ES2395096T3 - Purificación y estabilización de agentes farmacéuticos a base de péptidos y proteínas - Google Patents

Purificación y estabilización de agentes farmacéuticos a base de péptidos y proteínas Download PDF

Info

Publication number
ES2395096T3
ES2395096T3 ES00945009T ES00945009T ES2395096T3 ES 2395096 T3 ES2395096 T3 ES 2395096T3 ES 00945009 T ES00945009 T ES 00945009T ES 00945009 T ES00945009 T ES 00945009T ES 2395096 T3 ES2395096 T3 ES 2395096T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
insulin
diketopiperazine
microparticles
peptide
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00945009T
Other languages
English (en)
Inventor
Solomon S. Steiner
Rodney J. Woods
Joseph W. Sulner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mannkind Corp
Original Assignee
Mannkind Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mannkind Corp filed Critical Mannkind Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2395096T3 publication Critical patent/ES2395096T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
    • C07K1/32—Extraction; Separation; Purification by precipitation as complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Un método de purificar un péptido que comprende proporcionar micropartículas preformadas de una dicetopiperazina en una suspensión; proporcionando una composición de péptido conteniendo una impureza a eliminar; formar un complejo del péptido con las microparticulas preformadas de la dicetopiperazina; y eliminar esencialmente todas las impurezas del complejo lavando con un no-disolvente para el péptido y dicetopiperazina. El método de la Reivindicación 1 en donde el péptido o proteína se selecciona del grupo consistiento en insulina, calcitonina de salmón, hormona paratiroidea1-34, octreotida, leuprolida, y péptido RSV.

Description

Purificación y estabilización de agentes farmaceúticos a base de péptidos y proteínas
Antecedentes de la Invención
[0001] La presente invención está en general en el campo de las formulaciones farmaceúticas, y más particularmente relacionada con los métodos y composiciones para purificar y estabilizar péptidos y proteínas, tales como insulina, que son utilizados en aplicaciones farmacéuticas.
[0002] En una persona normal, las células β de los islotes pancreáticos de Langerhans producen insulina, necesitada por el cuerpo para el metabolismo de la glucosa, como respuesta a un incremento de la concentración de glucosa en la sangre. La insulina metaboliza la glucosa entrante y para temporalmente la transformación por el hígado de glucógeno y lípidos a glucosa permitiendo de ese modo al cuerpo soportar actividad metabólica entre comidas. El diabético Tipo I, sin embargo, tiene una capacidad reducida o total incapacidad de producir insulina debido a la destrucción de células β y necesita reemplazar la insulina por medio de inyecciones diarias o una bomba de insulina. Pero, más común que el Tipo I de diabetes, es el Tipo II de diabetes, que se caracteriza por resistencia a la insulina y función pancreática crecientemente dañada de las células β. El Los diabéticos Tipo II pueden todavía producir insulina, pero pueden también requerir terapia de sustitución de insulina.
[0003] Los diabéticos de Tipo II normalmente presentan una respuesta retrasada a incrementos en los niveles de glucosa en sangre. Mientras las personas normales normalmente liberan insulina en 2-3 minutos tras el consumo de alimentos, los diabéticos de Tipo II pueden no segregar insulina endógena durante varias horas tras el consumo. Como resultado, la producción de glucosa endógena continúa tras el consumo (Pfeiffer, Am. J. Med, 70:579-88 (1981)), y el paciente experimenta hiperglucemia debido a níveles elevados de glucosa en sangre.
[0004] La pérdida de secreción de insulina provocada por glucosa es una de las perturbaciones más tempranas de la función de las células β (Cerasi et al., Diabetes, 21:224-34 (1972); Polonsky et al.,N. Engl. J. Med, 318:1231-39 (1988)), pero las causas y el grado de disfunción de las células β cell se desconocen en la mayoría de los casos.
Mientras que los factores genéticos juegan un papel importante, (Leahy, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 2:300-06 (1995)), algunas perturbaciones de la secreción de insulina parecen ser adquiridas y pueden ser al menos parcialmente reversibles a través mediante un control óptimo de la glucosa. El control óptimo de la glucosa por medio de la terapia de insulina tras una comida puede llevar a una significativa mejora de la liberación natural de insulina provocada por glucosa requiriendo tanto una respuesta normal del tejido a la insulina administrada como un aumento brusco en las concentraciones de insulina en suero. Por lo tanto, el desafio presentado en el tratamiento de los diabéticos de Tipo II en la primera fase, aquéllos que no tienen pérdida excesiva de función de las células β, es restaurar la liberación de insulina después de las comidas.
[0005] La mayoría de los diabéticos Tipo II de fase temprana son tratados con agentes orales, pero con poco éxito. Las inyecciones subcutáneas de la insulina son también raramente eficazs para proporcionar insulina a los diabéticos Tipo II y pueden realmente empeorar la acción de la insulina a causa de un comienzo de acción retrasado, variable, y superficial. Se ha demostrado, sin embargo, que si la insulina es administrada intravenosamente con una comida, los diabéticos Tipo II de fase temprana experimentan el paro de glucogénesis hepática y presentan un control aumentado de la glucosa fisiológica. Además, sus níveles de ácidos grasos libres caen a un ritmo más rápido que sin la terapia de insulina. Mientras que posiblemente es eficaz en tratar diabetes de Tipo II, la administración intravenosa de insulina no es una solución razonable, ya que no es seguro o factible para los pacientes administrar intravenosamente insulina en cada comida.
[0006] La insulina, un polipéptido con un peso molecular nominal de 6,000 Daltons, ha sido producida tradicionalmente procesando páncreas de cerdo y vaca para aislar el producto natural. Más recientemente, sin embargo, se ha usado tecnología recombinante para producir insulina humana in vitro. La insulina humana natural y recombinante en solución acuosa está en una configuración hexamérica, es decir, seis moléculas de insulina recombinante se asocian no covalentemente en un compeljo hexamérico cuando se disuelve en agua en presencia de iones de cinc. La insulina hexamérica no se absorbe rápidamente. Con el fin de que la insulina humana sea absorbida dentro de la circulación del paciente, la forma hexamérica debe primero asociarse en formas diméricas y/o monoméricas antes de que la sustancia pueda moverse dentro del flujo sanguíneo. El retraso en la absorción requiere que la insulina humana recombinante sea administrada aproximadamente una media hora antes de la hora de la comida con el fin de producir el nivel terapéutico sanguíneo de insulina, lo cual puede ser agobiante para pacientes a los que se requiere que anticipen los momentos en que comerán. Para superar este retraso, se han desarrollado análogos de la insulina recombinante humana, tales como HUMALOG™, que rápidamente se disocian en una forma virtualmente monomérica totalmente tras administración subcutánea. Estudios clinicos han demostrado que HUMALOG™ es absorbido cuantitativamente más rápido que la insulina humana recombinante tras administración subcutánea. Ver, por ejemplo, la Patente estadounidense nº 5,547,929 a Anderson Jr., et al.
[0007] En un esfuerzo de evitar las desventajas asociadas con la administración por inyección y para acelerar la absorción, se ha desarrollado la administración de análogos monoméricos de insulina via pulmonar. Por ejemplo, la Patente US nº 5.888.477 a Gonda, et al. revela hacer a un paciente inhalar una fórmula en aerosol de insulina monomérica para depositar partículas de insulina en el tejido del pulmón del paciente. Sin embargo, la fórmula monomérica es inestable y rápidamente pierde actividad, mientras que la tasa de captación permanece inalterada. [0008] Mientras que sería deseable producir insulina rápidamente absorbible derivada de fuentes naturales, la transformación de la forma hexamérica en la forma monomérica, tal como eliminando el cinc del complejo, da una insulina que es inestable y tiene una vida útil indeseablemente corta. Por tanto sería deseable proporcionar formar monoméricas de insulina, manteniendo al tiempo su estabilidad en la ausencia de cinc. También sería ventajoso proporcionar a los pacientes diabéticos con composiciones de insulina monomérica que sean adecuadas para la administración pulmonar, proporcionen rápida absorción, y que puedan ser producidas en formulaciones listas para usar que tengan un tiempo de caducidad comercialmente útil.
[0009] Estos problemas con impurezas, iones de metal que afectan a la estabilidad o biiodisponibilidad, suceden con muchas otras proteínas y péptidos.
[0010] La patente US nº 6.071.497 a Steiner, et al. revela sistemas de administración de fármacos en micropartículas en los cuales el fármaco es encapsulado en micropartículas de dicetopiperazina que son estables a un pH de 6.4 o menos e inestables a pH de más de 6.4, o que son estables tanto con pH ácido como básico, pero que son inestables a pH entre alrededor de 6.4 y 8. La patente no describe composiciones de insulina monomérica que sean adecuadas para administración pulmonar, proporcionen rápida absorción, y que puedan ser producidas en formulaciones listas para usar que tengan un tiempo de caducidad comercialmentemente util.
[0011] Sería por tanto ventajoso desarrollar composiciones alternativas de administración de insulina para Diabéticos Tipo II que proporcionen elevación más rápida de los níveles sanguineos de insulina y sean fácilmente administradas para asegurar la conformidad del paciente. Sería deseable aplicar las composiciones y métodos de administración a otros agentes biológicamente activos.
[0012] Es por tanto un objeto de la presente invención proporcionar métodos mejorados para purificar péptidos y proteínas, especialmente en la preparación de composiciones adecuadas para administración pulmonar.
[0013] Es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones estables de péptidos monoméricos adecuadas para administración pulmonar.
[0014] Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar métodos y composiciones para el transporte facilitado de insulina y otros péptidos biologicamente activos a través de membranas biológicas.
[0015] Es otro objeto de la presente invención proporcionar métodos y composiciones para la absorción mejorada de insulina u otros péptidos biológicamente activos en el flujo sanguíneo.
[0016] Es otro objeto más de la presente invención proporcionar métodos y composiciones para la absorción mejorada de insulina u otros péptidos biológicamente activos en el flujo sanguíneo caracterizados por facilitar la administración.
Resumen de la Invención
[0017] Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente solicitud proporciona un método para purificar un péptido que comprende proporcionar micropartículas preformadas de una dicetopiperazina en una suspensión; proporcionar una composición de péptido conteniendo una impureza a eliminar; formar un complejo del péptido con las micropartículas preformadas de la dicetopiperazina; y eliminar esencialmente toda impureza del complejo lavando con un nodisolvente para el péptido y la dicetopiperazina.
[0018] En un segundo aspecto, la presente solicitud proporciona una composición para la administración de un péptido a un paciente, comprendiendo un péptido complejado con una dicetopiperazina; en donde la composición se obtiene combinando el péptido con micropartículas preformadas de la dicetopiperazina para formar un revestimiento del péptido sobre las micropartículas y el péptido es una hormona, citoquina u otro péptido, antígeno o vacuna inmunomodulatorio
[0019] En un tercer aspecto, la presente solicitud proporciona el uso de micropartículas formadas de un complejo de
(i) un agente activo y (ii) una cantidad eficaz de dicetopiperazina, en donde el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de dicetopiperazina con el agente activo, en la elaboración de un medicamento para tratamiento terapéutico o profiláctico por administración del agente activo a una membrana mucosal en donde el agente activo es un péptido terapéutico, profiláctico o diagnóstico. El agente activo puede, por ejemplo, ser una molécula cargada. La composición puede, por ejemplo, ser administrada a los pulmones por medio de inhalación.
[0020] En un cuarto aspecto, la presente solicitud proporciona el uso de micropartículas de una dicetopiperazina en la que la insulina monomérica o dimérica está complejada con la dicetopiperazina, en la que la insulina está sustancialmente libre de cinc, y en la que el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de dicetopiperazina con insulina, en la elaboración de un medicamento para administrar insulina a un paciente en necesidad de la misma. La composición puede, por ejemplo, estar en forma de un polvo seco para administración a los pulmones por inhalación.
