KR20170125090A - 비-세포 폐암을 치료하기 위한 mk2 저해제 펩타이드-함유 조성물의 용도 - Google Patents

Abstract

된 발명은 약제학적 조성물, 시스템 및 종양 세포의 집단을 포함하는 비-소세포 폐암 (NSCLC) 고형 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 하기를 갖는 치료량의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호:1) 또는 그것의 기능적 등가물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 폴리펩타이드의 치료량은 종양 세포의 집단에서 키나제 활성을 억제하고 암 세포 증식을 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 종양 세포사를 유도하고, 종양 화학내성을 극복하고, 종양 약제감수성을 향상시키거나, 이들의 조합에 유효하다.

Description

비-세포 폐암을 치료하기 위한 MK2 저해제 펩타이드-함유 조성물의 용도

출원에 대한 교차참조

본원은 하기에 대한 우선권의 이점을 주장한다: 미국 가출원 번호 62/132,374(2015년 3월 12일 출원), 그것의 내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 편입되어 있다.

발명의 분야

본 발명은 세포 및 분자 생물학의 분야, 폴리펩타이드, 및 치료적 사용 방법에 관한 것이다.

비-소세포 폐암 ( NSCLC )

폐암은 전세계적으로 암 중에서 제1 사망원인이 되었다 (Molina, J.R. 등, Mayo Clin Proc. 2008 May; 83(5): 584-594). 전체 폐암 환자의 겨우 15%가 진단 이후 오(5) 년 이상 살아있다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801). 폐암의 두 (2) 주요 유형은 소세포 폐암 (SCLC) 및 비-소세포 폐암 (NSCLC)이고, 그것의 후자는 폐암의 전체 사례의 대략 85%를 차지한다 (Molina, J.R. 등, Mayo Clin Proc. 2008 May; 83(5): 584-594; Navada, S. 등, J Clin Oncol. 2006; 24(18S) suppl: 384S; Sher, T. 등, Mayo Clin Proc. 2008; 83(3): 355-367).

NSCLC에 대한 위험 인자

폐암에 대한 1차 위험 인자는, 전체 폐암-관련된 사망의 85% 초과를 차지하는, 흡연이다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801; Doll, R. 등, Br Med J 1976; 2: 1525-1536). 폐암에 대한 위험은 흡연된 담배의 수 / 1일 및 소비된 흡연의 년수와 함께 증가한다. 직접 흡연의 위험에 더하여, 노출된 비흡연자는 폐암 발병에 대하여 증가된 상대 위험을 갖는다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801; Wald N.J. 등, Br Med J 1986; 293: 1217-1222). 라듐 226의 붕괴에 의해 생산되는 방사성 기체인, 라돈 기체는 폐암의 제2 주된 원인이다. 상기 동위원소의 붕괴는 알파-입자를 방출하는 물질의 생산으로 이어져서, 이는 세포 손상을 야기할 수 있고 따라서 악성 전환에 대하여 잠재력을 증가시킬 수 있다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801; Schrump, D. S. 등, DeVita , Hellman , 및 Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition.Vol. 1.Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2008: 896 -946).

작은 공기 중의 조각으로 파괴되는 미네랄 화합물인, 석면은 공기 중의 섬유에 노출된 사람, 특히 흡연하는 사람에서 폐암에 대한 위험을 증가시키는 공지된 발암원이다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801). 폐암의 추정된 3% 내지 4%는 석면 노광에 의해 야기된다 (Omenn, G.S. 등, Environ Health Perspect 1986; 70: 51-56). 다른 가능한 위험 인자는 하기를 포함한다: 재발성 폐 염증, 결핵의 다음인 폐 흉터, 가족력, 및 다른 발암원, 예컨대 비스(클로로메틸) 에테르, 다환식 방향족 탄화수소, 크로뮴, 니켈, 및 유기 비소 화합물에 대한 노출 (Fraumeni, J.F., J Natl Cancer Inst 1975; 55: 1039-1046; Janerich D.T. 등, N Engl J Med 1990; 323: 632-636).

폐암의 가족성 클러스터링 또는 응집은 60 년 동안에 보고되었고, 질환 진전에 대한 선천성 기준을 시사한다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801; Sellers, T.A. 및 Yang P., King RA, Rotter JI, Motulsky AG, editors. The Genetic Basis of Common Diseases.2nd ed.New York, NY: Oxford University Press; 2002. pp.700-712; Hwang, S.J. 등, Hum Genet. 2003 Aug; 113(3): 238-243; Bailey-Wilson, J.E. 등, Am J Human Genet. 2004 Sep; 75(3): 460-474; Hung, R.J. 등, Nature. 2008; 452(7178): 633-637). 폐암의 증가된 위험은 종양 단백질 p53 (TP53) 생식계열 서열 변동의 담체에서 발견되었다 (Hwang, S.J. 등, Hum Genet. 2003 Aug; 113(3): 238-243). 생식계열 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) T790M 서열 변동은 NSCLC의 다중 사례와 한 계열로 보고되었다 (Lie, X. 및 Hemminki, K., Int J Cancer. 2004; 112(3): 451-457). 52 확장된 계열의 게놈-전체 연결 연구는 6q23-25p에서 폐암 위험에 영향을 미치는 주요 감수성 유전자좌를 확인하였다 (Bailey-Wilson, J.E. 등, Am J Human Genet. 2004 Sep; 75(3): 460-474).

세 (3) 독립적인 유전적 연구는 폐암과 관련된 염색체 15상에서 마커를 알아내었다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801). 전체 세(3) 연구에서, 위험은 마커의 1 카피를 가진 사람에 대하여 대략 30% 더 높았고 두 (2) 카피를 가진 사람에 대하여 70-80% 더 높았다. 마커가 거주하는 영역은 니코틴 분자가 달라붙어, 세포 변화를 유발하는 세포 표면 상에 단백질인, 니코틴산 아세틸콜린 수용체의 소단위에 대하여 3 유전자 코딩물을 함유한다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801; Thorgeirsson, T. E. 등, Nature. 2008; 452(7178): 638-642; Hung, R. J. 등, Nature. 2008; 452(7187): 633-637).

NSCLC의 병기화

NSCLC에서 5개의 병기 (0기 내지 IV기)가 있다. 병기 I, II 및 III은 A 및 B 하위유형으로 추가로 세분된다. 이들 병기는 종양, 결절 및 전이 (TMN) 병기화 시스템에 기반하여 배정된다 (참고, 암 병기화 지침, www.NCCN.org). NSCLC의 TMN 병기화 시스템은 표 1에서 요약된다.

표 1. NSCLC의 병기 0 내지 IV

NSCLC용 스크리닝

전산화 단층촬영법 (CT)

전산화 단층촬영법 (CT)은 (3 cm의 영역에서) 작은 병변을 검출되게 할 수 있다 (Read, C. 등, Primary Care Respiratory Journal (2006) 15, 332-336). 최근까지, CT의 저속 스캐닝 시간 및 높은 방사선 노출이 스크리닝에 적합하지 않은 도구로 만들었다. 그러나, 나선형 CT의 개발 및 개량으로, 스캐닝 시간 및 방사선 노출을 유의미하게 감소하는 것이 가능해졌다. CT 스크리닝의 결과는, 초기 1기 종양으로서 진단된 CT 스크린-검출된 기관지 암종의 대략 80―90%로, 장려되었다 (Kaneko, M. 등, Radiology 1996; 201: 798-802; Swensen, S.J. 등, Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 508-513; Henschke, C. I. 등, Radiology 2006; 239(2): 586-590).

가래 세포측정

가래 세포학의 진단 수득률은 종양 위치에 관련하여 다양하다고 공지된다 (Read, C. 등, Primary Care Respiratory Journal (2006) 15, 332-336). 중심 종양의 확인에서 가장 많이 사용되고 주변 암의 확인에서 거의 또는 전혀 가치가 없다 (Thunnissen F.B.J.M., J Clin Pathol 2003; 56: 805-810). 그러나, 그것의 감수성이 악성종양의 분자 유전적 및 면역세포화학적 마커를 통해 개선될 수 있다는 것이 시사되었다 (Marek, W. 등, Eur Respir J 2001; 18: 942-950; Xing, S. 등, Eur Respir J 2005; 25: 956-963).

자가형광 기관지경술

자가형광 기관지경술은 비정상 세포의 검출에 고감수성을 갖는다 (Read, C. 등, Primary Care Respiratory Journal (2006) 15, 332-336). 상기 기술은 사전-침습성 및 침습성 질환의 점막에 비교된 기관지 점막의 형광 특성에서 차이를 이용한다.

자가형광 기관지경술로 가장 많이 공지된 기기는 폐 화상형성 형광 내시경술 (LIFE) 시스템이다 (Lam, S. 등, J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105: 1035-1040). 상기 기기는 기관지 점막을 밝게 비추기 위해 청색 (442 nm) 헬륨 카드뮴 레이저를 이용하고, 수득한 형광은 그 다음 실시간 비디오 이미지로 디지털화된다. 다른 디바이스, 예컨대 디라이트(D-light) 오토-형광 시스템은 이미지-증배 카메라가 필요 없지만, 기관지경 속에 편입된 광학적 필터를 이용한다 (Leonhard, M., Diagn Therap Endosc 1999; 5: 71-75).

자가형광 기관지경술에 관한 대다수의 공개된 연구는 이형성증 및 암종 현장내 검출에 대하여 진단 감수성에서 유의미한 증가를 보여주었다 (Read, C. 등, Primary Care Respiratory Journal (2006) 15, 332-3; Lam, S. 등, Chest 1998; 113: 696-702; Vermylen, P. 등, Lung Cancer 1999; 25: 161-168; Venmans B.J. 등, Diagn Therap Endosc 1999; 5: 77-84; Ikeda, N. 등, Diagn Therap Endosc 1997; 3: 197-201; Yokomise, H. 등, J Brohchol 1997; 4: 205-208; Hirsch, F.R. 등, J Natl Cancer Inst 2001; 93: 1385-1391).

바이오마커

몇 개의 바이오마커는 NSCLC용 예후 및 예측의 마커로서 부각되었다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801). 타고난 종양 공격성의 지표인, 예후 바이오마커는 받은 치료에 독립적인 환자 생존을 나타내는 생체분자이다. 예측의 바이오마커는 치료 효능을 나타내는, 즉, 환자 결과에 영향을 미치는 생체분자와 요법 사이 상호작용이 존재하는 생체분자이다. 이들 바이오마커 중에서, 증거는 EGFR, 뉴클레오타이드 절개 치유 복합체 (ERCC1)의 5′ 엔도뉴클레아제, 키르스텐 랫트 육종 바이러스 종양유전자 동족체 (K-ras), 및 리보뉴클레오타이드 환원효소 (RRM1)의 조절 소단위에 대하여 가장 강력하다.

