاترنه باستخدام ا Jet Mill (Trade Mark, Airfilco Process Plant limited) مسحوق في 48 yall ضغط ¢ bar V feed pressure (ضغط التغذية pressurised nitrogen نتروجين مضغوط ١ بار) حتى يصل إجمالي متوسط القطر إلى 7,4 ميكرومتر. © «Airfilco Jet Mill(TM) إلى مسحرق في (pa) V+) Sodium caprate يتحول « bar © feed pressure إضغط لتغنية pressurised nitrogen باستخدام نتروجين مضغوط ميكرومتر. ٠,6 حتى يصل إجمالي متوسط القطر إلى (bar ¥ ضغط الغرفة ض الوم
ا ٍٍ يتم خلط insulin البشري المخلق حيوياً biosynthetic human insulin المتحول إلى مسحوق (a>£©) micronised و V€,Y1) sodium caprate جم) بالتجفيف طبقاً للإجراء التالي: تمت إضافة نصف كمية insulin إلى جهاز الخلط الذي يشتمل على أسطوانة خلط يصل حجمها إلى 4 لتر وتقسيمها بواسطة منخل بفتحة ١ملم إلى حجرتين؛ بحيث توجد حلقة معدنية في كل 0 حجرة للمساعدة في الخلط mixing والتقليب .stirring وتتم إضافة sodium caprate وأخيراً باقي insulin ¢ ثم يتم غلق أسطوانة Jalal) وتدويرها ١8١8 درجة وتركيبها في جهاز رج يعمل بموتور .motorised shaking apparatus ويتم تشغيل الموتور مع استمرار الرج لمدة حوالي دقيقتين» حتى يمر كل sodium caprate insulin من خلال المنخل. ويتم غلق الموتور وتدوير أسطوانة الخلط YA درجة ثم تركيبها على جهاز الرج مع استمرار الرج حتى يمر المسحوق ٠ بأكمله خلال المنخل. ويعاد هذا الإجراء ثماني مرات أخرى حتى يصل إجمالي زمن الخلط إلى حوالي ٠١ دقيقة. ويتم إعطاء المستحضر الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة إلى خمس كلاب dogs عن ٠ طريق الاستنشاق inhalation بحيث تصل الجرعة إلى ١ وحدة/كجم؛ مع تحديد مستوى انسولين البلدزما plasma insulin level عند النقاط الزمنية المختلفة بعد التتاول. Vo تمت مقارنة النتائج مع مستويات إنسولين البلازما plasma insulin عند تحول الإنسولين المخلق حيوياً biosynthetic human insulin إلى مسحوق على النحو الموضح أعلاه حتى يصل إجمالي متوسط القطر إلى 1,4 ميكرو مترء ويتم إعطاءها لخمسة كلاب بنفس الطريقة وبنفس الجرعة؛ ومستويات إنسولين البلازما plasma insulin التي يتم الحصول عليها عندما يتتاول خمسة كلاب مستحضر (ale من ٠١ ide disodium caprate insulin YS وبنفس الطريقة وبنفس الجرعة الموضحة أعلاه. وفي هذه الحالة تم تحضير مستحضر علاجي بالطريقة التالية: يتم ترشيح إنسولين بشرى مصنع جزئياً semi synthetic human insulin بال يام
7 - vy -
gel لخفض محتوى ال zine من 7/0.87 إلى 70.509 بالنسبة لمحتوى insulin . تمت إذابة
stirred وتم تقليب (JY) في الماء )مج١,*( sodium caprate ى (a>€,°) insulin
المحلول حتى يصبح Lila وتعديل PH إلى 7.0 وتم تركيز المحلول بواسطة التبخير عند YY
م خلال فترة استمرت إلى حوالي يومين. ويتم سحق Ars) الصلبة solid cake التي تم الحصول
٠ عليهاء ونخلها عبر منخل 0 colar, ويتحول المسحوق الناتج من خلال Jot Mill إلى جسيمات
يصل إجمالي متوسط قطرها 7,١ ميكرومتر.