[0021] En un quinto aspecto, la presente solicitud proporciona micropartículas formadas de un complejo de (i) un agente activo y (ii) una cantidad eficaz de una dicetopiperazina, en donde el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de dicetopiperazina con el agente activo, para uso en medicina en donde el agente activo es una hormona de péptido, citoquina u otro péptido, antígeno o vacuna inmunomodulatorio.
[0022] En un sexto aspecto, la presente solicitud proporciona micropartículas de una dicetopiperazina en las que se compleja insulina monomérica o dimérica, y en donde el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de la dicetopiperazina con insulina, para uso en medicina. En una realización del sexto aspecto, las micropartículas son para uso en el tratamiento de diabetes de Tipo II.
[0023] En un séptimo aspecto, la presente solicitud proporciona un método para estabilizar un péptido comprendiendo: proporcionar micropartículas preformadas de una dicetopiperazina en una suspensión; proporcionar un péptido; y formar un complejo del péptido con una cantidad eficaz de las micropartículas preformadas de dicetopiperazina para estabilizar el péptido.
[0024] En un octavo aspecto, la presente solicitud proporciona una composición para la administración de un péptido, en donde el péptido es estabilizado conforme al método del séptimo aspecto.
[0025] En un noveno aspecto, la presente solicitud proporciona una formulación para uso en medicina comprendiendo insulina complejada con una dicetopiperazina y en donde el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de la dicetopiperazina con la insulina, que, cuando se administra a un paciente en una cantidad eficaz, produce una concentración máxima de insulina en sangre en el paciente, lo que simula una respuesta normal al alimento, en donde la formulación está en una forma adecuada para administración por inhalación u oralmente. En una realización del aspecto noveno, la formulación puede ser administrada por inhalación y opcionalmente la dicetopiperazina es dicetopiperazina de fumarilo y la concentración máxima de insulina en sangre se alcanza en unos 13 minutos tras la administración, o la concentración máxima de insulina en sangre se alcanza en un periodo de tiempo entre 3 a 10 minutos tras la administración.
[0026] En un décimo aspecto, la presente solicitud proporciona una formulación para uso en medicina comprendiendo un péptido complejado con una dicetopiperazina combinando micropartículas preformadas de la dicetopiperazina con el péptido; cuya fórmula, cuando es administrada a un paciente por administración pulmonar, proporciona concentración máxima en sangre en 2 a 10 minutos tras la administración, y en donde el péptido es insulina, calcitonina de salmón, hormona paratiroidea 1-34, octreotida, leuprolida o péptido RSV.
[0027] En un décimoprimer aspecto, la presente solicitud proporciona el uso de la composición comprendiendo insulina complejada con una dicetopiperazina y en donde el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de la dicetopiperazina con la insulina, para la elaboración de un medicamento para tratar diabetes de Tipo II el cual, cuando es administrado a un paciente en una cantidad eficaz produce una concentración máxima de insulina en sangre en el paciente, que simula una respuesta normal al alimento, en donde la formulación está en una forma adecuada para la administración por inhalación u oralmente.
[0028] En un décimosegundo aspecto, la presente solicitud proporciona un método de complejar un péptido con una dicetopiperazina comprendiendo: (i) proporcionar una suspensión de micropartículas de dicetopiperazina, (ii) proporcionar una solución del péptido, y (iii) combinar la suspensión y la solución para formar un complejo del péptido y las micropartículas de dicetopiperazina. El método puede además comprender eliminar el disolvente por liofilización.
[0029] En un décimo tercer aspecto, la presente solicitud proporciona el uso de una formulación de administración para insulina monomérica o dimérica comprendiendo una cantidad eficaz de insulina complejada con un derivado de dicetopiperazina, en donde la formulación de administración se prepara complejando insulina con micropartículas del derivado de dicetopiperazina, y en donde las micropartículas liberan insulina monomérica o dimérica por disociación, en la elaboración de un medicamento para administrar insulina monomérica o dimérica a un paciente en necesidad de la misma.
[0030] Por lo tanto, la presente solicitud describe métodos para puificar péptidos formando un complejo del péptido con micropartículas preformadas de una dicetopiperazina en una suspensión para facilitar la eliminicación de una o más impurezas, es decir, componentes indeseables, del péptido. En una realización preferida, un péptido, tal como insulina conteniendo una o más impurezas, por ejemplo, iones de cinc, se recubre por micropartículas de dicetopiperazina para formar un precipitado de péptido/dicetopiperazina/impureza, que se lava luego con un disolvente para que la impureza sea eliminada, que es un nodisolvente para la dicetopiperazina y un nodisolvente para el péptido. Alternativamente, la impureza puede ser eliminada utilizando agentes complejantes para selectivamente acomplejar con y desplazar las impurezas, por ejemplo, tal como por diálisis.
[0031] Se describen aquí formulaciones y métodos para el transporte mejorado de agentes activos a través de membranas biológicas, dando lugar, por ejemplo, a un rápido incremento en la concentración del agente en sangre. Las formulaciones incluyen micropartículas formadas de (i) un agente activo, el cual puede ser cargado o neutro, y
(ii) un mejorador de transporte que enmascara la carga del agente y/o que forma uniones de hidrógeno con la membrana biológica diana con el fin de facilitar el transporte. En una realización preferida, la insulina es administrada por administración pulmonar de micropartículas comprendiendo dicetopiperazina de fumarilo e insulina en su forma biológicamente activa. La carga sobre la molécula de insulina es enmascarada por hidrógeno uniéndola a la dicetopiperazina, permitiendo así a la insulina pasar a través de la membrana diana. Este método de administrar insulina da lugar a un rápido incremento de la concentración de insulina en sangre que es comparable con el incremento resultante de administración intravenosa.
Breve Descripción de los Dibujos
[0032]
La Figura 1a es un gráfico de valores medios de glucosa en sangre con el tiempo (minutos). La Figura 1b es un gráfico de concentraciones medias de C-péptido durante experimentos comparando níveles de C-péptido (ng/ml) con el tiempo (minutos) cuando la insulina se administró intravenosamente, subcutáneamente, y por inhalación.
La Figura 2a es un gráfico de velocidad de infusión de glucosa (mg/kg/min) con el tiempo (minutos) comparando insulina administrada intravenosamente, subcutáneamente, y por inhalación. La Figura 2b es un gráfico de concentraciones medias de insulina (PU/ml) con el tiempo (minutos) comparando la insulina administrada intravenosamente, subcutáneamente, y por inhalación.
Descripción Detallada de la Invención
[0033] La encapsulación o atrapamiento de polimeros grandes, tales como proteínas y péptidos, en dicetopiperazinas puede usarse para eliminar impurezas o contaminantes tales como iones de metal u otras moléculas pequeñas. El primer aspecto de la presente invención se basa en la formación de un complejo entre un péptido y micropartículas preformadas de la dicetopiperazina. Las dicetopiperazinas también sirven tanto para estabilizar como para mejorar la administración de las sustancias complejadas. Se han desarrolado formulaciones para el transporte mejorado de péptidos a través de membranas biológicas. Estas formulaciones incluyen micropartículas formadas de una dicetopiperazina, y un péptido recubierto sobre ellas el cual puede ser cargado o neutro. La dicetopiperazina puede enmascarar la carga del péptido y/o puede formar uniones de hidrógeno con la membrana. Las formulaciones pueden proporcionar rápidos incrementos de la concentración del péptido en sangre tras la administración de las formulaciones.
[0034] Por ejemplo, se descubrió que puede administrarse insulina hexamérica al pulmón en formulación de fumarilo dicetopiperazina, alcanzando concentraciones máximas en sangre en 3-10 minutos. Por el contrario, la insulina administrada por vía pulmonar sin dicetopiperazina de fumarilo normalmente toma entre 25-60 minutos para alcanzar concentraciones máximas en sangre, mientras que la insulina hexamérica toma 30-90 minutos para alcanzar el nível máximo en sangre por inyección subcutánea. Este logro se ha replicado exitosamente en diversas ocasiones y en diversas especies, incluyendo humanos.
[0035] Eliminar cinc de la insulina normalmente produce insulina inestable con un tiempo de caducidad indeseablemente corto. La purificación para eliminar el cinc, la estabilización y la administración mejorada de insulina se demuestra con los ejemplos. Las formulaciones de insulina atrapada en dicetopiperazina de fumarilo se hallaron estables y con una vida útil aceptable. La medición de los níveles de cinc demostró que el cinc había sido ampliamente eliminado durante el proceso de atrapamiento, dando insulina monomérica en una formulación estable de administración.
[0036] Se observó la rápida absorción de una serie de otros péptidos, incluyendo calcitonina de salmón, hormona paratiroidea 1-34, octreotida, leuprolida y péptido RSV, cuando el péptido es administrado por vía pulmonar en fumarilo dicetopiperazina—proporcionando concentraciones máximas en sangre en 3-10 minutos tras la administración pulmonar.
I. Material
A. Agente a Administrar
[0037] El agente a administrar es un péptido, y puede ser referido aquí como el agente activo, o molecula a ser complejada. Puede o no ser una especie cargada. Ejemplos de clases de péptidos adecuados para uso en las composiciones y métodos aquí descritos incluyen péptidos terapéuticos, profilácticos, y diagnósticos asi como suplementos dietéticos.
[0038] No se conoce el mecanismo exacto por el que las dicetopiperazinas forman un complejo con las sustancias a administrar, pero se cree que las dicetopiperazinas forman un complejo con la sustancia a ser purificada. Se hace referencia a este proceso aquí como complejación.
[0039] Los péptidos son menores que 100 residuos de aminoácidos. Los péptidos a incorporar pueden tener una variedad de actividades biológicas, tales como agentes vasoactivos, oagentes neuroactivos, hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomodulantes, agentes citóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos, y
anticuerpos. En algunos casos, los péptidos puede ser anticuerpos o antígenos los cuales de otro modo tendrían que ser administrados por inyección para obtener una respuesta adecuada.
[0040] Péptidos preferidos incluyen hormonas, citoquinas y otros péptidos inmodulatorios, y antígenos/vacunas. En una realización preferida, el péptido es insulina monomérica o una forma estabilizada de insulina que se ha purificado para eliminar el cinc. En otra realización preferida, el péptido es glucagón.
[0041] El péptido, puede ser un antígeno, donde la molécula pretende obtener una respuesta inmune protectora, especialmente contra un agente que preferencialmente infecta los pulmones, tal como micoplasma, bacterias causando neumonía, y virus respiratorio sinticial. En estos casos, puede ser también útil administrar el fármaco en combinación con un adyuvante, para incrementar la respuesta inmune al antígeno.
[0042] Las impurezas que pueden ser eliminadas de la composición del agente activo incluyen iones de metal tal como cinc, y otros iones di- o multivalentes, y moléculas pequeñas inorgánicas y residuos disolventes.
B. Dicetopiperazinas
[0043] Se describen dicetopiperazines útiles en las presentes composiciones y métodos, por ejemplo, en la Patente US nº 6.071.497 .
(i): Fórmula General
[0044] Las dicetopiperazinas o sus análogos de sustitución son anillos rígidos planos con al menos seis atomos de anillo conteniendo heteroátomos y pares de electrones sin enlazar. Uno o ambos de los nitrógenos pueden ser sustituidos con oxígeno para crear los análogos de sustitución dicetomorfolina y dicetodioxano, respectivamente. Aunque es posible sustituir un nitrógeno con un átomo de azufre, esto no produce una estructura estable.
[0045] Abajo se muestra la fórmula general para dicetopiperazina y sus análogos.