표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 엑손 19 결실 또는 엑손 21 L858R 돌연변이의 존재는, 요법과 별개로, NSCLC를 가진 환자에 대하여 생존의 예후인 것처럼 보이지 않는다 (Tsao, M.S. 등, N Engl J Med 2005; 353: 133-144). 그러나, EGFR 엑손 19 결실 또는 엑손 21 L858R 돌연변이의 존재는 EGFR-TKI 요법으로부터 치료 이점의 예측이다 (Sequist, L.V. 등, J Clin Oncol 2008; 26: 2442-2449; Miller, V. A., J Clin Oncol 2008; 26: 1472-1478). 높은 ERCC1 수준은, 요법과 별개로, 낮은 수준의 ERCC1 발현과 비교된 경우 NSCLC를 가진 환자에 대하여 더 나은 생존의 예후이다 (Simon, G.R. 등, Chest 2005; 127: 978-983; Olaussen K. A. 등, N Engl J Med 2006; 355: 983-991). 높은 수준의 ERCC1 발현은 또한 백금계 화학요법에 대해 좋지 못한 반응의 예측이다 (Olaussen K. A. 등, N Engl J Med 2006; 355: 983-991; Bepler, G. 등, J Clin Oncol 2006; 24: 4731-4737). K-ras 돌연변이의 존재는, 요법과 별개로, 이들 돌연변이의 부재와 비교된 경우 NSCLC를 가진 환자에 대하여 좋지 못한 생존의 예후이다 (Slebos, R.J. 등, N Engl J Med 1990; 323: 561-565). K-ras 돌연변이의 존재는 또한 백금/비노렐빈 화학요법 또는 EGFR-TKI 요법으로부터 이점 부족의 예측이다 (Miller, V. A., J Clin Oncol 2008; 26: 1472-1478; Tsao, M.S. 등, J Clin Oncol 2007; 25: 5240-5247). 높은 RRM1 수준은, 요법과 별개로, 낮은 수준의 RRM1 발현과 비교된 NSCLC를 가진 환자에 대하여 더 나은 생존의 예후이다 (Bepler, G. 등, J Clin Oncol 2004; 22: 1878-1885; Zheng, Z. 등, N Engl J Med 2007; 356: 800-808). 높은 수준의 RRM1 발현은 또한 젬시타빈-기반 화학요법에 대해 좋지 못한 반응의 예측이다 (Bepler, G. 등, J Clin Oncol 2008; 26(Suppl 1): Abstract 8033; Reynolds, C. 등, J Clin Oncol 2009; 27: 5808-5815).

NSCLC의 치료

수술

일반적으로, I기 또는 II기 질환을 가진 환자에 대하여, 수술은 치유에 최상의 기회를 제공한다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801). 사용된 수술 과정은 환자의 질환 정도 및 심폐 보존에 좌우된다. 해부상으로 적절한 및 마진-음성 절제가 달성될 수 있으면, 폐-보존 해부 절제 (소매 폐엽절제)는 폐절제에 비해 바람직하다. 달리, 폐엽절제 또는 폐절제는 생리적으로 실행가능하면 수행된다 (Boffa, D.J. 등, J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 135: 247-254; Scott, W.J. 등, Chest 2007; 132: 234S-242S). 절제 (쐐기 절제 포함)는 제거 (즉, 고주파 열치료 [RFA], 한랭요법, 뇌정위적 방사선)에 비해 바람직하다 (Scott, W.J. 등, Chest 2007; 132: 234S-242S). 그러나, 폐-보존 수술 (즉, 소엽하 절제), 예컨대 구역절제술 및 쐐기 절제가 달리수술에 대한 후보자가 아닌 심각하게 감소된 폐 기능을 가진 환자에서 유용한지 여부는 논란이 많다 (Scott, W.J. 등, Chest 2007; 132: 234S-242S; Ginsberg, R.J. 등, Ann Thorac Surg 1995; 60: 615-622; Koike, T. 등, J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 924-928).

방사선 요법 (RT)

RT는 하기로서 사용될 수 있다: 1) 수술에 대한 사용금지사유가 없는 절제가능한 NSCLC를 가진 환자용 보조물; 2) 의료적으로 수술불가능한 또는 절제 불가능한 NSCLC를 가진 환자용 1차 국부 치료 (즉, 최종적인 RT); 및/또는 3) 불치성 NSCLC를 가진 환자용 중요한 일시적 처방의 양식 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801). 그러나, 종래의 RT 단독은 단지 10 개월의 중앙 생존 및 5%의 5년 생존율을 초래한다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801).

화학요법

많은 약물은 IV기 NSCLC에 대해 활성이다. 이들 약물은 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 비노렐빈, 에토포시드, 페메트렉세드, 캄프토테신 유사체 (이리노테칸), 및 젬시타빈을 포함한다. 많은 이들 약물을 이용한 조합은 30% 내지 40%의 1-년 생존율을 낳고 단일 제제보다 우수하다. 레지멘은 하기를 포함한다: 카보플라틴/파클리탁셀, 시스플라틴/파클리탁셀, 시스플라틴/비노렐빈, 젬시타빈/시스플라틴, 시스플라틴/페메트렉세드, 및 도세탁셀/시스플라틴 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801; Ohe, Y. 등, Ann Oncol 2007; 18: 317-323; Fossella, F. 등, J Clin Oncol 2003; 21: 3016-3024; Smit, E.F. 등, J Clin Oncol 2003; 21: 3909-3917; Zatloukal, P. 등, Lung Cancer 2004; 46: 87-98; Scagliotti, G.V. 등, J Clin Oncol 2008; 26: 3543-3551).

화학요법이 폐암을 가진 많은 환자에 적절하여도, NSCLC를 치료하기 위한 전통적 화학치료제의 사용이 치료 안정기를 달성하였다는 것이 일치된다 (Molina, J.R. 등, Mayo Clin Proc 2008 May; 83(5): 584-594).

표적 요법

특이적 표적화된 요법은 진전된 폐암 치료를 위하여 개발되어 왔다 (Sandler, A.B. 등, Clin Cancer Res 2004; 10: 4258s-4262s; Giaccone, G. 등, J Clin Oncol 2005; 23: 3235-3242). 베바시주맙은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 차단하는 재조합 단클론성 항체이다. 에를로티닙은 EGFR의 소분자 저해제이다. 세툭시맙은 EGFR을 표적하는 단클론성 항체이다.

2006년에, FDA는 절제 불가능한, 국소로 진전된, 재발성, 또는 전이성 비편평상피 NSCLC를 가진 환자에 대하여 베바시주맙을 승인하였다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801). 베바시주맙이 진전된 비편평상피 NSCLC를 가진 선택 환자에 대하여 파클리탁셀 및 카보플라틴과 조합으로 사용되는 것이 권고되었다 (Sandler, A. 등, N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550). 베바시주맙을 이용한 치료 및 화학요법을 경험하기 위해, 환자는 비편평상피 NSCLC를 가져야 하고 객혈의 이력이 없어야 한다. 혈소판감소증에 대한 고위험 (즉, 가능한 출혈)을 이용한 임의의 레지멘은 베바시주맙과 조합된 경우 주의해서 사용되어야 한다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801).

2004년에, FDA는 적어도 1종의 이전 화학요법 레지멘의 실패 이후 국소로 진전된 또는 전이성 NSCLC를 가진 환자의 치료를 위하여 에를로티닙을 승인하였다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801). 그러나, 에를로티닙은 또한 공지된 활성 EGFR 돌연변이 또는 유전자 증폭을 갖는 진전된 또는 전이성 NSCLC를 가진 환자에 1차 요법으로서 주어질 수 있다 (Sequist, L.V. 등, Oncologist 2007; 12: 90-98; N Eng J Med 2009; 361: 947-957; Inoue, A. 등, J Clin Oncol 2009; 27: 1394-1400).

최근 III상 무작위화된 시험은 진전된 NSCLC를 가진 환자에 대하여 세툭시맙 유무에 관계없이 시스플라틴/비노렐빈을 평가하였다 (Pirker, R. 등, Lancet 2009; 373: 1525-1531). 결과는 세툭시맙 첨가가 전체 생존율을 약간 증가시켰다는 것을 나타냈다 (11.3 대10.1 개월; P = .04) (Pirker, R. 등, Lancet 2009; 373: 1525-1531; Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801).

그러나, NSCLC가 이들 특이적 표적화된 요법 (예를 들면, 에를로티닙 및 게피티닙)에 내성을 취득하는 및 암 예컨대 NSCLC가, 예를 들면, EGFR 저해제에 내성이 되는 증거가 축적되고 있다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801). 가장 흔한 공지된 기전은, 키나제를 에를로티닙 및 게피티닙에 내성으로 만드는, T790M으로서 공지된, EGFR내 2차 돌연변이의 취득이다 (Nguyen, K.S. 등, Clin Lung Cancer 2009; 10: 281-289; Gazdar, A. F., Oncogene 2009; 28(Suppl 1): S24-S31). MET 종양유전자의 증폭은 또 다른 입증된 내성 기전이다 (Ettinger, D. S. 등, J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 740-801).

인간 종양내 DNA 손상-신호전달

DNA 손상 신호전달 및 체크포인트 제어 경로는 인간 종양내 가장 통상적으로 돌연변이된 네트워크 중 하나이다 (Morandell, S. 등, Cell Reports 5, 868-877, November 27, 2013; Negrini, S. 등, Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11: 220-228). 3개의 주요 DNA 손상-반응성 세포 주기 체크포인트는 G1/S 체크포인트, 내부 S-기 체크포인트, 및 G2/M 체크포인트이다. DNA 손상에 반응하여, 진핵 세포는 DNA 치유 및 세포 주기 정지를 매개하거나, 손상이 광범위하면, 세포자멸사를 유발하는 복잡한 신호전달을 활성화한다 (Ciccia, A. 및 Elledge, S. J., Mol Cell 2010; 40: 179-204). 정상 및 암 세포 둘 모두에서 3개의 표준적 단백질 키나제 경로는 손상된 DNA에 반응하여 세포 주기를 정지시킨다: Chk1 (ATR-Chk1) 경로를 통해 관련된 운동실조증-모세혈관확장증 및 Rad-3, Chk2 (ATM-Chk2) 경로를 통해 돌연변이된 운동실조증-모세혈관확장증, 및 스트레스-활성화된 단백질 키나제 p38 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 및 그것의 기질 MAPKAP 키나제-2 (MK2) (Morandell, S. 등, Cell Reports 5, 868-877, November 27, 2013). ATM/Chk2 경로는 DNA 이중 가닥 절단에 주로 반응하고, 반면에 ATRpChk1 경로는 큰 부피의 DNA 병변에 의해 활성화되고, 이어서 S-기 동안 복제 포크 붕괴된다. Chk1 및 Chk2의 DNA 손상-특이적 활성화와 대조로, p38MAPK 경로는, 사이토카인, 고삼투압, 및 UV 조사를 포함한, 다양한 세포성 자극에 반응하는 일반적인 스트레스-활성화된 키나제 경로이다.

