JP2011026330A - ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化 - Google Patents

ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化 Download PDF

Info

Publication number
JP2011026330A
JP2011026330A JP2010209301A JP2010209301A JP2011026330A JP 2011026330 A JP2011026330 A JP 2011026330A JP 2010209301 A JP2010209301 A JP 2010209301A JP 2010209301 A JP2010209301 A JP 2010209301A JP 2011026330 A JP2011026330 A JP 2011026330A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
insulin
diketopiperazine
composition
peptide
microparticles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2010209301A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5774828B2 (ja
Inventor
Solomon S Steiner
ソロモン エス. スタイナー,
Rodney J Woods
ロドニー ジェイ. ウッズ,
Joseph W Sulner
ジョセフ ダブリュー. サルナー,
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mannkind Corp
Original Assignee
Mannkind Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mannkind Corp filed Critical Mannkind Corp
Publication of JP2011026330A publication Critical patent/JP2011026330A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5774828B2 publication Critical patent/JP5774828B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/28Insulins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82YSPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K1/00General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/30Extraction; Separation; Purification by precipitation
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K1/00General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/30Extraction; Separation; Purification by precipitation
    • C07K1/32Extraction; Separation; Purification by precipitation as complexes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • C07K14/605Glucagons
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • C07K14/62Insulins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