يتم تقديم نتائج تلك المقارنات في شكل (؟) «eV EY =P) للفرق بين sYo vo
insulin لل bioavailability وتوضح النتائج بعض التحسن في الإتاحة الحيوية ٠ صفر) ٠
في التركيبة 140 ٠0 وتحسن ملحوظ في الإتاحة الحيوية bioavailability لل insulin باستخدام المستحضر 75: YO المحتوي على sodium caprate بالمقارنة بال insulin وحده. © ض ry
Claims (1)
- YA = - ٍٍ عناصر الحماية ١ ١ - تركيبة دوائية pharmaceutical composition تشتمل على خليط من مركبات نشطة 0( polypeptide نشط دوائياً و (ب) مركب معزز enhancer compound و يعمل على تعزيز الامتصاص العام systemic absorption لل polypeptide في £ الجهاز التنفسي الاسفل lower respiratory tract للمريض» ويأخذ هذا الخليط شكل ° مسحوق dry powder ila للاستنشاق inhalation ¢ وفيه يتكون على الأقل 7.50 1 من إجمالي حجم المركبات النشطة من جسيمات أولية primary particles يصسل ٍ »> قطرها إلى أقل من ٠١ ميكرون أو ما يساوي ذلك؛ وتأخذ الجسيمات الأولية primary particles A اختيارياً شكل تكتلات agglomerates ١ ¥ — تركيبة دوائية pharmaceutical composition على النحو الموضح في عنصسر 0 الحماية ٠؛ تشتمل أيضاً على مادة حاملة carrier مقبولة دوائياً تشتمل على: 1 (أ) particles Clase يصل قطرها إلى أقل من ٠١ ميكرون؛ بحيث يتكون على 3 الأقل 6 0./ من المسحوق الناتج من الجسيمات الابتدائية primary particles المتكتلة agglomerated ° اختيارياً والتي يصل قطرها إلى أقل من ٠١ ميكرون؛ أو (ب) 1 جسيمات غير مصقولة coarse particles بحيث يتكون الخليط المرتب ordered ض mixture 7 بين المركبات النشسطة active compounds والمادة الحاملة carrier A المذكورة . ١ - تركيبة composition على النحو الموضح في عنصر الحماية ١7 ؛ وفيها يتم . Y اختيار مادة حاملة carrier مقبولة دوائياً من mono-, di - and polysaccharides ؛ ¥ وكحولات السكر sugar alcohols و polypols أخرى. ض ض yyyYa - - 7 ١ € تركيبة composition على النحو الموضح في عنصر الحماية ؟ ؛ وفيها تكون Y المادة الحاملة carrier عبارة عن سكر غير مختزل .non-reducing sugar ١ © - تركيبة composition على النحو الموضح في عنصر الحماية ¥ ؛ وفيها تكون Y المادة الحاملة carrier عبارة عن raffinose ¢ أى melezitoze « أو lacttol » أو Y 1101م أو trehalose ¢ أو sucrose ¢ أو mannitol أو .starch Li ١ 1 - تركيبة composition على النحو الموضح في أي عنصر من عناصر الحماية السابقه. في أي عنصر من العناصر السابقة؛ وفيها يكون المركب المعزز enhancer ¥ 480 عبارة عن مادة مزيلة لتوترات السطح surfactant . VY ١ - تركيبة composition على النحو الموضح في عنصر الحماية 1 ¢ وفيها تكون المادة مزيلة لتوترات السطح surfactant عبارة عن ملح لحمض دهني salt of fatty acid ¥ . A ١ - تركيبة composition على النحو الموضح في أي عنصر من عناصر الحماية Y من ١ إلى © وفيها يكون المركب المعزز enhancer compound عبارة عن ملح 7 الصفراء bile salts « أو مشتق من ملح الصفراء bile salts ¢ أى alkyl glycoside ¢ ¢ أى cyclodextrin أو مشتق منف § phospholipid أى .acyl carnlitine ١ 4 - تركيبة دواثية pharmaceutical composition على النحو الموضح في عنصو Y الحماية ٠ تشتمل على ملح الصفراء bile salts كمركب معزز enhancer yyy.وس 2 1 40 يعمل على تعزيز الامتصاص العام systemic absorption لل polypeptide ¢ في الجهاز التنفسي الأسفل lower respiratory tract للمريض . ٠ ١ - تركيبة دوائية pharmaceutical composition على النحو الموضح في عنصر . 0 الحماية 4 ؛ تشتمل أيضاً على sale حاملة carrier مقبولة دوائياً تشتمل على: ¥ (أ) جسيمات particles يصل قطرها إلى أقل من ٠١ ميكرون؛ بحيث يتكون ٠ 5 ¢ على الأقل من المسحوق powder الناتج من جسيمات ابتدائية primary particles © متكتلة agglomerated اختيارياً يصل قطرها إلى أقل من ٠١ ميكرون um 1 (ب) أو جسيمات غير مصقولة coarse particles بحيث يتكون الخليط المرتب ordered mixture 7 بين المركبات النشطة active compounds والمادة الحاملة.carrier A -١١ ١ تركيبة composition على النحو الموضح في عنصر الحماية ١ أرب ١ leds Y يكون ملح الصفراء bile salts عبارة عن منح sodium salt of «ursodeoxycholate ¥ أو taurocholate أو hlycocholate أو .taurodihydrofusidate VY ١ - تركيبة composition على النحو الموضح في عنصر الحماية ١١ ؛ وفيها Y يكون ملح الصفراء bile salts عبارة عن .sodium taurocholate ٠ ١ - تركيبة دوائية pharmaceutical composition على النحو الموضح في عنصر Y الحماية ١ ¢ تشتمل على acyl carnlitine كمركب معزز enhancer compound يعمل 1 على تعزيز الامتصاص العام systemic absorption لل polypeptide في الجهاز ض بوم7 | ١ -¢ التنفسي الأسفل lower respiratory tract للمريض. ١ 4 - تركيبة دوائية pharmaceutical composition على النحو الموضح في عنصر 0 الحماية ١7 ؛ تشتمل أيضاً على مادة حاملة carrier مقبولة دوائياًء Jey أيضاً ْ 1 على: : () جسيمات particles يصل قطرها إلى أقل من ٠١ ميكرون؛ بحيث يتكون ٠ 15 ° على الأقل من المسحوق powder الناتج من جسيمات ابتدائية primary particlesْ 3 متكتلة agglomerated اختيارياً يصل قطرها إلى أقل مسن ٠١ ميكرون؛ أو (ب) 7 جسيمات غير مصقولة coarse particles بحيث يتكون الخليط المرتب ordered mixture A بين المركبات النشطة active compounds والمادة الحاملة carrier . Ve ١ - تركيبة دوائية pharmaceutical composition على النحو الموضح في عنصر Y الحماية ١ ¢ تشتمل على alkyl glycoside كمركب معزز enhancer compound Y