종양 억제인자 단백질 p53은 상기 언급된 DNA 손상 키나제 경로의 주요 다운스트림 효과기이다. 정상 세포에서, p53-의존적 신호전달은, p21의 전사적 상향조절에 의해 주로 매개된, G1 정지를 초래한다. P21은 또한 감마-조사 이후 G2 체크포인트 지속에서 역할을 하는 것처럼 보인다. DNA 손상이 광범위하면, 그러나, p53-의존적 경로는 세포자멸적 세포사를 위하여 손상된 세포를 표적한다. MK2 경로는, 작용성 p53이 부족한 종양 세포에서만 시스플라틴-유도된 DNA 교차결합 및 토포이소머라제-저해제-유도된 DNA 가닥 절단을 포함한, 유전독성 스트레스 이후 세포 주기 정지에 결정적이다 (Manke, I.A. 등, Mol Cell 2005; 17: 37-48; Reinhardt, H.C. 등, Cancer Cell 2007; 11: 175-189). ATRChk1 경로 및 p38-MK2 경로 둘 모두는 p53의 부재하에 효과적인 세포-주기 체크포인트 기능으로 요구된다 (Reinhardt, H.C. 등, Mol Cell 2010; 40: 34-49).

최근에, Morandell 등(Cell Reports 5, 868-877, November 27, 2013)은, 유전독성 화학요법에 반응하여, MK2가 작용성 p53이 부족하지만 p53-능숙 세포에서 불필요한 NSCLC 종양 세포의 생존에 필수적이라는 것을 보여주었다. MK2는 DNA-손상 제제 시스플라틴에 p53-결핍된 종양을 구체적으로 감작화한다고 밝혀졌지만 p53-능숙 암 세포의 치료 반응에 효과가 없었다. 이것은 p53과 MK2 사이 합성 치사를 통해 생체내 DNA-손상 화학요법에 대한 p53-결핍된 종양의 화학감작화 향상에 대하여 잠재성을 시사한다 (Morandell, S. 등, Cell Reports 5, 868-877, November 27, 2013).

키나제

키나제는 포스페이트 공여체 (보통 아데노신-5'-삼인산 (ATP))부터 수용체 기질까지 포스포릴 이동 반응을 촉매화하는 도처에 존재하는 효소의 그룹이다. 전체 이용가능한 키나제 서열 (대략 60,000 서열)의 분류는 키나제가 (공통 조상으로부터 유도되는 것을 의미하는) 상동성 단백질의 25 계열로 그룹화될 수 있다는 것을 나타낸다. 이들 키나제 계열은 구조적 폴드의 유사성에 기반된 12 폴드 그룹으로 조립된다. 또한, 25 계열의 22 (전체 서열의 대략 98.8%)는 구조적 폴드가 공지된 10 폴드 그룹에 속한다. 다른 3 계열 중에서, 폴리포스페이트 키나제는 상이한 폴드 그룹을 형성하고, 2 나머지 계열은 모두 내재성 막 키나제이고 최종 폴드 그룹을 포함한다. 이들 폴드 그룹은 가장 널리 확산된 단백질 폴드의 일부, 예컨대 로스만-유사 폴드 (위상적 순서 β-α-β-α-β에서 2개의 α 나선에 의해 연결된 3 이상의 평행한 β 가닥), 페레독신-유사 폴드 (그것의 골격을 따라 서명 βαββαβ 2차 구조를 가진 공통 α+β 단백질 폴드), TIM-배럴 폴드 (펩타이드 골격을 따라 8개의 α-나선 및 8개의 평행한 β-가닥으로 이루어진 보존된 단백질 폴드 의미), 및 역평행 β-배럴 폴드 (베타 배럴은 제1 가닥이 마지막에 수소 결합되는 폐쇄된 구조를 형성하기 위해 비틀어지고 감겨지는 큰 베타-시트이다), 뿐만 아니라 단백질 구조의 전체 주요 클래스 (전체 α, 전체 β, α+β, α/β)를 포함한다. 폴드 그룹 내에, 각 계열의 뉴클레오타이드-결합 도메인의 코어는 동일한 구조를 갖고, 단백질 코어의 위상기하학은 동일하거나 순환 치환에 의해 관련된다. 폴드 그룹 내의 계열 사이 상동성은 암시되지 않는다.

그룹 I (23,124 서열) 키나제는 단백질 S/T-Y 키나제, 비정형 단백질 키나제, 지질 키나제, 및 ATP 그라스프 효소를 편입하고, 단백질 S/T-Y 키나제, 및 비정형 단백질 키나제 계열 (22,074 서열)을 추가로 포함한다. 이들 키나제는 하기를 포함한다: 콜린 키나제 (EC 2.7.1.32); 단백질 키나제 (EC 2.7.137); 포스포릴라제 키나제 (EC 2.7.1.38); 호모세린 키나제 (EC 2.7.1.39); I-포스파티딜이노시톨 4-키나제 (EC 2.7.1.67); 스트렙토마이신 6-키나제 (EC 2.7.1.72); 에탄올아민 키나제 (EC 2.7.1.82); 스트렙토마이신 3'-키나제 (EC 2.7.1.87); 카나마이신 키나제 (EC 2.7.1.95); 5-메틸티오리보오스 키나제 (EC 2.7.1.100); 비오마이신 키나제 (EC 2.7.1.103); [하이드록시메틸글루타릴-CoA 환원효소 (NADPH2)] 키나제 (EC 2.7.1.109); 단백질-티로신 키나제 (EC 2.7.1.112); [이소시트레이트 탈수소효소 (NADP+)] 키나제 (EC 2.7.1.116); [미오신 경쇄] 키나제 (EC 2.7.1.117); 하이그로마이신-B 키나제 (EC 2.7.1.119); 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 (EC 2.7.1.123); 로돕신 키나제 (EC 2.7.1.125); [베타-아드레날린-수용체] 키나제 (EC 2.7.1.126); [미오신 중쇄] 키나제 (EC 2.7.1.129); [Tau 단백질] 키나제 (EC 2.7.1.135); 매크롤라이드 2'-키나제 (EC 2.7.1.136); I-포스파티딜이노시톨 3-키나제 (EC 2.7.1.137); [RNA-폴리머라제]-소단위 키나제 (EC 2.7.1.141); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 (EC 2.7.1.153); 및 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 3-키나제 (EC 2.7.1.154). 그룹 I은 지질 키나제 계열 (321 서열)을 추가로 포함한다. 이들 키나제는 하기를 포함한다: I-포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 5-키나제 (EC 2.7.1.68); I D-미요-이노시톨-삼인산 3-키나제 (EC 2.7.1.127); 이노시톨-테트라키스포스페이트 5-키나제 (EC 2.7.1.140); I-포스파티딜이노시톨-5-포스페이트 4-키나제 (EC 2.7.1.149); I-포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제 (EC 2.7.1.150); 이노시톨-폴리포스페이트 멀티키나제 (EC 2.7.1.151); 및 이노시톨-헥사키스포스페이트 키나제 (EC 2.7.4.21). 그룹 I은 ATP-그라스프 키나제 (729 서열)을 추가로 포함하고, 이 키나제는 이노시톨-테트라키스포스페이트 I-키나제 (EC 2.7.1.134); 피루베이트, 포스페이트 디키나제 (EC 2.7.9.1); 및 피루베이트, 물 디키나제 (EC 2.7.9.2)를 포함한다.

그룹 II (17,071 서열) 키나제는 로스만-유사 키나제를 편입한다. 그룹 II은 P-루프 키나제 계열 (7,732 서열)을 포함한다. 이들은 글루코노키나제 (EC 2.7.1.12); 포스포리불로키나제 (EC 2.7.1.19); 티미딘 키나제 (EC 2.7.1.21); 리보실니코틴아미드 키나제 (EC 2.7.1.22); 데포스포-CoA 키나제 (EC 2.7.1.24); 아데닐릴설페이트 키나제 (EC 2.7.1.25); 판토테네이트 키나제 (EC 2.7.1.33); 단백질 키나제 (박테리아) (EC 2.7.1.37); 우리딘 키나제 (EC 2.7.1.48); 시키메이트 키나제 (EC 2.7.1.71); 데옥시시티딘 키나제 (EC 2.7.1.74); 데옥시아데노신 키나제 (EC 2.7.1.76); 폴리뉴클레오타이드 5'-하이드록실-키나제 (EC 2.7.1.78); 6-포스포프룩토-2-키나제 (EC 2.7.1.105); 데옥시구아노신 키나제 (EC 2.7.1.113); 테트라아실디사카라이드 4'-키나제 (EC 2.7.1.130); 데옥시뉴클레오사이드 키나제 (EC 2.7.1.145); 아데노실코빈아미드 키나제 (EC 2.7.1.156); 폴리포스페이트 키나제 (EC 2.7.4.1); 포스포메발로네이트 키나제 (EC 2.7.4.2); 아데닐레이트 키나제 (EC 2.7.4.3); 뉴클레오사이드-포스페이트 키나제 (EC 2.7.4.4); 구아닐레이트 키나제 (EC 2.7.4.8); 타이미딜레이트 키나제 (EC 2.7.4.9); 뉴클레오사이드-삼인산-아데닐레이트 키나제 (EC 2.7.4.10); (데옥시)뉴클레오사이드-포스페이트 키나제 (EC 2.7.4.13); 사이티딜레이트 키나제 (EC 2.7.4.14); 및 우리딜레이트 키나제 (EC 2.7.4.22)를 포함한다. 그룹 II은 포스포에놀피루베이트 카복시키나제 계열 (815 서열)을 추가로 포함한다. 이들 효소는 단백질 키나제 (HPr 키나제/포스파타제) (EC 2.7.1.37); 포스포에놀피루베이트 카복시키나제 (GTP) (EC 4.1.1.32); 및 포스포에놀피루베이트 카복시키나제 (ATP) (EC 4.1.1.49)를 포함한다. 그룹 II은 포스포글리세레이트 키나제 (1,351 서열) 계열을 추가로 포함한다. 이들 효소는 포스포글리세레이트 키나제 (EC 2.7.2.3) 및 포스포글리세레이트 키나제 (GTP) (EC 2.7.2.10)을 포함한다. 그룹 II은 아스파르토키나제 계열 (2,171 서열)을 추가로 포함한다. 이들 효소는 카바메이트 키나제 (EC 2.7.2.2); 아스파르테이트 키나제 (EC 2.7.2.4); 아세틸글루타메이트 키나제 (EC 2.7.2.8 1); 글루타메이트 5-키나제 (EC 2.7.2.1) 및 우리딜레이트 키나제 (EC 2.7.4.)를 포함한다. 그룹 II은 포스포프룩토키나제-유사 키나제 계열 (1,998 서열)을 추가로 포함한다. 이들 효소는 6-포스포프룩토키나제 (EC 2.7.1.1 1); NAD(+) 키나제 (EC 2.7.1.23); I-포스포프룩토키나제 (EC 2.7.1.56); 디포스페이트-푸룩토오스-6-포스페이트 I-인산전달효소 (EC 2.7.1.90); 스핑가닌 키나제 (EC 2.7.1.91); 디아실글리세롤 키나제 (EC 2.7.1.107); 및 세라미드 키나제 (EC 2.7.1.138)을 포함한다. 그룹 II은 리보키나제-유사 계열 (2,722 서열)을 추가로 포함한다. 이들 효소는 하기를 포함한다: 글루코키나제 (EC 2.7.1.2); 케토헥소키나제 (EC 2.7.1.3); 프룩토키나제 (EC 2.7.1.4); 6-포스포프룩토키나제 (EC 2.7.1.11); 리보키나제 (EC 2.7.1.15); 아데노신 키나제 (EC 2.7.1.20); 피리독살 키나제 (EC 2.7.1.35); 2-데하이드로-3-데옥시글루코노키나제 (EC 2.7.1.45); 하이드록시메틸피리미딘 키나제 (EC 2.7.1.49); 하이드록시에틸티아졸 키나제 (EC 2.7.1.50); I-포스포프룩토키나제 (EC 2.7.1.56); 이노신 키나제 (EC 2.7.1.73); 5-데하이드로-2-데옥시글루코노키나제 (EC 2.7.1.92); 타가토스-6-포스페이트 키나제 (EC 2.7.1.144); ADP-의존적 포스포프룩토키나제 (EC 2.7.1.146); ADP-의존적 글루코키나제 (EC 2.7.1.147); 및 포스포메틸피리미딘 키나제 (EC 2.7.4.7). 그룹 II은 티아민 파이로포스포키나제 계열 (175 서열)을 추가로 포함하고, 이것은 티아민 파이로포스포키나제 (EC 2.7.6.2)를 포함한다. 그룹 II은 글리세레이트 키나제 계열 (107 서열)을 추가로 포함하고, 이것은 글리세레이트 키나제 (EC 2.7.1.31)를 포함한다.