【課題】ペプチドまたはタンパク質から1つ以上の不純物(すなわち、望ましくない成分)を除去することを容易にするために、ペプチドまたはタンパク質を、ジケトピペラジンまたは競合的な複合体化薬剤中に取り込ませることによる、ペプチドまたはタンパク質を精製するための方法の提供。
【解決手段】1つ以上の不純物(例えば、亜鉛イオン)を含むペプチド(例えば、インスリン)が、ジケトピペラジン中にトラップされ、ペプチド/ジケトピペラジン/不純物の沈殿物を形成し、次いでそれが、除去されるべき不純物についての溶媒(これは、ジケトピペラジンについて非溶媒であり、かつペプチドについて非溶媒である)を用いて洗浄される方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、概して薬学的処方物の分野にあり、そしてより具体的には、薬学的適用において使用されるペプチドおよびタンパク質(例えば、インスリン)を精製および安定化させるための方法および組成物に関する。
正常な人において、膵臓のランゲルハンス島のβ細胞が産生するインスリンは、血中グルコース濃度の増加に応答して、グルコース代謝のために身体により必要とされるインスリンを産生する。インスリンは、入ってくるグルコースを代謝し、そして肝臓のグリコーゲンおよび脂質のグルコースへの変換を一時的に中止し、これにより身体に食間の代謝活性を支持させる。しかし、I型糖尿病は、β細胞破壊に起因する、インスリンを産生する低減された能力または絶対的不能を有し、そして毎日の注射またはインスリンポンプを介するインスリンの置換を必要とする。しかし、I型糖尿病よりもII型糖尿病が一般的であり、これは、インスリン耐性および漸増的に害された膵臓のβ細胞機能により特徴付けられる。II型糖尿病は、インスリンを未だ産生し得るが、これらもまた、インスリン置換治療を必要とし得る。
II型糖尿病は、代表的に、血中グルコースレベルの増加に対する遅延性応答を示す。正常な人は、大抵、食物の消費後2〜3分以内にインスリンを放出するが、II型糖尿病は、消費の数時間後でも内因性インスリンを分泌し得ない。結果として、内因性グルコース産生は、消費後持続し(Pfeiffer,Am.J.Med.,70:579−88(1981))、そして患者は、上昇した血中グルコースレベルに起因する高血糖を経験する。
グルコース誘導インスリン分泌の欠失は、β細胞機能の初期障害の1つであるが(Cerasiら,Diabetes,21:224−34(1972);Polonskyら,N.Engl.J.Med.,318:1231−39(1988))、β細胞の機能障害の原因および程度は、ほとんどの場合において未知である。遺伝的な機能が重要な役割を果たす一方で(Leahy,Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes,2:300−06(1995))、いくらかのインスリン分泌障害は、後天的であるようであり、そして最適なグルコースコントロールを介して少なくとも部分的に可逆的であり得る。食事後のインスリン治療を介する最適なグルコース制御は、投与されたインスリンおよび血清インスリン濃度の急激な増加に対して応答性の正常な組織の両方を必要とすることにより、自然なグルコース誘導インスリン放出における顕著な改善を生じ得る。従って、II型糖尿病のβ細胞機能の過剰な機能の過剰な欠失を有さない患者の初期段階の処置において提示されるチャレンジは、食事後のインスリンの放出を回復することである。
最も初期段階のII型糖尿病は、現在は、経口剤を用いて処置されるが、僅かな成功しか伴わない。インスリンの皮下注射もまた、II型糖尿病患者にインスリンを提供する際には滅多に効果的ではなく、そしてこれは、遅延した、可変的かつ表層的な作用の開始(onset)に起因してインスリン作用を実際に悪化し得る。しかし、インスリンが食事と共に静脈内に投与される場合、初期段階のII型糖尿病は、肝臓の糖生成の機能停止を経験し、そして増加した生理学的なグルコース制御を示す。さらに、これらの遊離脂肪酸レベルは、インスリン治療無しよりも早い速度で降下する。インスリンの静脈内投与は、II型糖尿病を処置する際におそらく効果的ではあるが、適切な溶液ではない。なぜなら、毎回の食事ごとに静脈内投与することは、患者にとって安全でも実行可能でもないからである。
インスリンは、6,000ダルトンの名目上の分子量を有するポリペプチドであり、伝統的に天然産物を単離するためにブタおよびウシの膵臓を処理することにより生成されてきた。しかし、より最近では、組換え技術を使用して、インビトロでヒトインスリンを生成してきた。水溶液中の天然および組換えのヒトインスリンは、亜鉛イオンの存在下で水に溶解する場合、六量体立体配置、すなわち、組換えインスリンの6分子が六量体複合体に非共有結合的に会合する。六量体インスリンは、迅速には吸収されない。組換えヒトインスリンが患者の循環内に吸収されるためには、この六量体は、材料が血液の流れの中に移行し得る前に、最初に二量体および/または単量体の形態に会合しなければならない。吸収の遅延は、治療インスリン血中レベルを生成するために、食事の時間のおよそ半時間前に組換えヒトインスリンが投与されることを必要とし、これは、食事をする時間を正確に予測することが必要とされる患者にとって煩わしくあり得る。この遅延を克服するために、組換えヒトインスリンのアナログ(例えば、HUMALOGTM)が開発された。これは、皮下投与後に実質的に完全に、単量体形態に迅速に解離する。臨床研究は、HUMALOGTMが、皮下投与後に、組換えヒトインスリンよりも量的に早く吸収されることを示した。例えば、Anderson Jr.らに対する米国特許第5,547,929号を参照のこと。
注射による送達に関連する不利益を回避し、そして吸収を加速する努力において、肺経路を介するインスリンの単量体アナログの投与が開発されてきた。例えば、Gondaらに対する米国特許第5,888,477号は、患者の肺組織上にインスリンの粒子を蓄積するために単量体インスリンのエアロゾル処方物を患者に吸引させることを開示する。しかし、単量体処方物は、不安定であり、そして活性を急速に失い、一方、取り込みの速度は変化しないままである。
天然の供給源由来の迅速に吸収可能なインスリンを産生することが所望されるが、例えば、複合体から亜鉛を除去することによる六量体形態から単量体形態への変換は、不安定でありそして所望でない短い保存期間を有するインスリンを生じる。従って、インスリンの単量体形態を提供する一方で亜鉛の非存在下でその安定性を維持することが、所望される。肺投与に適切であり、迅速な吸収を提供しそして商業的に有用な保存期間を有する既製の処方物に生成され得る単量体インスリン組成物を糖尿病患者に提供することが、有利である。
不純物(安定性またはバイオアベイラビリティーに影響する金属イオン)でのこれらの問題は、多くの他のタンパク質およびペプチドに対して生じる。
Steinerらに対する米国特許第6,071,497号は、6.4以下のpHでは安定でありかつ6.4を超えるpHでは不安定であるジケトピペラジン微粒子、または酸性および塩基性のpHでは安定であるが、約6.4と8との間のpHでは不安定である、ジケトピペラジン微粒子中に薬物がカプセル化される微粒子薬物送達系を開示する。この特許は、肺投与に安定であり、迅速な吸収を提供し、そして商業的に有用な保存期間を有する既製の処方物に生成され得る単量体インスリン組成物を開示しない。
従って、インスリンの血中レベルのより迅速な上昇を提供し、そして患者のコンプライアンスを保証するために簡単に投与される、II型糖尿病のための代替的なインスリン送達組成物を開発することが有利である。また、この送達組成物および送達方法を、他の生物学的活性因子(active agent)に適用することが望まれる。
従って、特に肺投与に適切な組成物の調製において、ペプチドおよびタンパク質を精製するための改良方法を提供することが、本発明の目的である。
肺送達に適切な安定な単量体ペプチド組成物を提供することは、本発明の別の目的である。
インスリンおよび他の生物学的活性因子の、生体膜を横切る輸送を容易にするための方法および組成物を提供することは、本発明のさらなる目的である。
血流中のインスリンまたは他の生物学的活性因子の改良された吸収のための方法および組成物を提供することは、本発明の別の目的である。
投与の容易さにより特徴付けられる、血流中のインスリンまたは他の生物学的活性因子の改良された吸収のための方法および組成物を提供することは、本発明のなおさらなる目的である。
ペプチドまたはタンパク質をジケトピペラジンまたは競合的な複合体化薬剤中に組み込み、1以上の不純物(すなわち、所望でない成分)のそのペプチドまたはタンパク質からの除去を容易にすることによりペプチドおよびタンパク質を精製するための方法が提供される。好ましい実施形態では、1以上の不純物(例えば、亜鉛イオン)を含む、インスリンのようなペプチドが、ジケトピペラジン中にトラップされ、ペプチド/ジケトピペラジン/不純物の沈澱を形成し、次いでこの沈澱は、ジケトピペラジンについて非溶媒でありかつペプチドについて非溶媒である、除去される不純物のための溶媒で洗浄される。あるいは、不純物と選択的に複合体を形成し、そして例えば、透析により除去する複合体化薬剤を使用することにより、不純物が除去され得る。
処方物および方法もまた、生体膜を横切る活性因子の改良された輸送に関して提供され、これは、例えば、血中の因子濃度の迅速な増加を生じる。処方物としては、(i)荷電していても中性であってもよい活性因子、および(ii)輸送を容易にするための、因子の荷電をマスクする輸送エンハンサーおよび/または標的生体膜と水素結合を形成する輸送エンハンサーから形成される微粒子が挙げられる。好ましい実施形態では、インスリンは、フマリルジケトピペラジンおよび生物学的に活性な形態のインスリンを含む微粒子の肺送達を介して投与される。インスリン分子上の荷電は、ジケトピペラジンにインスリン分子を結合させる水素によりマスクされ、これにより、インスリンが標的膜を通過するのを可能にする。インスリンを送達するこの方法は、静脈内送達から生じる増加に匹敵する血中インスリン濃度の迅速な増加をもたらす。
図1aは、経時(分)的な平均血中グルコース値のグラフである。図1bは、インスリンを静脈内投与、皮下投与および吸入により投与した場合の、経時(分)的なC−ペプチドのレベル(ng/ml)を比較する実験の間の平均C−ペプチド濃度のグラフである。 図2aは、静脈内投与、皮下投与および吸入により投与されたインスリンを比較する経時(分)的なグルコース注入速度(mg/kg/分)のグラフである。図2bは、静脈内投与、皮下投与および吸入により投与されたインスリンを比較する経時(分)的な平均インスリン濃度(μU/ml)のグラフである。
ジケトピペラジン中のラージポリマー(例えば、タンパク質およびペプチド)のカプセル化またはトラップは、不純物または混入(例えば、金属イオンまたは他の低分子)を除去するために使用され得る。ジケトピペラジンはまた、トラップされた材料の送達を安定化および増強することの両方において作用する。処方物はまた、生体膜を横切る活性因子の増強された輸送のために開発されてきた。これらの処方物としては、(i)荷電していても中性であってもよい活性因子、および(ii)因子の荷電をマスクする輸送エンハンサーおよび/または膜と水素結合する輸送エンハンサーから形成される微粒子が挙げられる。この処方物は、処方物の投与後血中の活性因子の濃度の迅速な増加を提供し得る。
例えば、六量体インスリンがフマリルジケトピペラジン処方物中で肺へ送達され、3〜10分以内に血中濃度のピークに達し得ることが発見された。対照的に、フマリルジケトピペラジン無しで肺経路により投与されたインスリンは、典型的には血中濃度のピークに達するのに25〜60分の間の時間を要し、一方、六量体インスリンは、皮下注射により投与された場合、血中レベルのピークに達するのに30〜90分かかる。この行為は、数回、そしてヒトを含むいくつかの種において首尾よく再現された。
インスリンからの亜鉛の除去は、典型的に望ましくない短い保存期間を有する不安定なインスリンを生じる。インスリンの亜鉛を除去するための精製、安定化および増強された送達を、例により示す。フマリルジケトピペラジン中にトラップされたインスリンの処方物は、安定であり、そして受容可能な保存期間を有することが見出された。亜鉛レベルの測定は、亜鉛がトラッププロセスの間にほとんど除去され、安定な送達処方物中に単量体インスリンを生じたことを示した。
多くの他のペプチド(サケカルシトニン、副甲状腺ホルモン1〜34、オクトレオチド(octreotide)、ロイプロリドおよびRSVペプチドを含む)の迅速な吸収は、そのペプチドが、肺送達後3〜10分以内に血中濃度のピークを提供するフマリルジケトピペラジン中で肺送達される場合、観察される。
(I.材料)
(A.送達される因子)
送達される因子は、本明細書中で、活性因子としてか、またはカプセル化されるかもしくはトラップされる分子をいう。荷電種であってもよいし、そうでなくてもよい。本明細書中で記載される組成物および方法における使用のために適切な活性因子のクラスの例としては、治療剤、予防剤および診断剤、ならびに栄養補助食品(例えば、ビタミン)が挙げられる。
ジケトピペラジンが送達される材料と複合体を形成する正確な機構は知られていないが、ジケトピペラジンは、精製される材料と複合体を形成すると考えられる。このプロセスは、トラップまたはカプセル化として本明細書中で互換可能にいわれる。
これらの材料は、任意のポリマーまたは大有機分子、最も好ましくはペプチドおよびタンパク質であり得る。一般的に言うと、任意の形態の薬物がトラップされる。例としては、治療的活性、予防的活性または診断的活性を有する、合成無機化合物および合成有機化合物、タンパク質およびペプチド、多糖類および他の糖、脂質ならびに核酸配列が挙げられる。タンパク質は、100以上のアミノ酸残基からなるとして定義され;ペプチドは、100未満のアミノ酸残基である。他に述べなければ、用語タンパク質は、タンパク質およびペプチドの両方のことをいう。組込まれる因子は、種々の生物学的活性を有し得る(例えば、血管作用性因子、神経作用性因子、ホルモン、抗凝固剤、免疫調節性因子、細胞傷害性因子、抗生物質、抗ウイルス剤、アンチセンス、抗原、および抗体)。いくつかの例において、タンパク質は、抗体または抗原であり得、そうでなければ注射により投与されて適切な応答を惹起しなければならない。代表的なポリマーとしては、タンパク質、ペプチド、多糖類、核酸分子、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
好ましいペプチドおよびタンパク質としては、ホルモン、サイトカインおよび他の免疫調節性ペプチド、ならびに抗原/ワクチンが挙げられる。好ましい実施形態において、活性因子は、モノマーインスリンまたは亜鉛を除去するために精製された安定化形態のインスリンである。別の好ましい実施形態において、活性因子は、グルカゴンである。
活性因子(すなわち薬物)は、抗原であり得、ここでこの分子は、保護免疫応答を、特に優先的に肺に感染する因子(例えば、マイコプラスマ、肺炎を引き起こす細菌、およびRS(respiratory synticial)ウイルス)に対して惹起するように意図される。これらの場合、抗原に対する免疫応答を増大させるために、薬物をアジュバントと組合せて投与することがまた、有用であり得る。
所望の機能を置き換えるかまたは補充する際、あるいは腫瘍の増殖の阻害のような所望の効果を達成する際に有用である任意の遺伝子は、本明細書中に記載されるマトリックスを使用して導入され得る。本明細書中で使用される場合、「遺伝子」は、30より多いヌクレオチド長、好ましくは100以上のヌクレオチド長の単離された核酸分子である。機能を置き換えるか補充する遺伝子の例としては、ADA欠損を処置するための臨床試験において使用されてきたアデノシンデアミナーゼ(ADA)のような欠失(missing)酵素、ならびにインスリンおよび凝固因子VIIIのような補因子をコードする遺伝子が挙げられる。調節をもたらす遺伝子はまた、単独でか、または特定の機能を補充するかもしくは置き換える遺伝子と組合せて投与され得る。例えば、特定のタンパク質コード遺伝子の発現を抑制するタンパク質、また逆に、タンパク質コード遺伝子の発現を誘発するタンパク質をコードする遺伝子は、マトリックス中で投与され得る。免疫応答の刺激の際に有用である遺伝子の例としては、ウイルス性抗原および腫瘍抗原、ならびにサイトカイン(腫瘍壊死因子)およびサイトカインの誘発因子(エンドトキシン)、ならびに種々の薬理学的因子が挙げられる。
利用され得る他の核酸配列としては、相補的DNAに結合して転写を阻害するアンチセンス分子、リボザイム分子、およびRNAasePによる切断を標的化するために使用される外部誘導配列が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、ベクターは、遺伝子を標的細胞内に輸送する因子であり、そしてそのベクターが送達される細胞における遺伝子の発現を生じるプロモーターを含む。プロモーターは、一般的なプロモーターであり、種々の哺乳動物細胞において発現を生じるか、または細胞特異的であるか、または核対細胞質特異的でさえある。これらは、当業者に公知であり、そして標準的な分子生物学的プロトコルを使用して構築され得る。浸入を増大させるベクター(例えば、脂質、リポソーム、脂質結合体形成分子、界面活性剤、および他の膜透増加因子)は、市販されており、そして核酸と共に送達され得る。
画像化剤(金属、放射性同位体、放射線不透過性剤、蛍光色素、および放射線透過性剤を含む)もまた、組込まれ得る。放射性同位体および放射線不透過性剤の例としては、ガリウム、テクネチウム、インジウム、ストロンチウム、ヨウ素、バリウム、およびリンが挙げられる。
