ES2569916T3 - Formulaciones farmacéuticas que comprenden insulina complejada con una dicetopiperazina - Google Patents

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Abstract

Una composicion que comprende microparticulas, que comprende insulina complejada a una dicetopiperazina, para su uso en medicina; en donde la composicion libera insulina monomerica o dimerica tras la administracion; y en la que las microparticulas son obtenibles a traves de un proceso que comprende - (i) proporcionar la dicetopiperazina como microparticulas pre-formadas en una suspension; (ii) combinar las microparticulas en suspension con una solucion de insulina; y (iii) liofilizar o criodesecar dicha suspension; para producir de esta manera microparticulas de dicetopiperazina que tienen un recubrimiento de insulina.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones farmaceuticas que comprenden insulina complejada con una dicetopiperazina Antecedentes de la invencion
La presente invencion esta en general en el campo de las formulaciones farmaceuticas, y se refiere mas particularmente a metodos y composiciones para purificar y estabilizar insulina, para su uso en aplicaciones farmaceuticas.
En una persona normal, las celulas p de los islotes pancreaticos de Langerhans producen insulina, necesitada por el cuerpo para el metabolismo de la glucosa, en respuesta a un aumento de la concentracion de glucosa en la sangre. La insulina metaboliza la glucosa entrante y detiene temporalmente la transformation por el higado de glucogeno y lipidos a glucosa permitiendo de ese modo al cuerpo mantener la actividad metabolica entre comidas. El diabetico Tipo I, sin embargo, tiene una capacidad reducida o total incapacidad para producir insulina debido a la destruction de celulas p y necesita reemplazar la insulina por medio de inyecciones diarias o una bomba de insulina. Pero, mas comun que la diabetes Tipo I, es la diabetes Tipo II, que se caracteriza por resistencia a la insulina y funcion pancreatica crecientemente danada de las celulas p. Los diabeticos Tipo II pueden todavia producir insulina, pero tambien pueden necesitar terapia de sustitucion de insulina.
Los diabeticos de Tipo II normalmente presentan una respuesta retardada a incrementos en los niveles de glucosa en sangre. Mientras que las personas normales generalmente liberan insulina en 2-3 minutos tras el consumo de alimentos, los diabeticos de Tipo II pueden no segregar insulina endogena durante varias horas tras el consumo. Como resultado, la production de glucosa endogena continua tras el consumo (Pfeiffer, Am. J. Med, 70:579-88 (1981)), y el paciente experimenta hiperglucemia debido a niveles elevados de glucosa en sangre.
La perdida de secretion de insulina provocada por glucosa es una de las alteraciones mas tempranas de la funcion de las celulas p (Cerasi et al., Diabetes, 21:224-34 (1972); Polonsky et al., N. Engl. J. Med, 318:1231-39 (1988)), pero las causas y el grado de disfuncion de las celulas p se desconocen en la mayoria de los casos. Mientras que los factores geneticos juegan un papel importante, (Leahy, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 2:300-06 (1995)), algunas alteraciones de la secrecion de insulina parecen ser adquiridas y pueden ser reversibles al menos parcialmente mediante un control optimo de la glucosa. El control optimo de la glucosa por medio de la terapia de insulina tras una comida puede llevar a una significativa mejora de la liberation natural de insulina provocada por glucosa requiriendo tanto una respuesta normal del tejido a la insulina administrada como un aumento brusco en las concentraciones de insulina en suero. Por lo tanto, el desafio presentado en el tratamiento de los diabeticos de Tipo II en estado temprano, aquellos que no tienen perdida excesiva de funcion de las celulas p, es restaurar la liberacion de insulina despues de las comidas.
La mayoria de los diabeticos Tipo II de fase temprana se tratan con agentes orales, pero con poco exito. Las inyecciones subcutaneas de insulina son tambien raramente eficaces para proporcionar insulina a los diabeticos Tipo II y, de hecho, pueden empeorar la action de la insulina debido a un comienzo de action retrasado, variable, y superficial. Se ha demostrado, sin embargo, que si se administra insulina por via intravenosa con una comida, los diabeticos Tipo II de estado temprano experimentan la interruption de la glucogenesis hepatica y presentan un control fisiologico aumentado de la glucosa. Ademas, sus niveles de acidos grasos libres se reducen a un ritmo mayor que sin la terapia de insulina. Aunque posiblemente sea util para tratar la diabetes de Tipo II, la administration por via intravenosa de insulina no es una solution razonable, ya que no es seguro o factible que los pacientes se administren insulina por via intravenosa con cada comida.
La insulina, un polipeptido con un peso molecular nominal de 6,000 Dalton, se ha producido tradicionalmente procesando pancreas de cerdo y vaca para aislar el producto natural. Mas recientemente, sin embargo, se ha usado tecnologia recombinante para producir insulina humana in vitro. La insulina humana natural y recombinante en solucion acuosa esta en una configuration hexamerica, esto es, seis moleculas de insulina recombinante se asocian de manera no covalente en un complejo hexamerico cuando se disuelve en agua en presencia de iones de cinc. La insulina hexamerica no se absorbe rapidamente. Para que la insulina humana se absorba dentro de la circulation del paciente, la forma hexamerica debe primero asociarse en formas dimericas y/o monomericas antes de que la sustancia pueda moverse dentro del torrente sanguineo. El retraso en la absorcion requiere que la insulina humana recombinante se administre aproximadamente media hora antes de la hora de la comida con el fin de producir el nivel terapeutico de insulina en sangre, lo que puede ser laborioso para los pacientes, que tienen que anticipar con precision las horas a las que comeran. Para superar este retraso, se han desarrollado analogos de la insulina recombinante humana, tales como HUMALOG™, que se disocian rapidamente en una forma virtualmente monomerica totalmente tras administracion subcutanea. Los estudios clinicos han demostrado que HUMALOG™ se absorbe cuantitativamente mas rapido que la insulina humana recombinante tras administracion subcutanea. Vease, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos N° 5.547.929 de Anderson Jr., et al.
En un esfuerzo de evitar las desventajas asociadas con la administracion por inyeccion y para acelerar la absorcion, se ha desarrollado la administracion de analogos monomericos de insulina por via pulmonar. Por ejemplo, la Patente
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de los Estados Unidos N° 5.888.477 de Gonda, et al. divulga hacer que un paciente inhale una formulacion de insulina monomerica en aerosol para depositar particulas de insulina en el tejido pulmonar del paciente. Sin embargo, la formulacion monomerica es inestable y pierde actividad rapidamente, mientras que la velocidad de captacion permanece inalterada.
