JP2011026330A - ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1つ以上の不純物(例えば、亜鉛イオン)を含むペプチド(例えば、インスリン)が、ジケトピペラジン中にトラップされ、ペプチド/ジケトピペラジン/不純物の沈殿物を形成し、次いでそれが、除去されるべき不純物についての溶媒(これは、ジケトピペラジンについて非溶媒であり、かつペプチドについて非溶媒である)を用いて洗浄される方法。
【選択図】なし
Description
(A.送達される因子)
送達される因子は、本明細書中で、活性因子としてか、またはカプセル化されるかもしくはトラップされる分子をいう。荷電種であってもよいし、そうでなくてもよい。本明細書中で記載される組成物および方法における使用のために適切な活性因子のクラスの例としては、治療剤、予防剤および診断剤、ならびに栄養補助食品(例えば、ビタミン)が挙げられる。
本発明の組成物および方法において有用なジケトピペラジンは、例えば、米国特許第6,071,497号(これは、本明細書中にその全体が参考として援用される)に記載される。
ジケトピペラジンまたはその置換アナログは、ヘテロ原子および非結合電子対を含む、少なくとも6個の環原子を有する堅固な平面状の環である。窒素の1つまたは両方は、酸素と置き換えられて置換アナログのジケトモルホリンおよびジケトジオキサンをそれぞれ生じる。窒素をイオウ原子で置き換えることは可能であるが、これは安定な構造を与えない。
ジケトピペラジンは、Katchalskiら、J.Amer.Chem.Soc.68:879−80(1946)に記載されるように、アミノ酸エステル誘導体の環状二量体化により形成され得るか、ジペプチドエステル誘導体の環化により形成され得るか、またはKoppleら、J.Org.Chem.32(2):862−64(1968)に記載されるように、高沸点溶媒中でのアミノ酸誘導体の熱的脱水により形成され得る。2,5−ジケト−3,6−ジ(アミノブチル)ピペラジン(Katchalskiらは、これをリシン無水物と称した)を、J.Org.Chem.のKoppleの方法と同様に、溶融したフェノール中でのN−ε−P−L−リシンの環状二量体化、次いで酢酸中4.3MのHBrを用いるブッロク(P)−基の除去を経て調製した。この経路は、市販の出発物質を使用し、生成物において出発物質の立体化学を保存することが報告されている反応条件を含み、そして全ての工程が容易に製造のためにスケールアップされ得るので、好ましい。
ジケトピペラジン誘導体は、両方の側鎖が同一である場合は対称的である。側鎖は、酸性基、塩基性基、またはこれらの組み合わせを含み得る。
非対称ジケトピペラジン誘導体を調製するための1つの方法は、側鎖上の官能基を保護すること、側鎖の1つを選択的に脱保護すること、脱保護された官能基を反応させて第1の側鎖を形成すること、第2の官能基を脱保護すること、そして脱保護された官能基を反応させて第2の側鎖を形成することである。
好ましい実施形態において、活性因子は、膜を横切る因子の輸送を容易にするために、分解性でありかつ標的生体膜との水素結合を形成可能な輸送エンハンサーと複合体化される。輸送エンハンサーはまた、荷電する場合、その荷電をマスクし、そして膜を横切る因子の輸送を容易にするために、活性因子との水素結合を形成することが可能である。好ましい輸送エンハンサーは、ジケトピペラジンである。
(A.カプセル化)
1つの実施形態において、活性因子は、重炭酸または他の塩基性溶液中で酸性側鎖を有するジケトピペラジンを溶解し、溶液または懸濁液中の活性因子を添加し、次いで酸(例えば、1Mクエン酸)を添加することにより微粒子を沈殿させることによって、微粒子内にカプセル化される。
本明細書中に記載される活性因子の組成物が、活性因子を必要とする患者に投与され得る。組成物は、好ましくは、微粒子の形態で投与され、これは、肺投与のための乾燥粉末形態であり得るか、または適切な薬学的キャリア(例えば、生理的食塩水)において懸濁され得る。
フマリルジケトピペラジンにトラップされたインスリンを分析して、亜鉛がトラッププロセスの間に除去されたか否かを評価した。出発物質として使用したインスリンは、注射可能なインスリンについてのU.S.P.標準に適合し、そして分析の証明書によれば、このインスリンは、かなりの量の亜鉛(すなわち、0.41%)を含有した。次いで、このインスリンをフマリルジケトピペラジンにトラップして、固体のフマリルジケトピペラジン/インスリン混合物を、上記のように形成した。