يعمل على تعزيز الامتصاص العام polypeptide — systemic absorption فيt | الجهاز التنفسي الأسفل lower respiratory tract للمريض. ١ ١ - تركيبة دوائية pharmaceutical composition على النحو الموضح في عنصر 0 الحماية Vo ؛ تشتمل أيضاً على مادة حاملة carrier مقبولة دوائياً تشتمل على: YF - جسيمات particles يصل قطرها إلى أقل من ٠١ ميكرون؛ بحيث يتكون ٠ 18 على ¢ الأقل من المسحوق powder الناتج من جسيمات ابتدائية primary particles متكتلة agglomerated ° اختيارياً يصل قطرها إلى أقل من ٠١ ميكرون؛ 1 أو (ب) جسيمات غير مصقولة coarse particles بحيث يتكون الخليط المرتبyy ض-rY - 7 ordered mixture 7 بين المركبات النتشطة active compounds والمادة الحاملة ض.carrier A ١7-١ - تركيبة composition على النحو الموضح في أي عنصر حماية سابق؛ وفيها Y يكون polypeptide عبارة عن هرمون polypeptide hormone . YA ١ - تركيبة composition على النحو الموضح في عنصر الحماية ١7 ؛ وفيها Y يكون الهرمون عبارة عن vasopressin و desmopressin و glucagon (LHRH luteinizing hormone) gonadotrophin 5 corticotropin (ACTH) ¥ و peptide—C calcitonin 3 من insulin هرمون الغده جار الدرقية parathyroid hormone (PTH) ° وهرمون النمو البشري human growth hormone (hGH) 1 وهرمون النمو growth hormone (HG) والهرمون المطلق لهرمون growth sll ل hormone releasing hormone (GHRH) و oxytocin و الهرمون المطللسق A للكورتيكوتروبين corticotropin releasing hormone (CRH) ومشظشابه q | السوماتوستاتين somatostatin analogs و مشابه محفز gonadotropin agonist analogs (GnRHa) Yoo و ال IY) peptide المفرز للصوديوم في البول atrial ض natriuretic peptide (Hanp) ١١ والهرمون المطلق للثيروكسين thyroxine releasing hormone (TRHrh) VY والهرمون المحفز لحويصلات المبيض follicle stimulating hormone (FSH) VY و prolactin . ١ 4 - تركيبة composition على النحو الموضح في أي عنصر من عناصر الحماية VT - ١ Y وفيها يكون polypeptide عبارة عن عامل تمي J growth factor ض ryام 7 interleukins ¥ « أو polypeptide vaccine « أو enzyme ¢ أو endorphin « أو «glycoprotein ¢ أو 11001015 0 polypeptide يتسبب في الإسراع من تجلط blood coagulation cascade al ° ؛ والذي يؤدي التأثير الدوائي الدورة الدموية systemically 1 . ١ = تركيبة composition على النحو الموضح في أي عنصر من عناصر الحماية ١ Y إلى NA وفيها يصل الوزن الجزئيي لل polypeptide إلى أقل من Ye كيلو : 1 دالتون. ١ 71 - تركيبة composition على النحو الموضح في أي عنصر من عناصر الحماية ١ Y إلى 19؛ وفيها يصل الوزن الجزيئي لل polypeptide إلى أقل من ve كيلو 3 دالتون. YY ١ - تركيبة composition على النحو الموضح في أي عنصر من عناصر الحماية Leds VE - ١ Y يصل الوزن الجزيئي لل polypeptide إلى أقل من Ye كيلو 1 دالتون. VV ١ - تركيبة composition على النحو الموضح في أي عنصر من عناصر الحماية leds V4 - ١ Y يصل الوزن الجزيئي لل polypeptide إلى أقل من ٠١ كيلو ¥ دالتون. yyyم | 7 ١ ؛ - تركيبة composition على النحو الموضح في أي عنصر من عناصر الحماية ل V4 - ١ وفيها يصل الوزن الجزيثي لل polypeptide إلى أقل من ٠١ كيلو ¥ دالتون. YO ١ - تركيبة composition على النحو الموضح في أي عنصر حماية سابق؛ وفيها Y يوجد المركب المعزز 000001008 enhancer بكمية تزيد عن 7٠١ من الكمية الكلية 7 لل polypeptide والمركب والمعزز .enhancer compound ١ 1 - تركيبة composition على النحو الموضح في عنصر الحماية YO ؛ وفيها Y يوجد المركب المعزز enhancer compound بكمية تزيد عن 7١9 من إجمالي كميةٍ polypeptide 7 والمركب المعزز enhancer compound . YV ١ - تركيبة composition على النحو الموضح في عنصر الحماية Yo وفيها Y يوجد المركب المعزز enhancer compound بكمية تزيد عن 7/7١ من إجمالي كميةٍ polypeptide ¥ والمركب المعزز .enhancer compound YA ١ - تركيبة composition على النحو الموضح في عنصر الحماية Yo وفيها يوجد المركب المعزز enhancer compound بكمية تتراوح بين *؟- 700 Ce y إجمالي كمية polypeptide والمركب المعزز .enhancer compound ١ 4 - جهاز استنشاق inhaler device يحتوي على التركيبة الخاصة بأي عنصضصسر 0 من عناصر الحماية ١ إلى A ومن ١7 إلى CYA yyw |Tv ° _ _ ’ أ٠ \ — جهاز استنشاق inhaler device يحتوي على تركيبة خاصة بأي عنصر من : عناصر الحماية من 4 إلى 16. ١ ١ - جهاز استنشاق inhaler device موضح في عنصر الحماية 79 أو Fe وفيه تأخذ التركيبة شكل تكتلات agglomerates ؛ ويتكون هذا الجهاز اليبحث غالبية a التكتلات agglomerates على coil إلى جسيمات particles يصل قطرها إلى أقل 3 من ٠١ ميكرون أو ما يساوي ذلك؛ عند استتشاق inhalation تلك التكتلاتagglomerates ° : من الجهاز المعني said device . ١ "© - جهاز استنشاق inhaler device موضح في عنصر الحماية 79 أو ٠ وفيهِ ¥ يكون جهاز الاستنشاق inhaler device عبارة عن جهاز استنشاق inhaler device ¥ أحادي unit dose de yall ومدفوعة بالتنفس breath actuated وبه مسحوق جاف dry powder g للاستخدام مرة واحدة single useYY ١ : - جهاز الاستنشاق inhaler device الموضح في عنصر الحماية 9؟ أو Fo Y وهو عبارة عن جهاز استتنشاق inhaler device متعدد الجرعات multi dose ؟ ومدفوعة بالتنفس breath actuated 435 مسحوق جاف dry powder للاستخدام عدة ¢ مرات .multi dose YE ١ - عملية لتصنيع تركيبة دوائية pharmaceutical composition موضحة في Y عنصر الحماية ١ ؛ وتشتمل تلك العملية على: ¥ تقديم محلول مذاب فيه 0( polypeptide نشط دوائيا pharmaceutical و (ب) مركبyyy ض1م 7 3 معزز enhancer compound يعمل على تعزيز الامتصصاص العام systemic absorption ° لل polypeptide في الجهاز التنفسي الأسفل lower respiratory tract 1 للمريض؛ ض V 35 المذيب من المحلول للحصول على صلب جاف dry solid يشتمل علىpolypeptide A ومركب معزز enhancer compound ¢ ض q وسحق pulverisation ذلك الجامد الجاف للحصول على مسحوق powderYO ١ : - عملية لتحضير تركيبة دوائية pharmaceutical composition على النحو OX الموضح في عنصر الحماية ١ ؛ تشتمل تلك العملية على: ¥ الخلط الجاف )0 ل polypeptide نشط دوائياً و (ب) مركب معزز enhancer ¢ 48 يعمل على تعزيز امتصاص polypeptide في الجهاز التنفسي الأسفل lower respiratory tract ° للمريض؛ 1 وتحول الخليط الذي تم الحصول عليه إلى مسحوق powder١ : 7 - عملية لتصنيع تركيبة دوائية pharmaceutical composition على النحو Y الموضح في عنصر الحماية ١ ؛ وتشتمل تلك العملية على: ض ¥ تقديم مستحضر مسحوق first micronized preparation J يشضتمل على polypeptide 3 ومستحضر مسحوق ثاني Jari second micronized preparation ° على مركب معزز enhancer compound يعمل على تعزيز امتصاص polypeptide 1 0 في رئة المريض؛ وخلط المستحضرات المسحوقة الأولى والثانيةٍ first ل and second micronized preparations .ض ببسّ| - الا 7 YV ١ - استخدام مركب معزز enhancer compound في مستحضر تركيبة دوائية على النحو الموضح في عنصر الحماية ١ بحيث يحدث امتصاص عام systemic absorption ¥ معزز لل polypeptide النشط دوائياً في الجهاز التنتفسي الأسفل lower| .respiratory tract ¢ ١ © - استخدام طبقاً لعنصر الحماية FY وفيه يكون ال polypeptide عبارة عن. polypeptide hormone هرمون Y ١ 4© - استخدام طبقاً لعنصر الحماية (FA وفيه يكون الهرمون hormone عبارة glucagon أو desmopressin أو ¢ vasopressin analogue أو ¢ vasopressin عن Y (LHRH أو luteinizing hormone) gonadotrophin corticotropin (ACTH) و 7 parathyroid أو هرمون الغده جار الدرقية peptide—C of insulin calcitonin أو ¢ أو human growth hormone (hGH) أو هرمون النمو البشري hormone (PTH) growth أو الهرمون المطلق لهرمون النمو growth hormone (HG) sail هرمون 1 Gaal أو الهرمون oxytocin أو hormone releasing hormone (GHRH) 7 : | ومشسابه corticotropin releasing hormone (CRH) للكورتيكوتروبيسن A gonadotropin agonist analogs أو محفز somatostatin analogs السوماتوستاتين 9 atrial natriuretic و الل 6 الإذيني المفرز للصوديوم في البول (GnRHa) Ys thyroxine releasing hormone أوالهرمون المطلق للثيروكسين peptide (Hanp) ١ follicle stimulating hormone أو الهرمون المحفز لحويصلات المبيض (TRHrh) أ. prolactin أو (FSH) VY ض -2072 -YA- enhancer وفيه يكون المركب المعزز Yv استخدام طبقاً لعنصر الحماية — 6 ١ surfactant 40ت عبارة عن مادة مزيلة لتوترات السطح Y enhancer وفيه يكون المركب المعزز FV استخدام طبقاً لعنصر الحماية - £9 ١ bile salts عبارة عن ملح الصفراء 480 ¥ enhancer ؛ وفيه يكون المركب المعزز 4١ استخدام طبقاً لعنصر الحماية - £Y ١ .sodium taurocholate عن 3 le compound 7 enhancer وفيه يكون المركب المعزز FV استخدام طبقاً لعنصر الحماية - £7 ١ .acyl carnlitine عبارة عن compound 7 ؛ وفيه يكون المركب المعزز TY ؛ - استخدام طبقاً لعنصر الحماية ١ .alkyl glycoside عبارة عن enhancer compound Y yyy
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9302198A SE9302198D0 (sv) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Powder preparation for inhalation |
| SE9400371A SE9400371L (sv) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Kompositioner för inhalation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA94150060B1 true SA94150060B1 (ar) | 2005-05-31 |
Family
ID=26661779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA94150060A SA94150060B1 (ar) | 1993-06-24 | 1994-07-05 | تركيبات للاستنشاق |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952008A (ar) |
| EP (1) | EP0706383B1 (ar) |
| JP (2) | JPH09500621A (ar) |
| KR (1) | KR100372674B1 (ar) |
| CN (1) | CN1116030C (ar) |
| AT (1) | ATE206046T1 (ar) |
| AU (1) | AU692781B2 (ar) |
| BR (1) | BR9406908A (ar) |
| CA (1) | CA2166109C (ar) |
| CZ (1) | CZ287656B6 (ar) |
| DE (1) | DE69428442T2 (ar) |
| DK (1) | DK0706383T3 (ar) |
| EE (1) | EE03222B1 (ar) |
| EG (1) | EG21484A (ar) |
| ES (1) | ES2162865T3 (ar) |
| FI (1) | FI111909B (ar) |
| HK (1) | HK1009587A1 (ar) |
| HU (1) | HU226474B1 (ar) |
| IL (1) | IL110085A (ar) |
| IS (1) | IS1796B (ar) |
| MX (1) | MX9404762A (ar) |
| MY (1) | MY114125A (ar) |
| NO (1) | NO313080B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ268138A (ar) |
| PL (1) | PL178261B1 (ar) |
| PT (1) | PT706383E (ar) |
| SA (1) | SA94150060B1 (ar) |
| SK (1) | SK283253B6 (ar) |
| UA (1) | UA48111C2 (ar) |
| WO (1) | WO1995000128A1 (ar) |
Families Citing this family (150)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6743777B1 (en) * | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| PL320856A1 (en) | 1994-12-22 | 1997-11-10 | Astra Ab | Aerosol drug preparations |