活性因子組成物から除去され得る不純物としては、金属イオン(例えば、亜鉛)および他の二価イオンまたは多価イオン、ならびに小無機分子および溶媒残留物が挙げられる。
(B.ジケトピペラジン)
本発明の組成物および方法において有用なジケトピペラジンは、例えば、米国特許第6,071,497号(これは、本明細書中にその全体が参考として援用される)に記載される。
((i)一般式)
ジケトピペラジンまたはその置換アナログは、ヘテロ原子および非結合電子対を含む、少なくとも6個の環原子を有する堅固な平面状の環である。窒素の1つまたは両方は、酸素と置き換えられて置換アナログのジケトモルホリンおよびジケトジオキサンをそれぞれ生じる。窒素をイオウ原子で置き換えることは可能であるが、これは安定な構造を与えない。
ジケトピペラジンおよびそのアナログの一般式を以下に示す。
Figure 2011026330
ここでnは、0と7との間であり、Qは、独立して、C1〜20直鎖アルキル、分岐アルキルもしくは環状アルキル、アラルキル、アルカリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環式、アルキル−複素環式または複素環式−アルキルであり;Tは、−C(O)O、−OC(O)、−C(O)NH、−NH、−NQ、−OQO、−O、−NHC(O)、−OP(O)、−P(O)O、−OP(O)2、−P(O)2O、−OS(O)2、または−S(O)3であり;Uは、酸基(例えば、カルボン酸、リン酸、ホスホン酸、およびスルホン酸)または塩基性基(例えば、一級アミン、二級アミンおよび三級アミン、四級アンモニウム塩、グアニジン、アニリン)、複素環式誘導体(例えば、ピリジンおよびモルホリン)、または少なくとも1つの酸性基および少なくとも1つの塩基性基(例えば、上記の基)を含む双性イオン性C1〜20鎖であり、ここで側鎖は、任意の位置でアルケン基またはアルキン基でさらに官能基化され得、側鎖上の1つ以上の炭素は、酸素で置き換えられて、例えば短いポリエチレングリコール鎖を生じ得、1つ以上の炭素は、上記のような酸性基または塩基性基で官能基化され得、そしてここで1位および4位の環原子Xは、OまたはNのいずれかである。
本明細書中で使用される場合、「側鎖」は、Q−T−Q−UまたはQ−Uとして定義され、ここでQ、T、およびUは、上記で定義された通りである。
酸性側鎖の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:cisおよびtransの、−CH=CH−CO2H、−CH(CH3)=CH(CH3)−CO2H、−(CH23−CO2H、−CH2CH(CH3)−CO2H、−CH(CH2CO2H)=CH2、−(テトラフルオロ)安息香酸、−安息香酸および−CH(NHC(O)CF3)−CH2−CO2H。
塩基性側鎖の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:−アニリン、−フェニル−C(NH)NH2、−フェニル−C(NH)NH(アルキル)、−フェニル−C(NH)N(アルキル)2および−(CH24NHC(O)CH(NH2)CH(NH2)CO2H。
双性イオン性側鎖の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:−CH(NH2)−CH2−CO2Hおよび−NH(CH21〜20CO2H。
用語アラルキルとは、アルキル置換基を有するアリール基をいう。
用語複素環式−アルキルとは、アルキル置換基を有する複素環式基をいう。
用語アルカリールとは、アリール置換基を有するアルキル基をいう。
用語アルキル−複素環式とは、複素環式置換基を有するアルキル基をいう。
用語アルケンとは、本明細書中で言及される場合、および他に特定されない場合、C2〜C10のアルケン基をいい、特にビニルおよびアリルを含む。
用語アルキンとは、本明細書中で言及される場合、および他に特定されない場合、C2〜C10のアルキン基をいう。
本明細書中で使用される場合、「ジケトピペラジン」は、上記の一般式の範囲に入るジケトピペラジンならびにその誘導体および改変体を含む。
フマリルジケトピペラジンは、肺適用に最も好ましい。
((ii)合成)
ジケトピペラジンは、Katchalskiら、J.Amer.Chem.Soc.68:879−80(1946)に記載されるように、アミノ酸エステル誘導体の環状二量体化により形成され得るか、ジペプチドエステル誘導体の環化により形成され得るか、またはKoppleら、J.Org.Chem.32(2):862−64(1968)に記載されるように、高沸点溶媒中でのアミノ酸誘導体の熱的脱水により形成され得る。2,5−ジケト−3,6−ジ(アミノブチル)ピペラジン(Katchalskiらは、これをリシン無水物と称した)を、J.Org.Chem.のKoppleの方法と同様に、溶融したフェノール中でのN−ε−P−L−リシンの環状二量体化、次いで酢酸中4.3MのHBrを用いるブッロク(P)−基の除去を経て調製した。この経路は、市販の出発物質を使用し、生成物において出発物質の立体化学を保存することが報告されている反応条件を含み、そして全ての工程が容易に製造のためにスケールアップされ得るので、好ましい。
ジケトモルホリン誘導体およびジケトオキセタン誘導体は、Katchalskiら、J.Amer.Chem.Soc.68:879−80(1946)に開示される様式と同様の様式で段階的な環化により調製され得る。
ジケトピペラジンは、放射標識され得る。放射標識を結合させる手段は、当業者に公知である。放射標識ジケトピペラジンは、例えば、トリチウムガスを二重結合または三重結合を含む上記に列挙した化合物と反応させることにより調製され得る。C−14放射標識炭素は、容易に入手可能な14C標識前駆体を使用することにより側鎖中に組み込まれ得る。これらの放射標識ジケトピペラジンは、生じた微粒子を被験体に投与した後に、インビボで検出され得る。
((a)対称ジケトピペラジン誘導体の合成)
ジケトピペラジン誘導体は、両方の側鎖が同一である場合は対称的である。側鎖は、酸性基、塩基性基、またはこれらの組み合わせを含み得る。
対称ジケトピペラジン誘導体の一例は、2,5−ジケト−3,6−ジ(4−スクシニルアミノブチル)ピペラジンである。2,5−ジケト−3,6−ジ(アミノブチル)ピペラジンは、わずかにアルカリ性の水溶液中で無水コハク酸を用いて徹底的にスクシニル化しされて、弱アルカリ性水溶液には容易に溶解するが、酸性水溶液には全く不溶性である生成物を与える。弱アルカリ性水溶液中の化合物の濃縮溶液を、適切な条件下で迅速に酸性化すると、物質が微粒子として溶液から分離する。
他の好ましい化合物は、上記の化合物中のスクシニル基をグルタリル基、マレイル基、またはフマリル基で置き換えることにより得られ得る。
((b)非対称ジケトピペラジン誘導体の合成)
非対称ジケトピペラジン誘導体を調製するための1つの方法は、側鎖上の官能基を保護すること、側鎖の1つを選択的に脱保護すること、脱保護された官能基を反応させて第1の側鎖を形成すること、第2の官能基を脱保護すること、そして脱保護された官能基を反応させて第2の側鎖を形成することである。
保護された酸性側鎖を有するジケトピペラジン誘導体(例えば、シクロ−Lys(P)Lys(P)、ここでPはベンジルオキシカルボニル基、または当業者に公知の保護基である)は、選択的に脱保護され得る。これらの保護基は、制限試薬(例えば、ベンジルオキシカルボニル基の場合にはHBr、またはケイ素保護基の場合にはフッ化物イオン)を使用すること、および制御された時間間隔を使用することにより、選択的に切断され得る。このようにして、非保護、モノ−保護、およびジ−保護ジケトピペラジン誘導体を含む反応混合物が得られ得る。これらの化合物は、種々の溶媒およびpH範囲で異なる溶解度を有し、そして選択的な沈澱および除去により分離され得る。次いで、適切な溶媒(例えば、エーテル)をこのような反応混合物に加えて、これらの物質のすべてを一緒に沈澱させ得る。これにより、保護基を脱保護するために使用された反応物からジケトピペラジンを除去することにより、完了前に脱保護反応を止めることができる。混合沈澱物を水と攪拌することにより、部分的に反応した種および完全に反応した種の両方が、塩として水性媒体中に溶解し得る。未反応の出発物質は、遠心分離または濾過により除去され得る。水溶液のpHを弱アルカリ性条件に調節することにより、単一の保護基を含む非対称モノ保護生成物は、溶液から沈澱し、完全に脱保護された物質が溶液中に残る。
塩基性側鎖を有するジケトピペラジン誘導体の場合、塩基性基もまた、選択的に脱保護され得る。上記のように、脱保護工程は、例えば、適切な溶媒を反応系に加えることにより完了前に止められ得る。慎重に溶液のpHを調整することにより、脱保護された誘導体は、濾過により除去され得、部分的に脱保護された誘導体および完全に脱保護された誘導体は、溶液中に残る。溶液のpHをわずかに酸性の条件に調整することにより、モノ保護誘導体が溶液から沈殿し、そして単離され得る。
双性イオン性ジケトピペラジン誘導体もまた、上記のように選択的脱保護され得る。最後の段階において、pHをわずかに酸性の条件に調整することにより、遊離の酸性基を有するモノ脱保護化合物が沈澱する。pHをわずかに塩基性の条件に調整することにより、遊離の塩基性基を有するモノ脱保護化合物が沈澱する。
他の機構による保護基の限定的な除去としては、限定された量の水素ガスをパラジウム触媒存在下で使用する水素添加により切断される保護基の切断が挙げられるがこれに限定されない。生じた生成物はまた、非対称な部分的に脱保護されたジケトピペラジン誘導体である。これらの誘導体は、本質的に上記のように、単離され得る。
モノ保護されたジケトピペラジンが、1つの側鎖および保護基を有するジケトピペラジンを産生するために反応される。保護基および他の側鎖とのカップリングの除去は、酸性、塩基性、および両性イオン性側鎖の混合物で非対称的に置換されたジケトピペラジンを生じる。
pHに対してこの反応を示す他の材料は、ジケトピペラジン環のアミド環窒素を官能化することにより得られ得る。
(C.輸送エンハンサー)
好ましい実施形態において、活性因子は、膜を横切る因子の輸送を容易にするために、分解性でありかつ標的生体膜との水素結合を形成可能な輸送エンハンサーと複合体化される。輸送エンハンサーはまた、荷電する場合、その荷電をマスクし、そして膜を横切る因子の輸送を容易にするために、活性因子との水素結合を形成することが可能である。好ましい輸送エンハンサーは、ジケトピペラジンである。
輸送エンハンサーは、好ましくは、生物分解性であり、そして活性因子の一様(linear)放出、パルス放出またはバルク放出を提供し得る。輸送エンハンサーは、天然または合成ポリマーであり得、そして化学基(アルキル(alkyly)、アルキレン、ヒドロキシル化、酸化、および当業者により慣用的に作製される他の改変を含む)の置換または付加を介して改変され得る。
好ましい輸送エンハンサーは、フマリルジケトピペラジンである。輸送エンハンサーとして有用であり得る他のジケトピペラジンは上記に記載される。
ほとんどのタンパク質およびペプチドと同様に、インスリンは、荷電分子であり、これは、荷電した生体膜を横切るその能力を妨げる。インスリンがフマリルジケトピペラジンに水素結合する場合、ペプチドの荷電はマスクされ、それにより膜(例えば、粘膜)を横切り、そして血液中へのインスリンの通過を容易にするかまたは増強することが見出されている。
(II.方法)
(A.カプセル化)
1つの実施形態において、活性因子は、重炭酸または他の塩基性溶液中で酸性側鎖を有するジケトピペラジンを溶解し、溶液または懸濁液中の活性因子を添加し、次いで酸(例えば、1Mクエン酸)を添加することにより微粒子を沈殿させることによって、微粒子内にカプセル化される。
別の実施形態において、活性因子は、酸性溶液(例えば、1Mクエン酸)中に塩基性側鎖を有するジケトピペラジンを溶解し、溶液または懸濁液中の活性因子を添加し、次いで重炭酸または別の塩基性溶液を添加することにより微粒子を沈殿させることによって、微粒子内にカプセル化される。
なお別の実施形態において、活性因子は、酸性または塩基性溶液中に酸性側鎖および塩基性側鎖の両方を有するジケトピペラジンを溶解し、カプセル化される活性因子を溶液または懸濁液に添加し、次いで、その溶液を中和することにより微粒子を沈殿させることにより、微粒子内にカプセル化される。
微粒子は、乾燥状態で貯蔵され得、そして患者への投与のために懸濁され得る。第1の実施形態において、再構築された微粒子は、酸性媒体中でその安定性を維持し、そして媒体が6と14との間の範囲で生理学的pHに近づくにつれて、解離する。第2の実施形態において、懸濁された微粒子は、塩基性媒体において安定性を維持し、そして0と6との間のpHで解離する。第3の実施形態において、再構築された微粒子は、酸性または塩基性媒体中でその安定性を維持し、そして媒体が6と8との間の範囲で生理学的pHに近づくにつれて、解離する。
不純物は、代表的に、微粒子が沈殿する場合、除去される。しかし、不純物はまた、不純物を溶解するために粒子を洗浄することにより除去され得る。好ましい洗浄溶液は、水または水性緩衝液である。水以外の溶媒もまた、水に可溶性でない不純物を除去するために、ミクロスフェアを洗浄するか、またはジケトピペラジンを沈殿するために使用され得る。カーゴ(cargo)またはフマリル(fumaryl)ジケトピペラジンがいずれも可溶性でない任意の溶媒が、適切である。例としては、酢酸、エタノール、およびトルエンが挙げられる。
代替の実施形態において、ジケトピペラジンの微粒子は、懸濁液(代表的には、水性懸濁液)において調製かつ提供され、次いでこれに、活性因子の溶液が添加される。次いで、懸濁液は、活性因子のコーティングを有するジケトピペラジン微粒子を生成するために、凍結乾燥するかまたはフリーズドライされる。好ましい実施形態において、活性因子は、六量体形態のインスリンである。次いで、亜鉛イオンは、適切な溶媒を用いて微粒子を洗浄することにより除去され得る。
本明細書中に使用される場合、ジケトピペラジン中の/ジケトピペラジンを含有する、活性因子に関して、用語「トラップされる」は、ジケトピペラジンの微粒子上への活性因子のコーティングを含む。
ジケトピペラジン微粒子は、亜鉛より高いインスリンに対する親和性を有することが見出された。インスリンは、フマリルジケトピペラジンの指定された格子状アレイ内に安定化されることが見出された。この場合、亜鉛イオンの十分な欠乏において、インスリンは、その六量体の状態とは対照的に、主に二量体または単量体である。従って、インスリンは、その単量体状態に、より容易に解離し、これは、インスリンがその生物学的活性を発揮する状態である。
他の複合体化薬剤が、ジケトピペラジンの代わりに用いられ得る。他の代表的な複合体化薬剤としては、血清アルブミンおよび他のタンパク質、アルギニン酸、抗体、シクロデキストリン、リン脂質、およびレシチンが挙げられる。例えば、亜鉛が混入したインスリンは、ウシ血清アルブミンと複合体化され得る。この複合体は、1,000ダルトン未満の分子量カットオフを有する管(tubing)において透析除去され、亜鉛を分離かつ除去し得る。その透析物中の存在により明らかにされるように、一旦十分な量の亜鉛が透析されると、分散は、10,000ダルトン以下の分子量カットオフを有する透析管に移される。単量体のインスリンのみが、管を介して透析液中へ通過し、任意の残存する六量体亜鉛複合体化インスリンが残される。精製されたインスリンは、透析物からトラップされる。
しかし、これらの材料は、分解しやすい(unstable)または不安定な(labile)薬物の十分な安定性を提供しないかもしれない。
(B.投与)
本明細書中に記載される活性因子の組成物が、活性因子を必要とする患者に投与され得る。組成物は、好ましくは、微粒子の形態で投与され、これは、肺投与のための乾燥粉末形態であり得るか、または適切な薬学的キャリア(例えば、生理的食塩水)において懸濁され得る。
微粒子は、好ましくは、投与直前までずっと、乾燥または凍結乾燥形態で貯蔵される。次いで、この微粒子は、乾燥粉末として、例えば、吸入法(例えば、当該分野で公知の乾燥粉末吸入器を使用)により直接投与され得る。あるいは、この微粒子は、例えば、エーロゾルとしての投与のための水溶液として、十分な量の薬学的キャリア中に懸濁され得る。
微粒子はまた、経口、皮下、および静脈内経路を介して投与され得る。
この組成物は、任意の標的化された生体膜(好ましくは、患者の粘膜)に投与され得る。好ましい実施形態において、患者は、II型糖尿病に罹患しているヒトである。好ましい実施形態において、この組成物は、生物学的に活性な形態のインスリンを患者に送達し、これは、食べることへの正常な応答を刺激する血清インスリン濃度の急上昇を提供する。
好ましい実施形態において、六量体のインスリンが、フマリルジケトピペラジン中にトラップされ、フマリルジケトピペラジンにおいて単量体のインスリンの固体沈殿物を形成し、次いでこれは、遊離亜鉛を除去するために、水溶液を用いて洗浄される。この処方物は、皮下注射後のインスリンの取り込みの速度の2.5倍の速度で、肺投与後の血液の取り込みを示し、ここで血液レベルのピークは、投与後7.5分と10分との間で生じた。
送達される薬物の負荷の範囲は、送達される薬物の形態および大きさ、ならびに標的組織に依存して、代表的に、約0.01%と90%との間である。ジケトピペラジンを使用する、好ましい実施形態においては、好ましい範囲は、薬物の重量の0.1%〜50%の負荷である。適切な投薬は、例えば、組み込まれた/カプセル化された因子の量、微粒子からの因子の放出の速度、および好ましい実施形態においては、患者の血中グルコースレベルによって決定され得る。