그룹 III 키나제 (10,973 서열)는 페레독신-유사 폴드 키나제를 포함한다. 그룹 III은 뉴클레오사이드-디포스페이트 키나제 계열 (923 서열)을 추가로 포함한다. 이들 효소는 뉴클레오사이드-디포스페이트 키나제 (EC 2.7.4.6)를 포함한다. 그룹 III은 HPPK 키나제 계열 (609 서열)을 추가로 포함한다. 이들 효소는 2-아미노-4-하이드록시-6-하이드록시메틸디하이드로프테리딘 파이로포스포키나제 (EC 2.7.6.3)를 포함한다. 그룹 III은 구아니도 키나제 계열 (324 서열)을 추가로 포함한다. 이들 효소는 구아니도아세테이트 키나제 (EC 2.7.3.1); 크레아틴 키나제 (EC 2.7.3.2); 아르기닌 키나제 (EC 2.7.3.3); 및 롬브리신 키나제 (EC 2.7.3.5)를 포함한다. 그룹 III은 히스티딘 키나제 계열 (9,117 서열)을 추가로 포함한다. 이들 효소는 단백질 키나제 (히스티딘 키나제) (EC 2.7.1.37); [피루베이트 탈수소효소 (리포아미드)] 키나제 (EC 2.7.1.99); 및 [3-메틸-2-옥시부타노에이트 탈수소효소(리포아미드)] 키나제 (EC 2.7.1.115)를 포함한다.

그룹 IV 키나제 (2,768 서열)는 리보뉴클레아제 H-유사 키나제를 편입한다. 이들 효소는 하기를 포함한다: 헥소키나제 (EC 2.7.1.1); 글루코키나제 (EC 2.7.1.2); 프룩토키나제 (EC 2.7.1.4); 람눌로키나제 (EC 2.7.1.5); 만노키나제 (EC 2.7.1.7); 글루코노키나제 (EC 2.7.1.12); L-리불로키나제 (EC 2.7.1.16); 크실룰로키나제 (EC 2.7.1.17); 에리트리톨 키나제 (EC 2.7.1.27); 글리세롤 키나제 (EC 2.7.1.30); 판토테네이트 키나제 (EC 2.7.1.33); D-리불로키나제 (EC 2.7.1.47); L-푸콜로키나제 (EC 2.7.1.51); L-크실룰로키나제 (EC 2.7.1.53); 알로스 키나제 (EC 2.7.1.55); 2-데하이드로-3-데옥시갈락토노키나제 (EC 2.7.1.58); N-아세틸글루코사민 키나제 (EC 2.7.1.59); N-아실만노스아민 키나제 (EC 2.7.1.60); 폴리포스페이트-글루코오스 인산전달효소 (EC 2.7.1.63); 베타-글루코사이드 키나제 (EC 2.7.1.85); 아세테이트 키나제 (EC 2.7.2.1); 부티레이트 키나제 (EC 2.7.2.7); 분지쇄-지방산 키나제 (EC 2.7.2.14); 및 프로피오네이트 키나제 (EC 2.7.2.15).

그룹 V 키나제 (1,119 서열)는 TIM β-배럴 키나제를 편입한다. 이들 효소는 피루베이트 키나제 (EC 2.7.1.40)를 포함한다.

그룹 VI 키나제 (885 서열)는 GHMP 키나제를 편입한다. 이들 효소는 갈락토키나제 (EC 2.7.1.6); 메발로네이트 키나제 (EC 2.7.1.36); 호모세린 키나제 (EC 2.7.1.39); L-아라비노키나제 (EC 2.7.1.46); 푸코키나제 (EC 2.7.1.52); 시키메이트 키나제 (EC 2.7.1.71); 4-(시티딘 5'-디포스포)-2-C-메틸-D-에리트리올 키나제 (EC 2.7.1.148); 및 포스포메발로네이트 키나제 (EC 2.7.4.2)를 포함한다.

VII족 키나제 (1,843 서열)는 공기 합성효소-유사 키나제를 편입한다. 이들 효소는 티아민-포스페이트 키나제 (EC 2.7.4.16) 및 셀레나이드, 물 디키나제 (EC 2.7.9.3)를 포함한다.

VIII족 키나제 (565 서열)는 리보플라빈 키나제 (565 서열)를 편입한다. 이들 효소는 리보플라빈 키나제 (EC 2.7.1.26)를 포함한다.

IX족 키나제 (197 서열)는 디하이드록시아세톤 키나제를 편입한다. 이들 효소는 글리세론 키나제 (EC 2.7.1.29)를 포함한다.

그룹 X 키나제 (148 서열)는 추정 글리세레이트 키나제를 편입한다. 이들 효소는 글리세레이트 키나제 (EC 2.7.1.31)를 포함한다.

그룹 XI 키나제 (446 서열)는 폴리포스페이트 키나제를 편입한다. 이들 효소는 폴리포스페이트 키나제 (EC 2.7.4.1)를 포함한다.

그룹 XII 키나제 (263 서열)는 내재성 막 키나제를 편입한다. 그룹 XII은 돌리콜 키나제 계열을 포함한다. 이들 효소는 돌리콜 키나제 (EC 2.7.1.108)를 포함한다. 그룹 XII은 운데카프레놀 키나제 계열을 추가로 포함한다. 이들 효소는 운데카프레놀 키나제 (EC 2.7.1.66)를 포함한다.

키나제는 수많은 세포성 대사 및 신호전달 경로에서 필수적인 역할을 하고, 구조적, 생화학적, 및 세포성 수준에서 가장 많이 연구된 효소 중 하나이다. 전체 키나제가 동일한 포스페이트 공여체 (대개의 경우, ATP)를 이용하고 분명하게 동일한 포스포릴 이동 반응을 촉매화한다는 사실에도 불구하고, 이들은 그것의 구조적 폴드 및 기질 인식 기전에서 현저한 다양성을 표시한다. 이것은 아마 그것의 기질의 구조 및 특성의 다양한 성질에 크게 기인한다.

미토겐 -활성화된 단백질 키나제 ( MAPK )-활성화된 단백질 키나제 (MK2 및 MK3)

MAPK-활성화된 단백질 키나제 (MAP-KAPKs)의 상이한 그룹은 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPKs)의 다운스트림으로 정의되었다. 이들 효소는 MAPKs의 직접적인 기질이 아닌 표적 단백질에 신호를 이전시키지 않고, 따라서, 다양한 세포성 기능에 MAPK 캐스케이드로 인산화-의존적 신호전달을 중계하는 작용을 한다. 이들 그룹 중 하나는 하기 3개의 MAPKAPKs에 의해 형성된다: MK2, MK3 (또한 3pK로서 공지됨), 및 MK5 (또한 PRAK로 지정됨). 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (또한 일명 “MAPKAPK2”, “MAPKAP-K2”, “MK2”)는 세린/트레오닌 (Ser/Thr) 단백질 키나제 계열의 키나제이다. MK2는 MK3에 고도로 상동성이다 (대략 75% 아미노산 동일성). MK2 및 MK3의 키나제 도메인은 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 (CaMK), 포스포릴라제 b 키나제, 및 리보솜 S6 키나제 (RSK) 동형체의 C-말단 키나제 도메인 (CTKD)에 가장 유사하다 (대략 35% 내지 40% 동일성). MK2 유전자는 370 아미노산 (MK2A) 및 400 아미노산 (MK2B)의 2개의 대안적으로 스플라이싱된 전사체를 인코딩한다. MK3 유전자는 382 아미노산의 1개 전사체를 인코딩한다. MK2- 및 MK3 단백질은 고도로 상동성이지만, MK2A는 더 짧은 C-말단 영역을 보유한다. MK2B의 C-말단은 하기를 함유한다: 작용성 양분 핵 국재화 서열 (NLS) (Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Arg-Arg-Lys-Lys; 서열식별번호: 21) (더 짧은 MK2A 동형체에서 존재하지 않음, 대안적인 스플라이싱이 MK2 동형체의 세포성 국재화를 결정하는 것을 나타냄). MK3은 유사한 핵 국재화 서열을 보유한다. MK2B 및 MK3 둘 모두에서 발견된 핵 국재화 서열은 하기를 포함하고: D 도메인 (Leu-Leu-Lys-Arg-Arg-Lys-Lys; 서열식별번호: 22), 이것은 p38α 및 p38β와 MK2B 및 MK3의 특이적 상호작용을 매개한다고 밝혀졌다. MK2B 및 MK3은 또한 NLS 및 D 도메인에 대해 작용성 핵 방출 신호 (NES) 위치한 N-말단을 보유한다. MK2B내 NES는, 렙토마이신 B에 의해 저해될 수 있는 과정인, 자극 이후 핵 방출을 유발하기에 충분하다. MK2 및 MK3내 촉매 도메인에 대한 서열 N-말단은 프롤린 풍부하고, 연구가, MK2에 대하여, 시험관내 c-Abl의 SH3 도메인에 결합을 매개하기 위해 보여준, 1 (MK3) 또는 2 (MK2) 추정 Src 상동성 3 (SH3) 도메인-결합 부위를 함유한다. 최근 연구는 상기 도메인이 MK2-매개된 세포 이동에 관여되는 것을 시사한다.