| US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| AU703532B2 (en) * | 1994-12-22 | 1999-03-25 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, PTH |
| SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
| GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| WO1996032096A1 (en) | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Inhale Therapeutic Systems | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
| US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| US6022737A (en) * | 1995-11-02 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Formulations for non-viral in vivo transfection in the lungs |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| DE69806362T2 (de) * | 1997-03-20 | 2003-01-30 | Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd | Therapeutische pulverformulierung zur pulmonaren anwendung, welche kristallines insulin enthält |
| US5898028A (en) * | 1997-03-20 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| JPH11246439A (ja) * | 1998-03-02 | 1999-09-14 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 経粘膜用吸収促進剤 |
| US6284282B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
| TW570805B (en) * | 1998-09-01 | 2004-01-11 | Hoffmann La Roche | Water-soluble pharmaceutical composition in an ionic complex |
| GB9820746D0 (en) * | 1998-09-23 | 1998-11-18 | Pharmax Limited | Micronised pharmaceutical compositions |
| US6294153B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-25 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery |
| WO2000047203A1 (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Mqs, Inc. | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
| EP1582204B1 (en) * | 1999-03-03 | 2013-09-25 | Eli Lilly & Company | Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants |
| CA2362016A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Kenneth Philip Moder | Echinocandin/carbohydrate complexes |
| US6350432B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition |
| WO2000061178A1 (en) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Inhale Therapeutics Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| JP2002541213A (ja) | 1999-04-13 | 2002-12-03 | インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド | 不妊症の処置のための乾燥粉末処方物の肺投与 |
| EP1187639A1 (en) | 1999-06-04 | 2002-03-20 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
| US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| JP4713798B2 (ja) | 1999-06-29 | 2011-06-29 | マンカインド コーポレイション | ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化 |
| US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| EP1064934A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
| GB9916316D0 (en) * | 1999-07-12 | 1999-09-15 | Quadrant Holdings Cambridge | Dry powder compositions |
| JP4691298B2 (ja) * | 1999-10-12 | 2011-06-01 | 科研製薬株式会社 | 粉末吸入用製剤及びその製造方法 |
| US6676930B2 (en) | 1999-11-28 | 2004-01-13 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US7029700B2 (en) * | 2000-01-14 | 2006-04-18 | Brown University Research Foundation | Micronized freeze-dried particles |
| US6651655B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-11-25 | Quadrant Technologies Limited | Inhaled vaccines |
| WO2001052818A1 (en) * | 2000-01-19 | 2001-07-26 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration |
| US7166280B2 (en) * | 2000-04-06 | 2007-01-23 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
| US20100303769A1 (en) * | 2000-04-06 | 2010-12-02 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
| WO2002000197A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| AU2001277230A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby |
| SE0002822L (sv) * | 2000-08-04 | 2002-01-29 | Microdrug Ag | Elektropulver |
| EP1309312A2 (en) * | 2000-08-07 | 2003-05-14 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| UA75375C2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
| CN1406131A (zh) * | 2000-12-25 | 2003-03-26 | 株式会社资生堂 | 活化交感神经的香料组合物 |
| JP5154732B2 (ja) * | 2001-02-06 | 2013-02-27 | イノバータ・バイオメッド・リミテッド | 薬剤 |
| US20030072717A1 (en) | 2001-02-23 | 2003-04-17 | Vapotronics, Inc. | Inhalation device having an optimized air flow path |
| US7713932B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
| US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6828305B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US6913903B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
| US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US20050123509A1 (en) * | 2001-10-19 | 2005-06-09 | Lehrman S. R. | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
| BR0214279A (pt) * | 2001-11-19 | 2005-12-20 | Becton Dickinson Co | Composições farmacêuticas em forma particulada |
