KR20010034755A - 폐에 투여하기 위한 미립자 활성 지지체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미립자 활성 지지체의 제조 및 저류 작용(depot effect)을 갖는 상기 미립자 활성 지지체의 약학 조성물에 관한 것이다. 건조 형태로 제조될 수 있는 생체상용적(biocompatible)인 미립자 활성 지지체는, 직쇄형 불수용성 다당류, 바람직하게는 폴리(1,4-α-D-글루칸)으로부터 생체변환 방법(biotransformatic process)에 의해 균질한 표준 크기로 부분 또는 전체 제조될 수 있고, 클러스터 및/또는 응집체를 형성할 능력을 갖는다. 본 발명의 이점은 건조 분말 흡입 투여에서 특히 유용하다.
Description
현대 제약 기술에서, 용도 형태는 조금만 투여될 수 있고 약제(medicament)의 생체분포(biodistribution), 생체이용율(bioavailability) 또는 흡수에 특정한 영향을 일으킬 수 있는 제제(formulation)가 바람직하다.
무엇보다도, 일반적으로 100㎛ 미만의 범위에서 입자 크기를 갖고 소위 미세입자(microparticle)로 불리는 미립자 시스템은, "약물 전달 시스템"의 투여 형태로서 우수한 특성을 갖고 활성 화합물, 특히 의약품(pharmaceutical)을 생체 기관에서 이용할 수 있도록 작용하는 것으로 밝혀졌다. 상기 내용에서, 1 내지 100㎛ 크기 범위의 미세입자들은 비경구적 용도(parenteral use), 예를 들어 피하 주사(subcutaneous injection)에 특히 적합한 것으로 것으로 밝혀졌는데, 상기 활성 화합물의 장기간의 방출은 몇 주 동안 일어날 수 있다. 0.5㎛ 미만의 범위 안에 있는 훨씬 더 작은 미세입자들은 혈액-두뇌 장애(blood-brain barrier)을 극복하기 위해서 집중적으로 연구되고 있다.
치료 물질은 생리적인 조건(예를 들어, 경구 투여되는 치료 단백질과 다른 단백질들은 위 안에서 변성되거나 또는 효소 소화를 거칠 수 있고, 이에 따라 일반적으로 주사 또는 다른 침투성 방법으로 투여되기만 한다)을 수행하는 투여 형태가 필요하다.
특히, 특정한 형태의 비침투성 투여(noninvasive administration), 폐에 투여하는 형태는, 흡입 요법(inhalation therapy)에서, 치료, 진단 또는 예방 특성{Patton, Chemtech 1997, 27(12), 34-38}을 유지하면서 폐를 통해 치료 물질을 흡수하는 가능성을 제공하고, 시스템과 국부적인 치료를 가능하게 하며, 따라서 더 높은 환자의 승낙에 이르게 한다. 이것에 대해, 미립자 시스템을 기관지(bronchi)와 폐포(alveoli)에 침투할 수 있는 정도의 크기와 특성을 갖도록 하는 것이 필요한데, 여기서 민감한 막(membrane)에 의해서 유기체의 혈류(blood stream)로 활성 화합물의 효과적인 흡수가 일어난다.
이에 앞서서, 이미 판매 중에 있고 추진제-작용 계측 에어로졸(propellant-driven metered aerosol)에 기초하는 폐에 투여하는 형태가 특히 알려져 있는데, 이것은 천식 질병(asthmatic disorder)의 치료에 거의 대부분 사용된다. 그러나 단점은 오존에 손상을 주는 추진제(ozone-damaging propellant)를 사용한다는 것이다.
현재, 폐를 통해 다른 지시 영역을 갖는 다른 활성 화합물로 의약품의 투여를 전달하기 위한 많은 노력이 또한 기울여져 왔다. 약학적 건조 제제에 기초한 분말 흡입 시스템인 소위 "건조 분말 흡입기"가 현재 관심의 초점이 되고 있다. 이것은 WO 96/32149에 설명되어 있고, 이에 대해 활성 화합물에 사용된 부형제는 첨가제를 포함하는 인간 혈청 알부민(human serum albumin)이다; 1997년 싸이언스 276호 1868 페이지에서 랑거(Langer) 등은 폴리락틱산(polylactic acid) 미세입자들의 용도를 설명하는데, 이것은 인슐린으로 10-20% 증량(load)되고, 이와 유사하게 피하주사된 미세입자들과 비슷한 결과를 얻는다(Abstract Controlled Release Society Conference, Sweden 1997). 입자의 크기는 8 내지 20㎛의 범위에 있다.
WO 97/35562에서, 수용액으로부터 제조되고 불리하게는 수용성 활성 화합물을 흡수할 수만 있는 폐 투여용 활성 화합물이 증량된(loaded) 미세입자(active compound-loaded microparticles)가 설명된다. 추가적인 출원 공고인 WO 97/44013에는, 5 내지 30㎛의 직경을 갖는 폴리락틱-코-글라이콜산(polylactic-co-glycolic acid)의 다공성 입자가 개시되어 있다.
WO 96/32116에는 크기가 약 0.5 내지 50㎛인 미세입자가 개시되어 있는데, 이것은 핵산(nucleic acid) 또는 바이러스성 매개체(viral vector)로 구성되고 친수성 올리고머성 다당류(hydrophilic oligomeric polysaccharide)의 건조, 특히 스프레이 건조(spray drying)에 의한 현탁액(suspension)으로부터 얻어질 수 있다.
WO 96/32152에는 크기가 1 - 50㎛인 α-1-항트립신(α-1-antitrypsin) 활성 화합물로 구성된 입자가 설명되어 있는데, 희석이 또한 허용된다.
출원 공보 WO 97/36574에는 매끄러운 표면을 갖는 중공 입자(hollow particle)가 설명되어 있고, 크기는 0.5 - 7.0㎛이다.
출원 공보 WO 97/36574, WO 96/36314, WO 96/00127 및 WO 96/32096에는, 추가적인 미립자 시스템이 설명되어 있는데, 이것은 부분적으로 합성 중합체로 구성되거나 또는 크기가 매우 다른 활성 화합물로 구성된다.
종래 기술에서는, 입자의 저류 작용(depot action)이 상대적으로 제한되는 것이 문제이다. 게다가, 이러한 입자들은 입자의 생체상용성을 제한하는 화학 합성으로부터 주로 발생하는 수용성 생성물(용매 잔류물, 외부 물질 등)이다. 이와 마찬가지로 크기, 표면적과 조성이 균일하지 않은 비균질한 입자들(inhomogeneous particles)이 얻어지는데, 이것은 특히 폐 투여, 예를 들어 목표 지점에서 벗어난 침착(deposit)에 의한 손실 및 분산성에 대한 역효과에 있어서 생체이용율을 제한한다. 게다가, 종래의 기술에서는 운반체(carrier)의 증량 능력(loading ability)에 대한 문제가 발생한다.
본 발명은 직쇄형 불수용성 다당류(linear water-insoluble polysaccharide)로부터 제조되는 건조-제제 미립자 부형제(dry-formulable particulate excipient), 이것의 제조 방법 및 이것의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 사용자들이 구입할 수 있고 이러한 단점을 극복한 특별한 품질의 건조-제제 부형제를 개발하는 것이다. 보다 구체적으로, 폐에서 저류 효과를 얻을 수 있는 입자 기술을 확립할 가능성이 여기에 제공되어야 한다. 그러므로 이와 마찬가지로, 본 발명의 목적은 분산가능한 미립자 부형제를 제조하는 것이다. 또한, 목적은, 바람직하게는 폐 투여의 상기 내용에서 사용될 수 있는 건조 제제를 제조하기 위해, 가능한 한 단순하고 유리한 방법을 제공하는 것이다. 이러한 점에서, 또 다른 목적은 흡입에 사용하기 위해 부형제의 크기, 표면적 및 형태를 최적화하는 것이다.
적어도 하나의 직쇄형 불수용성 다당류를 포함하고 이것의 평균 크기는 10㎛ 미만인 폐 투여용 미립자 부형제가 사용가능하게 된다는 점에서 상기 목적이 달성된다.