Aunque seria deseable producir insulina rapidamente absorbible derivada de fuentes naturales, la transformacion de la forma hexamerica en la forma monomerica, tal como mediante la eliminacion del cinc del complejo, produce una insulina que es inestable y tiene una vida util indeseablemente corta. Por lo tanto, seria deseable proporcionar formar monomericas de insulina a la vez que se mantiene su estabilidad en ausencia de cinc. Tambien seria ventajoso proporcionar a los pacientes diabeticos composiciones de insulina monomerica que sean adecuadas para la administracion pulmonar, proporcionen rapida absorcion, y que puedan producirse en formulaciones listas para usar que tengan una vida util comercialmente viable.
Estos problemas con impurezas, iones metalicos que afectan a la estabilidad o biodisponibilidad, suceden con muchas otras proteinas y peptidos.
La Patente de los Estados Unidos N° 6.071.497 de Steiner, et al., divulga sistemas de administracion de farmacos en microparticulas en los que el farmaco se encapsula en microparticulas de dicetopiperazina que son estables a un pH de 6,4 o menos e inestables a pH de mas de 6,4, o que son estables a un pH tanto acido como basico, pero que son inestables a un pH de entre aproximadamente 6,4 y 8. La patente no describe composiciones de insulina monomerica que sean adecuadas para administracion pulmonar, que proporcionen rapida absorcion, y que puedan producirse en formulaciones listas para usar que tengan una vida util comercialmente viable.
Seria por tanto ventajoso desarrollar composiciones alternativas de administracion de insulina para diabeticos Tipo II que proporcionen elevacion mas rapida de los niveles de insulina en sangre y que administren con facilidad para asegurar el cumplimiento por parte del paciente. Tambien seria deseable aplicar las composiciones y metodos de administracion a otros agentes biologicamente activos.
La presente solicitud describe metodos mejorados para purificar peptidos y proteinas, especialmente en la preparacion de composiciones adecuadas para administracion pulmonar.
La presente solicitud describe composiciones estables de peptidos monomericos adecuadas para administracion pulmonar.
La presente solicitud describe metodos y composiciones para el transporte facilitado de insulina y otros agentes biologicamente activos a traves de membranas biologicas.
La presente solicitud describe metodos y composiciones para la absorcion mejorada de insulina u otros agentes biologicamente activos en el torrente sanguineo.
La presente solicitud describe metodos y composiciones para la absorcion mejorada de insulina u otros agentes biologicamente activos en el torrente sanguineo caracterizados por su facilidad de administracion.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona una composicion que comprende microparticulas, que comprende insulina complejada a una dicetopiperazina, para su uso en medicina; en la que la composicion libera insulina monomerica o dimerica tras la administracion; y en la que las microparticulas son obtenibles a traves de un proceso que comprende
(i) proporcionar la dicetopiperazina como microparticulas pre-formadas en una suspension;
(ii) combinar las microparticulas en suspension con una solucion de insulina; y
(iii) liofilizar o criodesecar dicha suspension;
para producir de esta manera microparticulas de dicetopiperazina que tienen un recubrimiento de insulina.
La dicetopiperazina puede, por ejemplo, ser 2,5-diceto-3,6-di(4-X-aminobutil)piperazina, en la que X representa un grupo succinilo, glutarilo, maleilo o fumarilo; y puede ser preferentemente 2,5-diceto-3,6-di(4-fumaril- aminobutil)piperazina.
La insulina complejada a una dicetopiperazina puede ser insulina monomerica. La insulina complejada a una dicetopiperazina puede estar predominantemente en el estado dimerico y monomerico, en oposicion al estado hexamerico. La insulina puede, por ejemplo, ser insulina humana.
En una opcion, las microparticulas son obtenibles mediante el proceso como se define anteriormente, y en la que tal proceso comprende adicionalmente la etapa de retirar iones cinc lavando las microparticulas con un disolvente
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apropiado.
La composicion de la presente invencion puede comprender una forma estabilizada de insulina que se ha purificado para retirar el cinc.
La presente invencion tambien proporciona el uso de una composicion que microparticulas, que comprenden insulina complejada a una dicetopiperazina en la fabricacion de un medicamento para tratar la diabetes, tal como la diabetes tipo II; en la que la composicion libera insulina monomerica o dimerica tras la administracion; y en la que las microparticulas son obtenibles a traves de un proceso que comprende proporcionar la dicetopiperazina como microparticulas pre-formadas en una suspension; anadir una solucion de insulina a dicha suspension; y despues liofilizar o criodesecar dicha suspension para formar microparticulas de dicetopiperazina que tienen un recubrimiento de insulina.
En el presente documento se describen metodos para purificar peptidos y proteinas incorporando el peptido o proteina en una dicetopiperazina o un agente de complejacion competitivo para facilitar la retirada de una o mas impurezas, es decir, componentes no deseados, del peptido o proteina. En una realizacion preferida, un peptido, tal como insulina que contiene una o mas impurezas, por ejemplo, iones de cinc, se atrapa en dicetopiperazina para formar un precipitado de peptido/dicetopiperazina/impureza, que despues se lava con un disolvente para eliminar la impureza, que es una sustancia no disolvente para la dicetopiperazina y una sustancia no disolvente para el peptido. Como alternativa, la impureza puede eliminarse usando agentes complejantes para que formen complejos de manera selectiva con y desplacen a las impurezas, por ejemplo, mediante dialisis.
Tambien se describen formulaciones y metodos para el transporte mejorado de agentes activos a traves de membranas biologicas, que dan como resultado, por ejemplo, un rapido aumento en la concentration del agente en sangre. Las formulaciones incluyen microparticulas formadas de (i) un agente activo, el cual puede ser cargado o neutro, y (ii) un potenciador del transporte que enmascara la carga del agente y/o que forma enlaces de hidrogeno con la membrana biologica diana para facilitar el transporte.
La presente invencion proporciona una composicion que comprende microparticulas, que comprenden insulina complejada a una dicetopiperazina, para usar en medicina; en la que la composicion libera insulina monomerica o dimerica tras la administracion; y en la que las microparticulas son obtenibles a traves de un proceso que comprende
(i) proporcionar la dicetopiperazina como microparticulas pre-formadas en una suspension;
(ii) combinar las microparticulas en suspension con una solucion de insulina; y
(iii) liofilizar o criodesecar dicha suspension;
para producir de esta manera microparticulas de dicetopiperazina que tienen un recubrimiento de insulina.