MK2B 및 MK3은 정지 세포의 핵에서 우세하게 위치하고 반면에 MK2A는 세포질에서 존재한다. MK2B 및 MK3 둘 모두는 스트레스 자극시 염색체 영역 유지 단백질 (CRM1)-의존적 기전을 통해 세포질에 빠르게 방출된다. 키나제의 활성화 루프 내에 Thr334의 인산화모방 돌연변이가 MK2B의 세포질 국재화를 향상시킴에 따라, MK2B의 핵 방출은 키나제 활성화에 의해 매개되는 것처럼 보인다. 이론에 의해 제한됨 없이, MK2B 및 MK3이 구성적으로 활성 핵 국재화 신호 (NLS) 및 인산화-조절된 핵 방출 신호 (NES)를 함유할 수 있다는 것이 생각된다.

MK2 및 MK3은, 심장, 폐, 신장, 생식 기관 (유선 및 고환), 피부 및 골격 근육 조직에서, 뿐만 아니라 면역-관련된 세포 예컨대 백혈구/백혈구 및 수지상 세포에서 증가된 상대 발현으로, 도처에 발현되는 것처럼 보인다.

MK2 및 MK3 활성의 활성화

p38α 및 p38β의 다양한 활성제는 MK2 및 MK3 활성을 강력하게 자극시킨다. p38은 하기 4개의 프롤린-지향된 부위상에 MK2의 시험관내 및 생체내 인산화를 매개한다: Thr25, Thr222, Ser272, 및 Thr334. 이들 부위 중에서, Thr25만이 MK3에서 보존되지 않는다. 이론에 의해 제한됨 없이, 인산화된 Thr25의 기능이 미공지되는 반면, 2개의 SH3 도메인-결합 부위 사이 그것의 위치는 단백질-단백질 상호작용을 조절할 수 있다는 것을 시사한다. MK2내 Thr222 (MK3내 Thr201)는 키나제 도메인의 활성화 루프에서 위치하고 MK2 및 MK3 키나제 활성에 필수적인 것으로 나타났다. MK2내 Thr334 (MK3내 Thr313)는 촉매 도메인에 대해 C-말단 위치하고 키나제 활성에 필수적이다. MK2의 결정 구조는 분해되었고, 이론에 의해 제한됨 없이, Thr334 인산화가 MK2 핵 도입 및 방출에 대하여 스위치로서 작용할 수 있다는 것을 시사한다. Thr334의 인산화는 또한 촉매 도메인에 MK2의 C 말단의 결합, NES 방출 및 핵 방출 촉진을 약화 또는 방해할 수 있다.

연구는, p38이 핵에서 MK2 및 MK3를 활성화할 수 있는 반면, 또한 p38 안정화 및 국재화를 지시하는 인산화-의존적 형태적 스위치에 의해 MK2 및 MK3의 활성화 및 핵 방출이 커플링되고, p38 자체의 세포성 위치가 MK2 및 가능하게는 MK3에 의해 제어된다는 것을 실험적 증거가 시사한다는 것을 보여주었다. 추가의 연구는 핵 p38이 MK2의 인산화 및 활성화 이후 MK2와 복합체로 세포질에 방출되는 것을 보여주었다. p38과 MK2 사이 상호작용이 p38 안정화에 중요할 수 있는 것은, p38 수준이 MK2-결핍된 세포에서 낮고 촉매적으로 불활성 MK2 단백질의 발현이 p38 수준을 회복하는 것을 연구가 나타냈기 때문이다.

기질 및 기능

MK2는 MK3과 많은 기질을 공유한다. 모든 효소는 비교할만한 기질 선호를 갖고 펩타이드 기질을 유사한 동력학 상수로 인산화한다. MK2에 의해 효율적인 인산화에 요구된 최소 서열은 하기인 것으로 밝혀졌다: Hyd-Xaa-Arg-Xaa-Xaa-pSer/pThr (서열식별번호: 22) (여기서 Hyd는 큰 부피의, 소수성 잔기이다).

축적한 증거는 MK2가, 비제한적으로, 하기를 포함하는, 다양한 단백질을 인산화하는 것을 보여주었다: 5-리포옥시게나제 (ALOX5), 세포 분열 주기 25 동족체 B (CDC25B), 세포 분열 주기 25 동족체 C (CDC25C), 배아 치명적, 비정상 시력, 드로소필라-유사 1 (ELAVL1), 이종 핵 리보핵단백질 A0 (HNRNPA0), 열충격 인자 단백질 1 (HSF1), 열충격 단백질 베타-1 (HSPB1), 케라틴 18 (KRT18), 케라틴 20 (KRT20), LIM 도메인 키나제 1 (LIMK1), 림프구-특이 단백질 1 (LSP1), 폴리아데닐레이트-결합 단백질 1 (PABPC1), 폴리(A)-특이적 리보뉴클레아제 (PARN), CAMP-특이적 3’,5’-환식 포스포디에스테라제 4A (PDE4A), RCSD 도메인 containing 1 (RCSD1), 리보솜 단백질 S6 키나제, 90kDa, 폴리펩타이드 3 (RPS6KA3), TGF-베타 활성화된 키나제 1/MAP3K7 결합 단백질 3 (TAB3), 및 트리스테트라프롤린 (TTP/ZFP36).

열-충격 단백질 베타-1 (또한 일명 HSPB1 또는 HSP27)은 정상 세포내 도처에 존재하고 작은 열-충격 단백질 계열의 구성원인 스트레스-유도성 세포질 단백질이다. HSPB1의 합성은 열충격 및 다른 환경적 또는 병리생리학적 스트레스, 예컨대 UV 방사선, 저산소증 및 허혈에 의해 유도된다. 열내성에서 그것의 추정 역할 이외에, HSPB1은 스트레스성 조건에 노출된 세포의 생존 및 회복에 관여된다.

실험적 증거는 사이토카인 생합성 및 세포 이동의 조절에서 p38에 대한 역할을 지지한다. 마우스내 mk2 유전자의 표적화된 결실은, p38이 많은 유사한 키나제의 활성화를 매개하여도, MK2가 이들 p38-의존적 생물학적 과정을 책임지는 주요 키나제인 것처럼 보이는 것을 시사하였다. MK2의 손실은 (i) 사이토카인 예컨대 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α), 인터류킨-6 (IL-6), 및 감마 인터페론 (IFN-γ)의 리포폴리사카라이드 (LPS)-유도된 합성 및 (ii) 마우스 배아 섬유아세포, 평활근 세포, 및 중성구의 이동에서 결함을 초래한다.

염증성 및 면역 반응에서 MK2에 대한 역할과 일관되게, MK2-결핍 마우스는 리스테리아 모노사이토게네스 감염에 대해 증가된 감수성을 보여주었고 국소 허혈 이후 염증-매개된 뉴런의 사망을 감소시켰다. p38 단백질의 수준이 또한 MK2-결핍된 세포에서 유의미하게 감소되기 때문에, 이들 표현형이 단독으로 MK2의 손실에 기인하였는지를 구별하는 것이 필요하였다. 이를 달성하기 위해, MK2 돌연변이체는 MK2-결핍된 세포내 발현되었고, 결과는 MK2의 촉매적 활성이 p38 수준을 회복하는데 필요하지 않았지만 사이토카인 생합성을 조절하는데 요구되었다는 것을 나타냈다.

MK2의 녹아웃 또는 녹다운 연구는 활성화된 MK2가 IL-6 mRNA의 AU-풍부 3’ 미번역된 영역과 상호작용하는 단백질의 인산화를 통해 IL-6 mRNA의 안정성을 향상시킨다는 강한 지지를 제공한다. 특히, MK2가 주요하게 IL-6 RNA를 안정화하는 mRNA-결합 단백질인, hnRNPA0의 인산화를 책임지는 것이 나타났다. 또한, 다양한 염증성 질환을 조사하는 몇 개의 추가의 연구는 전-염증 사이토카인, 예컨대 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 IL-8의 수준이 안정적인 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 가진 환자로부터 또는 담배 흡연자의 폐포 대식세포로부터 유도된 가래에서 증가되는 것을 밝혀냈다 (Keatings V. 등, Am J Resp Crit Care Med, 1996, 153: 530-534; Lim, S. 등, J Respir Crit Care Med, 2000, 162: 1355-1360).

mRNA 번역의 조절.

MK2 넉아웃 마우스 또는 MK2-결핍된 세포를 이용한 이전의 연구는 MK2가, 그것의 mRNA의 번역의 속도의 증가에 의해, TNF-α, IL-1, 및 IL-6을 포함한, 염증성 사이토카인의 생산을 증가시킨다는 것을 보여주었다. TNF-α의 전사, 가공, 및 쉐딩에서 유의미한 감소 없음은 MK2-결핍 마우스에서 검출될 수 있다. p38 경로는 mRNA 안정성 조절에서 중요한 역할을 한다고 공지되고, MK2는 p38이 상기 기능을 매개하는 표적을 유사하게 나타낸다. MK2-결핍 마우스를 사용한 연구는 MK2의 촉매적 활성이 사이토카인 생산 및 이동에 관한 그것의 효과에 필요하다는 것을 나타냈고, 이론에 의해 제한됨 없이, MK2가 mRNA 안정성에 관여된 표적을 인산화하는 것을 시사하였다. 상기와 일관되게, MK2는, RNA-결합 단백질의 ELAV (드로소필라 멜라노가스테르내 배아-치명적인 비정상 시각적) 계열의 구성원을 도처에 발현된, 이종 핵 리보핵단백질 (hnRNP) A0, 트리스테트라프롤린 (TTP), 폴리(A)-결합 단백질 PABP1, 및 HuR을 결합하고/하거나 인산화한다고 보여졌다. 이들 기질은 3’ 미번역된 영역에서 AU-풍부 요소를 함유하는 mRNAs를 결합하거나 상기와 공동정제한다고 공지되고, MK2가 AU-풍부 mRNAs 예컨대 TNF-α의 안정성을 조절할 수 있다는 것을 시사한다. MK3이 유사한 역할을 하는지는 현재 미공지이지만, MK2-결핍된 섬유아세포의 LPS 치료가 hnRNP A0 인산화를 완전히 폐지시켰고, MK3이 MK2의 손실을 보상할 수 없다는 것을 시사하였다.