본 발명에 따른 측정 수단에 의해 부가적인 장점들이 얻어진다:
·여러 매체에서의 우수한 현탁성(suspensibility)으로 인해 부형제를 더욱 용이하게 활성 화합물로 증량하는 능력(예를 들어, 분산 방법, 스프레이 건조),
·자연적으로 발생하는 구조 및 본래 동일한 생성물의 사용으로 인해 사용되는 부형제의 용인성(acceptability) 및 높은 생체상용성,
·활성 화합물 제제 제조시 표면 활성 화합물이 첨가되는 것을 방지,
·비행 거동(flight behavior)에 명확한 효과를 갖는 공기역학적 직경(aerodynamic diameter). 이것은 매끄러운 구와 비교할 때 다공성인 표면 특징에 의해 얻어지며, 클러스터 및/또는 응집체 형성을 위해 표면 조도(surface roughness)를 수반하는 경향에 의해 도움을 받는다.
본 발명의 의미 내에서, 미립자 부형제는, 필수 구성성분으로 적어도 하나의 직쇄형 불수용성 다당류를 포함하는 10㎛ 미만, 특히 1 내지 10㎛, 바람직하게는 2 내지 6㎛ 및 특히 바람직하게는 1 내지 3㎛의 평균 크기를 갖는 입자를 가리킨다.
본 발명의 의미 내에서 직쇄형 불수용성 다당류는 다당류로, 바람직하게는 폴리글리칸, 특히 폴리(1,4-알파-D-글루칸)이며, 단당류(monosaccharide), 이당류(disaccharide), 이들의 추가 올리고머 또는 유도체로 구성된다.
이러한 것들은 동일한 방식으로 서로 결합되어 있다. 이러한 방식으로 한정된 각각의 염기 단위(base unit)는 정확히 2개의 결합(linkage)을 갖는데, 각각은 서로 다른 단위체에 결합된다. 여기서 제외되는 것은 2개의 염기 단위로, 이것은 다당류의 시작과 말단을 형성한다. 이러한 염기 단위는 추가 단위체에 대해서는 하나의 결합만을 갖는다. 다른 그룹, 바람직하게 추가 당 단위(saccharide unit)에 단위체가 3개 이상 결합(공유 결합)되는 경우에는 측쇄(branching)에 의한 것이다. 다음으로 적어도 3개의 글루코사이드 결합(glycosidic bond)은 중합체 백본(backbone)에 있는 각각의 당 단위로부터 시작한다.
본 발명에 따르면, 측쇄는 일어나지 않거나 또는 약간만 일어나서 일반적으로 가지친 비율이 매우 작게 존재하는 종래의 분석 방법에는 더 이상 접근할 수 없다. 예를 들어, 직쇄형 다당류를 합성할 필요가 없는 100개의 하이드록실(hydroxyl) 그룹에 존재하는 모든 하이드록실 그룹을 기준으로 하는 경우에, 최대 5개의 하이드록실 그룹이 다른 당 단위에 대한 결합에 의해 점유된다.
자유 하이드록실 그룹(또는 발생하는 다른 작용 그룹)이 임의의 당 단위인 추가 당류에 대해 글리코사이드(또는 다른) 결합을 추가적으로 갖는다면, 여기에서의 측쇄도(degree of branching)는 최대(100%)가 된다. 중합체의 직선성을 일으키는 하이드록실 그룹은 별도로, 당류에 있는 추가 하이드록실 그룹이 화학 반응에 의해 변형되지 않으면, 측쇄도는 최소(0%)가 된다.
바람직한 불수용성 직쇄형 다당류의 예는 직쇄형 폴리-D-글루칸으로, 결합의 특성은 본 발명의 의미 내에서 직선성이 존재하는 한 중요치 않다. 예는 폴리(1,4-알파-D-글루칸)과 폴리(1,3-베타-D-글루칸)으로, 폴리(1,4-알파-D-글루칸)이 특히 바람직하다.
만일 염기 단위가 3개 이상의 결합을 갖는다면, 이것을 측쇄라고 부른다. 소위 측쇄도는, 여기에서 직쇄형 중합체 백본의 합성에 관여하지 않고 측쇄를 형성하는 100개 염기 단위 당 하이드록실 그룹의 수로부터 결정된다.
본 발명에 따라, 직쇄형 불수용성 다당류는 8% 미만의 측쇄도를 갖는데, 즉 100개의 염기 단위 중 8개 미만의 가지를 갖는다. 바람직하게, 측쇄도는 4% 미만 및 특히 최대 1.5%이다.
불수용성 직쇄형 다당류가 폴리글루칸, 예를 들어 폴리(1,4-알파-D-글루칸)이라면, 6-위치에서의 측쇄도는 4% 미만, 바람직하게 최대 2% 및 특히 최대 0.5%이고, 직쇄형 결합에 관여하지 않는 다른 위치, 예를 들어 바람직한 폴리(1,4-알파-D-글루칸)의 경우에 2- 또는 3-위치에서의 측쇄도는 각각의 경우에 바람직하게 최대 2% 및 특히 최대 1%이다.
특히 바람직한 것은 다당류, 특히 폴리-알파-D-글루칸으로, 이것은 측쇄를 갖지 않거나 이것의 측쇄도는 최소여서 종래의 방법으로는 더 이상 감지할 수 없다.
본 발명에 따라, 이들 자신의 접두사 "알파", "베타" 또는 "D"는 중합체 백본을 형성하는 결합에 관한 것으로 측쇄에 관한 것은 아니다.
본 발명에서 "불수용성"이라는 것은, 정상 조건(25℃의 실온과 101325 파스칼의 공기압 또는 이것으로부터 최대 20% 벗어난 값을 기준)하에서 검출가능한 화합물의 용해도가 존재하지 않음을 의미한다.
본 발명에 따라 사용되는 다당류, 특히 폴리(1,4-알파-D-글루칸)과 같은 폴리글루칸의 경우에, 이것은 사용된 양의 적어도 98%, 바람직하게 99.5%보다 많은 양이 불수용성이라는 것을 의미한다. 여기에서 불용(insoluble)이라는 용어는 또한 다음의 관찰에 의해 설명될 수 있다. 만일 검사하고자 하는 직쇄형 다당류 1g을 1 bar의 압력하에 1ℓ의 탈이온수(deionized water)에서 130℃로 가열하면, 얻어진 용액은 몇 분 동안 잠시 안정하게 존재할 뿐이다. 정상 조건에서 냉각시, 물질은 재침전된다. 추가 냉각 및 실험 손실을 갖는 원심분리기를 사용한 분리 후에, 사용된 양의 적어도 66%가 이러한 방법으로 회수된다.
발명의 상기 내용에서, 일반적으로 정의된 생체공학 또는 유전공학 방법에 의해 얻어질 수 있는 직쇄형이고 불수용성인 다당류가 바람직하게 사용된다. 여기서 설명되는 특히 유리한 본 발명의 실시예는 생체공학 방법, 특히 생체촉매 방법 또는 효소 방법으로부터 제조하는 것이다.
본 발명의 상기 내용에서 생체촉매반응[또한 생체변환(biotransformation)]에 의해 제조되는 직쇄형 다당류는, 직쇄형 다당류가 적절한 조건하에서 일반적으로 효소인 소위 생체촉매를 사용함으로써, 올리고머 다당류와 같은 단위체 염기 단위, 예를 들어 단당류 및/또는 이당류의 촉매 반응에 의해 제조되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 특히 폴리(1,4-알파-D-글루칸)은 다당류 신타제(polysaccharide synthase) 및/또는 전분 신타제 및/또는 글리코실 트란스페라제(glycosyl transferase) 및/또는 알파-1,4-글루칸 트란스페라제 및/또는 글리코겐 신타제 및/또는 아밀로수크라제(amylosucrase) 및/또는 포스포릴라제(phosphorylase)에 의해 제조된다.
본 발명의 용도에서 발효로부터 발생하는 직쇄형 다당류는, 균류(fungi), 조류(algae) 또는 미생물과 같이 자연에서 발생하는 유기체를 사용하거나 또는 자연에서 발생하지 않는 유기체를 사용하는 효소 방법에 의해 얻어질 수 있는 직쇄형 다당류로, 상기 다당류는 균류, 조류 또는 미생물과 같은 자연 유기체를 변형시켜서 얻어지거나, 일반적으로 정의된 유전 공학 방법에 의해 얻어질 수 있다. 게다가, 본 발명에서 설명되는 부형제를 제조하기 위한 직쇄형 다당류는, 직쇄를 포함하는 비직쇄형 다당류를 효소로 처리함으로써 얻어질 수 있고, 이것의 직쇄형 중합체는 분열(cleavage)[예를 들어, 그 중에서도 특히 아밀라제, 이소-아밀라제, 글루코노하이드로라제(gluconohydrolase), 풀루라나제(pullulanase)와 같은 효소에 의한] 및 측쇄의 제거로 얻어질 수 있다.