1つの好ましい適用は、高インスリン血症の処置における適用である。好ましい実施形態において、活性因子がグルカゴンである組成物の微粒子が、連続的な皮下注入によって投与され得る。グルカゴンは、非常に不安定なペプチドであるが、例えば、ジケトピペラジンの粒子中で安定化され得る。安定化されたグルカゴン/ジケトピペラジン微粒子は、グルカゴンをジケトピペラジン(これが、グルカゴンに水素結合する)の溶液に添加することによって、作製され得、そしてこの溶液を、例えば食品酸(food acid)の添加によって酸性化する場合に、ジケトピペラジンとグルカゴンとの両方が自己集合して、例えば約2μmの平均粒子サイズを有する均一なミクロスフェアを形成する。このプロセスにおいて、約95%のグルカゴンが溶液から引き抜かれ、そしてジケトピペラジン微粒子内に等しく分配される。これらの粒子は、容易に懸濁され得、そして標準的な注入ポンプを用いて皮下に注入され得る。次いで、グルカゴン/ジケトピペラジン粒子は、皮下流体のほぼ中性のpHの環境と接触されて、ここでこれらの粒子は溶解し、これによってグルカゴンをその薬理学的に活性な状態で放出する。
本明細書中に記載される組成物および方法を、以下の非限定的な実施例によってさらに記載する。
(実施例1:U.S.P.注射可能インスリンからの亜鉛の除去)
フマリルジケトピペラジンにトラップされたインスリンを分析して、亜鉛がトラッププロセスの間に除去されたか否かを評価した。出発物質として使用したインスリンは、注射可能なインスリンについてのU.S.P.標準に適合し、そして分析の証明書によれば、このインスリンは、かなりの量の亜鉛(すなわち、0.41%)を含有した。次いで、このインスリンをフマリルジケトピペラジンにトラップして、固体のフマリルジケトピペラジン/インスリン混合物を、上記のように形成した。
フマリルジケトピペラジンへのインスリンのトラップに続いて、この量の亜鉛は、理論的には、ニートなインスリンにおいて存在する場合と同じ割合で存在するはずである。分析値の証明書を使用して、フマリルジケトピペラジン/インスリンの固体収率での1グラムあたり697ppmの亜鉛を見出すと予測されることを、計算した。驚くべきことに、固体のフマリルジケトピペラジン/インスリンに存在する亜鉛の量は、ほんの6ppmであると測定された。「失われた」亜鉛は、恐らく、インスリン/フマリルジケトピペラジン沈殿を洗浄するために使用した水とともに排除された。
(実施例2:ジケトピペラジン肺処方物中のインスリンのバイオアベイラビリティ)
(被験体および方法)
本研究は、Heinrich−Heine−University,Dusseldorfの倫理的再検討委員会により再検討および認証されて、局所的規約(Declaration of Helsinki)およびGood Clinical Practiceの規則に従って実施された。
本研究を、5人の健全な雄性の有志において実施した。包括基準は、理学的検査により判断された場合の良好な健康、年齢:18〜40歳、ボディマス指数:18〜26kg/m2、コンピュータ補助肺活量測定により測定した、ピーク呼気流に達する能力4I/秒、および80%以上の正常と予測されたFEV1(FEV1=1秒間の強制呼気量)であった。排除基準は、真性糖尿病1型または2型、ヒトインスリン抗体の有病率、試験投薬または類似の化学構造を有する薬物に対する過敏症の履歴、アレルギーの履歴または重篤度または多発性、試験開始前の最後の3箇月間の何らかの他の調査因子での処置、進行性致死疾患、薬物またはアルコールの乱用の履歴、他の薬物での現在の薬物治療、顕著な心臓血管疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、肝疾患、腎疾患、神経学的疾患、精神医学的疾患、および/または血液学的疾患の履歴、進行中の気道感染、あるいはタバコまたはニコチンの使用の証拠または履歴を有する喫煙者であると規定される患者であった。
(研究の実施)
試験日の朝(7:30a.m.)に、被験体(夜中以降水以外絶食)が病院に来た。これらの被験体は、各処置日の前24時間にわたって、過度の運動およびアルコールの摂取を制限された。これらの被験体を、3つの処置上腕のうちの1つに無作為に割り当てた。これらの被験体に、レギュラーヒトインスリンの一定の静脈内注入を与えた。血清インスリン濃度が時点0の前2時間にわたって10〜15U/mlで確立されるように、この注入を0.15mU分-1kg-1に維持した。この低用量注入を試験の間中続けて、内因性インスリン分泌を抑制した。血中グルコースを、グルコース制御した注入システム(BIOSTATORTM)によって、グルコースクランプ(glucose clamp)の間、90mg/dlのレベルに一定に維持した。このグルコースクランプアルゴリズムは、実際に測定した血中グルコース濃度、および血中グルコース濃度を一定に維持するためのグルコース注入速度を計算する前の数分間の可変性の等級に基づいた。インスリン適用(5U i.v.注射もしくは10U s.c.注射、または市販の吸入デバイス(Boehringer Ingelheim)で適用される1つのカプセルあたり3回の深呼吸吸入(各50Uのカプセル2個))は、時点0の直前に完了しなければならなかった。クランプ実験の持続時間は、時点0から6時間であった。グルコース注入速度、血中グルコース、血清インスリン、およびC−ペプチドを測定した。
(生体効力およびバイオアベイラビリティ)
生体効力を決定するために、グルコース注入速度の曲線の下の面積を、投与後最初の3時間(AUC0-180)および投与後6時間の全観察期間(AUC0-360)に対して計算し、そして適用したインスリンの量と相関付けた。バイオアベイラビリティを決定するために、インスリン濃度の曲線の下の面積を、投与後最初の3時間(AUC0-180)および投与後6時間の全観察期間(AUC0-360)に対して計算し、そして適用したインスリンの量と相関付けた。
このクランプ研究において、100UのTECHNOSPHERETM/インスリンの吸入は、十分に耐性があり、そして達成された血清インスリン濃度から計算した場合に、最初の3時間について、25.8%の相対バイオアベイラビリティで、かなりの血中グルコース低下効果を有することが実証された。TECHNOSPHERETMは、特定のpH(代表的には低pH)において規則的な格子アレイに自己集合する、ジケトピペラジンから形成される微粒子(本明細書中でミクロスフェアとも呼ばれる)である。これらは代表的に、約1μmと約5μmとの間の平均直径を有するよう生成される。
(結果)
薬物速度論結果を図1および2、ならびに表1に示す。
(効力の結果)
100UのTECHNOSPHERETM/インスリンの吸入(100Uの吸入)は、13分後(静脈内(i.v.)(5U):5分、皮下(s.c.)(10U):121分)のインスリン濃度のピーク、および180分後(i.v.:60分,s.c.360分)のベースラインへのインスリンレベルの戻りを明らかにした。グルコース注入速度により測定した場合の生物学的作用は、39分後(i.v.14分、s.c.:163分)にピークとなり、そして360分(i.v.:240分、s.c.:>360分)より長く持続した。絶対的なバイオアベイラビリティ(i.v.適用との比較)は、最初の3時間については14.6±5.1%であり、そして最初の6時間については15.5±5.6%であった。相対的なバイオアベイラビリティ(s.c.適用との比較)は、最初の3時間については25.8±11.7%であり、そして最初の6時間については16.4±7.9%であった。
Figure 2011026330
(安全性の結果)
TECHNOSPHERETM/インスリンは、全ての患者において安全であることが示された。1人の患者は、呼吸系の変質のいかなるさらなる症状も徴候もなしに、吸入の間咳をしていた。
(結論)
100UのTECHNOSPHERETM/インスリンの吸入は、十分に耐性があり、そして達成された血清インスリン濃度から計算した場合に、最初の3時間について、25.8%の相対バイオアベイラビリティで、かなりの血中グルコース低下効果を有することが実証された。
(要約)
本研究において、TECHNOSPHERETM/インスリン(実施例1の処方物)の吸入は、健全なヒト被験体において、インスリン濃度の迅速なピーク(Tmax:13分)および作用の迅速な開始(Tmax:39分)を有する時間−作用プロフィール、ならびに6時間より長きにわたる持続した作用を有することが実証された。100UのTECHNOSPHERETM/インスリンの吸入の後に測定した全代謝効果は、10Uのインスリンの皮下注射の後より大きかった。TECHNOSPHERETM/インスリンの相対生体効力は、19.0%であると計算され、一方で相対バイオアベイラビリティは、最初の3時間において、25.8%であると決定された。
これらのデータはまた、TECHNOSPHERETM/インスリンの吸入が、s.c.インスリン注射の作用の開始(これは、i.v.インスリン注射の作用の開始に近かった)よりずっと迅速な作用の開始を生じ、一方でTECHNOSPHERETM/インスリンの作用の持続時間が、s.c.インスリン注射の作用の持続時間に匹敵したことを示す。
薬物は十分に耐性であり、そして重篤な不利な事象は、全試行の間に報告されなかった。
(実施例3:専有ペプチドからの不純物の除去)
不純物を含む専有ペプチドを、フマリルジケトピペラジンにトラップし、ペプチド/フマリルジケトピペラジン沈殿物を形成した。この沈殿物を水で洗浄して、不純物を除去した。このペプチドは、かなり不安定であり、そしてフマリルジケトピペラジンへのこのペプチドのトラップは、その安定性を、乾燥粉末と注射用水性懸濁液との両方として、顕著に改善する。
(実施例4:安定化されたグルカゴン処方物)
(処方物)
グルカゴンを、滅菌条件下で、酸性溶液中でフマリルジケトピペラジン(3,6−ビス[N−フマリル−N−(n−ブチル)アミノ]−2,5−ジケトピペラジン)と沈殿させることによって、安定化複合体に処方した。この複合体を洗浄し、そして凍結乾燥して、ジケトピペラジン/グルカゴン(本明細書中以下で「TG」と称する)の滅菌乾燥粉末処方物を得た。これは、所望の処方パラメータに依存して、1.2〜8.2重量%のグルカゴンを含有する(外科医が容量を一定に保ちながら用量を増加させることを可能にする)。このTG粉末を、MiniMed507C注入ポンプでの皮下送達に適した適切な媒体中に懸濁させた。
(安定性プロトコル)
グルカゴンおよびTGを、注入媒体中に懸濁させ、そして150時間までの種々の時間にわたって、水浴中40℃でインキュベートした。
(グルカゴンのHPLC分析)
グルカゴン分析についてのUSP法の適応を使用した。Waters Symmetry Shield RP8カラム(5μm、3.9×150mm)およびガードRP8カラム(5μm、3.9×20mm)を、1mL/分の流速および214nmの検出波長で使用した。以下の移動相からなる傾斜法:A:HPLC等級の水1リットルあたり9.8g NaH2PO4(0.0816M)および170mg L−システイン(1.4mM)、リン酸でpHを2.6に調整;ならびにB:アセトニトリル。グルカゴン溶液を、必要に応じて水で希釈し、そして注入した。TGサンプルを、1/10の容量の1M Tris(pH10.0)をサンプルに添加してフマリルジケトピペラジンを可溶化させることによって、調製した。
(ラット研究プロトコル)
Sprague Dawleyラット200〜250gを一晩絶食させ、そして適切な媒体中のグルカゴンまたはTG(0.75mg/kg)を皮下注射して、これらのラットを25℃で0時間、24時間、または48時間保持した。血液サンプルを、投薬後−10分、−5分、0分、5分、10分、15分、20分、30分、45分、および60分において採取し、そして血中グルコースについて分析した(HemCue B−グルコース分析器、Hemocue AB、Angelholm Sweden)。平均ベースライン(投薬前測定値)を決定し、そして引き続くデータから減算して、時間に対してプロットした。これを行うことによって、有意には分解しないようであるTG処方物が、適切な薬理学的活性を示すことを保証した。
(結果)
40℃でのインキュベーションに続いて、HPLC分析は、グルカゴン調製物における切断生成物の増加を示した。対照的に、TGは、1つのみの小さな分解ピーク(RT=6)を有する。この分解ピークは、グルカゴンのわずかに活性が低い酸化形態に相関する。ジケトピペラジンなし(すなわち、TECHNOSPHERETMなし)でのグルカゴンは、多くの分解ピークを有し、これらのピークのうちのいくつかは、増強された効果に寄与し、そして他のものは、グルカゴンの効力を減少させた。
TGの滅菌凍結乾燥粉末を、凍結した状態で病院に移送し、ここで、滅菌媒体中に再懸濁させた。この材料は、良好に再懸濁し、そして各バイアルを、72時間にわたって連続的に注入した。
(結論)
グルカゴンの標準的な調製物は、連続的な皮下注入による血中グルコースの調節のためには、適切ではない。可変の量の脱アミド形態および加水分解形態を含有するような調製物の投与は、高度に可変の血中グルコースレベルを生じた。安定化したTECHNOSPHERESTM/グルカゴンの懸濁液は、凝集せず、そして臨床的に不適切な量の切断生成物を含有する。TG自体は、高インスリン血症のための治療として使用され得、そして使用されてきた。そして経時的に皮下投与される場合に、一貫した上昇したグルコースレベルを提供する。
1.活性因子を精製する方法であって、以下
除去されるべき不純物を含む活性因子を提供する工程;ジケトピペラジンにおいて該活性因子をトラップして、混合物を形成する工程;および、該混合物から全ての該不純物を本質的に除去する工程、を包含する、方法;
2.前記活性因子が、ペプチドまたはタンパク質である、1に記載の方法;
3.前記ペプチドまたはタンパク質が、インスリン、サケカルシトニン、副甲状腺ホルモン1−34、オクトレオチド、ロイプロリド、およびRSVペプチドからなる群より選択される、2に記載の方法;
4.前記活性因子がインスリンである、3に記載の方法;
5.前記不純物が多価イオンである、1に記載の方法;
6.工程(a)の活性因子がインスリン複合体であり、そして前記不純物が亜鉛イオンである、4に記載の方法;
7.前記複合体が六量体のインスリンである、6に記載の方法;
8.前記ジケトピペラジンがフマリルジケトピペラジンである、1〜7のいずれか一つに記載の方法;
9.1〜8のいずれか一つに記載の方法であって、前記活性因子が、以下、
前記ジケトピペラジンの溶液を作製する工程、該活性因子の溶液または懸濁液を作製する工程、該ジケトピペラジン溶液を、該活性因子の溶液または懸濁液と組み合わせる工程、および、該活性因子が分散される該ジケトピペラジンの微粒子を沈殿させ、それにより
該混合物を形成する工程、を包含するプロセスによりトラップされる、方法;
10.前記微粒子を前記不純物についての水溶液を用いて洗浄する工程をさらに包含する、9に記載の方法;
11.ジケトピペラジン中で安定化されるペプチドを含む、患者へのペプチドの投与のための組成物;
12.前記ペプチドが二量体または単量体のインスリンである、11に記載の組成物;
13.前記ペプチドがグルカゴンである、11に記載の組成物;
14.前記ジケトピペラジンがフマリルジケトピペラジンである、11〜13のいずれか一つに記載の組成物;
15.亜鉛イオンを実質的に含まない、12に記載の組成物;
16.前記ペプチドが、前記ジケトピペラジン内で分散されるか、または該ジケトピペラジンの微粒子上にコーティングされる、11〜15のいずれか一つに記載の組成物;
17.前記微粒子が乾燥粉末の形態で提供される、16に記載の組成物;
18.前記微粒子が薬学的に受容可能なキャリア中の水性懸濁物として提供される、16に記載の組成物;
19.肺投与に適切な形態である、11、15、または17のいずれか一つに記載の組成物;
20.1〜10のいずれかの方法により作製される、11に記載の組成物;
21.活性因子を必要とするヒトの粘膜に活性因子を投与する方法であって、該方法は以下:
組成物を該粘膜に投与する工程であって、該組成物は以下:
(i)該活性因子および(ii)有効量の輸送エンハンサーから形成される微粒子を含み、もしあれば、該因子の荷電をマスクすることにより、該粘膜に該輸送エンハンサーを水素結合することによるか、またはそれらの組み合わせにより、該粘膜を横切る該活性因子の輸送を容易にする、工程、を包含する、方法;
22.前記活性因子が荷電分子である、21に記載の方法;
23.前記活性因子がインスリンである、22に記載の方法;
24.前記輸送エンハンサーが前記活性因子の荷電をマスクするために該活性因子と水素結合を形成する、21に記載の方法;
25.前記輸送エンハンサーがフマリルジケトピペラジンである、21に記載の方法;
26.前記組成物が吸入を介して肺に送達される、21〜25のいずれか一つに記載の方法;
27.インスリンを必要とする患者にインスリンを送達するための方法であって、以下、
単量体のインスリンがカプセル化されるジケトピペラジンの微粒子を含む組成物における有効量のインスリンを該患者に投与する工程、を包含する、方法;
28.前記ジケトピペラジンがフマリルジケトピペラジンである、27に記載の方法;
29.前記組成物が吸入を介して前記肺に投与される乾燥粉末形態である、28に記載の方法;
30.前記患者がII型糖尿病である、27〜29のいずれか一つに記載の方法;
31.前記組成物が前記患者が食事を食すると同時か、またはその前の約20分未満に投与される、30に記載の方法;
32.前記組成物が1以上の単位用量のインスリンで提供され、各用量が約6IUのインスリンと等しい、27〜31のいずれか一つに記載の方法。