En una realizacion preferida, la insulina se administra mediante dispensation pulmonar de microparticulas que comprenden dicetopiperazina de fumarilo e insulina en su forma biologicamente activa. La carga sobre la molecula de insulina se enmascara mediante el hidrogeno uniendola a la dicetopiperazina, permitiendo asi a la insulina pasar a traves de la membrana diana. Este metodo de dispensar insulina da como resultado un rapido aumento de la concentracion de insulina en sangre que es comparable con el incremento resultante de administracion intravenosa.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1a es un grafico de valores medios de glucosa en sangre con el tiempo (minutos). La Figura 1b es un grafico de concentraciones medias de peptido C durante experimentos que comparan niveles de peptido C (ng/ml) con el tiempo (minutos) cuando se administro insulina por via intravenosa, subcutanea, y por inhalation. La Figura 2a es un grafico de velocidad de infusion de glucosa (mg/kg/min) con el tiempo (minutos) que compara insulina administrada por via intravenosa, subcutanea y por inhalacion. La Figura 2b es un grafico de concentraciones medias de insulina (|jU/ml) con el tiempo (minutos) que compara la insulina administrada por via intravenosa, subcutanea y por inhalacion.
Descripcion Detallada de la Invencion
Tal como se describe en el presente documento, la encapsulation o atrapamiento de polimeros grandes, tales como proteinas y peptidos, en dicetopiperazinas puede usarse para eliminar impurezas o contaminantes tales como iones metalicos u otras moleculas pequenas. La presente invencion se basa en la formation de un complejo entre insulina y dicetopiperazina, en la que la composicion libera insulina monomerica o dimerica tras la administracion; y en la que las microparticulas son obtenibles a traves de un proceso que comprende -
(i) proporcionar la dicetopiperazina como microparticulas pre-formadas en una suspension;
(ii) combinar las microparticulas en suspension con una solucion de insulina; y
(iii) liofilizar o criodesecar dicha suspension;
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para producir de esta manera microparticulas de dicetopiperazina que tienen un recubrimiento de insulina. Las dicetopiperazinas tambien sirven tanto para estabilizar como para mejorar la dispensacion de la insulina complejada. Tambien se han desarrollado formulaciones para el transporte mejorado de insulina a traves de membranas biologicas. Estas formulaciones incluyen microparticulas formadas de una dicetopiperazina e insulina recubierta sobre ellas. La dicetopiperazina puede enmascarar la carga de la insulina y/o puede formar enlaces de hidrogeno con la membrana. Las formulaciones pueden proporcionar aumentos rapidos de la concentracion de la insulina en sangre tras la administration de las formulaciones.
Por ejemplo, se descubrio que puede administrarse insulina hexamerica al pulmon en formulation de dicetopiperazina de fumarilo, alcanzando concentraciones maximas en sangre en 3-10 minutos. Por el contrario, la insulina administrada por via pulmonar sin dicetopiperazina de fumarilo normalmente tarda entre 25-60 minutos en alcanzar concentraciones maximas en sangre, mientras que la insulina hexamerica tarda 30-90 minutos en alcanzar el nivel maximo en sangre por inyeccion subcutanea. Este logro se ha replicado exitosamente en diversas ocasiones y en diversas especies, incluyendo seres humanos.
La elimination del cinc de la insulina normalmente produce insulina inestable con una vida util indeseablemente corta. La purification para eliminar el cinc, la estabilizacion y la administracion mejorada de insulina se demuestra con los ejemplos. Se descubrio que las formulaciones de insulina atrapada en dicetopiperazina de fumarilo son estables y que tienen una vida util aceptable. La medicion de los niveles de cinc demostro que el cinc habia sido ampliamente eliminado durante el proceso de atrapamiento, produciendo insulina monomerica en una formulacion de administracion estable.
Se ha observado una rapida absorcion de una serie de peptidos distintos, incluyendo calcitonina de salmon, hormona paratiroidea 1-34, octreotida, leuprolida y peptido RSV, cuando el peptido se administra por via pulmonar en dicetopiperazina de fumarilo proporcionando concentraciones maximas en sangre en 3-10 minutos tras la administracion pulmonar.
I. Materiales
A. Agente a administrar
De acuerdo con la divulgation de la presente solicitud, el agente a administrar se cita en el presente documento como el agente activo, o molecula a encapsular o atrapar. Para los fines de la invention reivindicada en el presente documento, el agente activo es insulina complejada a una dicetopiperazina, en forma de microparticulas obtenibles a traves de un proceso que comprende -
(i) proporcionar la dicetopiperazina como microparticulas pre-formadas en una suspension;
(ii) combinar las microparticulas en suspension con una solution de insulina; y
(iii) liofilizar o criodesecar dicha suspension;
para producir de esta manera microparticulas de dicetopiperazina que tienen una insulina atrapada en las mismas como un recubrimiento. La insulina puede ser o no una especie cargada.
No se conoce el mecanismo exacto por el que las dicetopiperazinas forman un complejo con los materiales a administrar, tales como la insulina, pero se cree que las dicetopiperazinas forman un complejo con el material a purificar. Este proceso se cita en el presente documento de manera intercambiable como atrapamiento o complejacion.
En una realization preferida, el agente activo es insulina monomerica o una forma estabilizada de insulina que se ha purificado para eliminar el cinc.
Las impurezas que pueden eliminarse de la insulina incluyen iones de metal, tales como cinc, y otros iones di- o multivalentes, y moleculas pequenas inorganicas y restos de disolventes.
B. Dicetopiperazinas
Se describen dicetopiperazinas y metodos utiles en las presentes composiciones, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos N° 6.071.497.
(i): Formula general
Las dicetopiperazinas son anillos rigidos planos con al menos seis atomos de anillo conteniendo heteroatomos y pares de electrones sin enlazar. Tambien se divulgan dicetomorfolino y dicetodioxano, respectivamente. Aunque es posible sustituir un nitrogeno con un atomo de azufre, esto no produce una estructura estable.
La formula general para dicetopiperazina y sus analogos se muestra a continuation.
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imagen1
En la que R3 y R6 son cadenas laterales definidas como Q-T-Q-u o Q-u En donde, Q es, independientemente, un alquilo, aralquilo, alcarilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heterodclico, alquilo-heterodclico, o heteroddico-alquilo C1-20 recto, ramificado o dclico; T es -C(O)O, -OC(O), -C(O)NH, NH, -NQ, -OQO, -O, NHC(O), -OP(O), -P(O)O, - OP(O)2, -P(O)2O, -OS(O)2, o -S(O)3; U es un grupo acido, tal como acido carboxNico, acido fosforico, acido fosfonico y acido sulfonico, o un grupo basico, tal como aminas primarias, secundarias y terciarias, sales de amonio cuaternario, guanidina, anilina, derivados heterodclicos, tales como piridina y morfolina, o una cadena zwitterionica C1-20, que contiene al menos un grupo addico y al menos un grupo basico, por ejemplo, los arriba descritos en los que las cadenas laterales pueden ademas funcionalizarse con un grupo alqueno o alquino en cualquier posicion, uno o mas de los carbonos en la cadena lateral puede sustituirse con un oxigeno, por ejemplo, para proporcionar cadenas cortas de polietilenglicol, uno o mas carbonos pueden funcionalizarse con un grupo addico o basico, como se describe anteriormente, y en donde los atomos X del anillo en posiciones 1 y 4 son O N.