| SI1458360T1 (sl) | 2001-12-19 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Pulmonalno dajanje aminoglikozidov |
| EP1494732B1 (en) | 2002-03-20 | 2008-01-30 | MannKind Corporation | Inhalation apparatus |
| SE525027C2 (sv) * | 2002-04-12 | 2004-11-16 | Microdrug Ag | Anordning utgörande en pulverlufthyvel |
| US20040087543A1 (en) * | 2002-04-25 | 2004-05-06 | Zachary Shriver | Methods and products for mucosal delivery |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| US6991800B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
| DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
| JP2006503865A (ja) * | 2002-09-30 | 2006-02-02 | アキュスフィア， インコーポレイテッド | 吸入のための徐放性の多孔性微粒子 |
| US6962006B2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| CN1809377B (zh) * | 2003-07-11 | 2010-08-04 | 诺瓦提斯公司 | 包含微粉化形式的传送剂的口服给药药物组合物 |
| RU2426590C2 (ru) | 2003-07-18 | 2011-08-20 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Способы изготовления, применение и композиции небольших сферических частиц, приготовленных регулируемым фазовым разделением |
| ES2362038T3 (es) | 2003-09-02 | 2011-06-27 | Norton Healthcare Limited | Procedimiento para preparar un medicamento. |
| US20050181059A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-08-18 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate therapeutic biologically active agents |
| WO2005032483A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents |
| US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
| ES2584867T3 (es) * | 2004-01-12 | 2016-09-29 | Mannkind Corporation | Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2 |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| JO3102B1 (ar) * | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة |
| EP1744800B1 (en) | 2004-04-21 | 2016-06-22 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
| EP2708225B1 (en) | 2004-04-23 | 2018-12-26 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin |
| US20060127320A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-06-15 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of delivering parathyroid hormone to a human |
| JP2007537274A (ja) * | 2004-05-10 | 2007-12-20 | ナステック ファーマスーティカル カンパニー インク． | 副甲状腺ホルモンの粘膜送達を増強するための組成物及び方法 |
| US20060052305A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treating osteoporosis using intranasal parathyroid hormone |
| NZ553263A (en) | 2004-07-19 | 2010-06-25 | Biocon Ltd | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
| KR101273120B1 (ko) | 2004-08-20 | 2013-06-13 | 맨카인드 코포레이션 | 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용 |
| KR20130066695A (ko) | 2004-08-23 | 2013-06-20 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
| BRPI0517374A (pt) | 2004-10-29 | 2008-10-07 | Harvard College | formulação para tratamento ou prevenção de infecção respiratória, método para tratamento |
| JP2008531581A (ja) * | 2005-02-23 | 2008-08-14 | ユーエービー リサーチ ファウンデーション | アルキル−グリコシドで増強されたワクチン接種 |
| WO2007019554A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for delivery of active agents |
| IN2014DN09128A (ar) | 2005-09-14 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
| US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20070173447A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-07-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method for treating osteoporosis by intranasal delivery of teriparatide with an anti-resorptive agent |
| US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
| US20080051332A1 (en) * | 2005-11-18 | 2008-02-28 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone |
| WO2007070851A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
| CA2631492A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
| BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
| JP2009533471A (ja) * | 2006-04-12 | 2009-09-17 | バイオデル， インコーポレイテッド | 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤 |
| US20090054333A1 (en) * | 2006-10-17 | 2009-02-26 | Antonio Giordano | Peptide inhibitors of cyclin-dependent kinase activity and uses thereof |
| WO2008124522A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
| JP4830951B2 (ja) * | 2007-04-05 | 2011-12-07 | 株式会社日立製作所 | Ｉｃチップ搬送装置、及び、ｉｃチップ製造方法 |
| WO2009050738A2 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Biocon Limited | An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
| US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| WO2009073711A1 (en) | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Remedy Pharmaceuticals, Inc. | Improved formulations and methods for lyophilization and lyophilates provided thereby |