Claims (32)

  1. ジケトピペラジン中で安定化されるペプチドを含む、患者へのペプチドの投与のための組成物。
  2. 前記ペプチドが二量体または単量体のインスリンである、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記ペプチドがグルカゴンである、請求項1に記載の組成物。
  4. 前記ジケトピペラジンがフマリルジケトピペラジンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
  5. 亜鉛イオンを実質的に含まない、請求項2に記載の組成物。
  6. 前記ペプチドが、前記ジケトピペラジン内で分散されるか、または該ジケトピペラジンの微粒子上にコーティングされる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
  7. 前記微粒子が乾燥粉末の形態で提供される、請求項6に記載の組成物。
  8. 前記微粒子が薬学的に受容可能なキャリア中の水性懸濁物として提供される、請求項6に記載の組成物。
  9. 肺投与に適切な形態である、請求項1、5、または7のいずれか1項に記載の組成物。
  10. 活性因子を必要とするヒトの粘膜に活性因子を投与する方法であって、該方法は以下:
    組成物を該粘膜に投与する工程であって、該組成物は以下:
    (i)該活性因子および(ii)有効量の輸送エンハンサーから形成される微粒子を含み、もしあれば、該因子の荷電をマスクすることにより、該粘膜に該輸送エンハンサーを水素結合することによるか、またはそれらの組み合わせにより、該粘膜を横切る該活性因子の輸送を容易にする、工程、
    を包含する、方法。
  11. 前記活性因子が荷電分子である、請求項10に記載の方法。
  12. 前記活性因子がインスリンである、請求項11に記載の方法。
  13. 前記輸送エンハンサーが前記活性因子の荷電をマスクするために該活性因子と水素結合を形成する、請求項10に記載の方法。
  14. 前記輸送エンハンサーがフマリルジケトピペラジンである、請求項10に記載の方法。
  15. 前記組成物が吸入を介して肺に送達される、請求項10〜14のいずれか1項に記載の方法。
  16. インスリンを必要とする患者にインスリンを送達するための方法であって、以下、
    単量体のインスリンがカプセル化されるジケトピペラジンの微粒子を含む組成物における有効量のインスリンを該患者に投与する工程、
    を包含する、方法。
  17. 前記ジケトピペラジンがフマリルジケトピペラジンである、請求項16に記載の方法。
  18. 前記組成物が吸入を介して前記肺に投与される乾燥粉末形態である、請求項17に記載の方法。
  19. 前記患者がII型糖尿病である、請求項16〜18のいずれか1項に記載の方法。
  20. 前記組成物が前記患者が食事を食すると同時か、またはその前の約20分未満に投与される、請求項19に記載の方法。
  21. 前記組成物が1以上の単位用量のインスリンで提供され、各用量が約6IUのインスリンと等しい、請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
  22. 活性因子を精製する方法であって、以下
    除去されるべき不純物を含む活性因子を提供する工程;
    ジケトピペラジンにおいて該活性因子をトラップして、混合物を形成する工程;および
    該混合物から全ての該不純物を本質的に除去する工程、
    を包含する、方法。
  23. 前記活性因子が、ペプチドまたはタンパク質である、請求項22に記載の方法。
  24. 前記ペプチドまたはタンパク質が、インスリン、サケカルシトニン、副甲状腺ホルモン1−34、オクトレオチド、ロイプロリド、およびRSVペプチドからなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
  25. 前記活性因子がインスリンである、請求項24に記載の方法。
  26. 前記不純物が多価イオンである、請求項22に記載の方法。
  27. 工程(a)の活性因子がインスリン複合体であり、そして前記不純物が亜鉛イオンである、請求項25に記載の方法。
  28. 前記複合体が六量体のインスリンである、請求項27に記載の方法。
  29. 前記ジケトピペラジンがフマリルジケトピペラジンである、請求項22〜28のいずれか1項に記載の方法。
  30. 請求項22〜29のいずれか1項に記載の方法であって、前記活性因子が、以下、
    前記ジケトピペラジンの溶液を作製する工程、
    該活性因子の溶液または懸濁液を作製する工程、
    該ジケトピペラジン溶液を、該活性因子の溶液または懸濁液と組み合わせる工程、および
    該活性因子が分散される該ジケトピペラジンの微粒子を沈殿させ、それにより該混合物を形成する工程、
    を包含するプロセスによりトラップされる、方法。
  31. 前記微粒子を前記不純物についての水溶液を用いて洗浄する工程をさらに包含する、請求項30に記載の方法。
  32. 請求項22〜31のいずれかの方法により作製される、請求項1に記載の組成物。
JP2010209301A 1999-06-29 2010-09-17 ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化 Expired - Lifetime JP5774828B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14143399P 1999-06-29 1999-06-29
US60/141,433 1999-06-29