Los ejemplos de cadenas laterales addicas incluyen, pero sin limitacion, a cis y trans -CH=CH-CO2H, -CH(CH)=CH (CH3)-CO2H,
-(CH2)3-CO2H, -CH2CH(CH3)-CO2H,
-CH(CH2CO2H)=CH2, -acido (tetrafluoro) benzoico, -acido benzoico y -CH(NHC(O)CF3)-CHrCO2H.
Los ejemplos de cadenas laterales basicas incluyen, pero no estan limitadas a, -anilina, -fenil-C(NH)NH2, -fenil- C(NH)NH (alquilo),
-fenil-C(NH)N(alquilo)2 y -(CH)4NHC(O)CH(NH2)CH(NH2)CO2H.
Ejemplos de cadenas laterales zwitterionicas incluyen, pero sin limitacion, -CH(NH2)-CH2-CO2H y -NH(CH2)i- 20CO2H.
El termino aralquilo hace referencia a un grupo arilo con un sustituyente alquilo.
El termino heterodclico-alquilo se refiere a un grupo heterodclico con un sustituyente alquilo
El termino alcarilo se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente arilo.
El termino alquilo-heterodclico se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente heterodclico.
El termino alqueno, como se hace referencia aqui, y a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un grupo alqueno de C2 a C10, e incluye espedficamente vinilo y alilo.
El termino alquino, como se hace referencia aqui, y a menos que se especifique otra cosa, se refiere a un grupo alquino de C2 a C10.
Como aqui se usa, "dicetopiperazinas" incluye dicetopiperazinas y derivados y modificaciones de las mismas que caen dentro del ambito de la formula general anterior.
Dicetopiperazina de fumarilo es la mas preferida para aplicaciones pulmonares.
(ii). Sintesis
Las dicetopiperazinas pueden formarse por ciclodimerizacion de derivados de ester de aminoacido, como se describe por Katchalski, et al., J. Amer. Chem. Soc. 68:879-80 (1946), por ciclacion de derivados de ester dipeptido, o por deshidratacion termica de derivados de aminoacidos en disolventes de elevado punto de ebullicion, como se describe por Kopple, et al., J. Org. Chem. 33(2):862-64 (1968). La 2,5-diceto-3,6-di(aminobutil)piperazina (Katchalski et al. se refieren a esto como anhidrido de lisina) se preparo por ciclodimerizacion de N-epsilon-P-L-lisina en fenol liquido, similar al metodo de Kopple en J. Org. Chem., seguido de la eliminacion de los grupos bloqueantes (P) con HBr 4,3 M en acido acetico. Se prefiere esta ruta porque usa un material de partida comercialmente disponible, implica condiciones de reaccion que se informa que conservan la estereoquimica de los materiales de partida en el producto y todas las etapas pueden escalarse facilmente para la fabricacion.
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Los derivados de dicetomorfolina y dicetooxetano pueden prepararse mediante ciclacion paso a paso de un modo similar al divulgado en Katchalski, et al., J. Amer. chem. Soc. 68:879-80 (1946).
Las dicetopiperazinas pueden marcarse radiactivamente. Los medios para unir marcadores radiactivos son conocidos por los expertos en la tecnica. Pueden prepararse dicetopiperazinas marcadas radiactivamente pueden ser preparadas, por ejemplo, reaccionando gas de tritio con los compuestos antes listados que contienen un doble o triple enlace. Un carbono marcado radiactivamente con carbono 14 puede incorporarse en la cadena lateral utilizando precursores marcados con 14C que estan facilmente disponibles. Estas dicetopiperazinas marcadas radiactivamente pueden detectarse in vivo despues de que las microparticulas resultantes se administren a un sujeto.
(a) Sintesis de Derivados Simetricos de Dicetopiperazina
Los derivados de dicetopiperazina son simetricos cuando ambas cadenas laterales son identicas. Las cadenas laterales pueden contener grupos acidicos, grupos basicos, o combinaciones de los mismos.
Un ejemplo de un derivado simetrico de dicetopiperazina es 2,5-diceto-3,6-di (4-succiniloaminobutil) piperazina. 2,5- diceto-3,6-di(aminobutil) piperazina se succinila exhaustivamente con anhidrido succinico en solucion acuosa ligeramente alcalina para dar un producto que es facilmente soluble en solucion acuosa debilmente alcalina, pero que es bastante soluble en soluciones acuosas acidicas. Cuando se acidifican rapidamente soluciones concentradas del compuesto en un medio debilmente alcalino en condiciones apropiadas, la sustancia se separa de la solucion como microparticulas.
Otros compuestos preferidos pueden obtenerse sustituyendo el grupo (o los grupos) succinilo en el compuesto anterior con grupos glutarilo, maleilo o fumarilo.
(b) Sintesis de Derivados Asimetricos de Dicetopiperazina
Un metodo de preparar derivados asimetricos de dicetopiperazina es proteger grupos funcionales en la cadena lateral, desproteger selectivamente una de las cadenas laterales, hacer reaccionar el grupo funcional desprotegido para formar una primera cadena lateral, desproteger el segundo grupo funcional, y hacer reaccionar al grupo funcional desprotegido para formar una segunda cadena lateral.
Los Derivados de dicetopiperazina con cadenas laterales acidicas protegidas, tales como ciclo-Lys(P)Lys(P), en los que P es un grupo benciloxicarbonilo, u otro grupo protector conocido por los expertos en la tecnica, pueden desprotegerse selectivamente. Los grupos protectores pueden escindirse selectivamente utilizando reactivos limitadores, tales como HBr en el caso del grupo benciloxicarbonilo, o iones fluoruro en el caso de grupos protectores de silicio, y utilizando intervalos de tiempo controlados. De este modo, pueden obtenerse mezclas de reaccion que contienen derivados desprotegidos, monoprotegidos y diprotegidos de dicetopiperazina. Estos compuestos tienen diferentes solubilidades en diversos disolventes e intervalos de pH, y pueden separarse por precipitacion y extraccion selectiva. Un disolvente apropiado, por ejemplo, eter, puede anadirse a dichas mezclas de reaccion para precipitar todas estas sustancias juntas. Esto puede detener la reaccion de desproteccion antes de que se complete por eliminacion de las dicetopiperazinas de los reactantes utilizados para desproteger los grupos protectores. Al agitar el precipitado mezclado con agua, las especies reaccionadas parcialmente y completamente pueden disolverse como sales en el medio acuoso. Puede eliminarse la sustancia inicial no reaccionada por centrifugacion o filtracion. Ajustando el pH de la solucion acuosa a una condicion debilmente alcalina, el producto monoprotegido asimetrico que contiene un grupo protector unico precipita de la solucion, dejando en solucion la sustancia completamente desprotegida.