식물로부터 생체기술 및 유전공학 방법에 의해 직쇄형 불수용성 다당류를 얻고 정제하는 것은 제외될 수 없고 또한 명백하게 포함된다.
미립자 부형제는 특히 본 특허 출원(독일 특허 사무국, 참조번호: 197 37 481.6)의 대상인 미세입자 기술에 의해 제조될 수 있다.
건조 제제 외에, 부형제의 분산 및 현탁에 기초한 흡입이 생각될 수 있으며, 이것은 여기에 또한 명백하게 포함된다. 그러나, 특히 적절하고 바람직한 실시예는 상기 건조 제제에 기초한 흡입으로 나타난다. 이러한 점에서, 이것은 건조 분말 흡입기에 의해 기도(airways)로 투여될 수 있는 분산가능한 건조 분말이다.
미세입자는 본 특허 출원(독일 특허 사무국, 참조번호: 197 37 481.6)에서 설명되는 것과 같은 건조 제제에서 이용가능하다는 것이 본 발명에 필수적이다. 이러한 점에서, 이러한 것은 흡입에 유리한 효과(예를 들어, 벽면 증착 감소)를 갖는 특히 적절한 공기역학적 직경을 갖는 단일입자(monoparticle)(도 1 및 도 2)이다. 단일입자로부터 형성되는 클러스터 및/또는 집합체 및/또는 응집체는 본 발명의 목적에 특히 유리한 공기역학적 직경을 나타낸다. 이와 마찬가지로, 개선된 활성 화합물 분포 및 폐 침투(또한 호흡 심도)는, 폐의 해부학적 조건[앤더슨 임팩터(Anderson Impactor)에 대한 실시예 참조]을 고려하는 이러한 입자들의 혼합에 의해 이루어진다.
상기 언급된 공기역학적 직경의 정의에 대해, 본 발명은 명세서 WO 97/36574를 기초로한 정의를 사용하는데, 이것은 기하학적 직경을 곱함으로써 결정되고, 입자 밀도의 경로로 구형 구조의 중심을 통한 표면 사이의 거리에 의해 구형 구조(예를 들어 구형 입자)의 공간 크기를 결정한다.
클러스터 및/또는 집합체 및/또는 응집체는 비공유결합력의 증가로 인해 발생하는 단일입자들의 축적을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 뚜껑 모양 및/또는 딸기 모양 및/또는 구형 구조는 도 3 및 도 4에서 도시되는 바와 같이 여기에서 특히 유리하게 작용한다. 예를 들어 비공유결합력은, 쌍극자 상호작용(bipolar interaction), 반데르발스력(van-der-Waals force), 수소결합 또는 대안적인 입체 상호작용일 수 있고, 일반적으로 정의되는 것과 같이 후자는 또한 열쇠-잠금 원리(key-lock principle)로 지칭된다.
본 발명에 따라 사용되는 직쇄형 다당류의 분자량(Mw)은 103g/mol 내지 107g/mol, 바람직하게 104g/mol 내지 105g/mol, 특히 5×103g/mol 내지 5×104g/mol 의 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 바람직하게 사용되는 직쇄형 다당류 폴리(1,4-알파-D-글루칸)에 대해, 이에 해당하는 범위의 분자량이 사용된다.
본 발명의 범위 내에서 "생체상용성"은, 사용된 다당류가 완전한 생물학적 분해를 거치게 되고, 신체내에서 농축이 아주 상당하게는 일어나지 않음을 의미한다. 생물학적 분해는, 여기에서 중합체의 분해 또는 파괴(destruction)에 이르는 생체내(in vivo)에서 발생하는 임의의 과정으로 간주된다. 특히, 이와 같은 가수분해 또는 효소 과정은 이 범위에 해당한다. 다당류의 생체상용성과 다당류의 분해 생성물[대사산물(metabolite)]에 대해, 사용된 다당류의 자연적으로 동일한 특성도 상당히 중요하지는 않다. 따라서 해당 다당류는 치료, 진단 또는 예방 용도에 특히 적합하다.
또한, 본 발명의 범위내에서 "약학적으로 수용가능한"이라는 용어는 활성 화합물에 대한 운반체, 보조제(auxiliary) 또는 소위 부형제도 유기체에 대해 상당한 부작용을 일으키지 않고 생물에 의해 흡수될 수 있다는 것을 덧붙인다. 특히 폐에 투여하는 경우에, 이것은 보조제가 폐에 의해 흡수되고 내생 메카니즘(endogenous mechanism)에 의해 분해, 용해 및 추가 전달되거나 또는 축적에 의해 생물에 대한 불리한 효과에 또한 이르지 않는 침착이 발생한다는 것을 의미한다. "활성 화합물의 제어된 방출(controlled release of active compound)"은, 상기 활성 화합물이 주변환경에 해당하는 통계적인 편차를 허용하면서 생물학적 유기체에 대해 유리한 투약(dose)의 특정 시간 및/또는 기간이 지난 후에 방출되는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
이러한 정의는 또한 극단(extremes)을 포함한다. 한편, 모든 활성 화합물의 자발 방출(spontaneous release)은 0 값에 가까운 시간 동안 제제로 존재한다. 다른 한편, 심지어 무한히 긴 시간 동안, 적어도 모든 활성 화합물을 방출하는데 필요한 시간 동안 치료 효과를 얻기 위해 필요한 최소량/최소 투여량은 제제로 존재한다. 따라서, 여기에 존재하는 건조 제제에 대해, 지연된 방출을 갖는 저류 제제(depot formulation) 또는 제제를 동일한 의미를 나타내는 것으로 참조한다. 본 발명의 범위내에서 "건조 제제" 및/또는 "분말"은, 각각의 약학 조성물의 미세한 고체 입자들로 구성된 조성물을 의미한다. 이러한 입자들은 흐름이 자유롭고(free-flowing) 완전히 분산된다.
흡입에 의해 사용하는 특별한 경우에, 건조 제제 및/또는 분말은, 이것이 치료 효과를 인식할 수 있을 정도로 건조 분말을 흡입하기 위한 장치에서 사용된다는 것을 추가로 의미한다. 이러한 점에서, "활성 화합물의 폐 전달에 이용가능한" 또는 "흡입가능한", "호흡가능한" 또는 "호흡할 수 있는"이라는 용어가 또한 사용된다.
이러한 점에서, 본 발명의 상기 내용에서 "건조한"이라는 것은 25% 미만의 물 함량, 바람직하게는 15% 미만의 물 함량을 의미하는 것으로 이해된다. 5% 내지 10%의 물 함량이 특히 바람직하다.
본 발명의 의미내에서 "치료 효과"는, 활성 화합물의 치료 유효량이 원하는 목표 지점에 도달하고, 여기서 작용을 나타내며, 생리학적 작용을 일으키는 것을 의미한다. 완화 및/또는 치료 효과가 포함된다.
본 발명의 의미내에서 "분산성"은, 외부적인 기계력에 의해 얻어지는 건조 제제가 원자화(atomized) 또는 유체화(fluidized)될 수 있고, 상기 상태는 정해진 짧은 시간 동안 안정하므로(기체상 고체 또는 액체상 고체) 보다 큰 이점을 제공하는 연속 공정이 개시될 수 있음을 의미한다. 본 발명의 상기 내용에서, 폐에 대한 사용, 즉 폐를 통한 활성 화합물 흡수는 눈에 띄는 실시예로 작용하지만, 다른 활성 화합물 전달 현상이 또한 제외되지는 않는다.
폐 투여용으로, 시중에서 발견되는 일반적으로 접근가능한 흡입기, 특히 소위 "건조 분말 흡입기"가 사용될 수 있고, 특허와 출원 공고에서 이미 설명된 장치들이 사용될 수 있다(제조사: 3M Manufacturing Minnesota Mining, Inc., Inhale Therapeutic Systems, Inc., Dura Pharmaceuticals, Aerogen And Aradigm Corporation, WO 94/16756, WO 96/30068, WO 96/13292, WO 96/33759, WO 96/13290, WO 96/32978, WO 94/08552, WO 96/09085, WO 95/28192).
설명되는 상기 부형제에 의한 약학 조성물로 기도로 투여될 수 있는 활성 조성물은 어떠한 제한도 받지 않는다.
특히, 약학 조성물은 유전적으로 발생하거나 또는 후천적으로 걸리는 증후군에 효과적이다.