[0046] R3 y R6 son cadenas laterales definidas como Q-T-Q-u o Q-u En donde, Q es, independientemente, un alquilo, aralquilo, alcarilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heterocíclico, alquilo-heterocíclico, o heterocíclico-alquilo C1-20 recto, ramificado o ciclico; T es –C(O)O, -OC(O), -C(O)NH, NH, -NQ, -OQO, -O, NHC(O), -OP(O), -P(O)O, OP(O)2, -P(O)2O, -OS(O)2, o -S(O)3; U es un grupo ácido, tal como ácido carboxilico, ácido fosfórico, ácido fosfónico y ácido sulfónico, o un grupo básico, tal como aminas primarias, secundarias y terciarias, sales de amonio cuaternarias, guanidina, anilina, derivados heterocíclicos, tales como piridina y morfolina, o una cadena zwitteriónica C1-20, conteniendo al menos un grupo acídico y al menos un grupo básico, por ejemplo, los arriba descritos en donde las cadenas laterales pueden ser además funcionalizadas con un grupo alqueno o alquino en cualquier posición, uno
o más de los carbonos en la cadena lateral puede ser sustituido con un oxígeno, por ejemplo, para proporcionar cadenas cortas de polietilenglicol, uno o más carbonos pueden ser funcionalizados con un grupo acídico o básico, como se describe arriba, y en donde los atomos X del anillo en posiciones 1 y 4 son bien O o N.
[0047] Ejemplos de cadenas laterales acídicas incluyen, pero no están limitadas, a cis y trans -CH=CH-CO2H, - CH(CH3)=CH (CH3)-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -CH2CH(CH3)-CO2H, -CH(CH2CO2H)=CH2. -ácido (tetraftuoro) benzoico, -ácido benzoico y
-CH(NHC(O)CF3)-CHrCO2H. [0048] Ejemplos de cadenas laterales básicas incluyen, pero no están limitadas a, -anilina, -fenil-C(NH)NH2, -fenil- C(NH)NH (alquilo), -fenit-C(NH)N(alquilo)2 y -(CH2)4NHC(O)CH(NH2)CH(NH2)CO2H.
[0049] Ejemplos de cadenas laterales zwitteriónicas incluyen, pero no están limitadas a, - CH(NH2)-CH2-CO2H y –NH (CH2)1-20CO2H. [0050] El término aralquilo hace referencia a un grupo arilo con un sustituyente alquilo.
[0051] El término heterociclico-alquilo se refiere a un grupo heterocíclico con un sustituyente alquilo
[0052] El término alkarilo se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente arilo.
[0053] El término alquilo-heterociclico se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente heterocíclico.
[0054] El término alqueno, como se hace referencia aquí , y a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un grupo alqueno de C2 a C10, e incluye específicamente vinilo y alilo.
[0055] El término alquino, como se hace referencia aquí , y a menos que se especifique otra cosa, se refiere a un grupo alquino de C2 a C10.
[0056] Como aquí se usa , "dicetopiperazinas" incluye dicetopiperazinas y derivados y modificaciones de las mismas que caen dentro del ámbito de la fórmula general anterior.
[0057] Dicetopiperazina de fumarilo es la más preferida para aplicaciones pulmonares.
(ii). Síntesis
[0058] Las dicetopiperazinas pueden estar formadas por ciclodimerización de derivados de éster de aminoácido, como se describe por Katchalski, et al., J. Amer. Chem. Soc. 68:879-80 (1946), por ciclización de derivados de éster dipéptido, o por deshidratación térmica de derivados aminoácidos en disolventes de alta ebullición, como se describe por Kopple, et al., J. Org. Chem. 33(2):862-64 (1968). 2,5-diceto-3,6-di(aminobutil)piperazina (Katchalski et al. se refieren a esto como anhidrido de lisina) se preparó por ciclodimerización de N-épsilon-P-L-lisina en fenol líquido, similar al método Kopple en J. Org. Chem., seguido de la eliminación de los grupos bloqueantes (P)-con 4.3 M HBr en ácido acético. Esta ruta es preferida porque utiliza un sustancia iniciadora comercialmente disponible, implica condiciones de reacción que se informa que preservar la esteroquimica de las sustancias iniciadoras en el producto y todos los pasos pueden ser fácilmente escalados para la fabricación.
[0059] Derivados de dicetomorfolina y dicetoexetano pueden ser preparados por ciclización escalonada de un modo parecido al revelado en Katchalski, et al., J. Amer. Chem. Soc. 68:879-80 (1946).
[0060] Las dicetopiperazinas pueden ser radioetiquetadas. Se conocen medios para adjuntar radioetiquetas por los expertos en la técnica. Dicetopiperazinas radioetiquetadas pueden ser preparadas, por ejemplo, reaccionando gas de tritio con los compuestos antes listados que contienen un doble o triple enlace. Un carbono radioetiquetado carbono-14 puede ser incorporado en la cadena lateral utilizando precursores 14C etiquetados que son fácilmente disponibles. Estas dicetopiperazinas radioetiquetadas pueden ser detectadas in vivo despues de que las micropartículas resultantes sean administradas a un sujeto.
(a) Síntesis de Derivados Simétricos de Dicetopiperazina
[0061] Los derivados de dicetopiperazina son simétricos cuando ambas cadenas laterales son idénticas. Las cadenas laterales pueden contener grupos acidícos, grupos básicos, o combinaciones de los mismos.
[0062] Un ejemplo de un derivado simétrico de dicetopiperazina es 2,5-diceto-3,6-di (4-succiniloaminobutil) piperazina. 2,5-diceto-3,6-di(aminobutil) piperazina es exhaustivamente succinilado con anhidrido succínico en solución acuosa ligeramente alcalina para dar un producto que es fácilmente soluble en solución acuosa débilmente alcalina, pero que es bastante soluble en soluciones acuosas acídicas. Cuando se acidifican rápidamente soluciones concentradas del compuesto en un medio débilmente alcalino bajo condiciones apropiadas, la sustancia se separa de la solución como micropartículas.
[0063] Otros compuestos preferidos pueden ser obtenidos sustituyendo el grupo(s) succinilo en el compuesto anterior con grupos glutarilo, maleilo o fumarilo.
(b) Síntesis de Derivados de Dicetopiperazina Asimétricos
[0064] Un método de preparar derivados asimétricos de dicetopiperazinais es proteger grupos funcionales en la cadena lateral, desproteger selectivamente una de las cadenas laterales, reaccionar el grupo functional desprotegido para formar una primera cadena lateral, desproteger el segundo grupo funcional, y reaccionar el grupo functional desprotegido para formar una segunda cadena lateral.
[0065] Derivados de dicetopiperazina con cadenas laterales acídicas protegidas, tales como ciclo-Lys(P)Lys(P), en donde P es un grupo benciloxicarbonilo, u otro grupo protector conocido por los expertos en la técnica, pueden ser selectivamente desprotegidos. Los grupos protectores pueden ser selectivamente escindidos utilizando reactivos limitadores, tales como HBr en el caso del grupo benciloxicarbonilo, o iones fluoruro en el caso de grupos protectores de silicio, y utilizando intervalos de tiempo controlados. De este modo, se pueden obtener mezclas de reacción que contienen derivados desprotegidos, monoprotegidos y diprotegidos de dicetopiperazina. Estos compuestos tienen diferentes solubilidades en diversos disolventes e intervalos de pH, y pueden ser separados por precipitación y extracción selectiva, Un disolvente apropiado, por ejemplo, éter, puede ser añadido a tales mezclas de reacción para precipitar todas estas sustancias juntas. Esto puede parar la reacción de desprotección antes de que se complete por eliminación de las dicetopiperazinas de los reactantes utilizados para desproteger los grupos protectores. Removiendo el precipitado mezlado con agua, tanto las especies reaccionadas parcialmente como completamente se pueden disolver como sales en el medio acuoso. Se puede eliminar la sustancia inicial no reaccionada por centrifugación o filtración. Ajustando el pH de la solución acuosa a una condicion débilmente alcalina, el producto monoprotegido asimétrico que contiene un grupo protector único precipita de la solución, dejando en solución la sustancia completamente desprotegida .
[0066] En el caso de derivados de dicetopiperazina con cadenas laterales básicas, se pueden también selectivamente desproteger los grupos básicos Como se describe arriba, se puede parar la etapa de desprotección antes de que se complete, por ejemplo, añadiendo un disolvente adecuado a la reacción. Ajustando cuidadosamente el pH de la solución, se puede eliminar el derivado desprotegido por filtración, dejando en solución los derivados parcial y totalmente desprotegidos. Ajustando el pH de la solución a una condición ligeramente acídica, el derivado monoprotegido se precipita fuera de la solución y puede ser aislado.
[0067] Se puede selectivamente desproteger derivados zwitterionicos de dicetopiperazina, como se describe arriba. En el último paso, ajustar el pH una condición ligeramente acídica precipita el compuesto monoprotegido con un grupo acídico libre. Ajustar el pH a una condición ligeramente básica precipita el compuesto monoprotegido con un grupo básico libre.
[0068] La eliminación limitada de grupos protectores por otros mecanismos, incluyendo pero no limitado a escindir grupos protectores que se escinden por hidrogenación utilizando una cantidad limitada de gas hidrógeno en presencia de catalizadores de paladio. El product resultante es también un derivado asimétrico de dicetopiperazina desprotegido parcialmente. Se pueden aislar estos derivados esencialmente como se describe arriba.
[0069] Se reacciona la dicetopiperazina monoprotegida para producir una dicetopiperazina con una cadena lateral y grupo protector. La eliminación de grupos protectores y el acoplamiento con otras cadenas laterales da dicetopiperazinas asimétricamente sustituidas con una mezcla de cadenas laterales acídicas, básicas y zwitterionicas.
[0070] Se pueden obtener otras sustancias que presentan esta respuesta al pH funcionalizando los nitrógenos del anillo de amida del anillo de dicetopiperazina.
C. Mejoradores de Transporte
[0071] En una realización referida, el péptido es complejado con una dicetopiperazina como un mejorador de transporte que es degradable y capaz de formar enlaces de hidrógeno con la membrana biológica diana con el fin de facilitar el transporte del agente a través de la membrana. El mejorador de transporte también es capaz de formar enlaces de hidrógeno con el péptido si es cargado, con el fin de enmascarar la carga y facilitar el transporte del péptido a través de la membrana.
[0072] El mejorador de transporte preferiblemente es biodegradable y puede proporcionar liberación lineal, pulsada
o en masa del agente activo.
[0073] Un mejorador de transporte preferido es dicetopiperazina de fumarilo. Otras dicetopiperazinas que pueden ser útiles como mejoradoras de transporte se describen arriba.
[0074] Como la mayoría de las proteínas y péptidos, la insulina es una molécula cargada, lo que dificulta su capacidad de atravesar membranas biológicas cargadas. Se ha descubierto que cuando el hidrógeno de la insulina se une a dicetopiperazina de fumarilo, la carga del péptido se enmascara, facilitando o mejorando por ello el paso de la insulina a través de las membranas, como las membranas mucosales, y a la sangre.
II.
Métodos
A.
Encapsulación
[0075] Se revela que puede encapsularse el agente activo (a) dentro de micropartículas disolviendo una dicetopiperazina con cadenas laterales acídicas en bicarbonato u otra solución básica, añadiendo el agente activo en solución o suspensión, y luego precipitando la micropartícula añadiendo ácido, tal como 1 M de ácido cítrico.
[0076] Alternativamente, pueden encapsularse los agentes activos (b) dentro de micropartículas disolviendo una dicetopiperazina con cadenas laterales básicas en una solución acídica, tal como 1 M de ácido citrico, añadiendo el agente activo en solución o suspensión, y luego precipitando la micropartícula añadiendo bicarbonato y otra solución básica.
[0077] Alternativamente puede encapsularse el agente activo (c) dentro de micropartículas disolviendo una dicetopiperazina con tanto cadenas laterales acídicas como básicas, añadiendo el agente activo en solución o suspensión para ser encapsulado, precipitando luego la micropartícula neutralizando la solución.