| US20090175840A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-09 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| CN109568740B (zh) | 2008-06-13 | 2022-05-27 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的系统 |
| ES2904623T3 (es) | 2008-06-20 | 2022-04-05 | Mannkind Corp | Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación |
| TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
| EP2168573A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-03-31 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Formulations comprising ezetimibe |
| MX2011004453A (es) * | 2008-11-04 | 2011-08-12 | Aska Pharm Co Ltd | Composicion acuosa que contiene hormona foliculo estimulante. |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| DK2400950T3 (da) | 2009-02-26 | 2019-07-29 | Glaxo Group Ltd | Farmaceutiske formuleringer omfattende 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
| US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
| KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
| US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
| JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
| EP4088736A1 (en) | 2011-10-25 | 2022-11-16 | Prothena Biosciences Limited | Humanized anti-amyloid antibody formulations and methods |
| AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| ES2754388T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-04-17 | Mannkind Corp | Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina |
| BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
| WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| DK3212212T3 (da) | 2014-10-31 | 2020-12-21 | Univ Monash | Pulverformulering |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE556587A (ar) * | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
| GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| JPS5795920A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
| US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
| CY1492A (en) * | 1981-07-08 | 1990-02-16 | Draco Ab | Powder inhalator |
| US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| US4548922A (en) * | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
| US4959358A (en) * | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US5288498A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
| JPS61267528A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
| SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
| CA1274774A (en) * | 1985-04-15 | 1990-10-02 | Kenneth S. Su | Method for administering insulin |
| US5122127A (en) * | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
| EP0223831B1 (en) * | 1985-05-22 | 1992-07-15 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
| US4847298A (en) * | 1985-08-16 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
| IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
| SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| WO1988001165A1 (en) * | 1986-08-11 | 1988-02-25 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
| NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| GB8712176D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
| EP0360340A1 (en) * | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| SE8803935L (sv) * | 1988-10-31 | 1990-05-01 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
| US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| GB8900267D0 (en) * | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
| US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| WO1990009385A1 (en) * | 1989-02-17 | 1990-08-23 | The Liposome Company, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
| IT8920486A0 (it) * | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
| US5176132A (en) * | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
| JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| GB8921222D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| US5707644A (en) * | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
| GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| US5118494A (en) * | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| JPH05963A (ja) * | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| US5192548A (en) * | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
| EP0527940A1 (en) * | 1990-05-08 | 1993-02-24 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
| DE69129110T2 (de) * | 1990-05-10 | 1998-12-10 | Bechgaard International Research And Development A/S, Hellerup | Pharmazeutische zubereitung enthaltend n-glykofurole und n-äthylenglykole |
| IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| US5086775A (en) * | 1990-11-02 | 1992-02-11 | University Of Rochester | Method and apparatus for using Doppler modulation parameters for estimation of vibration amplitude |