활성 화합물의 방출은 시스템적으로(systemically) 또는 국부적으로 발생할 수 있다. 완화 또는 치료 효과가 요구될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 활성 화합물은 수용성이거나 또는 불수용성일 수 있다. 약학 분야에서 사용되는 활성 물질 또는 활성 화합물은 치료 또는 진단적으로 활성일 수 있으며, 또한 예방적으로 활성일 수 있다. 사용된 활성 화합물은 모든 종류의 징후(indication)에 적용할 수 있다. 예를 들어 언급되는 것은, 천식(asthma), 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis), 일반적인 폐병, 당뇨병[저혈당 반응(hypoglycemic reaction)], 암, 점액성 점착증(mucoviscidosis), 신장 빈혈증(renal anemia), 혈우병(hemophilia), 배란 자극(stimulation of ovulation), 호중구감소증(neutropenias), 고우쳐 병(Gaucher's disease), 부신종(hypernephroma), 모발 세포 백혈병(hair cell leukemia), 암종(carcinoma), 다중 경화증(multiple sclerosis), 만성 육아종증(chronic granulomatosis), 심근 경색(myocardial infarct), 혈전증(thromboses), 뇌하수체 후각감퇴증(pituitary hyposomia), 타입 II의 헤파린 관련 혈소판 감소증[heparin-associated thrombocytopenia(HAT) type II] 치료, 백신 접종, B형 간염(hepatitis B)의 예방, 세포 성분 성장의 자극, 기관지염(bronchitis), 만성 기도 질병(chronic airway disorder), 폐병 및 흉부 전염병(chest infection)이다.
미립자 부형제는 활성 화합물의 안정성에 대해 어떠한 제한도 받지 않는다. 사용되는 자연적으로 동일한 다당류는 화학적으로 불활성 물질로, 펩타이드와 단백질과 같이 민감한 활성 화합물도 투여될 수 있다. 상기 내용에서, 20개의 천연 아미노산으로 구성되는 펩타이드와 단백질이 특히 중요하다. 그러나 천연 아미노산을 자연적으로 발생되지 않는 아미노산에 의해 부분적으로 치환하는 것은, 여기에 설명되는 본 발명의 유용함에 효과가 없다[예를 들어 세트로렉릭스(cetrorelix)]. 또한, 올리고뉴클레오타이드 또는 바이러스성 매개체의 투여가 또한 가능하다.
단백질과 펩타이드의 경우에, 자연적으로 얻어진 화합물이 사용될 수 있거나 또는 특히 생체공학 및/또는 유전공학 방법 공정에 의해 제조될 수 있고 재조합형 활성 화합물(recombinant active compound)을 만들고자 일반적으로 결합되는 화합물이 사용될 수 있다. 특히, 인간 데옥시리보뉴클레아제(human DNAse)[도나제 알파(dornase alpha)], 에리트로포이에틴 알파(erythropoietin alpha)[에포에틴 알파(epoetin alpha)], 에리트로포이에틴 베타(에포에틴 베타), 인자 VII [엡타코그 알파(eptacog alpha)], 인자 VIII, 폴리트로핀 알파(follitropin alpha), 폴리트로핀 베타, G-CSF, 글리코실레이티드(glycosylated)[레노그라스팀(lenograstim)], G-CSF[필그라스팀(filgrastim)], GM-CSF[몰그라모스팀(molgramostim)], 글루카곤(glucagon), 글루코세레브로시다제(glucocerebrosidase) [알글루세라제(alglucerase)], IL-2[알데스레우킨(aldesleukin)], 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마-1b, 인슐린[인간 인슐린, 리스프로(lispro)], t-PA[알테플라제(alteplase)], r-PA[레테플라제(reteplase)], 인간 성장 호르몬[HGH, 소마트로핀(somatropin)], 히루딘(hirudin), 간염 B-안티겐(hepatitis B-antigen), 간염 A/B 결합 백신, MPIF-1(미에로이드 프로제니터 억제 인자-1), KGF-2(케라티노사이트 성장 인자)와 같은 치료제 또는 백신이 여기에서 두드러진다.
대체로, 이러한 활성 화합물의 다음 그룹과 강(class)으로부터의 활성 화합물은, 여기에 존재하는 기술로, 특히 폐 투여에서 또한 유리하게 사용될 수 있다:
칼시토닌, 펠바메이트, AZT, DDI, GCSF, 라모트리긴, 고나도트로핀, 방출 인자(호르몬)(GNRH, GHRH 및 GHRH 유사체), 황체형성호르몬 방출 호르몬(LHRH) 및 LHRH 유사체[양쪽 모두 류프로리데 아세테이트(leuprolide acetate), 류프로리드(leuprolide), 루프론(lupron) 또는 루프론 저류(lupron depot), 부세리린(buserelin), 라모렐릭스(ramorelix), 세트로렐릭스(cetrorelix)와 같은 길항제(antagonist)와 작용제(agonist)이다], TRH(티레오트로핀 방출 호르몬), 아데노신 데아미나제, 아가트로반, α1-안티트립신, 알부테롤, 아밀로라이드, 테르부탈린, 이소프로테레놀, 메타프로테라놀, 피르부테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소나이드, 베클로메타손, 디프로피오네이트, 크로모글리산, 디소듐 크로모글리케이트, 네도크로밀, 술타놀, 베클로메타손 밤부테롤, 모메타손, 트리아세토나이드, 이소프로테레놀, 살메테롤, 살메테롤 지노테이트, 포로토롤, 트리암시노론 아세토나이드, 플루니소라이드, 플루티카손, 살부타몰, 페노테롤, 입라트로피윰 브로마이드, 타키키닌, 트라디키닌, 프로세마이드, 나파레린, 알부테롤 설페이트, 메타프로테레놀 설페이트, 소마토스타틴, 옥시토신, 데스모프레신, ACTH 유사체, 세크레틴 글루카곤, 코데인, 모르핀, 딜티아젬, 케토티펜, 세파로스포린, 펜타미딘, 플루티카손, 티프레단, 노스카핀, 이소에타린, 아밀로라이드, 입라트로피윰, 옥시트로피윰, 코르티손, 프레드니소론, 아미노필린, 테오필린, 메타피릴렌.
진통제(analgesics), 협심증 조합물(anginal preparation), 알레르기방지제(antiallergics), 항히스타민제(antihistamines), 항염증제(antiinflammatories), 기관지확장제(bronchodilators), 기관지경련제(bronchospasmolytics), 이뇨제(diuretics), 항콜린제(anticholinergics), 점착방지 분자(antiadhesion molecules), 세포 변조제(cytokine modulators), 생물학적으로 활성인 엔도뉴클레아제, 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제, 신경전달물질(neurotransmitters), 류코트린 억제제, 혈관작용성 장관 펩타이드(vasoactive intestinal peptide), 엔도테린 길항제, 중추신경자극제(analeptics), 진통제, 국소 마취제(local anesthetics), 마취제(anesthetics), 간질방지제(antiepileptics), 경련 방지제(anticonvulsant), 파킨슨 방지제(antiparkinson agent), 구토 방지제(antiemetics), 호르몬 시스템을 조절 및 자극하는 화합물, 심혈관 시스템을 조절 또는 자극하는 화합물, 기도 시스템(respiratory tract system)을 조절 또는 자극하는 화합물, 비타민, 미량 원소, 산화방지제, 세포증식억제제(cytostatics), 대사물질 방지제(antimetabolite), 감염방지제(antiinfective), 면역조절물질(immunomodulator), 면역억제제(immunosuppressant), 항생제, 단백질, 펩타이드, 호르몬, 성장 호르몬, 성장 인자, 잔틴(xanthine), 백신, 스테로이드, β2모방제(β2mimetics).
상기 물질들의 수해물(hydrolyzate) 또는 단편 또는 대사물질 뿐만 아니라, 이러한 화합물과 물질 종류의 자유 산과 염기, 또는 약학적으로 활성이고 수용가능한 염이 사용될 수 있다.
이와 마찬가지로, 일반적인 보조제와 첨가제가 본 제제에 사용될 수 있다.
다음의 예는 본 발명을 추가적으로 설명하고자 하는 것으로, 실시예에서 설명된 생성물과 실시예에 한정하고자 하는 것이 아니다.
명백하게 참조되는 본 특허 출원공고(독일 특허 사무국, ref.: 197 37 481.6)에서 설명되는 바와 같이, 다음 실시예들은 구체적으로 미세입자들의 제조에 관한 것이다. 게다가, 폴리(1,4-알파-D-글루칸)을 제조하는 특히 유리한 방법은 WO 95/31553에 설명되어 있다.
또한, 특히 분말 흡입의 상기 내용에 있는 건조 제제에 의해, 폐 투여를 설명하는 실시예가 언급된다.