[0078] Se puedenasalmacenar las micropartículas en el estado seco y suspenderse para administración a un paciente. En la opción (a) las micropartículas reconstituidas mantienen su estabilidad en un medio acídico y se disocian según el medio se aproxima al pH fisiólogico en el intervalo entre 6 y 14. En la opción (b) las micropartículas suspendidas mantienen su estabilidad en un medio básico y se disocian a un pH entre 0 y 6. En la opción (c), las micropartículas reconstituidas mantienen su estabilidad en un medio acídico o básico y se disocian según el medio se aproxima al pH fisiológico en el intervalo entre 6 y 8.
[0079] Se eliminan normalmente las impurezas cuando se precipitan las micropartículas. Sin embargo, pueden eliminarse también las impurezas lavando las partículas para disolver las impurezas. Una solución de lavado preferida es agua o un buffer acuoso. Se pueden también usar disolventes distintos al agua para lavar las microesferas o precipitar las dicetopiperazinas, con el fin de eliminar las impurezas que no son solubles en agua. Cualquier disolvente en los que ni la carga, ni la dicetopiperazina de fumarilo es soluble es adecuado. Los Ejemplos incluyen ácido acético, etanol y tolueno.
B. Complejación
[0080] La invención actualmente reivindicada proporciona una alternativa al proceso de encapsulacion discutido en la sección A. Más especificamente, la invención actualmente reivindicada emplea la complejación del péptido a micropartículas preformadas de dicetopiperazina.
[0081] En una realización, se preparan micropartículas de dicetopiperazina y se proporcionan en una suspension, normalmente una suspensión acuosa, a la que se añade entonces una solución del péptido. Se liofiliza luego la suspension para dar las micropartículas de dicetopiperazina con una cobertura de péptido. En una realización preferida, el péptido es insulina en una forma hexamérica. Se pueden eliminar entonces los iones de cinc lavando las micropartículas con un disolvente apropiado.
[0082] Como se usa aquí, el término "atrapado" con referencia a un agente activo en/con una dicetopiperazina se refiere al recubrimiento del péptido sobre micropartículas de la dicetopiperazina.
[0083] Se ha hallado que las micropartículas de dicetopiperazina tienen una mayor afinidad para la insulina que la que tiene el cinc. Se ha hallado que la insulina se estabiliza con una distribución reticular ordenada de dicetopiperazina de fumarilo . En este estado, en ausencia suficiente de iones de cinc, la insulina es predominantemente dimérica y monomérica, a diferencia de su estado hexamérico. La insulina por tanto se disocia más fácilmente a su estado monomérico, que es el estado en el que la insulina ejerce su acitvidad biológica:
[0084] Se pueden sustituir otros agentes complejantes por la dicetopiperazina. Otros agentes complejantes representativos incluyen albúmina de suero y otras proteínas, ácido alginico, anticuerpos, ciclodextrinas, fosfolípidos, y lecitina. Por ejemplo, la insulina contaminada con cinc puede complejarse con albúmina de suero bovino. Puede dializarse el complejo en tubos con un punto de corte de peso molecular por debajo de 1.000 Daltons para separar y eliminar el cinc. Una vez se han eliminado por dializado suficientes cantidades de cinc, como se prueba por su presencia en el dializado, se transfiere la dispersión a tubos de diálisis con un punto de corte de peso molecular por debajo de los 10.000 Daltons. Una insulina monomérica pasará a través del tubing al dializado, dejando detrás cualquier insulina hexamérica remanente complejada con cinc . La insulina purificada puede capturarse del dializado.
[0085] Estas sustancias pueden, sin embargo, no proporcionar suficiente estabilización de fármacos inestables o lábiles.
C Administración
[0086] Pueden administrarse las composiciones de péptido complejado a micropartículas de dicetopiperazina como aquí se describe pueden admnistrarse a pacientes en necesidad del péptido. Se administran preferiblemente las composiciones en forma de micropartículas, que pueden ser en forma de un polvo seco para administración pulmonar o suspendidas en un vehículo farmacéutico apropiado, tal como solución salina.
[0087] Se almacenan preferiblemente las micropartículas en forma seca o liofilizada hasta inmediatamente antes de la administración. Pueden administrarse luego las micropartículas directamente como un polvo seco, tal como por inhalación utilizando, por ejemplo, inhaladores de polvo seco conocidos en la técnica. Alternativamente, pueden suspenderse las micropartículas en un volumen suficiente del vehículo farmacéutico, por ejemplo, como una solución acuosa para administración como un aerosol.
[0088] Pueden administrarse también las micropartículas por via oral, subcutánea e intravenosa.
[0089] Pueden administrarse las composiciones a cualquier membrana biológica diana, preferiblemente una membrana mucosal de un paciente. En una realización preferida, el paciente es un humano que padece diabetes Tipo II. En una realización preferida, la composición administra insulina en forma biológicamente activa al paciente, que proporciona una concentración pico de insulina en suero que simula la respuesta normal a la comida.
[0090] En una realización preferida, se atrapa insulina hexamérica en dicetopiperazina de fumarilo para formar un precipitado sólido de insulina monomérica en la dicetopiperazina, que se lava entonces con solución acuosa para eliminar el cinc libre. Esta formulación demuestra absorción en sangre tras la administración pulmonar a una velocidad de 2.5 veces la velocidad de absorción de insulina tras inyección subcutánea, con níveles máximos en sangre que ocurren entre 7.5 y 10 minutos tras la administración.
[0091] La proporción de carga del fármaco a administrar es normalmente entre un 0.01% y 90%, dependiendo de la forma y tamaño del fármaco a administrar y el tejido diana. En una realización preferida utilizando dicetopiperazinas, el intervalo preferido es de 0.1 % a 50% de carga en peso de fármaco. Puede determinarse la dosificación apropiada, por ejemplo, por la cantidad del péptido complejado, la velocidad de su liberación de las micropartículas, y, en una realización preferida, el nível de glucosa en sangre del paciente.
[0092] Una aplicación preferida está en el tratamiento de la hiperinsulinemia. En una realización preferida, las micropartículas de la composición en la que el péptido es glucagón pueden administrarse por infusión subcutánea continua. El glucagón es un péptido extremedamente inestable, pero puede estabilizarse en partículas de dicetopiperazina, por ejemplo. Las micropartículas estabilizadas de glucagón / dicetopiperazina pueden hacerse por complejación a micropartículas de dicetopiperazina preformadas según la presente invención, o por el no reivindicado método de encapsulación añadiendo glucagón a una solución de dicetopiperazina cuyo hidrógeno se une al glucagón y cuando se acidifica la solución, tal como añadiendo un ácido alimenticio, tanto la dicetopiperazina como el glucagón se auto-ensamblan para formar microesferas uniformes con un tamaño medio de partículas de, por ejemplo, unos 2 µm. En este proceso, aproximadamente 95% del glucagón es extraído de la solución y es uniformemente distribuido dentro de la micropartícula de dicetopiperazina. Pueden suspenderse e inyectarse facilmente estas partículas sucutáneamente con una bomba de infusión estándar. Entonces se contactan las partículas de glucagón/dicetopiperazina con el entorno de pH casi neutro del fluido subcutáneo, donde se disuelven, liberando así el glucagón en su estado farmacológícamente activo.
[0093] Las composiciones y métodos aquí descritos son descritos además por los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1: Eliminación del Cinc de la Insulina Inyectable U.S.P.
[0094] Se analizó insulina atrapada en dicetopiperazina de fumarilo para determinar si el cinc se eliminó durante el proceso de atrapamiento. La insulina utilizada como sustancia iniciadora cumple con los criterios de U.S.P. para insulina inyectable, y conforme con el certificado de análisis, la insulina contenía un cantidad considerable de cinc: 0.41%. Se atrapó entonces la insulina en dicetopiperazina de fumarilo para formar una mezcla sólida de dicetopiperazina de fumarilo /insulina como se describe arriba.
[0095] Tras el atrapamiento de la insulina en dicetopiperazina de fumarilo , la cantidad de cinc debería teóricamente estar presente en la misma proporcion en que existía en la insulina limpia. Utilizando el certificado del valor del análisis , se calculó que uno debería esperar encontrar 697 partes por millón (ppm) de cinc por gramo en la producción sólida de dicetopiperazina de fumarilo/insulina. Sorprendentemente, se midió que la cantidad de cinc presente en dicetopiperazina de fumarilo/insulina sólida era solamente 6 ppm. El cinc "desaparecido" se eliminó presumiblemente con el agua utilizada para lavar el precipitado de insulina/dicetopiperazina de fumarilo.
Ejemplo 2: Biodisponibilidad de Insulina en la Formulación Pulmonar de Dicetopiperazina
Sujetos y Métodos
[0096] Se revisó y aprobó el estudio por el comité de revisión ético de la Heinrich-Heine-University, Düsseldorf, y fue conducido conforme a las regulaciones locales, la Declaración de Helsinki y las normas de la Buena Práctica Clínica.
[0097] Se realizó el estudio con 5 voluntarios masculinos sanos. Los criterios de inclusión eran buena salud, como se juzgó por examen físico, edad: 18 a 40 años, índice de masa corporal: 18 a 26 kg/m2, capacidad de alcanzar máximo flujo respiratorio de 4 I/seg medido por espirometria asistitida por ordenador y un PEV1 igual o mayor a 80% del normal previsto (FEV1 = volumen espiratorio forzado en un segundo). Los criterios de exclusión fueron Diabetes Mellitus tipo 1 o 2, prevalencia de anticuerpos de insulina humana, historial de hipersensibilidad a la medicación de estudio o a fármacos con estructuras químicas similares, historial de alergias graves o múltiples, tratamiento con cualquier otro fármaco de investigación en los últimos 3 meses antes de la entrada del estudio, enfermedad fatal progresiva, historial de abuso de fármacos o alcohol, terapia actual con otras fármacos, historial signifcativo de enfermedad cardiovascular, respiratoria, gastrointestinal, hepática, renal, neurologica, psiquiátrica y/o hematológica, infección en curso del tubo respiratorio o sujetos definidos como fumadores con evidencia o historial de uso de tabaco o nicotina.
Realización del Estudio[0098] En la mañana de los días de estudio, los sujetos venían al hospital (ayunando, excepto por agua, desde la medianoche en adelante) a las 7:30. Se les restringían a los sujetos excesivas actividas físicas y una ingesta de alcohol durante 24 horas antes de cada día de tratamiento. Se les asignaba al azar una de las tres ramas del tratamiento. Los sujetos reciberon una infusión regular constante intravenosa de insulina humana, la cual se mantenía en 0.15 mU min-1 kg-1 de modo que se estableceron concentraciones de insulina en suero en 1015 U/ml durante un periodo de 2 horas antes del momento 0. Se continuaba esta infusión de baja dosis durante el
ensayo para suprimir la secreción endógena de insulina. Se mantuvo constante la glucosa en sangre a un nível de 90 mg/dl en el clamp de glucosa por un sistema de infusión controlada de glucosa (BIOSTATOR™). El algoritmo de clamp de glucosa se basaba en la concentración real medida de glucosa en sangre y el grado de variabilidad en los minutos antes de calcular las velocidades de infusión de glucosa para mantener la concentración constante de glucosa en sangre. La aplicacion de insulina (5 U i.v. o 10 U s.c. inyección o tres inhalaciones respiratorias profundas por cápsula (2 capsulas con 50 U cada una) aplicada con un dispositivo comercial de inhalación (Boehringer Ingelheim)) tenía que ser finalizada inmediatemente antes del momento 0. La duración del experimento de clamp fue de 6 horas a partir del momento 0. Se midieron las velocidades de infusión de glucosa, glucosa en sangre, insulina de suero y péptido-C.