MK3은 MK2와 함께 진핵 연신 인자 2 (eEF2) 키나제의 인산화에 참여한다. eEF2 키나제는 eEF2를 인산화하고 불활성화한다. eEF2 활성은 번역 동안 mRNA의 연신에 결정적이고, Thr56에서 eEF2의 인산화는 mRNA 번역의 종료를 초래한다. Ser377에서 eEF2 키나제의 MK2 및 MK3 인산화는 이들 효소가 eEF2 키나제 활성을 조정할 수 있고 이로써 mRNA 번역 연신을 조절할 수 있다는 것을 시사한다.

MK2 및 MK3에 의한 전사 조절

많은 MKs에 유사한, 핵 MK2는 cAMP 반응 인자 결합 (CREB), 활성화 전사 인자-1 (ATF-1), 혈청 반응 인자 (SRF), 및 전사 인자 ER81의 인산화에 기여한다. 야생형 및 MK2-결핍된 세포의 비교는 MK2가 스트레스에 의해 유도된 주요 SRF 키나제인 것을 드러냈고, 스트레스-매개된 급초기 반응에서 MK2에 대한 역할을 시사하였다. MK2 및 MK3 둘 모두는 생체내 염기성 나선-루프-나선 전사 인자 E47과 상호작용하고 시험관내 E47을 인산화한다. E47의 MK2-매개된 인산화는 E47의 전사 활성을 억압하고 이로써 E47-의존적 유전자 발현을 억제한다고 밝혀졌고, MK2 및 MK3이 조직-특이적 유전자 발현 및 세포 분화를 조절할 수 있다는 것을 시사하였다.

MK2 및 MK3의 다른 표적

몇 개의 다른 MK2 및 MK3 기질은 또한, 몇 개의 생물학적 과정에서 MK2 및 MK3의 다양한 기능을 반영하여, 확인되었다. 스캐폴딩 단백질 14-3-3ζ는 생리적 MK2 기질이다. 연구는 14-3-3ζ가, 단백질 키나제, 포스파타제, 및 전사 인자를 포함한, 세포 신호전달 경로의 수많은 구성요소와 상호작용하는 것을 나타낸다. 추가의 연구는 Ser58에서 14-3-3ζ의 MK2-매개된 인산화가 그것의 결합 활성을 타협하는 것을 보여주었고, MK2가 14-3-3ζ에 의해 정상적으로 조절된 몇 개의 신호전달 분자의 조절에 영향을 미칠 수 있다는 것을 시사한다.

추가의 연구는 MK2가 또한 Ser77에서 7-구성원 Arp2 및 Arp3 복합체 (p16-Arc)의 p16 소단위를 인산화하고 상기와 상호작용하는 것을 보여주었다. p16-Arc는 액틴 세포골격 조절에서 역할을 갖고, MK2가 이 과정에서 관여될 수 있다는 것을 시사한다. 추가 연구는 작은 열충격 단백질 HSPB1, 림프구-특이 단백질 LSP-1, 및 비멘틴이 MK2에 의해 인산화되는 것을 보여주었다. HSPB1은 분자 차페론으로서 작용할 수 있고 세포를 열충격 및 산화 스트레스로부터 보호할 수 있는 큰 올리고머를 형성한다. 인산화시, HSPB1은 큰 올리고머를 형성하는 그것의 능력을 상실하고 액틴 중합을 차단할 수 없고, HSPB1의 MK2-매개된 인산화가 달리 스트레스 동안 탈안정화될 액틴 동력학 조절을 목표로 한 항상성 기능을 작용한다는 것을 시사한다. MK3은 또한 시험관내 및 생체내 HSPB1을 인산화한다고 보여졌지만, 스트레스성 상태 동안 그것의 역할은 아직 설명되지 않았다.

HSPB1이 폴리유비퀴틴 사슬 및 시험관내 및 생체내 26S 프로테아솜에 결합하는 것이 또한 보여졌다. 유비퀴틴-프로테아솜 경로는 그것의 주요 저해제, I 카파 B-알파 (IκB-알파)를 분해함으로써 전사 인자 NF-카파 B (NF-κB)의 활성화에서 관여되고, HSPB1의 과발현이 에토포시드, TNF-알파, 및 인터류킨-1 베타 (IL-1β)에 의해 유도된 NF-카파B (NF-κB) 핵 재국재화, DNA 결합, 및 전사 활성을 증가시키는 것이 보여졌다. 추가로, 이전의 연구는 HSPB1이, 스트레스 상태 하에서, 유비퀴틴화된 단백질, 예컨대 인산화된 I 카파 B-알파 (IκB-알파)의 분해를 선호한다는 것; 및 HSPB1의 상기 기능이 NF-카파 B (NF-κB) 활성의 향상을 통해 그것의 항-세포자멸적 특성을 설명한다는 것을 시사하였다 (Parcellier, A. 등, Mol Cell Biol, 23(16): 5790-5802, 2003).

MK2 및 MK3은 또한 5-리폭시게나제를 인산화할 수 있다. 5-리폭시게나제는 염증성 매개체, 류코트리엔의 형성에서 초기 단계를 촉매화한다. 티로신 하이드록실라제, 글리코겐 합성효소, 및 Akt는 또한 MK2에 의해 인산화되는 것으로 보여졌다.

MK2는 Ser1210에서 종양 억제인자 단백질 투베린을 인산화하여, 14-3-3ζ에 대하여 접촉 부위를 창출한다. 투베린 및 하마틴은 mTOR-의존적 신호전달의 길항에 의해 세포 성장을 부정적으로 조절하는 작용성 복합체를 정상적으로 형성하여, MK2의 p38-매개된 활성화가 투베린에 14-3-3ζ 결합 증가에 의해 세포 성장을 조절할 수 있다는 것을 시사한다.

축적한 증거는 p38 MAPK-경로 및 신호 변환체 및 전사 3 (STAT3)-매개된 신호-변환의 활성제 사이 상호 혼선이 리포폴리사카라이드 (LPS) 도전 모델내 연속하여 활성화된 결정적 축을 형성하는 것을 시사하였다. 상기 축의 균형있는 활성화가, IL-10에 의해 크게 유도되고 STAT3 활성화에 의해 지속되는, 염증성 대식세포 반응의 유도 및 번식 둘 모두에 뿐만 아니라 분해 시기의 제어에 필수적이라는 것이 보여졌다 (Bode, J. 등, Cellular Signalling, 24: 1185-1194, 2012). 또한, 또 다른 연구는 MK2가 LPS-유도된 p65 및 IRF3-매개된 신호전달에서 MK3의 음성 조절 효과의 중화에 의해 LPS-유도성 IFNβ 유전자 발현 및 STAT3의 후속의 IFNβ-매개된 활성화를 제어한다는 것을 보여주었다. mk2 /3 녹아웃 대식세포에서, IFNβ-의존적 STAT3 활성화가 IL-10으로부터 독립적으로 발생한 것은, IFNβ-와 대조로, 손상된 IL-10 발현이 mk2 /3 녹아웃 대식세포에서 MK3의 추가의 결실시 회복되지 않기 때문이다 (Ehlting, C. 등, J. Biol. CheM., 285(27): 24113-24124).

키나제 저해

진핵 단백질 키나제는 그것의 촉매 도메인의 덕에 관련되는 상동성 단백질의 최대 상과 중 하나를 구성한다. 대부분의 관련된 단백질 키나제는 어느 하나의 세린/트레오닌 또는 티로신 인산화에 특이적이다. 단백질 키나제는 세포외 자극에 대한 세포성 반응에서 통합 역할을 한다. 따라서, 단백질 키나제의 자극은 신호 전달 시스템내 가장 흔한 활성화 기전 중 하나로 간주된다. 많은 기질은 다중 단백질 키나제에 의해 인산화를 경험한다고 공지되고, 다양한 단백질 키나제의 촉매 도메인의 1차 서열에 관한 상당한 양의 정보는 공개되어 있다. 이들 서열은 ATP 결합, 촉매작용, 및 구조적 완전성의 유지에 관여된 다수의 잔기를 공유한다. 대부분의 단백질 키나제는 양호하게 보존된 30-32 kDa 촉매 도메인을 보유한다.

연구는 단백질 키나제의 조절 인자를 확인 및 이용하도록 시도하였다. 이들 조절 인자는 저해제, 항체, 및 차단 펩타이드를 포함한다.

저해제

효소 저해제는 효소에 결합하여 이로써 효소 활성을 감소시키는 분자이다. 저해제의 결합은 기질이 효소의 활성 부위에 진입하는 것을 중지시킬 수 있고/있거나 (키나제의 ATP 결합 부위에 지향된 저해제에서와 같이) 그것의 반응으로부터 효소를 방해할 수 있다. 저해제 결합은 가역적 또는 비가역적이다. 비가역적 저해제는 보통 효소와 반응하고 (예를 들면, 효소 활성에 필요한 주요 아미노산 잔기의 변형에 의해) 화학적으로 변화하여 이로써 그것의 반응을 더 이상 촉매화시킬 수 없다. 그에 반해서, 가역적 저해제는 비공유적으로 결합하고, 이들 저해제가 효소, 효소-기질 복합체, 또는 둘 모두에 결합하는지에 따라 상이한 유형의 저해가 생산된다.

효소 저해제는 종종 그것의 특이성 및 효력에 의해 평가된다. 용어 “특이성”은 상기 맥락에서 사용된 바와 같이 저해제의 선택적 부착 또는 다른 단백질에 결합의 그 부족을 지칭한다. 용어 “효력”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 효소를 저해하기 위해 필요한 저해제의 농도를 나타내는, 저해제의 해리 상수를 지칭한다.

단백질 키나제의 저해제는 단백질 키나제 활성 조절에서 도구로서 사용을 위하여 연구되었다. 저해제는, 예를 들면, 하기와 함께 사용을 위하여 연구되었다: 사이클린-의존적 (Cdk) 키나제, MAP 키나제, 세린/트레오닌 키나제, Src 계열 단백질 티로신 키나제, 티로신 키나제, 칼모듈린 (CaM) 키나제, 카세인 키나제, 체크포인트 키나제 (Chkl), 글리코겐 합성효소 키나제 3 (GSK-3), c-Jun N-말단 키나제 (JNK), 미토겐-활성화된 단백질 키나제 1 (MEK), 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 단백질 키나제 A, Akt (단백질 키나제 B), 단백질 키나제 C, 단백질 키나제 G, 단백질 티로신 키나제, Raf 키나제, 및 Rho 키나제.