실시예 1
효소 아밀로수크라제(enzyme amylosucrase)에 의한 생체촉매 방법에서 폴리(1,4-α-D-글루칸)의 생체내 제조.
20% 강도의 수크로스 용액 10ℓ를 멸균된(스팀 멸균) 15ℓ용기에 가한다. 발효작용에 의해 얻어진 아밀로수크라제를 포함하는 효소 추출물이 한 번에 수크로스 용액에 첨가된다. 효소 활동도는 16 단위이다(1 단위는 효소 1mg에 대해 분 당 1μmol 수크로스의 반응에 해당한다). 장치에는 역시 멸균된 KPG 교반기가 갖추어져 있다. 용기는 밀봉되어 40℃로 유지되고 교반된다. 시간이 지난 후, 흰색 침전물이 형성된다. 180 시간이 지난 후 반응이 종료된다. 침전물은 여과되고 저분자량의 당을 제거하기 위해 여러번 세척된다. 필터에 남아있는 잔류물은 멤브레인 펌프(membrane pump)(Vacuubrand GmbH ＆ Co, CVC 2)에 의해 진공이 가해진 건조 오븐에서 30 내지 40℃의 온도에서 건조된다. 질량은 685g(수득율 69%)이다.
실시예 2
겔 투과 크로마토그래피(gel permeation chromatography)에 의해 실시예 1의 아밀로수크라제로 합성된 폴리(1,4-α-D-글루칸)의 특성.
실시예 1의 폴리(1,4-α-D-글루칸) 2mg이 실온에서 다이메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)(Riedel-de-Haen사의 DMSO, p.a.)에 용해되고 여과된다(2mm 필터). 용액 일부가 겔 투과 크로마토그래피 컬럼에 주입된다. DMSO는 용리액(eluent)으로 사용된다. 신호 세기는 RI 검출기에 의해 측정되고 풀루란 표준(pullulan standard)(Polymer Standard Systems)에 대해 평가된다. 유속은 1.0 ml/min이다.
측정 결과는 아래에 표시된다: 분자량의 수평균(Mn)은 3200g/mol이고, 분자량의 중량 평균(Mw)은 9300g/mol이다. 이것은 2.8의 분산도에 해당한다.
실시예 3
폴리(1,4-α-D-글루칸) 미세입자의 제조.
폴리(1,4-α-D-글루칸) 400g이 40℃의 온도에서 다이메틸 설폭사이드(Riedel-de-Haen사의 DMSO, p.a.) 2ℓ에 1.5 시간 동안 여과된다. 상기 용액은 그 다음에 실온에서 1시간 동안 교반된다. 상기 용액은 교반하면서 적하 퍼넬(dropping funnel)을 통해 2시간 동안 2중 증류수(double-distilled water) 20ℓ에 첨가된다. 상기 혼합물은 6℃에서 40시간 동안 저장된다. 미세한 현택액이 형성된다. 우선 상층액을 따라버림으로써 입자들이 분리된다. 침전제(sediment)는 슬러리화되고 소량 원심분리된다(초원심분리기 RC5C: 각각 5000회/min로 5분). 고체 잔류물은 2중 증류수로 슬러리화되고 총 3회 다시 원심분리된다. 고체가 회수되고 약 1000ml의 현탁액이 냉동 건조(Christ Delta 1-24 KD)된다. 283g의 흰색 고체가 분리된다(실시예 3a: 수득율 71%). 회수된 상층액은 18℃의 실온에서 밤새 방치된다. 실험은 설명된 바와 같이 실행된다. 흰색 고체 55g이 추가로 분리된다(실시예 3b: 수득율 14%). 총 수득율은 85%이다.
실시예 4
실시예 3의 미세입자의 탈황(desulfurization).
입자에 남아있는 다이메틸 설폭사이드를 제거하기 위해서, 방법은 다음과 같다. 실시예 9의 아밀로스 입자 100g이 탈이온수 1000ml에 가해진다. 상기 혼합물은 24시간 동안 약한 교반으로 자체 방치된다. 입자는 실시예 9에서 설명된 바와 같이 제거된다(초원심분리기 RC5C: 각각 15분, 3000rpm). 동결 건조 후에, 98.3g의 최종 중량이 얻어진다(98% 수득율). 기초 분석에 의한 황 측정에 의해 다음의 값이 얻어진다(시험 방법 연소 및 IR 검출):
실시예 2의 입자의 황 함량: 6% +/- 0.1%
실시예 3의 입자의 황 함량: ＜ 0.01%
실시예 5
전자 마이크로분광법(electron microscopy)에 의한 실시예 3의 미세입자의 검사.
입자의 특징을 나타내기 위해, 스캐닝 전자 마이크로그래프(scanning electron micrographs)(SEMs)(Camscan S-4)가 실행된다. 도(도 1 및 도 2)는 모양, 크기 및 표면 조도에 대해 구형의 매우 균일한 입자인 것을 설명하는 입자 구획(plot)을 도시한다.
도(도 3 및 도 4)는 형성된 클러스터 및/또는 응집체의 구획을 도시한다.
실시예 6
실시예 3의 입자의 크기 분포의 조사.
실시예 1 및 9의 입자의 크기 분포의 특성을 나타내기 위해, 매스터사이저(Mastersizer)로의 조사가 실행되었다(멜버른 인스트루먼츠). 밀도는 1.080 g/cm3이고 부피 농도(volume concentration)는 0.012% 내지 0.014% 인 프라운호퍼 모드(Fraunhofer mode)[평가: 멀티모덜(multimodal), 수(number)]에서 조사가 실행되었다.
*1dn: 직경의 수 평균
*2dn: 직경의 중량 평균
*3dw/dn: 입자 직경의 분산성
*4d(10%): 표시된 값보다 작은 직경을 갖는 모든 입자의 10%
*5d(50%): 표시된 값보다 작은 직경을 갖는 모든 입자의 50%
*6d(90%): 표시된 값보다 작은 직경을 갖는 모든 입자의 90%
실시예 7
폴리(1,4-α-D-글루칸)의 미세입자의 비행 거리 측정.
앤더슨 임팩터(Andersen Impactor)(Andersen Samplers Inc., 4215 Wendell Drive, Atlanta, GA, USA and cf. Pharmacopoeia Europaeum, Stuttgart, Deutsche Apothekerverlag 1997, Chap. 2.9.18: here: appliance D)는 서로 분리된 여러 장의 판(a cascade of plates)으로 구성되는데, 여기에는 연속적으로 더 작은 구멍(동공)이 있다. 공기역학적 입자 크기에 따라, 각각의 판에 증착(deposition)이 일어난다.
| 필터 단계(filter stage) | 구멍 직경(cm)[구멍직경(inch)] | 구멍 직경(㎛)*1 | 구멍 수 |
| 0 | 0.2550[0.1004] | 2550 | 96 |
| 1 | 0.1887[0.0743] | 1887 | 96 |
| 2 | 0.0914[0.0360] | 914 | 400 |
| 3 | 0.0711[0.0280] | 711 | 400 |
| 4 | 0.0533[0.0210] | 533 | 400 |
| 5 | 0.0342[0.0135] | 342 | 400 |
| 6 | 0.0254[0.0100] | 254 | 400 |
| 7 | 0.0254[0.0100] | 254 | 201 |
"㎛" 단위의 데이터*1는 "inch" 단위의 제조자의 데이터 변환에 의해 얻어졌다.
앤더슨 임팩터 실험은 다음과 같이 진행된다: 물질 100mg[이 경우: 폴리(1,4-α-D-글루칸)의 3가지 다른 샘플의 미세입자 및 응집체(클러스터): 실시예 3 및 4에 따라 제조)은 임팩터의 혼합물 틈(mixture opening)으로 가해지고 장비(펌프 출력: 35ℓ/min)의 일부를 이루는 펌프를 사용해서 필터 캐스케이드(filter cascade)로 흡입된다. 1분 후에, 장치가 멈추고 각 필터(또는 임팩트 판)의 질량이 측정된다. 미세입자의 질량은 다음 도면에서 도시된다. 이 경우에, 최소 펌프 출력을 갖는 우수한 흐름 작용(flow behavior)이 특히 뚜렷한데, 이것은 더 높은 임팩트 판(필터)에 대한 더 큰 질량에 반영된다. 출발 지점에 남아있는 잔류물은, 임펙터의 혼합물 틈에서의 기계적 진동에 의해 입자를 현탁 상태로 유지함으로써 최소화될 수 있다(샘플 2 참조).