Bioeficacia y Biodisponibilidad
[0099] Para determinar la bioeficacia, se calcularon las áreas bajo la curva de los índices de infusión de glucosa durante las primeras 3 horas (AUC0-180) tras la administración y durante el periodo total de observación de seis horas tras la administración (AUC0-360) y se correlacionaron con la cantidad de insulina aplicada. Para determinar la biodisponibilidad, se calcularon las áreas bajo la curva de concentraciones de insulina durante las primeras 3 horas (AUC0-180) tras la administración y durante el periodo total de observación de seis horas tras la administración (AUC0360) y se correlacionaron con la cantidad de insulina aplicada.
[0100] En el estudio de clamp, se toleró bien la inhalación de 100 U de TECHNOSPHERE™/Insulina y se demostró que tenía un efecto sustancial de reducción de glucosa en sangre con una biodisponibilidad relativa del 25.8% durante las tres primeras horas como calculado a partir de las concentraciones alcanzadas de insulina en suero. TECHNOSPHERES™ son micropartículas (también referidas aquí como microesferas) formadas de dicetopiperazina de los autoensamblajes en una distribución reticular ordenada a pHs paticulares normalmente un pH bajo Se producen normalmente para tener un diametro medio entre 1 y unos 5 µm.
Resultados
[0101] Los resultados farmacocinéticos se ilustran en las Figuras 1 y 2 y en la Tabla 1.
Resultados de Eficacia
[0102] La inhalación de 100 U of TECHNOSPHERE™/Insulina (inhalación de 100 U) reveló un pico de concentración de insulina después de 13 min (intravenoso (i.v.) (5U): 5 min, subcutáneo (s.c.) (10 U): 121 min) y un regreso de los níveles de insulina a línea base despues de 180 min (i.v.: 60 min, s.c. 360 min). La acción biológica según medida por velocidad de infusión de glucosa se maximizó tras 39 min (i.v. 14 min, s.c.: 163 min) y se mantuvo durante más de 360 min (i.v.: 240 min, s.c.: > 360 min). La biodisponibilidad absouta (comparación con la aplicación i.v.) fue 14.6+5.1% durante las primeras 3 horas y 15.5`+5.6% durante las primeras 6 horas. La biodisponibilidad relativa (comparación con la aplicación s.c.) era de 25.8_11.7% durante las primeras 3 horas y 16.4+7.9% durante las primera 6 horas.
Table 1: Parámetros Farmacoqcinéticos
Parámetros Calculados sobre Velocidad de Infusión de Glucosa
Administración Intravenosa Inhalado Adminstración Subcutánea
T50%*
9 min 13 min 60 min
Tmax
14min 39min 163min
T-50%**
82min 240min 240min
T a línea base
240min >360 min >360 min
Parámetros Calculados sobre Níveles de Insulina
Administración Intravenosa Inhalada Adminstración Subcutánea
T50%*
2min 2.5min 27min
Tmax
5min 13min 121min
T-50%**
6min 35min 250min
T a línea base
60min 180min 360min
* tiempo desde línea base a valores mitad de máximos ** tiempo desde linea base a valores mitad de máximos tras pasar Tmax
Resultados de Seguridad
[0103] Se mostró que la TECHNOSPHERE™/Insulina era segura en todos los pacientes. Un paciente estaba tosiendo durante la inhalación sin más sintomas o signos de deterioro del sistema respiratorio.
Conclusiones
[0104] Se toleró bien la inhalación de 100 U de TECHNOSPHERE™/Insulina y se demostró que tenía un efecto sustancial de reducción de la glucosa en sangre con una biodisponibilidad relativa de 25.8% durante las primeras 3 horas como se calculó a partir de las concentraciones alcanzadas de insulina en suero.
Resumen
[0105] En este estudio, se demostró que la inhalación de TECHNOSPHERE™/Insulina (la formulación del ejemplo 1) en sujetos humanos sanos tenía un perfil de acción en el tiempo con un máximo rapido de concentración de insulina (Tmax: 13 min) y rápido comienzo de la acción (Tmax: 39 min) y una acción sostenida durante más de 6 horas. El efecto metabólico total medido tras la inhalación de 100 U de TECHNOSPHERE™/Insulina era mayor que tras la inyección subcutánea de 10 U de insulina. Se calculó que la bioeficacia relative de TECHNOSPHERE™/Insulina era 19.0%, mientras la biodisponibilidad relativa se determinó que era del 25.8% en las primeras tres horas.
[0106] Los datos también muestran que la inhalación de TECHNOSPHERE™/Insulina dio lugar a un comienzo más rápido de la acción que la inyección de insulina s.c. que estaba cercana al comienzo de la acción de la inyección de insulina of i.v., mientras que la duración de la acción de TECHNOSPHERE™/Insulina era comparable a la de la inyección de insulina s.c.
[0107] El fármaco se toleró bien y no se informó de ningún suceso adverso durante toda la prueba.
Ejemplo 3: Eliminación de Impurezas del Péptido Registrado
[0108] Un péptido registrado que contiene una impureza se atrapó en dicetopiperazina de fumarilo, formando un precipitado de péptido/dicetopiperazina de fumarilo. Se lavó el precipitado con agua para eliminar la impureza. El péptido es bastante inestable y atraparlo en dicetopiperazina de fumarilo mejora marcadamente su estabilidad; tanto como un polvo seco como en suspensión acuosa para inyección.
Ejemplo 4: Formulaciones Estabilizadas de Glucagón
Formulación
[0109] Se formuló glucagón en condiciones estériles, en un complejo estabilizado por precipitación en solución acidica con dicetopiperazina de fumarilo (3,6-bis[N-fumarilo-N-(n-butil)amino]-2,5-dicetopiperazina). Se lavó y liofilizó el complejo dando una formulación en polvo seco estéril de dicetopiperazina/glucagón (referida en adelante como "TG") conteniendo desde 1.2 a 8.2% de glucagón en peso, dependiendo de los parámetros deseados de formulación (permitiendo a los médicos incrementar la dosis manteniendo sin embargo el volumen constante. Se suspendió el polvo TG en un medio apropiado adecuado para la administración subcutánea en una bomba de infusión MiniMed 507C.
Protocolo de Estabilidad
[0110] Se suspendieron glucagón y TG en medio de infusion y se incubaron a 40 °C en un baño de agua para duraciones variables de tiempo hasta 150 horas.
Análisis HPLC de Glucagón
[0111] Se empleó una adaptación del método USP para análisis del glucagón. Se utilizaron una columna Waters Symmetry Shield RP8 (5 µm, 3.9 x 150 mm) y precolumna RP8 (5 µm, 3.9 x 20 mm) con un caudal de 1 mL/min. y una longitud de onda de detección de 214 nm. El método gradiente consistió en fase móvil A: 9.8 g NaH2PO4 (0.0816 M) y 170 mg de L-cisteina (1.4 mM) por litro de agua grado HPLC, pH ajustado a 2.6 con ácido fosfórico; y
B: acetonitrilo. Se diluyeron soluciones de glucagón según era necesario con agua y se inyectaron. Se prepararon muestras de TG añadiendo 1/10º de volumen 1 M Tris pH 10.0 a la muestra para solubilizar la dicetopiperazina de fumarilo.
Protocolo de Estudio en Ratas
[0112] Ratas Sprague Dawley 200-250 g fueron puestas en ayunas durante la noche y se les administraron inyecciones subcutáneas de glucagón o TG (0.75 mg/kg en un medio apropiado que se había mantenido a 25 °C durante 0, 24, o 48 horas. Se tomaron muestras de sangre a -10, -5, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, y 60 minutos tras la dosis y se analizaron para glucosa en sangre (HemCue B-analizador de glucosa, Hemocue AB, Angelholm Suecia). Se determinó la línea base media (mediciones pre-dosis) y se restó de los datos posteriores y se trazó respecto al tiempo. Esto se hizo para asegurar que la formulación TG, la cual pareció no degradarse signitificativamente, mostraba actividad farmacológicamente apropiada.
Resultados
[0113] Tras incubación a 40 °C, el análisis HPLC mostró un incremento en los productos de degradación en la preparación de glucagón. Por el contrario, TG tiene solamente un pico menor de degradación (RT=6) que se correlacionaba con la forma oxidativa ligeramente menos activa de glucagón. El glucagón sin dicetopiperazina (por ejemplo sin TECHNOSPHERES™) tenía muchos picos de degradación, algunos de los cuales contribuían a un efecto mejorado y otros que reducían la potencia del glucagón.
[0114] El polvo liofilizado esteril TG fue enviado congelado a un hospital, donde se resuspendió en medio estéril. La sustancia resuspendió bien y cada vial se inyectó continuamente durante un periodo de 72 horas.
Conclusión
[0115] Las preparaciones estándar de glucagón no son adecuadas para la regulación de glucosa en sangre por infusión subcutánea continua. La administración de tales preparaciones que contienen cantidades variables de las formas desamidadas e hidrolizadas resultaron en altos níveles de glucosa en sangre. Las suspensiones de TECHNOSPHERES™/glucagón, que es estabilizada, no se agrega y contiene cantidades clínicamente irrelevantes de productos de degradación. Por ello TG puede ser y ha sido usado como una terapia para la hiperinsulinemia, proporcionando a lo largo del tiempo níveles constantes, elevados de glucosa cuando se administran subcutáneamente.

Claims (44)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método de purificar un péptido que comprende
    proporcionar micropartículas preformadas de una dicetopiperazina en una suspensión; proporcionando una composición de péptido conteniendo una impureza a eliminar;
    formar un complejo del péptido con las microparticulas preformadas de la dicetopiperazina; y
    eliminar esencialmente todas las impurezas del complejo lavando con un no-disolvente para el péptido y dicetopiperazina.
    El método de la Reivindicación 1 en donde el péptido o proteína se selecciona del grupo consistiento en insulina, calcitonina de salmón, hormona paratiroidea1-34, octreotida, leuprolida, y péptido RSV.
  2. 3.
    El método de la Reivindicación 1 en donde la impureza es un ión multivalente.
  3. 4.
    El método de la Reivindicación 2 en donde el péptido es un complejo de insulina y la impureza es un ión de cinc.
  4. 5.
    Una composición para la administración de un péptido a un paciente, que comprende un péptido complejado con una dicetopiperazina; en donde la composición se obtiene combinando el péptido con micropartículas preformadas de la dicetopiperazina para formar una cobertura del péptido sobre las micropartículas y el péptido es una hormona, citoquina u otro péptido inmunomodulatorio, antígeno o vacuna.
  5. 6.
    La composición de la Reivindicación 5 en donde el péptido es insulina dimérica o monomérica.
  6. 7.
    La composición de la Reivindicación 5 en donde el péptido es glucagón.
  7. 8.
    La composición de la Reivindicación 6 en donde el péptido está sustancilamente libre de iones de cinc.
  8. 9.
    La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 5-8 en donde las micropartículas se proporcionan en forma de un polvo seco.
  9. 10.
    La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 5-8 en donde las micropartículas se proporcionan como una suspensión acuosa en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 11.
    La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 5, 8 o 9 la cual está en una forma adecuada para administración pulmonar.
  11. 12.
    La composición de la Reivindicación 5 hecha por el método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
  12. 13.
    Uso de micropartículas formadas de un complejo de (i) un agente activo y (ii) una cantidad eficaz de dicetopiperazina, en donde el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de dicetopiperazina con el agente activo, en la elaboración de un medicamento para tratamiento terapéutico o profiláctico por administración del agente activo a una membrana mucosal en donde el agente activo es un péptido terapéutico, profilactico o diagnostico.
  13. 14.