En el caso de derivados de dicetopiperazina con cadenas laterales basicas, tambien pueden desprotegerse de manera selectiva los grupos basicos Como se describe anteriormente, puede detenerse la etapa de desproteccion antes de que se complete, por ejemplo, anadiendo un disolvente adecuado a la reaccion. Ajustando cuidadosamente el pH de la solucion, puede eliminarse el derivado desprotegido por filtracion, dejando en solucion los derivados parcial y totalmente desprotegidos. Ajustando el pH de la solucion a una condicion ligeramente acidica, el derivado monoprotegido se precipita fuera de la solucion y puede aislarse.
Se pueden desproteger de manera selectiva derivados zwitterionicos de dicetopiperazina, como se describe anteriormente. En el ultimo paso, al ajustar el pH a una condicion ligeramente acidica precipita el compuesto monoprotegido con un grupo acidico libre. Al ajustar el pH a una condicion ligeramente basica se precipita el compuesto monoprotegido con un grupo basico libre.
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La eliminacion limitada de grupos protectores por otros mecanismos, incluyendo, pero sin limitacion, a escindir grupos protectores que se escinden por hidrogenacion utilizando una cantidad limitada de gas hidrogeno en presencia de catalizadores de paladio. El producto resultante es tambien un derivado asimetrico de dicetopiperazina desprotegido parcialmente. Estos derivados pueden aislarse esencialmente como se describe anteriormente.
Se hace reaccionar la dicetopiperazina monoprotegida para producir una dicetopiperazina con una cadena lateral y grupo protector. La eliminacion de grupos protectores y el acoplamiento con otras cadenas laterales da dicetopiperazinas asimetricamente sustituidas con una mezcla de cadenas laterales acidicas, basicas y zwitterionicas.
Pueden obtenerse otras sustancias que presentan esta respuesta al pH funcionalizando los nitrogenos del anillo de amida del anillo de dicetopiperazina.
C. Potenciadores del Transporte
La insulina se compleja con una dicetopiperazina, que actua preferentemente como un potenciador del transporte que es degradable y capaz de formar enlaces de hidrogeno con la membrana biologica diana para facilitar el transporte del agente a traves de la membrana. El potenciador del transporte tambien es capaz de formar enlaces de hidrogeno con la insulina, si esta cargada, para enmascarar la carga y facilitar el transporte de la insulina a traves de la membrana.
El potenciador del transporte de dicetopiperazina es preferentemente biodegradable y puede proporcionar liberacion lineal, pulsada o en masa de la insulina.
Un potenciador del transporte preferido es dicetopiperazina de fumarilo. Anteriormente se describen otras dicetopiperazinas que pueden ser utiles como mejoradoras de transporte.
Como la mayoria de las proteinas y peptidos, la insulina es una molecula cargada, lo que dificulta su capacidad para atravesar membranas biologicas cargadas. Se ha descubierto que cuando el hidrogeno de la insulina se une a dicetopiperazina de fumarilo, la carga del peptido se enmascara, facilitando o mejorando de este modo el paso de la insulina a traves de las membranas, tales como las membranas mucosales, y a la sangre.
II. Metodos
A. Encapsulacion
Se divulga en el presente documento que puede encapsularse un agente activo (a) dentro de microparticulas disolviendo una dicetopiperazina con cadenas laterales acidicas en bicarbonato u otra solucion basica, anadiendo el agente activo en solucion o suspension, y luego precipitando la microparticula anadiendo acido, tal como acido citrico 1 M.
Como alternativa, segun se describe en el presente documento, un agente activo puede encapsularse (b) dentro de microparticulas disolviendo una dicetopiperazina con cadenas laterales basicas en una solucion acidica, tal como acido citrico 1 M, anadiendo el agente activo en solucion o suspension, y luego precipitando la microparticula anadiendo bicarbonato u otra solucion basica.
Como alternativa, segun se describe tambien en el presente documento, puede encapsularse un agente activo (c) dentro de microparticulas disolviendo una dicetopiperazina con cadenas laterales acidicas y basicas, anadiendo el agente activo en solucion o suspension para encapsularse, precipitando luego la microparticula neutralizando la solucion.
Las microparticulas pueden almacenarse en estado seco y suspenderse para su administracion a un paciente. En la opcion (a) las microparticulas reconstituidas mantienen su estabilidad en un medio acidico y se disocian a medida que el medio se aproxima al pH fisiologico en el intervalo entre 6 y 14. En la opcion de realizacion (b) las microparticulas suspendidas mantienen su estabilidad en un medio basico y se disocian a un pH entre 0 y 6. En la opcion (c), las microparticulas reconstituidas mantienen su estabilidad en un medio acidico o basico y se disocian a medida que el medio se aproxima al pH fisiologico en el intervalo entre 6 y 8.
Las impurezas se eliminan normalmente cuando las microparticulas se precipitan. Sin embargo, tambien pueden eliminarse las impurezas lavando las particulas para disolver las impurezas. Una solucion de lavado preferida es agua o un tampon acuoso. Tambien pueden usarse disolventes distintos al agua para lavar las microesferas o precipitar las dicetopiperazinas para eliminar las impurezas que no son solubles en agua. Cualquier disolvente en los que ni la carga, ni la dicetopiperazina de fumarilo son solubles es adecuado. Los Ejemplos incluyen acido acetico, etanol y tolueno.
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B. Atrapamiento/Complejacion
La invencion reivindicada en el presente documento proporciona una alternativa al proceso de encapsulacion discutido en la seccion A. Mas espedficamente, la invencion reivindicada en el presente documento proporciona una composition que comprende microparticulas de dicetopiperazina complejadas a insulina, en las que la composition libera insulina monomerica o dimerica tras la administration; y en la que las microparticulas son obtenibles a traves de un proceso que comprende (i) proporcionar la dicetopiperazina como microparticulas pre-formadas en una suspension; (ii) combinar las microparticulas en suspension con una solution de insulina; y (iii) liofilizar o criodesecar dicha suspension; para producir de esta manera microparticulas de dicetopiperazina que tienen un recubrimiento de insulina.