| GB9024365D0 (en) * | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| WO1992016192A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-10-01 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
| ATE146359T1 (de) * | 1992-01-21 | 1997-01-15 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
| EP0566135A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative |
| ES2177544T3 (es) * | 1992-06-12 | 2002-12-16 | Teijin Ltd | Polvo ultrafinno para inhalar y metodo para su preparacion. |
| KR100291620B1 (ko) * | 1992-09-29 | 2001-10-24 | 추후제출 | 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법 |
| US5364838A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| WO1994016756A1 (en) * | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Miris Medical Corporation | Intrapulmonary delivery of hormones |
| BE1006873A6 (nl) * | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening. |
| WO1994023772A2 (en) * | 1993-04-06 | 1994-10-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
| US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5830853A (en) * | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5661130A (en) * | 1993-06-24 | 1997-08-26 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| GB9314614D0 (en) * | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
| US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
-
1994
- 1994-06-21 IS IS4179A patent/IS1796B/is unknown
- 1994-06-22 MY MYPI94001613A patent/MY114125A/en unknown
- 1994-06-22 EG EG36794A patent/EG21484A/xx active
- 1994-06-22 IL IL11008594A patent/IL110085A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 BR BR9406908A patent/BR9406908A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-23 AT AT94919961T patent/ATE206046T1/de active
- 1994-06-23 UA UA95125418A patent/UA48111C2/uk unknown
- 1994-06-23 HU HU9503660A patent/HU226474B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 WO PCT/SE1994/000634 patent/WO1995000128A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-23 ES ES94919961T patent/ES2162865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 SK SK1602-95A patent/SK283253B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 PL PL94312210A patent/PL178261B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 EP EP94919961A patent/EP0706383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 DE DE69428442T patent/DE69428442T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 DK DK94919961T patent/DK0706383T3/da active
- 1994-06-23 CZ CZ19953393A patent/CZ287656B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 NZ NZ268138A patent/NZ268138A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 CA CA002166109A patent/CA2166109C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 JP JP7502737A patent/JPH09500621A/ja not_active Withdrawn
- 1994-06-23 KR KR1019950705905A patent/KR100372674B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 AU AU70902/94A patent/AU692781B2/en not_active Ceased
- 1994-06-23 MX MX9404762A patent/MX9404762A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 PT PT94919961T patent/PT706383E/pt unknown
- 1994-06-23 CN CN94192867A patent/CN1116030C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-05 SA SA94150060A patent/SA94150060B1/ar unknown
- 1994-11-23 EE EE9400457A patent/EE03222B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-21 NO NO19955227A patent/NO313080B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 FI FI956228A patent/FI111909B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-19 US US08/858,122 patent/US5952008A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-01 HK HK98110333A patent/HK1009587A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-09 JP JP2005325089A patent/JP2006089497A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA94150060B1 (ar) | تركيبات للاستنشاق | |
| US6794357B1 (en) | Compositions for inhalation | |
| US6632456B1 (en) | Compositions for inhalation | |
| KR100391873B1 (ko) | 희석제로서멜레지토스를함유하는분말제제 | |
| FI116195B (fi) | Menetelmät ja koostumukset insuliinin antamiseksi keuhkojen kautta | |
| DE69631881T2 (de) | Pulmonale verabreichung von medikamenten in aerosolform | |
| US6846801B1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| RU2148398C1 (ru) | Терапевтический препарат для ингаляции, способ его получения (варианты) | |
| SK284346B6 (sk) | Farmaceutický aerosólový prostriedok, spôsob jeho výroby a jeho použitie | |
| US20010003739A1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| RU2159108C2 (ru) | Композиции для ингаляции | |
| NZ328475A (en) | A pharmaceutical composition containing a polypeptide up to 40 kD and an enhancer for systemic delivery by inhalation |