(被験体および方法)
本研究は、Heinrich−Heine−University,Dusseldorfの倫理的再検討委員会により再検討および認証されて、局所的規約(Declaration of Helsinki)およびGood Clinical Practiceの規則に従って実施された。
試験日の朝(7:30a.m.)に、被験体(夜中以降水以外絶食)が病院に来た。これらの被験体は、各処置日の前24時間にわたって、過度の運動およびアルコールの摂取を制限された。これらの被験体を、3つの処置上腕のうちの1つに無作為に割り当てた。これらの被験体に、レギュラーヒトインスリンの一定の静脈内注入を与えた。血清インスリン濃度が時点0の前2時間にわたって10〜15U/mlで確立されるように、この注入を0.15mU分-1kg-1に維持した。この低用量注入を試験の間中続けて、内因性インスリン分泌を抑制した。血中グルコースを、グルコース制御した注入システム(BIOSTATORTM)によって、グルコースクランプ(glucose clamp)の間、90mg/dlのレベルに一定に維持した。このグルコースクランプアルゴリズムは、実際に測定した血中グルコース濃度、および血中グルコース濃度を一定に維持するためのグルコース注入速度を計算する前の数分間の可変性の等級に基づいた。インスリン適用(5U i.v.注射もしくは10U s.c.注射、または市販の吸入デバイス(Boehringer Ingelheim)で適用される1つのカプセルあたり3回の深呼吸吸入(各50Uのカプセル2個))は、時点0の直前に完了しなければならなかった。クランプ実験の持続時間は、時点0から6時間であった。グルコース注入速度、血中グルコース、血清インスリン、およびC−ペプチドを測定した。
生体効力を決定するために、グルコース注入速度の曲線の下の面積を、投与後最初の3時間(AUC0-180)および投与後6時間の全観察期間(AUC0-360)に対して計算し、そして適用したインスリンの量と相関付けた。バイオアベイラビリティを決定するために、インスリン濃度の曲線の下の面積を、投与後最初の3時間(AUC0-180)および投与後6時間の全観察期間(AUC0-360)に対して計算し、そして適用したインスリンの量と相関付けた。
薬物速度論結果を図1および2、ならびに表1に示す。
100UのTECHNOSPHERETM/インスリンの吸入(100Uの吸入)は、13分後(静脈内(i.v.)(5U):5分、皮下(s.c.)(10U):121分)のインスリン濃度のピーク、および180分後(i.v.:60分,s.c.360分)のベースラインへのインスリンレベルの戻りを明らかにした。グルコース注入速度により測定した場合の生物学的作用は、39分後(i.v.14分、s.c.:163分)にピークとなり、そして360分(i.v.:240分、s.c.:>360分)より長く持続した。絶対的なバイオアベイラビリティ(i.v.適用との比較)は、最初の3時間については14.6±5.1%であり、そして最初の6時間については15.5±5.6%であった。相対的なバイオアベイラビリティ(s.c.適用との比較)は、最初の3時間については25.8±11.7%であり、そして最初の6時間については16.4±7.9%であった。
TECHNOSPHERETM/インスリンは、全ての患者において安全であることが示された。1人の患者は、呼吸系の変質のいかなるさらなる症状も徴候もなしに、吸入の間咳をしていた。
100UのTECHNOSPHERETM/インスリンの吸入は、十分に耐性があり、そして達成された血清インスリン濃度から計算した場合に、最初の3時間について、25.8%の相対バイオアベイラビリティで、かなりの血中グルコース低下効果を有することが実証された。
本研究において、TECHNOSPHERETM/インスリン(実施例1の処方物)の吸入は、健全なヒト被験体において、インスリン濃度の迅速なピーク(Tmax:13分)および作用の迅速な開始(Tmax:39分)を有する時間−作用プロフィール、ならびに6時間より長きにわたる持続した作用を有することが実証された。100UのTECHNOSPHERETM/インスリンの吸入の後に測定した全代謝効果は、10Uのインスリンの皮下注射の後より大きかった。TECHNOSPHERETM/インスリンの相対生体効力は、19.0%であると計算され、一方で相対バイオアベイラビリティは、最初の3時間において、25.8%であると決定された。