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001507061A Division JP4713798B2 (ja) 1999-06-29 2000-06-29 ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012230348A Division JP5798999B2 (ja) 1999-06-29 2012-10-17 ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2011026330A true JP2011026330A (ja) 2011-02-10
JP5774828B2 JP5774828B2 (ja) 2015-09-09

Family

ID=22495668

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001507061A Expired - Fee Related JP4713798B2 (ja) 1999-06-29 2000-06-29 ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化
JP2010209301A Expired - Lifetime JP5774828B2 (ja) 1999-06-29 2010-09-17 ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化
JP2012230348A Expired - Fee Related JP5798999B2 (ja) 1999-06-29 2012-10-17 ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化
JP2014139069A Ceased JP2014221794A (ja) 1999-06-29 2014-07-04 ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化
JP2015245237A Pending JP2016117722A (ja) 1999-06-29 2015-12-16 ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001507061A Expired - Fee Related JP4713798B2 (ja) 1999-06-29 2000-06-29 ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012230348A Expired - Fee Related JP5798999B2 (ja) 1999-06-29 2012-10-17 ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化
JP2014139069A Ceased JP2014221794A (ja) 1999-06-29 2014-07-04 ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化
JP2015245237A Pending JP2016117722A (ja) 1999-06-29 2015-12-16 ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化

Country Status (12)