    Micropartículas formadasde un complejo de (i) un agente activo y (ii) una cantidad eficaz de dicetopiperazina, en donde el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de dicetopiperazina con el agente activo, para uso en tratamiento terapéutico o profiláctico por administración del agente activo a una membrana mucosal en donde el agente activo es un péptido terapéutico, profiláctico o diagnóstico.
  14. 15.
    El uso de la Reivindicación 13 o las micropartículas de la Reivindicación 14, en donde el agente activo es una molécula cargada.
  15. 16.
    El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 13 o 15 o las micropartículas de cualquiera de las Reivindicaciones 14 o 15, en donde la composición se administra a los pulmones por medio de inhalación.
  16. 17.
    El uso de micropartículas de una dicetopiperazina en el que se compleja insulina monomérica o dimérica con la dicetopiperazina, en donde la insulina está sustancialmente libre de cinc, y en donde el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de la dicetopiperazina con insulina, en la elaboración de un medicamento para administrar insulina a un paciente en necesidad de la misma.
  17. 18.
    Micropartículas de una dicetopiperazina en las que la insulina monomérica o dimérica se compleja con la dicetopiperazina, en donde la insulina está sustancialmente libre de cinc, y en donde el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de la dicetopiperazina con insulina para uso en la administración de insulina a un paciente en necesidad de la misma.
  18. 19.
    El uso de la Reivindicación 17 o las micropartículas de la Reivindicación 18, en donde la composición está en forma de un polvo seco adecuada para administración a los pulmones por medio de inhalación.
  19. 20.
    Micropartículas formadas de un complejo de (i) un agente activo y (ii) una cantidad eficaz de una dicetopiperazina, en donde el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de dicetopiperazina con el agente activo, para uso en medicina en donde el agente activo es una hormona de péptido, citoquina u otro péptido inmunomodulatorio, antígeno o vacuna.
  20. 21.
    Micropartículas de una dicetopiperazina en las que se compleja insulina monomérica o dimérica, y en donde el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de la dicetopiperazina con insulina, para uso en medicina.
  21. 22.
    Micropartículas de la Reivindicación 21 para uso en el tratamiento de diabetes de Tipo II.
  22. 23.
    Un método para estabilizar un péptido que comprende proporcionar micropartículas preformadas de una dicetopiperazina en una suspensión; proporcionar un péptido; formar un complejo del péptido con una cantidad eficaz de las micropartículas preformadas de dicetopiperazina
    para estabilizar el péptido.
  23. 24.
    Una composición para la administración de un péptido, en donde el péptido es estabilizado según el método de la Reivindicación 23.
  24. 25.
    Una formulación para el uso en medicina que comprende insulina complejada con una dicetopiperazina y en donde el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de la dicetopiperazina con la insulina, que cuando es administrado a un paciente en una cantidad eficaz, produce una concetración máxima de insulina en sangre en el paciente, lo que simula un respuesta normal al alimento, en donde la formulación está en una forma adecuada para la administración por inhalación u oralmente.
  25. 26.
    La formulación de la Reivindicación 25 administrada por inhalación.
  26. 27.
    La formulación de la Reivindicación 26, en donde la dicetopiperazina es dicetopiperazina de fumarilo y la concentración máxima de insulina en sangre se alcanza en unos 13 minutos tras la administración.
  27. 28.
    La formulación de la Reivindicación 26 que comprende insulina, en donde la concentración máxima de insulina en sangre se logra en un periodo de tiempo entre 3 a 10 minutos tras la administración.
  28. 29.
    Una formulación para uso en medicina que comprende un péptido complejado con una dicetopiperazina por combinación de micropartículas preformadas de la dicetopiperazina con el péptido; cuya formulación, cuando se administra a un paciente por administración pulmonar, proporciona una concentración máxima en sangre entre 3 a 10 minutos tras la administración, y en donde el péptido es insulina, calcitonina de salmón, hormona paratiroidea134, octreotida, leuprolida o péptido RSV.
  29. 30.
    La formulación de cualquiera de las Reivindicaciones 25 a 29 en la forma de un polvo seco.
  30. 31.
    Uso de una composición comprendiendo insulina complejada con una dicetopiperazina y en donde el complejo se forma combinando micropartículas micropartículas preformadas de la dicetopiperazina con la insulina, para la elaboración de un medicamento para tratar diabetes de Tipo II el cual, cuando se administra a un paciente en una cantidad eficaz produce una concentración máxima de insulina en sangre, lo que simula una respuesta normal a la comida, en donde la formulación está en una forma adecuada para administración por inhalación u oralmente.
  31. 32.
    Una composición comprendiendo insulina complejada con una dicetopiperazina y en donde el complejo se forma combinando micropartículas preformadas de la dicetopiperazina con la insulina, para uso en tratar diabetes de Tipo II que, cuando se administra a un paciente en una cantidad eficaz produce una concentración máxima de insulina en sangre en el paciente, lo que simula una respuesta normal a la comida, en donde la formulación está en una forma adecuada para administración por inhalación u oralmente.
  32. 33.
    Un método de complejar un péptido con una dicetopiperazina que comprende:
    (i)
    proporcionar una suspensión de micropartículas de dicetopiperazina,
    (ii)
    proporcionar una solución del péptido, y
    (iii) combinar la suspensión y la solución para formar un complejo del péptido y las micropartículas de dicetopiperazina.
  33. 34.
    El método de la Reivindicación 33 que además comprende eliminar el disolvente por liofilización.
  34. 35.
    El método de cualquiera de las Reivindicaciones 2, 23, 33 o 34 o el uso o las micropartículas de la Reivindicación 15, o la composición de la Reivindicación 24, en donde el agente activo es insulina.
  35. 36.
    El método de la Reivindicación 35 cuando depende de cualquiera de las Reivindicaciones 33 a 34, en donde la insulina complejada es insulina monomérica o dimérica.
  36. 37.
    El método de la Reivindicación 35 cuando depende de cualquiera de las Reivindicaciones 33 a 34, o la Reivindicación 36, en donde la insulina es estable.
  37. 38.
    El uso de una formulación de administración para insulina monomérica o dimérica comprendiendo una cantidad eficaz de insulina complejada con un derivado de dicetopiperazina, en donde la formulación de administración se prepara complejando insulina con micropartículas del derivado de dicetopiperazina, y en donde las micropartículas liberan insulina monomérica o dimérica por disociación, en la elaboración de un medicamento para administrar insulina monomérica o dimérica a un paciente en necesidad de la misma.
  38. 39.
    Una formulación de administración para insulina monomérica o dimérica comprendiendo una cantidad eficaz de insulina complejada con un derivado de dicetopiperazina, en donde la formulación de administración se prepara complejando insulina con micropartículas del derivado de dicetopiperazina, y en donde las micropartículas liberan insulina monomérica o dimérica por disociación, para uso en la medicina.
  39. 40.
    El método de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, la composición de cualquiera de las Reivindicaciones 5-12, el uso de cualquiera de las Reivindicaciones 13 o 15 a 17 o 19, las micropartículas para uso conforme a cualquiera de las Reivindicaciones 14, 18 o 20 a 22, el método de la Reivindicación 23, la composición de la Reivindicación 24, la formulación de cualquiera de las Reivindicaciones 25 a 30, el uso de la Reivindicación 31, la composición de la Reivindicación 32, el método de cualquiera de las Reivindicaciones 33-37, el uso de la Reivindicación 38 o la formulación de la Reivindicación 39, en donde la dicetopiperazina es dicetopiperazina de fumarilo .
  40. 41.
    El método de la Reivindicación 1 o 23, la composición de la Reivindicación 5, el uso de la Reivindicación 13, 16 o 38, la formulación de la Reivindicación 39, o las micropartículas de cualquiera de las Reivindicaciones 14, 18 o 20 en donde el derivado de dicetopiperazina tiene la fórmula 2,5- diceto-3,6-di(4-X-aminobutil)piperazina, en donde X es seleccionado del grupo consistente de fumarilo, succinilo, maleilo, y glutarilo.
  41. 42.
    El uso de la reivindicación 17, 19 o 38, o las micropartículas de la Reivindicación 18 o 19 o la fórmula de la Reivindicación 39, en donde la formulación de administración está en forma de un polvo seco adecuado para administración a los pulmones por inhalación.
  42. 43.
    El uso de la reivindicación 17, 19 o 38, o las micropartículas de la Reivindicación 18 o 19 o la formulación de la Reivindicación 39, en donde el paciente es un diábetico de Tipo II.
  43. 44.
    El uso de la reivindicación 43, las micropartículas de la reivindicación 43 o la formulación de la reivindicación 43 en donde la composición o formulación de administración es para administración al paciente concurrentemente con,
    o menos de unos 20 minutos antes de que el paciente tome una comida.
  44. 45. El uso de la reivindicación 17, 19 o 38, las micropartículas de la Reivindicación 18 o 19 o la formulación de la Reivindicación 39, en donde la formulación de administración se provee en una o más dosis unitarias de insulina, cada dosis equivalente a unas 6 IU de insulina.
ES00945009T 1999-06-29 2000-06-29 Purificación y estabilización de agentes farmacéuticos a base de péptidos y proteínas Expired - Lifetime ES2395096T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14143399P 1999-06-29 1999-06-29
US141433P 1999-06-29
PCT/US2000/017984 WO2001000654A2 (en) 1999-06-29 2000-06-29 Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2395096T3 true ES2395096T3 (es) 2013-02-08

Family

ID=22495668

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00945009T Expired - Lifetime ES2395096T3 (es) 1999-06-29 2000-06-29 Purificación y estabilización de agentes farmacéuticos a base de péptidos y proteínas
ES07075344.7T Expired - Lifetime ES2526707T3 (es) 1999-06-29 2000-06-29 Purificación y estabilización de péptidos y proteínas en agentes farmacéuticos
ES10075474.6T Expired - Lifetime ES2569949T3 (es) 1999-06-29 2000-06-29 Formulaciones farmacéuticas que comprenden un péptido complejado con una dicetopiperazina
ES10075475.3T Expired - Lifetime ES2569916T3 (es) 1999-06-29 2000-06-29 Formulaciones farmacéuticas que comprenden insulina complejada con una dicetopiperazina

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07075344.7T Expired - Lifetime ES2526707T3 (es) 1999-06-29 2000-06-29 Purificación y estabilización de péptidos y proteínas en agentes farmacéuticos
ES10075474.6T Expired - Lifetime ES2569949T3 (es) 1999-06-29 2000-06-29 Formulaciones farmacéuticas que comprenden un péptido complejado con una dicetopiperazina
ES10075475.3T Expired - Lifetime ES2569916T3 (es) 1999-06-29 2000-06-29 Formulaciones farmacéuticas que comprenden insulina complejada con una dicetopiperazina

Country Status (11)

Country Link
US (7) US6444226B1 (es)
EP (5) EP2280020B1 (es)
JP (5) JP4713798B2 (es)
AT (1) ATE545652T1 (es)
AU (3) AU779986B2 (es)
CA (1) CA2377204C (es)
CY (3) CY1112441T1 (es)
DK (4) DK2280020T3 (es)
ES (4) ES2395096T3 (es)
PT (2) PT1196430E (es)
WO (1) WO2001000654A2 (es)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
ES2395096T3 (es) * 1999-06-29 2013-02-08 Mannkind Corporation Purificación y estabilización de agentes farmacéuticos a base de péptidos y proteínas
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
EP1296660A4 (en) * 2000-06-27 2005-04-13 Mi Tech Company Ltd PREPARATION FOR THE CONTROLLED RELEASE OF INSULIN AND ITS MANUFACTURING METHOD
US6740409B1 (en) * 2000-11-15 2004-05-25 Board Of Trustees Of University Of Illinois Polymer films
WO2003048665A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Microscale lyophilization and drying methods for the stabilization of molecules
WO2003080149A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US20080260838A1 (en) * 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
EP2409686A1 (en) * 2002-08-01 2012-01-25 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US20040038865A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US20040171518A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-02 Medtronic Minimed, Inc. Compounds for protein stabilization and methods for their use
US8921311B2 (en) 2003-08-01 2014-12-30 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia
CA2535156A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Abgenix, Inc. Antibodies directed to parathyroid hormone (pth) and uses thereof
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
US7795007B2 (en) 2003-09-23 2010-09-14 Wisconsin Alumni Research Foundation Detection of post-translationally modified peptides with liquid crystals
US8133680B2 (en) * 2003-09-23 2012-03-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Using liquid crystals to detect affinity microcontact printed biomolecules
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
US20050153874A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Mannkind Corporation Method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics
US20070027063A1 (en) * 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
WO2005072803A1 (en) * 2004-01-16 2005-08-11 Biodel, Inc. Sublingual drug delivery device
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
EP2106790B1 (en) * 2004-03-12 2012-10-24 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
MX2007000883A (es) 2004-07-19 2007-04-02 Biocon Ltd Conjugados de insulina-oligomero, formulaciones y usos de los mismos.