不純物を含む専有ペプチドを、フマリルジケトピペラジンにトラップし、ペプチド/フマリルジケトピペラジン沈殿物を形成した。この沈殿物を水で洗浄して、不純物を除去した。このペプチドは、かなり不安定であり、そしてフマリルジケトピペラジンへのこのペプチドのトラップは、その安定性を、乾燥粉末と注射用水性懸濁液との両方として、顕著に改善する。
(処方物)
グルカゴンを、滅菌条件下で、酸性溶液中でフマリルジケトピペラジン(3,6−ビス[N−フマリル−N−(n−ブチル)アミノ]−2,5−ジケトピペラジン)と沈殿させることによって、安定化複合体に処方した。この複合体を洗浄し、そして凍結乾燥して、ジケトピペラジン/グルカゴン(本明細書中以下で「TG」と称する)の滅菌乾燥粉末処方物を得た。これは、所望の処方パラメータに依存して、1.2〜8.2重量%のグルカゴンを含有する(外科医が容量を一定に保ちながら用量を増加させることを可能にする)。このTG粉末を、MiniMed507C注入ポンプでの皮下送達に適した適切な媒体中に懸濁させた。
グルカゴンおよびTGを、注入媒体中に懸濁させ、そして150時間までの種々の時間にわたって、水浴中40℃でインキュベートした。
グルカゴン分析についてのUSP法の適応を使用した。Waters Symmetry Shield RP8カラム(5μm、3.9×150mm)およびガードRP8カラム(5μm、3.9×20mm)を、1mL/分の流速および214nmの検出波長で使用した。以下の移動相からなる傾斜法:A:HPLC等級の水1リットルあたり9.8g NaH2PO4(0.0816M)および170mg L−システイン(1.4mM)、リン酸でpHを2.6に調整;ならびにB:アセトニトリル。グルカゴン溶液を、必要に応じて水で希釈し、そして注入した。TGサンプルを、1/10の容量の1M Tris(pH10.0)をサンプルに添加してフマリルジケトピペラジンを可溶化させることによって、調製した。
Sprague Dawleyラット200〜250gを一晩絶食させ、そして適切な媒体中のグルカゴンまたはTG(0.75mg/kg)を皮下注射して、これらのラットを25℃で0時間、24時間、または48時間保持した。血液サンプルを、投薬後−10分、−5分、0分、5分、10分、15分、20分、30分、45分、および60分において採取し、そして血中グルコースについて分析した(HemCue B−グルコース分析器、Hemocue AB、Angelholm Sweden)。平均ベースライン(投薬前測定値)を決定し、そして引き続くデータから減算して、時間に対してプロットした。これを行うことによって、有意には分解しないようであるTG処方物が、適切な薬理学的活性を示すことを保証した。
40℃でのインキュベーションに続いて、HPLC分析は、グルカゴン調製物における切断生成物の増加を示した。対照的に、TGは、1つのみの小さな分解ピーク(RT=6)を有する。この分解ピークは、グルカゴンのわずかに活性が低い酸化形態に相関する。ジケトピペラジンなし(すなわち、TECHNOSPHERETMなし)でのグルカゴンは、多くの分解ピークを有し、これらのピークのうちのいくつかは、増強された効果に寄与し、そして他のものは、グルカゴンの効力を減少させた。
グルカゴンの標準的な調製物は、連続的な皮下注入による血中グルコースの調節のためには、適切ではない。可変の量の脱アミド形態および加水分解形態を含有するような調製物の投与は、高度に可変の血中グルコースレベルを生じた。安定化したTECHNOSPHERESTM/グルカゴンの懸濁液は、凝集せず、そして臨床的に不適切な量の切断生成物を含有する。TG自体は、高インスリン血症のための治療として使用され得、そして使用されてきた。そして経時的に皮下投与される場合に、一貫した上昇したグルコースレベルを提供する。
1.活性因子を精製する方法であって、以下
除去されるべき不純物を含む活性因子を提供する工程;ジケトピペラジンにおいて該活性因子をトラップして、混合物を形成する工程;および、該混合物から全ての該不純物を本質的に除去する工程、を包含する、方法;
2.前記活性因子が、ペプチドまたはタンパク質である、1に記載の方法;
3.前記ペプチドまたはタンパク質が、インスリン、サケカルシトニン、副甲状腺ホルモン1−34、オクトレオチド、ロイプロリド、およびRSVペプチドからなる群より選択される、2に記載の方法;
4.前記活性因子がインスリンである、3に記載の方法;