소분자 MK2 저해제

다른 키나제에 대하여 적어도 보통의 선택성으로 MK2를 표적하는 개별 저해제가 설계되는 동안, 양호한 용해도 및 투과도로 화합물을 창출하는 것은 어려웠다. 그 결과, 생체내 전-임상 연구로 진전된 상대적으로 소수의 생화학적으로 효율적인 MK2 저해제가 있다 (항-염증성 약물 발견용 표적으로서 Edmunds, J. 및 Talanian, MAPKAP Kinase 2 (MK2). In Levin, J 및 Laufer, S (Ed.), RSC Drug Discovery Series No.26, p 158-175, the Royal Society of Chemistry, 2012; 그 전체가 참고로 편입됨).

대다수의 개시된 MK2 저해제는 결정학적 또는 생화학적 연구에 의해 드러난 바와 같이 고전적 유형 I 저해제이다. 이와 같이, 이들은 키나제의 ATP 부위에 결합하고 따라서 키나제의 인산화 및 활성화를 제어하기 위해 세포내 ATP (추정된 농도 1 mM- 5 mM)와 경쟁한다. 상기 소분자 MK2 저해제의 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다:

및

차단 펩타이드

펩타이드는 2종 이상의 아미노산의 사슬로 구성되어 이로써 사슬에서 한 아미노산의 카복실기가 펩타이드 결합을 통해 다른 것의 아미노기에 연결되는 화합물이다. 펩타이드는 특히 단백질 구조 및 기능의 연구에서 사용되어 왔다. 합성 펩타이드는 특히 단백질-펩타이드 상호작용이 발생하는 것을 보기 위해 프로브로서 사용될 수 있다. 저해 펩타이드는 특히 단백질 키나제, 암 단백질 및 다른 장애의 저해에 관한 펩타이드의 효과를 조사하기 위한 임상 연구에서 사용될 수 있다.

몇 개의 차단 펩타이드의 사용이 연구되어 왔다. 예를 들면, 세포외 신호-조절된 키나제 (ERK), MAPK 단백질 키나제는 세포성 증식 및 분화에 필수적이다. MAPKs의 활성화는 캐스케이드 기전을 요구하고 이로써 MAPK는 업스트림 MAPKK (MEK)에 의해 인산화된 다음, 이어서, 제3 키나제 MAPKKK (MEKK)에 의해 인산화된다. ERK 저해 펩타이드는 ERK에 대한 결합에 의해 MEK 유인으로서 기능한다.

합성 펩타이드 오토캄타이드-2 관련된 저해 펩타이드 (AIP)는 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 II (CaMKII)의 고도로 특이적이고 강력한 저해제이다. AIP는 오토캄타이드-2의 비-인산화가능한 유사체, CaMKII용 고도로 선택적 펩타이드 기질이다. AIP는 100 nM의 IC50으로 CaMKII를 저해한다 (IC50는 50% 억제율을 수득하기 위해 요구된 저해제의 농도이다). AIP 저해는 신타이드-2 (CaMKII 펩타이드 기질) 및 ATP에 대하여 비-경쟁적이지만 오토캄타이드-2에 대하여 경쟁적이다. 저해는 Ca^{2 +}/칼모듈린의 존재 또는 부재에 의해 영향을 받지 않는다. CaMKII 활성은 AIP (1 μM)에 의해 완전히 저해되지만 반면에 PKA, PKC 및 CaMKIV는 영향받지 않는다.

세포 분열 단백질 키나제 5 (Cdk5) 저해 펩타이드 (CIP)는 또 다른 차단 펩타이드이다. Cdk5는 p25와 회합하는 경우 알츠하이머병-특이적 포스포-에피토프에서 미세소관 단백질 타우를 인산화한다. p25는, 아밀로이드 β 펩타이드에 방출시 생리적 Cdk5 활성제 p35로부터 생산되는, 절단된 활성제이다. CIP로 뉴런의 감염시, CIPs는 p25/Cdk5 활성을 선택적으로 저해하고 피질 뉴런내 비정상적인 타우 인산화를 억압한다. CIP에 의해 실증된 특이성에 대한 이유는 전체적으로 이해되지 않는다.

추가의 차단 펩타이드는 하기의 저해를 위하여 연구되어 왔다: 세포외-조절된 키나제 2 (ERK2), ERK3, p38/HOG1, 단백질 키나제 C, 카세인 키나제 II, Ca^{2 +}/칼모듈린 키나제 IV, 카세인 키나제 II, Cdk4, Cdk5, DNA-의존적 단백질 키나제 (DNA-PK), 세린/트레오닌-단백질 키나제 PAK3, 포스포이노시티드 (PI)-3 키나제, PI-5 키나제, PSTAIRE (cdk 고도의 보존 서열), 리보솜 S6 키나제, GSK-4, 종자 중심 키나제 (GCK), SAPK (스트레스-활성화된 단백질 키나제), SEK1 (스트레스 신호전달 키나제), 및 초점 접착 키나제 (FAK).

단백질 기질-경쟁적 저해제

현재까지 개발된 대부분의 단백질 키나제 저해제는 ATP 경쟁자이다. 이러한 유형의 분자는 키나제의 ATP 결합 부위에 대하여 경쟁하고 그것의 특이성에서 심각한 제한으로 인해 부정확한 효과를 종종 보여준다. 이들 저해제의 낮은 특이성은 ATP 결합 부위가 다양한 단백질 키나제 중에서 고도로 보존된다는 사실에 기인한다. 비-ATP 경쟁적 저해제, 다른 한편으로, 예컨대 기질 경쟁적 저해제는 기질 결합 부위가 다양한 단백질 키나제 중에서 가변성의 특정 정도를 가짐에 따라 더욱 특이적인 것으로 예상된다.

기질 경쟁적 저해제가 보통 시험관내 표적 효소와 약한 결합 상호작용을 가져도, 연구는 화학 변형이 기질 저해제의 특이적 결합 친화도 및 생체내 효능을 개선할 수 있다는 것을 보여주었다 (Eldar-Finkelman, H. 등, Biochim, Biophys. Acta, 1804(3): 598-603, 2010). 또한, 기질 경쟁적 저해제는 많은 사례에 있어서 무세포 상태에서 보다 세포에서 더 나은 효능을 보여준다 (van Es, J. 등, Curr. Opin. Gent. Dev. 13: 28-33, 2003).

단백질 키나제 저해에서 특이성 및 효력을 향상시키기 위한 노력으로, 양면기질 저해제는 또한 개발되어 왔다. 양면기질 효소의 상이한 결합 부위에 각각 표적화된, 2개의 접합된 단편으로 이루어지는, 양면기질 저해제는 2개의 천연 기질/리간드를 모방하는 및 동시에 주어진 키나제의 2개 영역과 회합하는 단백질 키나제 저해제의 특별한 그룹을 형성한다. 양면기질 저해제의 원리 이점은, 단일-부위 저해제와 비교된 경우, 콘주게이트의 개선된 친화도 및 선택성을 초래할 수 있는 표적 효소와 더 많은 상호작용을 생성하는 그것의 능력이다. 양면기질 저해제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 뉴클레오타이드-펩타이드 콘주게이트, 아데노신 유도체-펩타이드 콘주게이트, 및 강력한 ATP-경쟁적 저해제와 펩타이드의 콘주게이트.

단백질 형질도입 도메인 (PTD)/세포 투과 단백질 (CPP)

원형질막은 세포 속에 거대분자의 도입에 대해 엄청난 장벽을 나타낸다. 그것의 효과를 발휘하기 위한 거의 모든 치료제에 대하여, 적어도 1종의 세포성 막이 횡단되어야 한다. 전통적 소분자 약제학적 발달은 단백질 기능을 조정하기 위한 능력을 가진 막 투과성 분자의 우연한 발견에 의존한다. 소분자가 우세한 치료 패러다임에 남아있어도, 많은 이들 분자는 특이성, 부작용, 및 독성의 부족으로 고통받는다. 그들 소분자보다 훨씬 우수한 단백질 조절 기능을 갖는, 정보-풍부 거대분자는 분자, 세포성, 및 구조적 데이터에 기반된 합리적인 약물 설계를 이용하여 창출될 수 있다. 그러나, 원형질막은 500 Da 초과 크기의 대부분의 분자에 불투과성이다. 따라서, 세포막을 교차하기 위해 및 생체내 거대분자 적하를 전달하기 위해, 세포 침투 펩타이드, 예컨대 전사의 트랜스-활성제 (Tat)의 염기성 도메인의 능력은 치료 단백질, 펩타이드, 및 핵산의 합리적인 설계를 크게 용이하게 할 수 있다.

단백질 형질도입 도메인 (PTD)은 포유동물 세포의 원형질막을 침투할 수 있는 및 막을 거쳐 많은 유형 및 분자량의 화합물을 수송할 수 있는 펩타이드의 부류이다. 이들 화합물은 효과기 분자, 예컨대 단백질, DNA, 접합된 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 및 작은 입자 예컨대 리포좀을 포함한다. PTD가 다른 단백질에 화학적으로 연결 또는 융합되는 경우, 수득한 융합 펩타이드는 여전히 세포에 진입할 수 있다. 형질도입의 정확한 기전이 미공지되어도, 이들 단백질의 내재화는 수용체-매개 또는 수송체-매개된다고 믿지 않는다. PTD는 일반적으로 10-16 아미노산 길이이고 그것의 조성물, 예컨대, 예를 들면, 아르기닌 및/또는 라이신이 풍부한 펩타이드에 따라 그룹화될 수 있다.

세포 속에 효과기 분자를 수송할 수 있는 PTD의 사용은 이들이 적하 분자의 세포성 흡수를 촉진시킴에 따라 약물의 설계에서 점점 더 매력적이게 된다. 그것의 서열에 따라 양친매성 (극성 및 무극성 말단 둘 모두를 갖는 의미) 또는 양이온성 (순 양으로 하전된 원자 함유를 의미 또는 이와 관련)으로서 일반적으로 분류된, 이들 세포-침투 펩타이드는 거대분자에 대하여 비-침습성 전달 기술을 제공한다. PTD는 종종 “Trojan 펩타이드”, “막 전좌 서열”, 또는 “세포 투과단백질” (CPPs)로서 지칭된다. PTD는 또한 세포막을 침투하기 위해 신규 HSPB1 키나제 저해제를 일조하는데 사용될 수 있다. (참고, 예를 들면, U.S. 특허 8,536,303, 및 미국특허번호8,741,849, 이들 각각의 함량은 그 전체가 본 명세서에서 참고로 편입된다).