En consecuencia, se preparan microparticulas de dicetopiperazina y se proporcionan en una suspension, normalmente una suspension acuosa, a la que se anade a continuation una solucion de la insulina. Posteriormente, la solucion se liofiliza o criodeseca para dar las microparticulas de dicetopiperazina con una cobertura de insulina. En una realization, la insulina esta en una forma hexamerica. Entonces pueden eliminarse los iones de cinc lavando las microparticulas con un disolvente apropiado.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "atrapado" con referencia a insulina en/con una dicetopiperazina se refiere al recubrimiento de la insulina sobre microparticulas de la dicetopiperazina.
Se ha descubierto que las microparticulas de dicetopiperazina tienen una mayor afinidad por la insulina que la que tiene el cinc. Se ha descubierto que la insulina se estabiliza con una distribution reticular ordenada de dicetopiperazina de fumarilo. En este estado, en ausencia suficiente de iones de cinc, la insulina es predominantemente dimerica y monomerica, a diferencia de su estado hexamerico. La insulina por tanto se disocia mas facilmente a su estado monomerico, que es el estado en el que la insulina ejerce su actividad biologica:
C. Administracion
Las composiciones de la presente invencion, como se describe en el presente documento, pueden administrarse a pacientes que necesitan insulina. Las composiciones se administran preferiblemente en forma de microparticulas, que pueden estar en forma de un polvo seco para administracion pulmonar o suspendidas en un vehiculo farmaceutico apropiado, tal como solucion salina.
Las microparticulas se almacenan preferiblemente en forma seca o liofilizada hasta inmediatamente antes de la administracion. Posteriormente pueden administrarse las microparticulas directamente como un polvo seco, tal como por inhalation utilizando, por ejemplo, inhaladores de polvo seco conocidos en la tecnica. Como alternativa, las microparticulas pueden suspenderse en un volumen suficiente de vehiculo farmaceutico, por ejemplo, tal como una solucion acuosa para administracion como un aerosol.
Las microparticulas tambien pueden administrarse por via oral, subcutanea e intravenosa.
Las composiciones pueden administrarse a cualquier membrana biologica diana, preferiblemente una membrana mucosal de un paciente. En una realizacion preferida, el paciente es un ser humano que padece diabetes Tipo II. En una realizacion preferida, la composicion administra insulina en forma biologicamente activa al paciente, que proporciona una concentration pico de insulina en suero que simula la respuesta normal a la comida.
En una realizacion preferida, la insulina hexamerica se atrapa en dicetopiperazina de fumarilo para formar un precipitado solido de insulina monomerica en la dicetopiperazina, que se lava entonces con solucion acuosa para eliminar el cinc libre. Esta formulation demuestra absorcion en sangre tras la administracion pulmonar a una velocidad de 2,5 veces la velocidad de absorcion de insulina tras inyeccion subcutanea, con niveles maximos en sangre que ocurren entre 7,5 y 10 minutos tras la administracion.
La proportion de carga del farmaco a administrar es normalmente entre un 0,01 % y un 90 %, dependiendo de la forma y tamano del farmaco a administrar y del tejido diana.
El intervalo preferido es de 0,1 % a 50 % de carga en peso de farmaco. Puede determinarse la dosificacion apropiada, por ejemplo, por la cantidad del agente activo de insulina complejada/atrapada, la velocidad de su liberation de las microparticulas, y, en una realizacion preferida, el nivel de glucosa en sangre del paciente.
Las composiciones y metodos descritos en el presente documento se describen adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1: Elimination del cinc de la insulina inyectable U.S.P.
Se analizo insulina atrapada en dicetopiperazina de fumarilo para determinar si el cinc se elimino durante el proceso de atrapamiento. La insulina utilizada como material de partida cumple con los criterios de U.S.P. para insulina
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inyectable, y conforme con el certificado de analisis, la insulina contema un cantidad considerable de cinc: 0.41%. Se atrapo entonces la insulina en dicetopiperazina de fumarilo para formar una mezcla solida de dicetopiperazina de fumarilo /insulina tal como se describe anteriormente.
Tras el atrapamiento de la insulina en dicetopiperazina de fumarilo, la cantidad de cinc deberia teoricamente estar presente en la misma proporcion en que existia en la insulina neta. Utilizando el certificado del valor del analisis, se calculo que se deberia esperar encontrar 697 partes por millon (ppm) de cinc por gramo en la produccion solida de dicetopiperazina de fumarilo/insulina. Sorprendentemente, se midio que la cantidad de cinc presente en dicetopiperazina de fumarilo/insulina solida era solamente 6 ppm. El cinc "desaparecido" se elimino presumiblemente con el agua utilizada para lavar el precipitado de insulina/dicetopiperazina de fumarilo.
Ejemplo 2: Biodisponibilidad de insulina en la formulacion pulmonar de dicetopiperazina
Sujetos y Metodos
Se reviso y aprobo el estudio por el comite de revision etico de la Heinrich-Heine-University, Dusseldorf, y se llevo a cabo conforme a las regulaciones locales, a la Declaracion de Helsinki y a las normas de la Buena Practica Clinica.
Se realizo el estudio con 5 voluntarios masculinos sanos. Los criterios de inclusion eran buena salud, como se juzgo por examen fisico, edad: 18 a 40 anos, indice de masa corporal: 18 a 26 kg/m2, capacidad de alcanzar maximo flujo respiratorio de 4 I/seg medido por espirometria asistidita por ordenador y un PEVi igual o mayor a 80% del normal previsto (FEVi = volumen espiratorio forzado en un segundo). Los criterios de exclusion fueron Diabetes Mellitus tipo 1 o 2, prevalencia de anticuerpos de insulina humana, historial de hipersensibilidad a la medicacion de estudio o a farmacos con estructuras quimicas similares, historial de alergias graves o multiples, tratamiento con cualquier otro farmaco de investigacion en los ultimos 3 meses antes de la entrada del estudio, enfermedad fatal progresiva, historial de abuso de farmacos o alcohol, terapia actual con otros farmacos, historial significativo de enfermedad cardiovascular, respiratoria, gastrointestinal, hepatica, renal, neurologica, psiquiatrica y/o hematologica, infeccion en curso del tracto respiratorio o sujetos definidos como fumadores con evidencia o historial de uso de tabaco o nicotina.