ATE486064T1 (de) 2004-08-20 2010-11-15 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
HUE025151T2 (en) * 2004-08-23 2016-01-28 Mannkind Corp Diceto-piperazine salts for drug delivery
AU2012203627B2 (en) * 2004-08-23 2014-11-13 Mannkind Corporation Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery
JP2008510825A (ja) * 2004-08-23 2008-04-10 マンカインド コーポレイション ホスホジエステラーゼ５型の阻害剤の肺送達
JP2008526893A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 マンカインド コーポレイション 肺における吸入可能なインスリンの自然増加を最少化するための方法及び組成物
AU2012203626B2 (en) * 2005-03-31 2015-06-18 Mannkind Corporation Superior control of blood glucose in diabetes treatment
CA2617226A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
KR101486397B1 (ko) * 2005-09-14 2015-01-28 맨카인드 코포레이션 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법
AU2014271222B2 (en) * 2005-09-14 2016-04-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7950423B2 (en) 2005-11-21 2011-05-31 Mannkind Corporation Powder transport systems and methods
AU2013205432B2 (en) * 2006-02-22 2016-04-28 Mannkind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
KR20080096809A (ko) * 2006-02-22 2008-11-03 맨카인드 코포레이션 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법
CA2649109A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
KR20150042304A (ko) * 2006-04-14 2015-04-20 맨카인드 코포레이션 글루카곤 유사 펩타이드 1 （ｇｌｐ-1） 약제학적 제제
EP1905454A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-02 Paolo Botti Formulations comprising cyclic compounds
BRPI0818004B8 (pt) 2007-10-16 2021-05-25 Biocon Ltd composição farmacêutica sólida administrável por via oral e o processo da mesma.
US8785396B2 (en) * 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
RU2467741C2 (ru) * 2007-10-24 2012-11-27 Маннкайнд Корпорейшн Доставка активных веществ
CN101969927A (zh) * 2007-10-24 2011-02-09 曼金德公司 预防glp-1不良影响的方法
US8642532B2 (en) * 2007-11-16 2014-02-04 Guohan Yang Excipients for protein stabilization
WO2009089181A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Blodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2929343T3 (es) 2008-06-13 2022-11-28 Mannkind Corp Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos
MX2010014240A (es) 2008-06-20 2011-03-25 Mankind Corp Un metodo y aparato interactivo para perfilar en tiempo real esfuerzos de inhalacion.
DK2334560T3 (da) 2008-08-05 2014-01-27 Mannkind Corp Konstruktion til pudderdispensermoduler og pudderholder
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
WO2010053572A2 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Massachusetts Institute Of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
MX2011007371A (es) 2009-01-08 2011-09-06 Mannkind Corp Metodo para tratar la hiperglucemia con la molecula.
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
RU2487731C2 (ru) * 2009-03-04 2013-07-20 Маннкайнд Корпорейшн Усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного лекарственного средства
WO2010105094A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
US8227409B2 (en) 2009-06-12 2012-07-24 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined isomer contents
MY157166A (en) 2009-06-12 2016-05-13 Mankind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
US8642548B2 (en) 2009-08-07 2014-02-04 Mannkind Corporation Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
KR101931069B1 (ko) 2009-11-02 2018-12-19 맨카인드 코포레이션 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 장치 및 방법
CN104801215B (zh) * 2009-11-02 2017-11-17 曼康公司 以沉淀过程产生药物颗粒的反应器
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
EP2567219B1 (en) 2010-05-07 2019-09-18 MannKind Corporation Method and apparatus for determining weight percent of microparticles of diketopiperazine in suspension using raman spectroscopy
US8865220B2 (en) * 2010-06-14 2014-10-21 Kaohsiung Medical University Method for controlled release of parathyroid hormone from encapsulated poly(lactic-glycolic)acid microspheres
BR112012033060A2 (pt) 2010-06-21 2018-02-27 Mannkind Corp métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco
WO2012048002A1 (en) 2010-10-07 2012-04-12 Biodel Inc. Self -assembling tripeptides for stabilising biomolecules
US9238716B2 (en) 2011-03-28 2016-01-19 Massachusetts Institute Of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
AU2012236150B2 (en) 2011-04-01 2016-03-31 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
EP2696888B1 (en) 2011-04-12 2018-12-05 Moerae Matrix, Inc., Compositions and methods for preventing or treating pulmonary fibrosis
US9890200B2 (en) 2011-04-12 2018-02-13 Moerae Matrix, Inc. Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
RU2014114849A (ru) 2011-10-14 2015-11-20 Алтернатив Инновейтив Текнолоджиз Ллц Устойчивые к деградации производные белков теплового шока-70 (бтш70) и способы их применения (варианты)
BR112014009686A2 (pt) 2011-10-24 2018-08-07 Mannkind Corp composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor
MX363734B (es) 2011-10-27 2019-03-29 Massachusetts Inst Technology Derivados de aminoacidos funcionalizados en la terminal n capaces de formar microesferas encapsuladoras de farmaco.
WO2013101509A2 (en) 2011-12-15 2013-07-04 Alternative Innovative Technologies Llc Hsp70 fusion protein conjugates and uses thereof
AU2013289957B2 (en) 2012-07-12 2017-02-23 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
BR112015004418A2 (pt) * 2012-08-29 2017-07-04 Mannkind Corp composição de pó seco inalável, sistema de liberação de fármaco, processo para formar uma partícula e kit.
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
KR102246914B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-30 맨카인드 코포레이션 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법
CN114848614A (zh) 2013-07-18 2022-08-05 曼金德公司 热稳定性干粉药物组合物和方法
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10336788B2 (en) 2014-04-17 2019-07-02 Moerae Matrix, Inc. Inhibition of cardiac fibrosis in myocardial infarction
US10022455B2 (en) 2014-05-30 2018-07-17 Translate Bio, Inc. Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids
AU2015279968B2 (en) 2014-06-24 2019-11-14 Translate Bio, Inc. Stereochemically enriched compositions for delivery of nucleic acids
CN106794156B (zh) 2014-07-08 2021-03-09 美药星制药股份有限公司 微粒化胰岛素、微粒化胰岛素类似物及其制备方法
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
KR20170083063A (ko) 2014-11-17 2017-07-17 모레 매트릭스 인코포레이티드 이상 섬유모세포 증식 및 세포외 기질 침착을 특징으로 하는 질병, 질환, 또는 과정의 예방 또는 치료용 조성물 및 방법
US9968125B2 (en) 2015-01-09 2018-05-15 Philip Morris Products S.A. Nicotine—diketopiperazine microparticle formulations and methods of making the same
CN107921082A (zh) 2015-03-12 2018-04-17 莫伊莱麦屈克斯公司 含有mk2抑制剂肽的组合物用于治疗非小细胞肺癌的用途
CA2990172A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Alkenyl substituted 2,5-piperazinediones and their use in compositions for delivering an agent to a subject or cell
US10149844B2 (en) 2015-09-16 2018-12-11 Philip Morris Products S.A. Inhalable nicotine formulations, and methods of making and using thereof
US9585835B1 (en) 2015-09-16 2017-03-07 Sansa Corporation (Barbados) Inc. Inhalable nicotine formulations and methods of making and using the same
US11224594B2 (en) 2015-09-16 2022-01-18 Philip Morris Products S.A. Nicotine formulations and methods of making and using the same
US20170071248A1 (en) 2015-09-16 2017-03-16 Sansa Corporation (Barbados) Inc. System and Method for Controlling the Harshness of Nicotine-Based Dry Powder Formulations
US10322168B2 (en) 2016-01-07 2019-06-18 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same
WO2021055505A2 (en) * 2019-09-17 2021-03-25 Cass Pharmaceuticals, Inc. Subcutaneously injectable insulin and glucagon formulations and methods of administration
CN113527216B (zh) * 2020-04-21 2025-03-21 上海惠永药物研究有限公司 一种二酮基哌嗪类化合物的制备方法，其中间体及制备方法

Family Cites Families (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6652A (en) * 1849-08-21 Meat-cutter
FR2224175B1 (es) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
GB1479283A (en) 1973-07-23 1977-07-13 Bespak Industries Ltd Inhaler for powdered medicament
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
US4211769A (en) 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
US4356167A (en) 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems
US4196196A (en) 1978-06-19 1980-04-01 Tiholiz Ivan C Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states
US4272398A (en) 1978-08-17 1981-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Microencapsulation process
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
ATE23272T1 (de) 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
US5260306A (en) 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
KR890000664B1 (ko) 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
US4659696A (en) 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4483922A (en) 1982-05-14 1984-11-20 Amf Inc. Inactivation of enzymes
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
US4581020A (en) 1983-07-18 1986-04-08 Trimedyne, Inc. Medication delivery device and system for percutaneous administration of medication
US4946828A (en) 1985-03-12 1990-08-07 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
US5785989A (en) 1985-05-01 1998-07-28 University Utah Research Foundation Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments
PT83613B (en) * 1985-10-28 1988-11-21 Lilly Co Eli Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US4849227A (en) 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5042975A (en) 1986-07-25 1991-08-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose
WO1988001165A1 (en) 1986-08-11 1988-02-25 Innovata Biomed Limited Pharmaceutical formulations comprising microcapsules
USRE35862E (en) 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
DE3779221D1 (de) 1986-08-19 1992-06-25 Genentech Inc Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und -zytokinen.
US4861627A (en) 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
US4886051A (en) * 1988-06-27 1989-12-12 White Francis E Massaging bed
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
JPH02104531A (ja) 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
JP2692742B2 (ja) 1988-11-30 1997-12-17 株式会社ツムラ 新規なリグナン類
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
US5188837A (en) 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US6331318B1 (en) * 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
GB9024760D0 (en) 1990-11-14 1991-01-02 Riker Laboratories Inc Inhalation device and medicament carrier
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU1442592A (en) 1991-02-20 1992-09-15 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
US5492112A (en) 1991-05-20 1996-02-20 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
AU653026B2 (en) 1991-06-07 1994-09-15 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
DE69230613T2 (de) 1991-07-02 2000-12-28 Inhale Inc Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US6063910A (en) 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
JP3121080B2 (ja) 1991-12-19 2000-12-25 アール・ピー・シーラー コーポレイション カプセル封入用溶液
US5525519A (en) * 1992-01-07 1996-06-11 Middlesex Sciences, Inc. Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers
US5320094A (en) 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
DE69306755T2 (de) 1992-01-21 1997-04-10 Stanford Res Inst Int Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln
US5352461A (en) * 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
DE69330672T2 (de) 1992-06-12 2002-06-27 Teijin Ltd., Osaka Pharmazeutische zubereitung zur anwendung in den atemwegen
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
WO1994008599A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 The Regents Of The University Of Colorado Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
ATE174804T1 (de) 1992-10-19 1999-01-15 Dura Pharma Inc Trockenpulverinhalator
US5888477A (en) 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US6131567A (en) 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US5672581A (en) 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
US6024090A (en) 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
ZA939608B (en) * 1993-04-22 1994-08-24 Emisphere Tech Inc Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof.