Country Link
US (7) US6444226B1 (ja)
EP (5) EP2280004B1 (ja)
JP (5) JP4713798B2 (ja)
AT (1) ATE545652T1 (ja)
AU (3) AU779986B2 (ja)
CA (1) CA2377204C (ja)
CY (3) CY1112441T1 (ja)
DK (4) DK1196430T3 (ja)
ES (4) ES2395096T3 (ja)
HK (2) HK1154253A1 (ja)
PT (2) PT1196430E (ja)
WO (1) WO2001000654A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013049684A (ja) * 1999-06-29 2013-03-14 Mannkind Corp ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6428771B1 (en) 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
WO2002000207A1 (en) * 2000-06-27 2002-01-03 Mi Tech Company Limited The controlled release preparation of insulin and its method
US6740409B1 (en) * 2000-11-15 2004-05-25 Board Of Trustees Of University Of Illinois Polymer films
WO2003048665A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Microscale lyophilization and drying methods for the stabilization of molecules
US6923175B2 (en) 2002-03-20 2005-08-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US20040038865A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US20080260838A1 (en) * 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
EP2409686A1 (en) * 2002-08-01 2012-01-25 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US20040171518A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-02 Medtronic Minimed, Inc. Compounds for protein stabilization and methods for their use
US8921311B2 (en) 2003-08-01 2014-12-30 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia
ES2321088T3 (es) 2003-08-08 2009-06-02 Amgen Fremont Inc. Anticuerpos dirigidos frente a la hormona paratiroidea (pth) y usos de los mismos.
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
US7795007B2 (en) 2003-09-23 2010-09-14 Wisconsin Alumni Research Foundation Detection of post-translationally modified peptides with liquid crystals
AU2004316165B2 (en) * 2003-09-23 2009-03-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Using liquid crystals to detect affinity microcontact printed biomolecules
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
ES2584867T3 (es) 2004-01-12 2016-09-29 Mannkind Corporation Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2
US20070027063A1 (en) * 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
JP4601627B2 (ja) * 2004-01-16 2010-12-22 バイオデル, インコーポレイテッド 舌下薬物送達デバイス
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
CA2558835C (en) * 2004-03-12 2011-06-28 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
CA2580313C (en) 2004-07-19 2016-03-15 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
KR101273120B1 (ko) 2004-08-20 2013-06-13 맨카인드 코포레이션 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용
KR20070057829A (ko) * 2004-08-23 2007-06-07 맨카인드 코포레이션 포스포디에스테라아제 5형의 억제제의 폐 전달
AU2012203627B2 (en) * 2004-08-23 2014-11-13 Mannkind Corporation Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery
DK1791542T3 (en) * 2004-08-23 2015-06-15 Mannkind Corp Diketopiperazinsalte for pharmaceutical delivery
WO2006086107A2 (en) * 2005-01-10 2006-08-17 Mannkind Corporation Methods and compositions for minimizing accrual of inhalable insulin in the lungs
AU2012203626B2 (en) * 2005-03-31 2015-06-18 Mannkind Corporation Superior control of blood glucose in diabetes treatment
WO2007016600A2 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
RU2390325C2 (ru) * 2005-09-14 2010-05-27 Маннкайнд Корпорейшн Способ приготовления лекарственного препарата, основанный на увеличении сродства активных агентов к поверхностям кристаллических микрочастиц
AU2014271222B2 (en) * 2005-09-14 2016-04-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
DK1947010T3 (da) * 2005-11-21 2010-05-17 Mannkind Corp Pulverdoserings- og affølingsapparatur samt fremgagnsmåder
KR20080096809A (ko) 2006-02-22 2008-11-03 맨카인드 코포레이션 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법
AU2013205432B2 (en) * 2006-02-22 2016-04-28 Mannkind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
CA2649109A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
MX2008013216A (es) * 2006-04-14 2008-10-27 Mannkind Corp Formulaciones farmaceuticas de peptido-1 tipo glucagon (glp-1).
EP1905454A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-02 Paolo Botti Formulations comprising cyclic compounds
CN101939023B (zh) 2007-10-16 2016-08-03 百康有限公司 可经口给药的固体药物组合物及其方法
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
BRPI0818874A2 (pt) * 2007-10-24 2015-05-05 Mannkind Corp Liberação de agentes ativos
CA2703338A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Mannkind Corporation Method of preventing adverse effects by glp-1
WO2009065126A2 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Boston Protein Solutions Excipients for protein stabilization
CA2711561A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2929343T3 (es) 2008-06-13 2022-11-28 Mannkind Corp Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos
US9364619B2 (en) 2008-06-20 2016-06-14 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
DK2684801T3 (en) 2008-08-05 2015-10-05 Mannkind Corp Pulverdispenserings- and sensing apparatus and method for dispensing and sensing powder
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
CA2742954C (en) 2008-11-07 2018-07-10 Massachusetts Institute Of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2379100B1 (en) 2009-01-08 2014-11-12 MannKind Corporation Treating hyperglycemia with glp-1
US9060927B2 (en) 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
MX2011009251A (es) * 2009-03-04 2011-11-18 Mannkind Corp Sistema mejorado de suministro de farmaco en polvo seco.
CA2754595C (en) 2009-03-11 2017-06-27 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
CN102458371B (zh) 2009-06-12 2015-08-05 曼金德公司 具有确定异构体含量的二酮哌嗪微粒
KR20200028501A (ko) 2009-06-12 2020-03-16 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
US8642548B2 (en) 2009-08-07 2014-02-04 Mannkind Corporation Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
CA2779614C (en) 2009-11-02 2017-10-31 Mannkind Corporation Reactor for producing pharmaceutical particles in a precipitation process
RU2563122C2 (ru) 2009-11-02 2015-09-20 Мэннкайнд Корпорэйшн Система и способ криогрануляции фармацевтической композиции
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
WO2011140175A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Mannkind Corporation Determining percent solids in suspension using raman spectroscopy
US8865220B2 (en) * 2010-06-14 2014-10-21 Kaohsiung Medical University Method for controlled release of parathyroid hormone from encapsulated poly(lactic-glycolic)acid microspheres
RU2571331C1 (ru) 2010-06-21 2015-12-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
WO2012048002A1 (en) 2010-10-07 2012-04-12 Biodel Inc. Self -assembling tripeptides for stabilising biomolecules
EP2694402B1 (en) 2011-04-01 2017-03-22 MannKind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
CN108014340A (zh) 2011-04-12 2018-05-11 莫伊莱麦屈克斯公司 用于预防或治疗以成纤维细胞异常增殖及细胞外基质沉积为特征的疾病的组合物和方法
US9890200B2 (en) 2011-04-12 2018-02-13 Moerae Matrix, Inc. Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
WO2013056197A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Alternative Innovative Technologies Llc Degradation resistant hsp70 formulations and uses thereof
CA2852536A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
KR102596685B1 (ko) 2011-10-27 2023-11-01 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 약물 캡슐화 마이크로스피어를 형성할 수 있는, n-말단 상에 관능화된 아미노산 유도체
RU2685867C2 (ru) 2011-12-15 2019-04-23 Алтернатив Инновейтив Текнолоджиз Ллц Гибридные белки и белковые конъюгаты на основе белка теплового шока-70 (БТШ70) и способы их применения (варианты)
JP6312262B2 (ja) 2012-07-12 2018-04-18 マンカインド コーポレイション 乾燥粉末薬物送達システム
CN104755097A (zh) * 2012-08-29 2015-07-01 曼金德公司 用于治疗高血糖症的方法和组合物
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
EP3587404B1 (en) 2013-03-15 2022-07-13 MannKind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof
BR112016000937A8 (pt) 2013-07-18 2021-06-22 Mannkind Corp formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10336788B2 (en) 2014-04-17 2019-07-02 Moerae Matrix, Inc. Inhibition of cardiac fibrosis in myocardial infarction
US10022455B2 (en) 2014-05-30 2018-07-17 Translate Bio, Inc. Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids
AU2015279968B2 (en) 2014-06-24 2019-11-14 Translate Bio, Inc. Stereochemically enriched compositions for delivery of nucleic acids
DK3166595T3 (da) 2014-07-08 2019-08-05 Amphastar Pharmaceuticals Inc Mikroniseret insulin, mikroniserede insulinanaloger, og fremgangsmåder til fremstilling deraf
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
EP3220943A4 (en) 2014-11-17 2018-08-01 Moerae Matrix, Inc., Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition
US9968125B2 (en) 2015-01-09 2018-05-15 Philip Morris Products S.A. Nicotine—diketopiperazine microparticle formulations and methods of making the same
KR20170125090A (ko) 2015-03-12 2017-11-13 모레 매트릭스 인코포레이티드 비-세포 폐암을 치료하기 위한 mk2 저해제 펩타이드-함유 조성물의 용도
EP4248988A3 (en) 2015-06-19 2023-11-29 Massachusetts Institute of Technology Alkenyl substituted 2,5-piperazinediones and their use in compositions for delivering an agent to a subject or cell
US9585835B1 (en) 2015-09-16 2017-03-07 Sansa Corporation (Barbados) Inc. Inhalable nicotine formulations and methods of making and using the same
US10149844B2 (en) 2015-09-16 2018-12-11 Philip Morris Products S.A. Inhalable nicotine formulations, and methods of making and using thereof
US20170071248A1 (en) 2015-09-16 2017-03-16 Sansa Corporation (Barbados) Inc. System and Method for Controlling the Harshness of Nicotine-Based Dry Powder Formulations
US11224594B2 (en) 2015-09-16 2022-01-18 Philip Morris Products S.A. Nicotine formulations and methods of making and using the same
US10322168B2 (en) 2016-01-07 2019-06-18 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same
US20220354782A1 (en) * 2019-09-17 2022-11-10 Cass Pharmaceuticals, Inc. Subcutaneously injectable insulin and glucagon formulations and methods of administration

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5503852A (en) * 1992-03-11 1996-04-02 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for making self-assembling diketopiperazine drug delivery system
WO1996039128A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Hemosphere, Inc. Protein particles for therapeutic and diagnostic use
JPH09208485A (ja) * 1996-01-31 1997-08-12 Teijin Ltd ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物
WO1997046206A2 (en) * 1996-06-05 1997-12-11 Basil Rapoport Human thyrotropin receptor compositions and use thereof