Realizacion del Estudio
En la manana de los dias de estudio, los sujetos venian al hospital (en ayunas, excepto por agua, desde la medianoche en adelante) a las 7:30. Se les restringian a los sujetos excesivas actividades fisicas y una ingesta de alcohol durante 24 horas antes de cada dia de tratamiento. Se les asignaba al azar una de las tres ramas del tratamiento. Los sujetos recibieron una infusion regular constante intravenosa de insulina humana, la cual se mantenia en 0,15 mU min-1 kg-1 de modo que se establecieron concentraciones de insulina en suero en 10-15 U/ml durante un periodo de 2 horas antes del momento 0. Se continuaba esta infusion de baja dosis durante el ensayo para suprimir la secrecion endogena de insulina. Se mantuvo constante la glucosa en sangre a un nivel de 90 mg/dl en el pinza de glucosa por un sistema de infusion controlada de glucosa (BIOSTATOR™). El algoritmo de pinza de glucosa se basaba en la concentracion real medida de glucosa en sangre y el grado de variabilidad en los minutos antes de calcular las velocidades de infusion de glucosa para mantener la concentracion constante de glucosa en sangre. La aplicacion de insulina (5 U i.v. o 10 U s.c. inyeccion o tres inhalaciones respiratorias profundas por capsula (2 capsulas con 50 U cada una) aplicada con un dispositivo comercial de inhalacion (Boehringer Ingelheim)) tenia que ser finalizada inmediatamente antes del momento 0. La duracion del experimento de pinza fue de 6 horas a partir del momento 0. Se midieron las velocidades de infusion de glucosa, glucosa en sangre, insulina de suero y peptido-C.
Bioeficacia y Biodisponibilidad
Para determinar la bioeficacia, se calcularon las areas bajo la curva de los indices de infusion de glucosa durante las primeras 3 horas (ABC0-180) tras la administracion y durante el periodo total de observacion de seis horas tras la administracion (ABC0-360) y se correlacionaron con la cantidad de insulina aplicada. Para determinar la biodisponibilidad, se calcularon las areas bajo la curva de concentraciones de insulina durante las primeras 3 horas (ABC0-180) tras la administracion y durante el periodo total de observacion de seis horas tras la administracion (ABCo- 360) y se correlacionaron con la cantidad de insulina aplicada.
En el estudio de pinza, se tolero bien la inhalacion de 100 U de TECHNOSPHERE™/Insulina y se demostro que tenia un efecto sustancial de reduccion de glucosa en sangre con una biodisponibilidad relativa del 25.8% durante las tres primeras horas como calculado a partir de las concentraciones alcanzadas de insulina en suero. TECHNOSPHERES™ son microparticulas (tambien referidas aqui como microesferas) formadas de dicetopiperazina de los autoensamblajes en una distribucion reticular ordenada a pH particulares normalmente un pH bajo Se producen normalmente para tener un diametro medio entre 1 y unos 5 |jm.
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Resultados
Los resultados farmacocineticos se ilustran en las Figuras 1 y 2 y en la Tabla 1. Resultados de Eficacia
La inhalacion de 100 U of TECHNOSPHERE™/Insulina (inhalacion de 100 U) revelo un pico de concentracion de insulina despues de 13 min (intravenoso (i.v.) (5U): 5 min, subcutaneo (s.c.) (10 U): 121 min) y un regreso de los niveles de insulina a los iniciales despues de 180 min (i.v.: 60 min, s.c. 360 min). La accion biologica medida por velocidad de infusion de glucosa se maximizo tras 39 min (i.v. 14 min, s.c.: 163 min) y se mantuvo durante mas de 360 min (i.v.: 240 min, s.c.: > 360 min). La biodisponibilidad absoluta (comparacion con la aplicacion i.v.) fue 14,6±5,1% durante las primeras 3 horas y 15,5±5,6% durante las primeras 6 horas. La biodisponibilidad relativa (comparacion con la aplicacion s.c.) era de 25,8±11.7% durante las primeras 3 horas y 16,4±7,9% durante las primera 6 horas.
Tabla 1: Parametros Farmacocineticos
Parametros Calculados sobre Velocidad de Infusion de Glucosa
Administration Intravenosa Inhalado Administracion Subcutanea
T50%*
9 min 13 min 60 min
Tmax
14 min 39 min 163 min
T-50%**
82 min 240 min 240 min
T a linea base
240 min >360 min >360 min
Parametros Calculados sobre Niveles de Insulina
Administracion Intravenosa Inhalada Administracion Subcutanea
T50%*
2 min 2,5 min 27 min
Tmax
5 min 13 min 121 min
T-50%**
6 min 35 min 250 min
T a inicial
60 min 180 min 360 min
* tiempo desde inicio a valores semimaximos ** tiempo desde inicio a valores semimaximos tras pasar T max
Resultados de Seguridad
Se mostro que la TECHNOSPHERE™/Insulina era segura en todos los pacientes. Un paciente estaba tosiendo durante la inhalacion sin mas sintomas o signos de deterioro del sistema respiratorio.
Conclusiones
Se tolero bien la inhalacion de 100 U de TECHNOSPHERE™/Insulina y se demostro que tenia un efecto sustancial de reduccion de la glucosa en sangre con una biodisponibilidad relativa de 25,8% durante las primeras 3 horas como se calculo a partir de las concentraciones alcanzadas de insulina en suero.
Resumen
En este estudio, se demostro que la inhalacion de TECHNOSPHERE™/Insulina (la formulacion del ejemplo 1) en sujetos humanos sanos tenia un perfil de accion en el tiempo con un maximo rapido de concentracion de insulina (Tmax: 13 min) y rapido comienzo de la accion (Tmax: 39 min) y una accion sostenida durante mas de 6 horas. El efecto metabolico total medido tras la inhalacion de 100 U de TECHNOSPHERE™/Insulina era mayor que tras la inyeccion subcutanea de 10 U de insulina. Se calculo que la bioeficacia relativa de ™/Insulina era 19,0%, mientras la biodisponibilidad relativa se determino que era del 25,8% en las primeras tres horas.
Los datos tambien muestran que la inhalacion de TECHNOSPHERE™/Insulina dio lugar a un comienzo mas rapido de la accion que la inyeccion de insulina s.c. que estaba cercana al comienzo de la accion de la inyeccion de insulina of i.v., mientras que la duracion de la accion de TECHNOSPHERE™/Insulina era comparable a la de la inyeccion de insulina s.c.
El farmaco se tolero bien y no se informo de ningun suceso adverso durante toda la prueba.