앤더슨 임팩터에서 폴리(1,4-α-D-글루칸)의 여러 샘플들의 작용은 도 5에 도시된다.
실시예 8
추가적인 다당류 분말의 비행거리 측정, [라쿠나(lacuna)] 종래의 흡입기 및 합성 중합체의 미세입자(비교예).
종래의 흡입기 및 합성했지만 생분해가 가능한 중합체(비교예)로부터의 물질인, 다르고 부분적으로 불수용성인 다당류를 갖는 비교예는 실시예 8과 유사하게 실행되었다. 다당류는 최대 100mm와 약 4mm의 입자 크기를 갖는 토페나(Toffena) 타입[쉬드스테르케(Sudstarke)의 감자 전분과 레미겔(Remygel)(REMY) 타입의 쌀 전분이다. 흡입기는 에어로라이저(시바 가이기사의 흡입기 1)와 아테무르 디스커스(카스캔사의 흡입기 2)이다. 폴리락타이드-코-글리코라이드(PLGA)의 미세입자는 스프레이 건조(물질 PLGA 65:35-d, ℓof Medisorb)에 의해 제조되고 약 2 내지 15mm의 직경을 갖는다.
앤더슨 앰팩터(비교예)에서 다른, 부분적인 수용성 다당류의 작용은 도 6에 도시된다.
종래 흡입기의 물질 및 앤더슨 임팩터(비교예)에서 합성했지만, 생분해가 가능한 중합체의 미세입자의 작용이 도 7에 도시된다.
실시예 9
폴리(1,4-α-D-글루칸)과 이 응집체의 여러 기하학을 갖는 미세입자의 비행 거리 측정.
미세입자의 다양한 크기와 표면 조도의 비행 또는 증착 작용은 곡선관(curved tube)에서 조사된다. 실험은 건조 분말 흡입기에서 투여하기 위한 입자 및 응집체의 광학 형태를 측정하는 기초를 형성한다. 모델은 다음의 가정에 기초한다: 공기가 흐르는 경로 d= 20mm; 공기 밀도 rfl=1.2kg/m3; 공기 점성도 h= 1.81×10-5Pa.s; 유속 vfl= 5m/s; 곡률 반경 R= 20(200)mm; 곡률각 a= 45°; 입자 직경 x= 1 - 5mm; 고체 밀도 rs= 1550kg/m3; 형태 인자 Y=1 및 다름(differing).
우선, 구형 및 비구형 입자들의 작용이 서로 비교된다. 비구형 입자에 대해, 기하구조를 설명하기 위한 구조가 미리 명시된다. 공기 중의 중력장에서 침전 속도(settling rates) 및 관의 굴곡부(bend)를 흐를 때 이러한 입자의 반경 편향(radial deflection)이 조사된다. 계산된 편향(deflection)에 의해, 관의 굴곡부를 흐를 때 얼마나 많은 입자들이 벽면에 부딪히고 붙어 있는지, 즉 증착되는지를 평가할 수 있다.
입자 형태가 구형에서 벗어나는 편차는 형태 인자 Ψ에 의해 설명될 수 있다. 이것은 입자 실제 표면과 동일한 부피의 구 표면의 비로 정의된다. 구에 대해서, Ψ=1이고, 비구형 입자에 대해서 Ψ＜ 1이다. 형태 인자가 더 작을수록, 입자는 공기 흐름을 더 잘 따르고 관 굴곡부의 벽면 점착에 의해 덜 증착된다. 공기역학적 직경은 형태 인자와 상호 작용한다. 예를 들어, Ψ=0.8의 값은 고체 밀도가 1550 kg/m3에서 1400 kg/m3으로 감소하는 것과 동일하다.
제 1 관찰에서, 매끈한 표면이 거친 표면을 갖는 구와 비교된다. 조도(roughness)는, 기초 구(base sphere)에 장착된 상대적으로 작은 구형 부분[구형 뚜껑(spherical caps)]에 의해 근사되었다. 상기 부분들은 한편으로는 외부로 향하고(딸기 모양 구조) 다른 한편으로는 내부로 향했다[분화구 모양(crater landscape)]. 외부로 향한 부분에 대해서, 형태 인자 Ψ=0.958이고, 내부로 향한 부분에 대해서는 Ψ=0.946으로 밝혀졌다. 또한, 입자들의 응집체가 관찰되었다. 관찰된 응집체[본체(bodies)]는 이상적으로 매우 빽빽한 구형 충진(very tight spherical packing)[4면체(tetrahedron)에 대해서는 도 2를 참조]의 배열로 다음 배열을 형성한다. 본체는 각각의 구의 응집체로부터 모양이 만들어지고 다음의 구조를 갖는다: a) 구로부터 제조되는 4개의 층을 갖는 4면체. 각각의 경우에 가장자리는 4개의 구로 형성된다. 통틀어서, 4면체는 20개의 개별적인 구로 구성된다; b) 3개, 7개 및 다시 한번 3개의 개별 구를 갖는 3개의 구형 층으로부터 형성되는 본체[작은 이중 원추형(small double cone)]; c) 층 당 1개, 3개, 7개, 3개 및 1개의 구 개수(sphere number)를 갖는 5개의 층으로부터 형성되는 본체[큰 이중 원추형(large double cone)].
표는 계산 결과를 요약한다. 비교하면, 구형 형태로부터의 편차만이 5㎛ 직경의 부피 동일 입자가 미리 명시된 경우에 파라미터로 간주될 수 있다. 상기 언급된 기하구조에 대한 개별 구의 직경이 유사하게 더욱 낮다는 것이 주목될 것이다. 침전 속도는 구형 형태로부터의 편차가 증가하면서 감소한다. 따라서, 관의 굴곡부를 흐를 때의 증착도(degree of deposition)는 또한 감소한다. 5㎛의 직경을 갖는 구와 비교해 보면, 증착도는 응집체로부터 제조된 입자 형태에 대해서는 66%로 감소한다. 이러한 모델 실험의 결과에 의해, 표면 조도와 매우 빽빽한 구형 패킹으로 구성된 응집체에 대한 본 발명의 이점이 확증된다. 특히, 형태 인자 Ψ이 감소하면, 즉 0으로 향하면 공기역학적 직경이 증가한다는 것을 알 수 있다. 공기역학 직경이 클수록, 폐 투여는 더 깊어진다[호흡 깊이(respiratory depth)].
| 형태 인자(Ψ) | 응집체 밀도(kg/m3) | 중력장에서 침전 속도(m/s) | 반경편향(radial deflection)(mm) | 증착도(%) | |
| 구 | 1 | 1550 | 0.001165 | 0.466 | 2.33 |
| 구(내부 뚜껑) | 0.946 | 1550 | 0.001134 | 0.453 | 2.26 |
| 구(외부 뚜껑) | 0.958 | 1550 | 0.001141 | 0.456 | 2.28 |
| 응집체 4면체 | 0.49 | 1430 | 0.000753 | 0.301 | 1.50 |
| 응집체 이중 원추형 3면 | 0.56 | 1390 | 0.000782 | 0.313 | 1.56 |
| 응집체 이중 원추형 5면 | 0.52 | 1405 | 0.000762 | 0.305 | 1.52 |
실시예 10
현탁 방법에 의해 활성 화합물로 입자를 증량.
폴리(1,4-α-D-글루칸)(실시예 3과 4에서 제조)의 미세입자, 또는 응집체는 현탁 방법에 의해 활성 화합물로 증량된다. 250mg의 부세레린*(buserelin)은 10ml의 증류수에 용해된다. 100mg의 입자가 첨가된다. 상기 현탁액은 3시간 동안 교반된다. 상기 현탁액이 원심분리된다. 원심물(centrifugate)은 물로 세척된다. 고체 미립자는 원심분리(3000rpm)에 의해 분리되고 원심물은 냉동 건조된다. 정확한 양의 입자를 물-다이메틸 설폭사이드에 용해하고 UV-Vis 분광기에서 분광학적으로 측정함으로써, 부세레린으로의 증량은 입자 총 질량을 기준으로 한 검정 곡선(calibration curve)에 의해 3.28%로 계산될 수 있다. 예를 들어 알콜과 같은 활성 화합물에 대한 용매를 변형함으로써, 용해도 및 이에 따른 활성 화합물에 의한 입자의 증량이 영향을 받을 수 있다.