5.前記不純物が多価イオンである、1に記載の方法;
6.工程(a)の活性因子がインスリン複合体であり、そして前記不純物が亜鉛イオンである、4に記載の方法;
7.前記複合体が六量体のインスリンである、6に記載の方法;
8.前記ジケトピペラジンがフマリルジケトピペラジンである、1〜7のいずれか一つに記載の方法;
9.1〜8のいずれか一つに記載の方法であって、前記活性因子が、以下、
前記ジケトピペラジンの溶液を作製する工程、該活性因子の溶液または懸濁液を作製する工程、該ジケトピペラジン溶液を、該活性因子の溶液または懸濁液と組み合わせる工程、および、該活性因子が分散される該ジケトピペラジンの微粒子を沈殿させ、それにより
該混合物を形成する工程、を包含するプロセスによりトラップされる、方法;
10.前記微粒子を前記不純物についての水溶液を用いて洗浄する工程をさらに包含する、9に記載の方法;
11.ジケトピペラジン中で安定化されるペプチドを含む、患者へのペプチドの投与のための組成物;
12.前記ペプチドが二量体または単量体のインスリンである、11に記載の組成物;
13.前記ペプチドがグルカゴンである、11に記載の組成物;
14.前記ジケトピペラジンがフマリルジケトピペラジンである、11〜13のいずれか一つに記載の組成物;
15.亜鉛イオンを実質的に含まない、12に記載の組成物;
16.前記ペプチドが、前記ジケトピペラジン内で分散されるか、または該ジケトピペラジンの微粒子上にコーティングされる、11〜15のいずれか一つに記載の組成物;
17.前記微粒子が乾燥粉末の形態で提供される、16に記載の組成物;
18.前記微粒子が薬学的に受容可能なキャリア中の水性懸濁物として提供される、16に記載の組成物;
19.肺投与に適切な形態である、11、15、または17のいずれか一つに記載の組成物;
20.1〜10のいずれかの方法により作製される、11に記載の組成物;
21.活性因子を必要とするヒトの粘膜に活性因子を投与する方法であって、該方法は以下:
組成物を該粘膜に投与する工程であって、該組成物は以下:
(i)該活性因子および(ii)有効量の輸送エンハンサーから形成される微粒子を含み、もしあれば、該因子の荷電をマスクすることにより、該粘膜に該輸送エンハンサーを水素結合することによるか、またはそれらの組み合わせにより、該粘膜を横切る該活性因子の輸送を容易にする、工程、を包含する、方法;
22.前記活性因子が荷電分子である、21に記載の方法;
23.前記活性因子がインスリンである、22に記載の方法;
24.前記輸送エンハンサーが前記活性因子の荷電をマスクするために該活性因子と水素結合を形成する、21に記載の方法;
25.前記輸送エンハンサーがフマリルジケトピペラジンである、21に記載の方法;
26.前記組成物が吸入を介して肺に送達される、21〜25のいずれか一つに記載の方法;
27.インスリンを必要とする患者にインスリンを送達するための方法であって、以下、
単量体のインスリンがカプセル化されるジケトピペラジンの微粒子を含む組成物における有効量のインスリンを該患者に投与する工程、を包含する、方法;
28.前記ジケトピペラジンがフマリルジケトピペラジンである、27に記載の方法;
29.前記組成物が吸入を介して前記肺に投与される乾燥粉末形態である、28に記載の方法;
30.前記患者がII型糖尿病である、27〜29のいずれか一つに記載の方法;
31.前記組成物が前記患者が食事を食すると同時か、またはその前の約20分未満に投与される、30に記載の方法;
32.前記組成物が1以上の単位用量のインスリンで提供され、各用量が約6IUのインスリンと等しい、27〜31のいずれか一つに記載の方法。
Claims (32)
- ジケトピペラジン中で安定化されるペプチドを含む、患者へのペプチドの投与のための組成物。
- 前記ペプチドが二量体または単量体のインスリンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドがグルカゴンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ジケトピペラジンがフマリルジケトピペラジンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 亜鉛イオンを実質的に含まない、請求項2に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、前記ジケトピペラジン内で分散されるか、または該ジケトピペラジンの微粒子上にコーティングされる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記微粒子が乾燥粉末の形態で提供される、請求項6に記載の組成物。