Ejemplo 3: Eliminacion de Impurezas del Peptido Registrado
Un peptido registrado que contiene una impureza se atrapo en dicetopiperazina de fumarilo, formando un precipitado de peptido/dicetopiperazina de fumarilo. Se lavo el precipitado con agua para eliminar la impureza. El peptido es
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bastante inestable y atraparlo en dicetopiperazina de fumarilo mejora marcadamente su estabilidad; tanto como un polvo seco como en suspension acuosa para inyeccion.
Ejemplo 4: Formulaciones Estabilizadas de Glucagon
Formulation
Se formulo glucagon en condiciones esteriles, en un complejo estabilizado por precipitation en solution atidica con dicetopiperazina de fumarilo (3,6-bis[N-fumarilo-N-(n-butil)amino]-2,5-dicetopiperazina). Se lavo y liofilizo el complejo dando una formulacion en polvo seco esteril de dicetopiperazina/glucagon (referida en adelante como "TG") que contiene entre un 1,2 a un 8,2 % de glucagon en peso, dependiendo de los parametros deseados de formulacion (permitiendo a los medicos incrementar la dosis manteniendo sin embargo el volumen constante. Se suspendio el polvo TG en un medio apropiado adecuado para la administration subcutanea en una bomba de infusion MiniMed 507C.
Protocolo de Estabilidad
Se suspendieron glucagon y TG en medio de infusion y se incubaron a 40 °C en un bano de agua para duraciones variables de tiempo hasta 150 horas.
Analisis HPLC de Glucagon
Se empleo una adaptation del metodo USP para analisis del glucagon. Se utilizaron una columna Waters Symmetry Shield RP8 (5 |jm, 3,9 x 150 mm) y precolumna RP8 (5 |jm, 3,9 x 20 mm) con un caudal de 1 ml/min. y una longitud de onda de detection de 214 nm. El metodo gradiente consistio en fase movil A: 9,8 g NaH2PO4 (0,0816 M) y 170 mg de L-cisteina (1,4 mM) por litro de agua grado HPLC, pH ajustado a 2,6 con acido fosforico; y B: acetonitrilo. Se diluyeron soluciones de glucagon segun era necesario con agua y se inyectaron. Se prepararon muestras de TG anadiendo 1/10 de volumen de Tris 1 M pH 10,0 a la muestra para solubilizar la dicetopiperazina de fumarilo.
Protocolo de Estudio en Ratas
Se pusieron en ayunas ratas Sprague Dawley de 200-250 g durante la noche y se les administraron inyecciones subcutaneas de glucagon o TG (0,75 mg/kg en un medio apropiado que se habia mantenido a 25 °C durante 0, 24, o 48 horas. Se tomaron muestras de sangre a -10, -5, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, y 60 minutos tras la dosis y se analizaron para glucosa en sangre (HemCue B-analizador de glucosa, Hemocue AB, Angelholm Suecia). Se determino el valor inicial medio (mediciones pre-dosis) y se resto de los datos posteriores y se trazo respecto al tiempo. Esto se hizo para asegurar que la formulacion TG, la cual parecio no degradarse significativamente, mostraba actividad farmacologicamente apropiada.
Resultados
Tras incubation a 40 °C, el analisis HPLC mostro un incremento en los productos de degradation en la preparation de glucagon. Por el contrario, TG tiene solamente un pico menor de degradacion (RT=6) que se correlacionaba con la forma oxidativa ligeramente menos activa de glucagon. El glucagon sin dicetopiperazina (por ejemplo sin TECHNOSPHERES™) tenia muchos picos de degradacion, algunos de los cuales contribuian a un efecto mejorado y otros que reducian la potencia del glucagon.
El polvo liofilizado esteril TG fue enviado congelado a un hospital, donde se resuspendio en medio esteril. La sustancia resuspendio bien y cada vial se inyecto continuamente durante un periodo de 72 horas.
Conclusion
Las preparaciones estandar de glucagon no son adecuadas para la regulation de glucosa en sangre por infusion subcutanea continua. La administracion de tales preparaciones que contienen cantidades variables de las formas desamidadas e hidrolizadas resultaron en altos niveles de glucosa en sangre. Las suspensiones de TECHNOSPHERES™/glucagon, que es estabilizada, no se agrega y contiene cantidades clinicamente irrelevantes de productos de degradacion. Por ello TG puede ser y ha sido usado como una terapia para la hiperinsulinemia, proporcionando a lo largo del tiempo niveles constantes, elevados de glucosa cuando se administran subcutaneamente.

Claims (12)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que comprende microparticulas, que comprende insulina complejada a una dicetopiperazina, para su uso en medicina; en donde la composicion libera insulina monomerica o dimerica tras la administration; y en la que las microparticulas son obtenibles a traves de un proceso que comprende -
    (i) proporcionar la dicetopiperazina como microparticulas pre-formadas en una suspension;
    (ii) combinar las microparticulas en suspension con una solution de insulina; y
    (iii) liofilizar o criodesecar dicha suspension;
    para producir de esta manera microparticulas de dicetopiperazina que tienen un recubrimiento de insulina.
  2. 2. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la dicetopiperazina es 2,5-diceto-3,6- di(4-X-aminobutil)piperazina, en donde X representa un grupo succinilo, glutarilo, maleilo o fumarilo.
  3. 3. La composicion para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que la dicetopiperazina es 2,5-diceto- 3,6-di(4-fumaril-aminobutil)piperazina.
  4. 4. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la insulina complejada a una dicetopiperazina es insulina monomerica.
  5. 5. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la insulina complejada a una dicetopiperazina esta predominantemente en los estados dimerico y monomerico, en oposicion al estado hexamerico.
  6. 6. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la insulina es insulina humana.
  7. 7. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que las microparticulas son obtenibles mediante el proceso como se define por la reivindicacion 1, y en la que ese proceso comprende adicionalmente la etapa de eliminar iones cinc lavando las microparticulas con un disolvente apropiado.
  8. 8. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la insulina es una forma estabilizada de insulina que se ha purificado para eliminar el cinc.
  9. 9. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composicion es para el tratamiento de la diabetes.
  10. 10. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composicion es para el tratamiento de la diabetes tipo II.
  11. 11. Uso de una composicion que comprende microparticulas, que comprenden insulina complejada a una dicetopiperazina, en la fabrication de un medicamento para tratar la diabetes; en donde la composicion libera insulina monomerica o dimerica tras la administracion; y en donde las microparticulas son obtenibles a traves de un proceso que comprende proporcionar la dicetopiperazina como microparticulas pre-formadas en una suspension; anadir una solucion de insulina a dicha suspension; y despues liofilizar o criodesecar dicha suspension para formar microparticulas de dicetopiperazina que tienen un recubrimiento de insulina.
  12. 12. El uso de la reivindicacion 11 en donde la diabetes es diabetes tipo II.
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