(*5-옥소-L-프로필-L-히스티딜-L-트립토필-L-세릴-L-티로실-O-t-부틸-D-세릴-L-레우실-L-아르기닐-N-에틸-L-프로린아미드)
실시예 11
스프레이 건조에 의해 입자를 활성 화합물로 증량
미세입자는 증류수, 또는 물과 아세톤 또는 에탄올과 같이 쉽게 휘발하는 성분하는 성분과의 혼합물에 현탁된다. 이것을 행하기 위해서는, 10g의 고체가 1000ml의 용매에 현탁된다. 미리 0.5g의 테오피린(theophylline)이 용매에 용해된다. 스프레이 건조기(뷔치사의 미니 스프레이 건조기 191)는 다음과 같이 작동된다:
원자화 공기 유속(atomization air flow) 700ℓ/h, 주입구 온도 200℃, 노즐 냉각 작동, 노즐 직경 0.5mm, 흡입(aspirator) 70%, 펌프 10%. 증량을 분광학적으로 검사하면, 4.8%의 증량도(degree of loading)를 나타낸다. 이 값은 오차 범위내에서 이론적으로 얻어질 수 있는 값인 5.0%와 일치한다.
실시예 12
다당류의 용해도 측정
100mg의 폴리(1,4-α-D-글루칸)이 5ml의 이중 증류수에 가해진다. 반응 용기는 교반하면서(자석 교반기) 천천히 가열된다. 20℃ 간격을 갖는 단계 프로그램으로 가열되고 눈으로 관찰된다. 40℃, 60℃, 80℃ 및 100℃에서는 변화가 관찰되지 않는다. 이러한 관찰에 따라서, 화합물은 "불수용성"이라는 특징이 부여된다.
실시예 13
다당류의 용해도 측정 및 독일 파마코페이아(German Pharmacopeia)(GP)에 따른 분류.
564mg의 폴리(1,4-α-D-글루칸)은 1.3bar이고 130℃인 오토클레이브에 있는 약 0.5ℓ의 이중 증류수에서 1.5시간 동안 가열된다(Certoclav 장치). 반응 용기의 중량은 미리 특정된다. 다음으로 장치의 압력이 배출되고 실온으로 냉각된다. 함량을 잰다. 이것은 501.74g이다. 24시간 후에, 혼합물을 원심분리하고 상층액을 버린다. 고체 잔류물이 건조되고 중량을 잰다. 468mg이다. 용해된 부분 96mg은 이것으로부터 계산된다. 사용된 용매를 기준으로, 1mg의 폴리(1,4-α-D-글루칸)에 대해 5226mg의 물이 필요한 것이 계산된다. 독일 파마코페이아의 분류에 따르면, 1 물질부(1 part of the substance)를 용해시키기 위해서는 1000 내지 10,000 용매부(parts of solvent)가 필요하기 때문에, 이것으로부터 상기 물질이 "매우 용해성이 나쁜"이라는 분류가 나타난다. 용해도를 분류하기 위한 7개 등급["매우 쉽게 용해되는"(제 1등급) 내지 "사실상 불용성인"(제 7등급)] 중에서, 이것은 제 6등급이다.
실시예 14
다당류의 용해도 측정 및 독일 파마코페이아(GP)에 따른 분류.
실험은 실시예 13과 같이 실행된다. 유일한 차이점은 오토클레이브 처리와 실온 냉각 사이에 삽입되는 냉각 공정이다. 물질 혼합물은 5℃에서 3시간 동안 저장된다.
약 480ml의 이중 중류수에 폴리(1,4-α-D-글루칸) 526mg을 중량을 재서 넣는다. 열 처리 후에, 최종 중량 468.09g이 얻어진다. 건조 침전제는 488mg에 달한다. 따라서 38mg의 폴리(1,4-α-D-글루칸)이 용해되었다. 이것은 12,318 용매부에 대한 물질 1mg의 비에 해당한다. 그러므로 물질은 상기 처리 방법에 따른 GP에 명시된 바와 같이 제 7등급으로 지정되고, 따라서 1 물질부에 대해 10,000 용매부 이상이 필요하기 때문에 실질적으로 불용성으로 분류된다.
실시예 15
오토클레이브된 폴리(1,4-알파-D-글루칸) 현탁액으로부터 미세입자 제조.
3.5g의 폴리(1,4-α-D-글루칸) 분말이 60℃의 물로 3회 세척된다. 다음으로 이것은 200ml의 탈이온수에 현탁된다. 현탁액은 실험실 오토클레이브(압력 용기: 파르 인스트루먼트 도이치랜드 게임베하사의 타입 452 HCT 316)에 넣어진다. 챔버(chamber)에는 1.5bar의 압력이 되도록 질소가 흘려진다.
오토클레이브는 교반하면서 130℃로 가열된다. 이 온도에서 오토클레이브 시간은 30분이다. 약 5bar의 압력이 생성된다.
오토클레이브의 냉각 후에, 현탁액이 제거되고 즉시 스프레이 건조기로 분무된다. 이 동안 현탁액은 자석 교반기로 계속 교반된다.
스프레이 건조기(스위스 뷔치사의 미니 스프레이 건조기 191)는 다음과 같이 작동된다: 원자화 질소 유속 700ℓ/h, 주입구 온도 220℃, 노즐 냉각 작동, 노즐 직경 0.5mm, 흡입 70%, 펌프 70%.
스프레이 건조된 물질은 사이클론(cyclone)의 회수 용기로부터 제거되고 건조하며 저장된다. 90% 이상의 미세입자의 크기는 10㎛ 미만의 범위이다(전자 마이크로그래프 분석).
실시예 16
폴리(1,4-알파-D-글루칸)으로부터 미세입자 제조.
호흡하기에 좋은 입자(respirable particle)를 제조하기 위해 생체변환으로부터 직접 얻어지는 폴리글루칸을 이용할 가능성이 조사된다. 이것은 실시예 1에서 얻어진 폴리(1,4-알파-D-글루칸) 500g을 물 2.5ℓ에 현탁시킴으로써 20% 강도의 현탁액을 제조함으로써 실행된다. 상기 현탁액은 스프레이 건조된다. 이것은 다음과 같이 스프레이 건조기(뷔치사의 미니 스프레이 건조기 B-191)를 작동시킴으로써 실행된다: 원자화 공기 유속 650ℓ/h, 주입구 온도 140℃, 노즐 냉각 없음, 노즐 직경 0.7mm, 흡입 70%, 펌프 30%. 197.5g의 흰색 고체가 생성물 회수 용기로부터 얻어진다. 수득율은 40%이다. 입자들의 90% 이상의 비율이 1 - 10㎛ 범위의 직경을 갖는다.
흡입에 의한 활성 물질의 투여에서 건조 분말과 같은 투여용 부형제의 이용은 실시예 7에서 설명된 앤더슨 임팩터 장치를 사용해서 측정된다. 결과는 도 8에서 스프레이 건조(실시예 7과 8에 관련된 도 5-7을 참조)에 의해 얻어지는 대체적인 입자의 호흡성(respirability)을 나타낸다.
실시예 17
리스트 등의 Arzneiformenlehre, WVG, Stuttgart, 1985; section 2.10.1에 따른 폴리(1,4-알파-D-글루칸) 미세입자 및 분말의 유동성(flowability) 특징.
실시예 3과 4 및 실시예 1로부터 얻어지는 분말 100g은, 충진되는 동안 외부로 흘러나가는 구멍(outflow orifice)을 막은 상태에서 흐름 퍼넬(flow funnel)(루드비그샤펜, 엥겔스만의 유속 시험기)로 충진된다. 외부로 흘러나가는 구멍이 열리고 분말은 이것이 흘러가는 동안 크랭크(crank)를 작동시킴으로써 저어주는 날(agitating blade)에 의해 혼합된다. 2분 동안 정지한 후에, 분말 원추형(powder cone)의 직경 및 높이가 측정되고 이것으로부터 안식각(angle of repose)이 측정된다. 만일 부피가 너무 크면, 100g 대신 50g만을 사용한다.
| 건조 바인더 | 원추형 높이 | 원추형 반경 | 안식각 |
| 단위 | cm 단위의 h | cm 단위의 r | °단위의 α |
| 실시예 3,4의 미세입자 | 6.4 | 8.50 | 37.0 |
| 실시예 1의 분말 | 3.6 | 6.25 | 29.9 |
| 실시예 1의 분말 | 4.1 | 6.75 | 31.3 |
30°이하의 안식각을 갖는 분말이 특히 적당하다. EMDEX(등록상표), Avicel (등록상표), Toffena(등록상표)와 같이 유동성이 좋은 것으로 알려진 물질에 의한 대응하는 참조 측정은 약 30°의 안식각을 나타낸다(Bauer, Froming, Fuhrer, Pharmazeutische Technologie, Stuttgart, 1989, p.345 참조).