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
IS1796B (is) 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5562909A (en) 1993-07-12 1996-10-08 Massachusetts Institute Of Technology Phosphazene polyelectrolytes as immunoadjuvants
JPH0741428A (ja) * 1993-07-30 1995-02-10 Teijin Ltd ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤
DK0729351T3 (da) 1993-11-16 2000-10-16 Skyepharma Inc Vesikler med reguleret afgivelse af aktivstoffer
EP0655237A1 (de) 1993-11-27 1995-05-31 Hoechst Aktiengesellschaft Medizinische Aerosolformulierung
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5484606A (en) 1994-01-24 1996-01-16 The Procter & Gamble Company Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives
EP0748213B1 (en) 1994-03-07 2004-04-14 Nektar Therapeutics Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
GB9416884D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 Danbiosyst Uk Drug delivery compositions
US5574008A (en) 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
WO1996016947A1 (en) 1994-12-01 1996-06-06 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel 2,3-diketopiperazine derivative or salt thereof
US5901703A (en) 1995-02-06 1999-05-11 Unisia Jecs Corporation Medicine administering device for nasal cavities
US5526589A (en) * 1995-03-01 1996-06-18 Jordan John C Athletic shoe with retractable spikes
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
US6428771B1 (en) 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
AU6100296A (en) * 1995-06-06 1996-12-24 Hemosphere, Inc. Protein particles for therapeutic and diagnostic use
WO1997004747A1 (en) * 1995-07-27 1997-02-13 Dunn James M Drug delivery systems for macromolecular drugs
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
AU7678196A (en) 1995-11-13 1997-06-05 Minimed, Inc. Methods and compositions for the delivery of monomeric proteins
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
JPH09208485A (ja) * 1996-01-31 1997-08-12 Teijin Ltd ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
AU3376297A (en) * 1996-06-05 1998-01-05 Sandra Mclachlan Human thyrotropin receptor compositions and use thereof
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
DE69732572T2 (de) 1996-11-12 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Verwendung von glp-1 peptiden
EP1036561A1 (en) 1997-10-01 2000-09-20 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, non-polar spray
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
AU1617399A (en) 1997-12-05 1999-06-28 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
US6077940A (en) * 1997-12-24 2000-06-20 Genentech, Inc. Free solution ligand interaction molecular separation method
JP2002511399A (ja) * 1998-04-09 2002-04-16 セラニーズ ベンチャーズ ゲー・エム・ベー・ハー 肺投与のための粒状賦形剤
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
US6720407B1 (en) 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
US6187291B1 (en) 1998-09-28 2001-02-13 Robert Weinstein Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus
GB9827145D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ES2261195T3 (es) 1999-04-05 2006-11-16 Mannkind Corporation Metodo de formacion de particulas finas.
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
ATE372782T1 (de) 1999-06-21 2007-09-15 Lilly Co Eli Synergitische verwendung von thiazolidinedionen und glucagon-ähnlichem peptid-1 und dessen agonisten für die behandlung von nicht-insulin- abhängigen diabetes
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ES2395096T3 (es) 1999-06-29 2013-02-08 Mannkind Corporation Purificación y estabilización de agentes farmacéuticos a base de péptidos y proteínas
US7305986B1 (en) 1999-07-23 2007-12-11 Mannkind Corporation Unit dose capsules for use in a dry powder inhaler
US7464706B2 (en) 1999-07-23 2008-12-16 Mannkind Corporation Unit dose cartridge and dry powder inhaler
JP2001101258A (ja) 1999-10-04 2001-04-13 Hitachi Ltd 配線部における有効負荷容量算出方法及び電子回路の遅延時間算出方法
CN1188111C (zh) 1999-10-29 2005-02-09 耐科塔医药公司 分散性得到改进的干粉组合物
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
US6432383B1 (en) 2000-03-30 2002-08-13 Generex Pharmaceuticals Incorporated Method for administering insulin
CN1141974C (zh) 2000-06-07 2004-03-17 张昊 结肠定位释放的口服生物制剂
AU6479101A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Lilly Co Eli Glucagon-like peptide-1 analogs
CA2774959C (en) 2000-08-04 2016-05-31 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
EP1390061A2 (en) 2000-12-13 2004-02-25 Eli Lilly And Company Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
US6652838B2 (en) 2001-04-05 2003-11-25 Robert E. Weinstein Method for treating diabetes mellitus
US6447751B1 (en) 2001-04-18 2002-09-10 Robert E. Weinstein Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus
US7232897B2 (en) 2001-04-24 2007-06-19 Harvard University, President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for modulating NH2-terminal Jun Kinase activity
AU2002308706A1 (en) 2001-06-01 2002-12-16 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations with protracted time action
CA2458371A1 (en) 2001-08-23 2003-03-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
WO2003020201A2 (en) 2001-08-28 2003-03-13 Eli Lilly And Company Pre-mixes of glp-1 and basal insulin
JP2005508360A (ja) 2001-10-19 2005-03-31 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１およびインスリンの二相混合物
JP2005508220A (ja) 2001-10-24 2005-03-31 パーリ・ゲーエムベーハー 薬用組成物調製用具
WO2003080149A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US20030194420A1 (en) 2002-04-11 2003-10-16 Richard Holl Process for loading a drug delivery device
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
US20040038865A1 (en) 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US20040121964A1 (en) 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
CN1176649C (zh) 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
NZ540318A (en) 2002-10-31 2007-09-28 Umd Inc Therapeutic compositions for drug delivery to and through covering epithelia
CA2510199A1 (en) 2002-12-17 2004-07-08 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
WO2004060387A1 (en) 2002-12-27 2004-07-22 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
JP2006514119A (ja) 2003-02-12 2006-04-27 アール アンド ピー コリア カンパニー リミテッド 溶解率が向上した難溶性薬剤の溶媒系
US20040171518A1 (en) 2003-02-27 2004-09-02 Medtronic Minimed, Inc. Compounds for protein stabilization and methods for their use
CN103191409A (zh) 2003-05-15 2013-07-10 Dmi生物科学公司 T-细胞介导的疾病的治疗
US8921311B2 (en) 2003-08-01 2014-12-30 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia
US20050153874A1 (en) 2004-01-12 2005-07-14 Mannkind Corporation Method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
EP2106790B1 (en) 2004-03-12 2012-10-24 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
EP1734938B1 (en) 2004-03-26 2012-06-20 Universita' Degli Studi Di Parma Insulin highly respirable microparticles
ATE486064T1 (de) 2004-08-20 2010-11-15 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
JP2008510825A (ja) 2004-08-23 2008-04-10 マンカインド コーポレイション ホスホジエステラーゼ５型の阻害剤の肺送達
HUE025151T2 (en) 2004-08-23 2016-01-28 Mannkind Corp Diceto-piperazine salts for drug delivery
DE102005033398A1 (de) 2004-11-10 2006-05-11 Alfred Von Schuckmann Inhalier-Gerät
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
JP2008526893A (ja) 2005-01-10 2008-07-24 マンカインド コーポレイション 肺における吸入可能なインスリンの自然増加を最少化するための方法及び組成物
US20100041612A1 (en) 2005-09-08 2010-02-18 Martin Beinborn Fragments of the Glucagon-Like Peptide-1 and Uses Thereof
KR101486397B1 (ko) * 2005-09-14 2015-01-28 맨카인드 코포레이션 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법
WO2007041481A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
WO2007053946A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin
KR20080096809A (ko) 2006-02-22 2008-11-03 맨카인드 코포레이션 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법
WO2007100535A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Oxyntomodulin derivatives
KR20150042304A (ko) 2006-04-14 2015-04-20 맨카인드 코포레이션 글루카곤 유사 펩타이드 1 （ｇｌｐ-1） 약제학적 제제
ES2402172T3 (es) 2007-04-23 2013-04-29 Intarcia Therapeutics, Inc Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
RU2467741C2 (ru) 2007-10-24 2012-11-27 Маннкайнд Корпорейшн Доставка активных веществ
CN101969927A (zh) 2007-10-24 2011-02-09 曼金德公司 预防glp-1不良影响的方法
EP2060268A1 (en) 2007-11-15 2009-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides
EP2282763B1 (en) 2008-04-07 2013-12-11 National Institute Of Immunology Process for preparing supramolecular calcitonin assemblies (SCA)
ES2929343T3 (es) 2008-06-13 2022-11-28 Mannkind Corp Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos
TWI494123B (zh) * 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
MX2011007371A (es) 2009-01-08 2011-09-06 Mannkind Corp Metodo para tratar la hiperglucemia con la molecula.
BR112012033060A2 (pt) 2010-06-21 2018-02-27 Mannkind Corp métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008229952B2 (en) 2012-01-19
EP2280021B1 (en) 2016-02-17
EP1196430B1 (en) 2012-02-15
DK1196430T3 (da) 2012-05-21
JP2011026330A (ja) 2011-02-10
EP2280021A1 (en) 2011-02-02
US6652885B2 (en) 2003-11-25
US8389470B2 (en) 2013-03-05
JP2013049684A (ja) 2013-03-14
WO2001000654A9 (en) 2002-07-25
CY1115766T1 (el) 2017-01-25
US6444226B1 (en) 2002-09-03
AU779986B2 (en) 2005-02-24
PT1808438E (pt) 2015-01-14
ES2569916T3 (es) 2016-05-13
JP2003503420A (ja) 2003-01-28
AU2008229952A1 (en) 2008-11-06
US8889099B2 (en) 2014-11-18
AU2005202230B2 (en) 2008-07-17
CA2377204C (en) 2015-01-20
CA2377204A1 (en) 2001-01-04
EP2280004A1 (en) 2011-02-02
JP2014221794A (ja) 2014-11-27
HK1107103A1 (en) 2008-03-28
PT1196430E (pt) 2012-04-18
CY1112441T1 (el) 2015-12-09
CY1117668T1 (el) 2017-05-17
EP1808438A2 (en) 2007-07-18
US20100086609A1 (en) 2010-04-08
AU5901000A (en) 2001-01-31
WO2001000654A2 (en) 2001-01-04
DK2280020T3 (en) 2016-05-02
EP1196430A2 (en) 2002-04-17
EP1808438A3 (en) 2008-12-24
EP2280020B1 (en) 2016-02-17
WO2001000654A3 (en) 2001-07-05
ATE545652T1 (de) 2012-03-15
EP2280004B1 (en) 2016-04-20
US20040077528A1 (en) 2004-04-22
US20110105391A1 (en) 2011-05-05
HK1154253A1 (en) 2012-04-13
JP4713798B2 (ja) 2011-06-29
JP5798999B2 (ja) 2015-10-21
JP2016117722A (ja) 2016-06-30
DK2280021T3 (en) 2016-05-02
ES2526707T3 (es) 2015-01-14
DK1808438T3 (da) 2014-10-27
ES2569949T3 (es) 2016-05-13
EP1808438B1 (en) 2014-10-01
US7648960B2 (en) 2010-01-19
US20150031609A1 (en) 2015-01-29
US20030013641A1 (en) 2003-01-16
JP5774828B2 (ja) 2015-09-09
US7943178B2 (en) 2011-05-17
EP2280020A1 (en) 2011-02-02
AU2005202230A1 (en) 2005-06-16
US20130143801A1 (en) 2013-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2395096T3 (es) Purificación y estabilización de agentes farmacéuticos a base de péptidos y proteínas
AU2012201760B2 (en) Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents
HK1107103B (en) Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents
HK1154253B (en) Pharmaceutical formulations comprising insulin complexed with a diketopiperazine