Family Cites Families (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6652A (en) * 1849-08-21 Meat-cutter
FR2224175B1 (ja) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
GB1479283A (en) 1973-07-23 1977-07-13 Bespak Industries Ltd Inhaler for powdered medicament
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
US4211769A (en) 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
US4356167A (en) 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems
US4196196A (en) 1978-06-19 1980-04-01 Tiholiz Ivan C Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states
US4272398A (en) 1978-08-17 1981-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Microencapsulation process
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
US5260306A (en) 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
KR890000664B1 (ko) 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
US4659696A (en) 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4483922A (en) 1982-05-14 1984-11-20 Amf Inc. Inactivation of enzymes
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
US4581020A (en) 1983-07-18 1986-04-08 Trimedyne, Inc. Medication delivery device and system for percutaneous administration of medication
US4946828A (en) 1985-03-12 1990-08-07 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
US5785989A (en) 1985-05-01 1998-07-28 University Utah Research Foundation Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments
PT83613B (en) 1985-10-28 1988-11-21 Lilly Co Eli Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US4849227A (en) 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5042975A (en) 1986-07-25 1991-08-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose
JP2765700B2 (ja) 1986-08-11 1998-06-18 イノベータ・バイオメド・リミテツド マイクロカプセルを含有する医薬調合物
USRE35862E (en) 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
ES2032831T5 (es) 1986-08-19 2001-02-16 Genentech Inc Dispositivo y dispersion para suministro intrapulmonar de factores de crecimiento polipeptidos y citoquinas.
US4861627A (en) 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
US4886051A (en) * 1988-06-27 1989-12-12 White Francis E Massaging bed
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
JPH02104531A (ja) 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
JP2692742B2 (ja) 1988-11-30 1997-12-17 株式会社ツムラ 新規なリグナン類
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
US5188837A (en) 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US6331318B1 (en) * 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
GB9024760D0 (en) 1990-11-14 1991-01-02 Riker Laboratories Inc Inhalation device and medicament carrier
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
WO1992014449A1 (en) 1991-02-20 1992-09-03 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
US5492112A (en) 1991-05-20 1996-02-20 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
AU653026B2 (en) 1991-06-07 1994-09-15 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
WO1993000951A1 (en) 1991-07-02 1993-01-21 Inhale, Inc. Method and device for delivering aerosolized medicaments
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US6063910A (en) 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
JP3121080B2 (ja) 1991-12-19 2000-12-25 アール・ピー・シーラー コーポレイション カプセル封入用溶液
US5525519A (en) * 1992-01-07 1996-06-11 Middlesex Sciences, Inc. Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers
US5320094A (en) 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
DE69306755T2 (de) 1992-01-21 1997-04-10 Stanford Res Inst Int Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
AU660824B2 (en) 1992-06-12 1995-07-06 Teijin Limited Pharmaceutical preparation for intra-airway administration
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
WO1994008599A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 The Regents Of The University Of Colorado Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
ES2127837T3 (es) 1992-10-19 1999-05-01 Dura Pharma Inc Inhalador para polvo seco.
US6024090A (en) 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
US6131567A (en) 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US5672581A (en) 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5888477A (en) 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
ZA939608B (en) * 1993-04-22 1994-08-24 Emisphere Tech Inc Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof.
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
IS1796B (is) 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5562909A (en) 1993-07-12 1996-10-08 Massachusetts Institute Of Technology Phosphazene polyelectrolytes as immunoadjuvants
JPH0741428A (ja) * 1993-07-30 1995-02-10 Teijin Ltd ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤
RO116341B1 (ro) 1993-11-16 2001-01-30 Depotech Corp La Jolia Lipozom multivezicular si procedeu de obtinere a acestuia
EP0655237A1 (de) 1993-11-27 1995-05-31 Hoechst Aktiengesellschaft Medizinische Aerosolformulierung
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5484606A (en) 1994-01-24 1996-01-16 The Procter & Gamble Company Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives
ES2218543T3 (es) 1994-03-07 2004-11-16 Nektar Therapeutics Procedimiento y preparacion para la administracion de insulina por via pulmonar.
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
GB9416884D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 Danbiosyst Uk Drug delivery compositions
US5574008A (en) 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
HUT77309A (hu) 1994-12-01 1998-03-30 Toyama Chemical Co. Ltd. Új 2,3-dioxo-piperazin-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US5901703A (en) 1995-02-06 1999-05-11 Unisia Jecs Corporation Medicine administering device for nasal cavities
US5526589A (en) * 1995-03-01 1996-06-18 Jordan John C Athletic shoe with retractable spikes
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
WO1997004747A1 (en) * 1995-07-27 1997-02-13 Dunn James M Drug delivery systems for macromolecular drugs
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
EP0861089B1 (en) 1995-11-13 2002-07-17 Medtronic MiniMed, Inc. Methods and compositions for the delivery of monomeric proteins
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
ES2290799T3 (es) 1996-11-12 2008-02-16 Novo Nordisk A/S Uso de peptidos glp-1.
EP1952802A3 (en) 1997-10-01 2009-06-17 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray or capsule
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
EP1049486A4 (en) 1997-12-05 2006-01-04 Lilly Co Eli GLP-1 FORMULATIONS
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
US6077940A (en) * 1997-12-24 2000-06-20 Genentech, Inc. Free solution ligand interaction molecular separation method
KR20010034755A (ko) 1998-04-09 2001-04-25 악시바 게엠베하 폐에 투여하기 위한 미립자 활성 지지체
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
US6720407B1 (en) 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
US6187291B1 (en) 1998-09-28 2001-02-13 Robert Weinstein Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus
GB9827145D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ES2261195T3 (es) 1999-04-05 2006-11-16 Mannkind Corporation Metodo de formacion de particulas finas.
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
US6660716B1 (en) 1999-06-21 2003-12-09 Eli Lilly And Company Method for treating non-insulin dependent diabetes using thiazolidinediones with glucagon-like peptide-1 and agonists thereof
EP2280004B1 (en) 1999-06-29 2016-04-20 MannKind Corporation Pharmaceutical formulations comprising insulin complexed with a diketopiperazine
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
US7464706B2 (en) 1999-07-23 2008-12-16 Mannkind Corporation Unit dose cartridge and dry powder inhaler
US7305986B1 (en) 1999-07-23 2007-12-11 Mannkind Corporation Unit dose capsules for use in a dry powder inhaler
JP2001101258A (ja) 1999-10-04 2001-04-13 Hitachi Ltd 配線部における有効負荷容量算出方法及び電子回路の遅延時間算出方法
MXPA02004193A (es) 1999-10-29 2002-12-13 Inhale Therapeutic Syst Composiciones de polvo seco que tienen caracteristicas de dispersion mejoradas.
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
US6432383B1 (en) 2000-03-30 2002-08-13 Generex Pharmaceuticals Incorporated Method for administering insulin
CN1141974C (zh) 2000-06-07 2004-03-17 张昊 结肠定位释放的口服生物制剂
PL206302B1 (pl) 2000-06-16 2010-07-30 Elli Lilly And Companyelli Lilly And Company Związek GLP-1
BR0112969A (pt) 2000-08-04 2004-06-22 Dmi Biosciences Inc Método de utilização de dicetopiperazinas e composições contendo-as
AU3938402A (en) 2000-12-13 2002-06-24 Lilly Co Eli Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
US6652838B2 (en) 2001-04-05 2003-11-25 Robert E. Weinstein Method for treating diabetes mellitus
US6447751B1 (en) 2001-04-18 2002-09-10 Robert E. Weinstein Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus
US7232897B2 (en) 2001-04-24 2007-06-19 Harvard University, President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for modulating NH2-terminal Jun Kinase activity
AU2002308706A1 (en) 2001-06-01 2002-12-16 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations with protracted time action
CA2458371A1 (en) 2001-08-23 2003-03-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
CN1635900A (zh) 2001-08-28 2005-07-06 伊莱利利公司 Glp-1和基础胰岛素的预混合物
JP2005508360A (ja) 2001-10-19 2005-03-31 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Glp−1およびインスリンの二相混合物
RU2279292C2 (ru) 2001-10-24 2006-07-10 Пари Гмбх Набор для приготовления фармацевтической композиции
US6923175B2 (en) 2002-03-20 2005-08-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US20030194420A1 (en) 2002-04-11 2003-10-16 Richard Holl Process for loading a drug delivery device
US20040038865A1 (en) 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
US20040121964A1 (en) 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
CN1176649C (zh) 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
WO2004041118A2 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Umd, Inc. Therapeutic compositions for drug delivery to and through covering epithelia
JP2006516262A (ja) 2002-12-17 2006-06-29 ナステック・ファーマシューティカル・カンパニー・インコーポレーテッド Y2受容体結合ペプチドの粘膜送達促進のための組成物および方法ならびに肥満症の治療法および予防法
US7314859B2 (en) 2002-12-27 2008-01-01 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
EP1605916A4 (en) 2003-02-12 2012-02-22 R & P Korea Co Ltd SOLUBENT SOLVENT SYSTEM WITH SOLUBLE PEEL WITH IMPROVED ELUTION RATE
US20040171518A1 (en) 2003-02-27 2004-09-02 Medtronic Minimed, Inc. Compounds for protein stabilization and methods for their use
ES2572454T3 (es) 2003-05-15 2016-05-31 Ampio Pharmaceuticals Inc Tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T
US8921311B2 (en) 2003-08-01 2014-12-30 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia
ES2584867T3 (es) 2004-01-12 2016-09-29 Mannkind Corporation Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
CA2558835C (en) 2004-03-12 2011-06-28 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
US7625865B2 (en) 2004-03-26 2009-12-01 Universita Degli Studi Di Parma Insulin highly respirable microparticles
KR101273120B1 (ko) 2004-08-20 2013-06-13 맨카인드 코포레이션 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용
DK1791542T3 (en) 2004-08-23 2015-06-15 Mannkind Corp Diketopiperazinsalte for pharmaceutical delivery
KR20070057829A (ko) 2004-08-23 2007-06-07 맨카인드 코포레이션 포스포디에스테라아제 5형의 억제제의 폐 전달
DE102005033398A1 (de) 2004-11-10 2006-05-11 Alfred Von Schuckmann Inhalier-Gerät
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
WO2006086107A2 (en) 2005-01-10 2006-08-17 Mannkind Corporation Methods and compositions for minimizing accrual of inhalable insulin in the lungs
WO2007030706A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 New England Medical Center Hospitals, Inc. Fragments of the glucagon-like peptide-i and uses thereof
RU2390325C2 (ru) 2005-09-14 2010-05-27 Маннкайнд Корпорейшн Способ приготовления лекарственного препарата, основанный на увеличении сродства активных агентов к поверхностям кристаллических микрочастиц
WO2007041481A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
WO2007053946A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin
AU2007221366B2 (en) 2006-02-22 2012-08-23 Msd Italia S.R.L. Oxyntomodulin derivatives
KR20080096809A (ko) 2006-02-22 2008-11-03 맨카인드 코포레이션 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법
MX2008013216A (es) 2006-04-14 2008-10-27 Mannkind Corp Formulaciones farmaceuticas de peptido-1 tipo glucagon (glp-1).
EP2157967B1 (en) 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
CA2703338A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Mannkind Corporation Method of preventing adverse effects by glp-1
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
BRPI0818874A2 (pt) 2007-10-24 2015-05-05 Mannkind Corp Liberação de agentes ativos
EP2060268A1 (en) 2007-11-15 2009-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides
US20110034385A1 (en) 2008-04-07 2011-02-10 National Institute Of Immunology Compositions Useful for the Treatment of Diabetes and Other Chronic Disorder
ES2929343T3 (es) 2008-06-13 2022-11-28 Mannkind Corp Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
EP2379100B1 (en) 2009-01-08 2014-11-12 MannKind Corporation Treating hyperglycemia with glp-1
RU2571331C1 (ru) 2010-06-21 2015-12-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5503852A (en) * 1992-03-11 1996-04-02 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for making self-assembling diketopiperazine drug delivery system
WO1996039128A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Hemosphere, Inc. Protein particles for therapeutic and diagnostic use
JPH09208485A (ja) * 1996-01-31 1997-08-12 Teijin Ltd ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物
WO1997046206A2 (en) * 1996-06-05 1997-12-11 Basil Rapoport Human thyrotropin receptor compositions and use thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013049684A (ja) * 1999-06-29 2013-03-14 Mannkind Corp ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化

Also Published As

Publication number Publication date
ES2569949T3 (es) 2016-05-13
US6444226B1 (en) 2002-09-03
ATE545652T1 (de) 2012-03-15
EP2280020B1 (en) 2016-02-17
CY1115766T1 (el) 2017-01-25
ES2395096T3 (es) 2013-02-08
CA2377204A1 (en) 2001-01-04
US20110105391A1 (en) 2011-05-05
US8389470B2 (en) 2013-03-05
EP2280004B1 (en) 2016-04-20
PT1808438E (pt) 2015-01-14
AU2008229952A1 (en) 2008-11-06
EP1808438A3 (en) 2008-12-24
ES2526707T3 (es) 2015-01-14
WO2001000654A9 (en) 2002-07-25
AU5901000A (en) 2001-01-31
US20130143801A1 (en) 2013-06-06
US6652885B2 (en) 2003-11-25
DK1808438T3 (da) 2014-10-27
DK1196430T3 (da) 2012-05-21
CA2377204C (en) 2015-01-20
JP2013049684A (ja) 2013-03-14
AU2005202230B2 (en) 2008-07-17
EP1196430B1 (en) 2012-02-15
US8889099B2 (en) 2014-11-18
CY1117668T1 (el) 2017-05-17
EP2280021A1 (en) 2011-02-02
CY1112441T1 (el) 2015-12-09
EP1196430A2 (en) 2002-04-17
US20100086609A1 (en) 2010-04-08
JP5774828B2 (ja) 2015-09-09
WO2001000654A3 (en) 2001-07-05
DK2280020T3 (en) 2016-05-02
EP2280021B1 (en) 2016-02-17
EP2280004A1 (en) 2011-02-02
HK1154253A1 (zh) 2012-04-13
EP1808438B1 (en) 2014-10-01
US20150031609A1 (en) 2015-01-29
AU2005202230A1 (en) 2005-06-16
JP2016117722A (ja) 2016-06-30
US7648960B2 (en) 2010-01-19
JP5798999B2 (ja) 2015-10-21
US20030013641A1 (en) 2003-01-16
EP2280020A1 (en) 2011-02-02
US7943178B2 (en) 2011-05-17
DK2280021T3 (en) 2016-05-02
AU779986B2 (en) 2005-02-24
ES2569916T3 (es) 2016-05-13
PT1196430E (pt) 2012-04-18
EP1808438A2 (en) 2007-07-18
JP4713798B2 (ja) 2011-06-29
JP2014221794A (ja) 2014-11-27
US20040077528A1 (en) 2004-04-22
WO2001000654A2 (en) 2001-01-04
JP2003503420A (ja) 2003-01-28
HK1107103A1 (en) 2008-03-28
AU2008229952B2 (en) 2012-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5798999B2 (ja) ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化
US20060153778A1 (en) Methods and compositions for minimizing accrual of inhalable insulin in the lungs
AU2012201760B2 (en) Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents

Legal Events

Date Code Title Description
RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20120712

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120717

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20120724

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121017

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130122

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130521

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20130530

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20130628

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140521

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140526

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150430

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150702

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5774828

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term