실시예 18
오토클레이브된 폴리(1,4-알파-D-글루칸) 현탁액으로부터 제조된 미세입자의 증량.
3.5g의 폴리(1,4-α-D-글루칸) 분말이 60℃의 물로 3회 세척된다. 다음으로 이것은 200ml의 탈이온수에 현탁된다. 현탁액은 실험실 오토클레이브(압력 용기: 파르 인스트루먼트 도이치랜드 게임베하사의 타입 452 HCT 361)에 넣어진다. 챔버에는 1.5bar의 압력이 되도록 질소가 흘려진다.
오토클레이브는 교반하면서 130℃로 가열된다. 이 온도에서 오토클레이브 시간은 30분이다. 약 5bar의 압력이 생성된다.
오토클레이브의 냉각 후에, 현탁액이 제거되고, 175mg의 테오필린(theophylline)(5%의 증량에 해당)이 여기에 용해되며, 활성 물질 포함 현탁액이 즉시 스프레이 건조기로 분무된다. 이 동안 현탁액은 자석 교반기로 계속 교반된다.
스프레이 건조기(스위스 뷔치사의 미니 스프레이 건조기 191)는 다음과 같이 작동된다: 원자화 질소 유속 700ℓ/h, 주입구 온도 220℃, 노즐 냉각 작동, 노즐 직경 0.5mm, 흡입 70%, 펌프 70%.
스프레이 건조된 물질(오토클레이브에서 사용되는 고체량을 기준으로 적어도 25%의 수득율)은 사이클론의 회수 용기로부터 제거되고 건조하며 저장된다. 90% 이상의 미세입자의 크기는 10㎛ 이하의 범위이다(전자 마이크로그래프 분석).
테오필린에 의한 미세입자의 증량은 광도측정법(photometry)에 의해 검사된다. 이것은 50mg의 샘플을 60℃에서 100ml의 다이메틸 설폭사이드에 용해시키고 271nm(퍼킨 엘머사의 람다 20 광도계)에서 측정함으로써 실행된다. 증량도는 적어도 95%이다.
20mg의 활성 물질 증량 미세입자는, 상업적으로 이용가능한 건조 분말 흡입기[시바 가이기사의 Aerolizer(등록상표)]의 계량 챔버(metering chamber)로 충진되고, 비행 거리는 실시예 7에서 설명된 바와 같이 앤더슨 임팩터로 측정된다.
| 사이클론 | 사이클론 | 필터 | 필터 | |||
| 초기 중량:20.27 | 초기 중량:20.31 | 초기 중량:20.56 | 초기 중량:20.17 | 초기 중량:20.26 | 초기 중량:19.82 | |
| 구멍난 판 0 | 4.30 | 4.5 | 3.3 | 2.8 | 6.7 | 5.2 |
| 0 | 0.34 | 0.33 | 1.48 | 1.35 | 2.44 | 3.1 |
| 구멍난 판 1 | 0.30 | 0.27 | 0.7 | 0.6 | 1.1 | 1.3 |
| 1 | 0.10 | 0.18 | 0.23 | 0.23 | 1.24 | 1.25 |
| 2 | 0.14 | 0.12 | 0.18 | 0.13 | 0.97 | 0.91 |
| 3 | 0.20 | 0.23 | 0.08 | 0.08 | 0.81 | 0.79 |
| 4 | 0.04 | 0.03 | 0.09 | 0.07 | 0.69 | 0.65 |
| 5 | 0.02 | 0.02 | 0.09 | 0.05 | 0.17 | 0.19 |
| 6 | 0.01 | 0.02 | 0.04 | 0.02 | 0.12 | 0.14 |
| 7 | 0.00 | 0.01 | 0.02 | 0.01 | 0.12 | 0.1 |
| 수득율 | 5.45 | 5.71 | 6.21 | 5.34 | 14.36 | 13.63 |
| 사이클론 | 사이클론 | 필터 | 필터 | |||
| 초기 중량:20.27 | 초기 중량:20.31 | 초기 중량:20.56 | 초기 중량:20.17 | 초기 중량:20.26 | 초기 중량:19.82 | |
| 구멍난 판 0 | 78.90 | 78.81 | 53.14 | 52.43 | 46.66 | 38.15 |
| 0 | 6.24 | 5.78 | 23.83 | 25.28 | 16.99 | 22.74 |
| 구멍난 판 1 | 5.50 | 4.73 | 11.27 | 11.24 | 7.66 | 9.54 |
| 1 | 1.83 | 3.15 | 3.70 | 4.31 | 8.64 | 9.17 |
| 2 | 2.57 | 2.10 | 2.90 | 2.43 | 6.75 | 6.68 |
| 3 | 3.67 | 4.03 | 1.29 | 1.50 | 5.64 | 5.80 |
| 4 | 0.73 | 0.53 | 1.45 | 1.31 | 4.81 | 4.77 |
| 5 | 0.37 | 0.35 | 1.45 | 0.94 | 1.18 | 1.39 |
| 6 | 0.18 | 0.35 | 0.64 | 0.37 | 0.84 | 1.03 |
| 7 | 0.00 | 0.18 | 0.32 | 0.19 | 0.84 | 0.73 |
| 수득율 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
본 발명은 바람직한 실시예와 함께 기술되고 있다. 다수의 대안적인 변경, 변형 및 사용은 앞서 진술한 설명의 관점에서 당업자들에게 자명할 것이다.
Claims (15)
- 폐에 투여하기 위한(for pulmonary administration) 미립자 부형제(particulate excipient)에 있어서,적어도 하나의 직쇄형 불수용성 다당류(linear water-insoluble polysaccharide)를 포함하고 평균 크기는 10㎛ 미만인, 폐에 투여하기 위한 미립자 부형제.
- 제 1항에 있어서, 상기 미립자 부형제는 60㎛보다 작은 응집체(agglomerate) 및/또는 클러스터(cluster)를 형성하는, 폐에 투여하기 위한 미립자 부형제.
- 제 1항 및 제 2항에 있어서, 상기 미립자 부형제는 혼합물로 존재하고 활성 물질이 폐로 효과적으로 공급(distribution) 및 침투(penetration)될 수 있도록 하는, 폐에 투여하기 위한 미립자 부형제.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 생체공학 방법(biotechnological process)으로 제조되는, 전체 또는 부분적으로 적어도 하나의 불수용성 직쇄형 다당류로 구성되는, 폐에 투여하기 위한 미립자 부형제.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 생체촉매 방법(biocatalytic process)으로 제조되는, 전체 또는 부분적으로 적어도 하나의 불수용성 직쇄형 다당류로 구성되는, 폐에 투여하기 위한 미립자 부형제.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 효소 방법(enzymatic process)으로 제조되는, 전체 또는 부분적으로 적어도 하나의 불수용성 직쇄형 다당류로 구성되는, 폐에 투여하기 위한 미립자 부형제.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 직쇄형 불수용성 다당류는 폴리(1,4-α-D-글루칸)인, 폐에 투여하기 위한 미립자 부형제.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 생체상용적(biocompatible) 및/또는 약학적(pharmaceutically)으로 수용가능한, 폐에 투여하기 위한 미립자 부형제.
- 아베올스(aveoles)로 활성 화합물을 조절 방출하기 위해 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 기재된, 폐에 투여하기 위한 상기 미립자 부형제의 용도.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 부가적으로 하나 이상의 활성 화합물을 포함하는, 폐에 투여하기 위한 미립자 부형제.
- "건조 분말 흡입기(dry powder inhaler)"에 의한 흡입을 위해. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 기재된, 폐에 투여하기 위한 미립자 부형제의 용도.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 기재된 폐에 투여하기 위한 미립자 부형제를 포함하는, 분산가능한(dispersible) 건조 제제 및/또는 분말.
- 제 12항에 있어서, 25% 미만, 바람직하게는 15% 미만 및 특히 바람직하게는 5-10%의 수분 함량(water content)을 갖는, 분산가능한(dispersible) 건조 제제 및/또는 분말.
- 제 12항 및 제 13항에 있어서, 30°이하의 안식각(angle of repose)을 갖는, 분산가능한(dispersible) 건조 제제 및/또는 분말.
- 제 1항 내지 제 8항 및 제 10항 중 어느 한 항에 기재된 직쇄형 불수용성 다당류를 일반적인 부형제, 보조제(auxiliaries) 및/또는 첨가제에 덧붙여서 포함하는, 약학적 조성물.
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