- 前記微粒子が薬学的に受容可能なキャリア中の水性懸濁物として提供される、請求項6に記載の組成物。
- 肺投与に適切な形態である、請求項1、5、または7のいずれか1項に記載の組成物。
- 活性因子を必要とするヒトの粘膜に活性因子を投与する方法であって、該方法は以下:
組成物を該粘膜に投与する工程であって、該組成物は以下:
(i)該活性因子および(ii)有効量の輸送エンハンサーから形成される微粒子を含み、もしあれば、該因子の荷電をマスクすることにより、該粘膜に該輸送エンハンサーを水素結合することによるか、またはそれらの組み合わせにより、該粘膜を横切る該活性因子の輸送を容易にする、工程、
を包含する、方法。 - 前記活性因子が荷電分子である、請求項10に記載の方法。
- 前記活性因子がインスリンである、請求項11に記載の方法。
- 前記輸送エンハンサーが前記活性因子の荷電をマスクするために該活性因子と水素結合を形成する、請求項10に記載の方法。
- 前記輸送エンハンサーがフマリルジケトピペラジンである、請求項10に記載の方法。
- 前記組成物が吸入を介して肺に送達される、請求項10〜14のいずれか1項に記載の方法。
- インスリンを必要とする患者にインスリンを送達するための方法であって、以下、
単量体のインスリンがカプセル化されるジケトピペラジンの微粒子を含む組成物における有効量のインスリンを該患者に投与する工程、
を包含する、方法。 - 前記ジケトピペラジンがフマリルジケトピペラジンである、請求項16に記載の方法。
- 前記組成物が吸入を介して前記肺に投与される乾燥粉末形態である、請求項17に記載の方法。
- 前記患者がII型糖尿病である、請求項16〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が前記患者が食事を食すると同時か、またはその前の約20分未満に投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記組成物が1以上の単位用量のインスリンで提供され、各用量が約6IUのインスリンと等しい、請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 活性因子を精製する方法であって、以下
除去されるべき不純物を含む活性因子を提供する工程;
ジケトピペラジンにおいて該活性因子をトラップして、混合物を形成する工程;および
該混合物から全ての該不純物を本質的に除去する工程、
を包含する、方法。 - 前記活性因子が、ペプチドまたはタンパク質である、請求項22に記載の方法。
- 前記ペプチドまたはタンパク質が、インスリン、サケカルシトニン、副甲状腺ホルモン1−34、オクトレオチド、ロイプロリド、およびRSVペプチドからなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記活性因子がインスリンである、請求項24に記載の方法。
- 前記不純物が多価イオンである、請求項22に記載の方法。
- 工程(a)の活性因子がインスリン複合体であり、そして前記不純物が亜鉛イオンである、請求項25に記載の方法。
- 前記複合体が六量体のインスリンである、請求項27に記載の方法。
- 前記ジケトピペラジンがフマリルジケトピペラジンである、請求項22〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項22〜29のいずれか1項に記載の方法であって、前記活性因子が、以下、
前記ジケトピペラジンの溶液を作製する工程、
該活性因子の溶液または懸濁液を作製する工程、
該ジケトピペラジン溶液を、該活性因子の溶液または懸濁液と組み合わせる工程、および
該活性因子が分散される該ジケトピペラジンの微粒子を沈殿させ、それにより該混合物を形成する工程、
を包含するプロセスによりトラップされる、方法。 - 前記微粒子を前記不純物についての水溶液を用いて洗浄する工程をさらに包含する、請求項30に記載の方法。
- 請求項22〜31のいずれかの方法により作製される、請求項1に記載の組成物。
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