바이러스 PTD 함유 단백질

형질도입 특성을 갖는 것으로서 기재되는 제1 단백질은 바이러스 기원이다. 이들 단백질은 여전히 PTD 작용에 대하여 가장 통상적으로 허용된 모델이다. 전사 (Tat) 및 HSV-1 VP 22 단백질의 HIV-1 교차활성인자는 가장 잘 특성규명된 바이러스 PTD 함유 단백질이다.

Tat (HIV-1 트랜스-활성제 유전자 생성물)는, 통합된 HIV-1 게놈의 강력한 전사 인자로서 작용하는, 86-아미노산 폴리펩타이드이다. Tat는, 잠복성으로 감염된 세포에서 바이러스 복제를 자극하는, 바이러스 게놈 상에서 작용한다. Tat 단백질의 전좌 특성은 정지 감염된 세포를 활성화시킬 수 있고, 사이토카인을 포함한, 많은 세포성 유전자를 조절함으로써 후속의 감염에 대하여 미감염된 세포의 프라이밍에 관여될 수 있다. Tat의 최소 PTD는 하기이다: 9 아미노산 단백질 서열 RKKRRQRRR (TAT49-57; 서열식별번호: 20). Tat의 더 긴 단편을 이용한 연구는 최대 120 kDa의 융합 단백질의 성공적인 형질도입을 실증하였다. 다중 Tat-PTD 뿐만 아니라 합성 Tat 유도체의 첨가는 막 전좌를 매개하기 위해 실증되었다. Tat PTD 함유 융합 단백질은, 세포 속에 사망-단백질을 수송하는, 암을 포함한 실험에서 치료 모이어티, 및 신경퇴행성 장애의 질환 모델로서 사용되어 왔다.

연구자가 형질도입 뒤에 생물학을 이해하기 위해 노력함에 따라, 세포막을 투과하기 위한 펩타이드의 형질도입에 의해 사용된 기전은 최근에 상당한 관심의 대상이 되어 왔다. Tat 형질도입이 비세포내이입 기전에 의해 발생한 초기 보고는 다른 세포-침투 펩타이드가 직접적인 막 파괴의 방식으로 시작되어도 인공물로서 주로 제거되었다. Tat 및 다른 PTD의 형질도입이 대음세포작용의 방식으로 발생하는 최근 발견, 세포내이입의 특화된 형태는 이들 펩타이드의 연구에서 신규한 패러다임을 창출하였다. 형질도입의 기전의 향상된 지식이 임상 성공의 최종적인 목표로 형질도입 효율 개선을 도왔다 (Snyder E. 및 Dowdy, S., Pharm ReS., 21(3): 389-393, 2004).

Tat-매개된 단백질 형질도입에 대한 현행 모델은 세포 표면에 Tat의 결합, 대음세포작용의 자극, 매크로피노솜 속에 Tat 및 적하의 흡수, 및 세포질 속으로 엔도조말 누출을 포함하는 다단계 과정이다. 제1 단계, 세포 표면에 대한 결합은 세포 표면에서 도처에 존재하는 글리칸 사슬을 통한 것으로 여겨진다. Tat에 의한 대음세포작용의 자극은 세포 표면 단백질에 결합을 포함할 미공지된 기전에 의해 발생하거나 프로테오글리칸 또는 당지질의 방식으로 발생할 것이다. 대음세포작용의 방식으로 흡수, 전체 세포 유형에 의해 사용된 유체상 세포내이입의 형태는 Tat 및 폴리아르기닌 형질도입에 요구된다. Tat 형질도입에서 최종 단계는 매크로피노솜으로부터 세포질 속으로 누출이고; 상기 과정은, 다른 인자와 함께, Tat에 의한 막의 작은 변화 및 세포질에 Tat 및 그것의 적하 (즉 펩타이드, 단백질 또는 약물 등)의 방출을 용이하게 하는 엔도솜내 pH 낙하에 의존적일 것 같다 (Snyder E. 및 Dowdy, S., Pharm ReS., 21(3): 389-393, 2004).

VP22는 HSV-1 외피 단백질, HSV 비리온의 구성품이다. VP22는 수용체 독립적인 전좌를 할 수 있고 핵에서 축적한다. VP22의 상기 특성은 단백질을 PTD 함유 펩타이드로서 분류한다. 전장 VP22를 포함한 융합 단백질은 원형질막을 거쳐 효율적으로 전좌되었다.

세포간 전좌 특성을 가진 동종단백질

동종단백질은 형태적 과정에 관여된 고도로 보존된, 전사활성화 전사 인자이다. 이들은 60 아미노산의 특이적 서열을 통해 DNA에 결합한다. DNA-결합 호메오도메인은 동종단백질의 가장 고도의 보존 서열이다. 몇 개의 동종단백질은 PTD-유사 활성을 나타내는 것으로서 기재되었고; 이들은 세포 유형 특이성 없이 에너지-독립 및 세포내이입-독립 방식으로 세포막을 거쳐 효율적인 전좌를 할 수 있다.

안테나페디아 단백질 (Antp)은 세포막을 거쳐 전좌를 할 수 있는 트랜스-활성 인자이고; 전좌를 할 수 있는 최소 서열은 단백질의 호메오도메인 (HD)의 제3 나선에 대응하는 16 아미노산 펩타이드이다. 상기 나선의 내재화는 4°C에서 발생하여, 상기 과정이 세포내이입 의존적이지 않다는 것을 시사한다. AntpHD와 융합 단백질로서 생산된 최대 100 아미노산의 펩타이드는 세포막을 침투한다.

전좌를 할 수 있는 다른 호메오도메인은 푸시 타라주 (Ftz) 및 인그레일드 (En) 호메오도메인을 포함한다. 많은 호메오도메인은 고도로 보존된 제3 나선을 공유한다.

인간 PTD

인간 PTD는 인간 환자 속에 도입시 잠재적인 면역원성 사안을 회피할 수 있다. PTD 서열을 가진 펩타이드는 하기를 포함한다: H옥사-5, Hox-A4, Hox-B5, Hox-B6, Hox-B7, HOX-D3, GAX, MOX-2, 및 FtzPTD. 이들 단백질 모두는 AntpPTD에서 발견된 서열을 공유한다. 다른 PTD, 에너지-, 수용체-, 및 세포내이입-독립 전좌를 할 수 있는, 소도-1, 인터류킨-1 (IL-1), 종양 괴사 인자 (TNF), 및 카포시-섬유아세포 성장 인자 또는 섬유아세포 성장 인자-4 (FGF-4) 신호 펩타이드로부터 소수성 서열을 포함한다. 미확인된 PTD는 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 계열의 구성원을 포함한다. FGFs는 다양한 세포의 증식 및 분화를 조절하는 폴리펩타이드 성장 인자이다. 몇 개의 공보는 염기성 섬유아세포 성장 인자 (FGF-2)가 VP-22, Tat, 및 호메오도메인과 유사한 자유로운 내재화를 나타낸다고 보고하였다. 산성 FGF (FGF-1)가 4°C만큼 낮은 온도에서 세포막을 전좌하였다는 것이 또한 보고되었다. 그러나, 확정적인 증거는 융합 단백질의 내재화 또는 전좌 특성을 책임지는 도메인에 대하여 존재하지 않는다 (Beerens, A. 등, Curr Gene Ther., 3(5): 486-494, 2003).

합성 PTD

몇 개의 펩타이드는 더 강한 PTDs를 창출하기 위한 및 PTDs가 세포막을 거쳐 단백질을 수송하는 기전을 설명하기 위한 시도에서 합성되었다. 많은 이들 합성 PTDs는 현존하는 및 양호하게 문서로 기록된 펩타이드에 기반되고, 반면에 다른 것은, PTD 기능에 대하여 결정적인 것으로 생각되는, 그것의 염기성 잔기 및/또는 양전하로 선택된다. 이들 합성 PTD의 몇몇은 현존하는 것보다 더 나은 전좌 특성을 보여주었다 (Beerens, A. 등, Curr Gene Ther., 3(5): 486-494, 2003). 예시적인 Tat-유도된 합성 PTD는, 예를 들면, 비제한적으로, 하기를 포함한다: WLRRIKAWLRRIKA (서열식별번호: 12); WLRRIKA (서열식별번호: 13); YGRKKRRQRRR (서열식별번호: 14); WLRRIKAWLRRI (서열식별번호: 15); FAKLAARLYR (서열식별번호: 16); KAFAKLAARLYR (서열식별번호: 17); 및 HRRIKAWLKKI (서열식별번호: 18).

MK2 저해제 펩타이드 치료 영역 (TD)에 융합된 PTD를 포함하는 조성물

몇 개의 MK2 저해제 펩타이드 (TD)는 합성 PTD에 합성, 융합되었고, 이들 융합된 폴리펩타이드를 포함하는 조성물의 사용이 연구되었다. 이들 폴리펩타이드는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1; MMI-0100), YARAAARQARAKALNRQLGVA (서열식별번호: 19; MMI-0200), FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3; MMI-0300), KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4; MMI-0400), HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7; MMI-0500), YARAAARDARAKALNRQLAVAA (서열식별번호: 23; MMI-0600), 및 YARAAARQARAKALNRQLAVA (서열식별번호: 24; MMI-0600-2). 시험관내 및 생체내 연구 둘 모두는 이들 폴리펩타이드가 다양한 질환, 장애 및 병태의 치료에서 유용할 수 있다는 것을 보여주었다. 이들은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 과다형성 및 신생물 (미국특허 번호 8,536,303 및 8,741,849) 염증성 장애 (미국출원 번호12/634,476 및 미국출원 번호13/934,933), 접착 (미국출원 번호12/582516), 네오스파즘으로 인한 혈관 이식편의 실패 (미국출원 번호13/114,872), 신경돌기 결과물의 개량 (미국출원 번호12, 844,815), 피부 흉터 (미국출원 번호13/829,876), 관상동맥 바이패스 혈관 이식편 실패 (미국출원 번호13/700,087) 및 사이질 폐 질환 및 폐 섬유증 (미국출원 번호13/445,759).

펩타이드 조성물은 제형 과학자에 수많은 특정한 기회를 나타낸다 (R.W.Payne 및 M.C.Manning, “Peptide formulation: challenges and strategies,” Innovations in Pharmaceutical Technology, 64-68 (2009)). 첫째, 펩타이드가 반응성 그룹을 격리시킬 수 있는 구상 구조를 갖지 않기 때문에, 펩타이드내 거의 모든 잔기의 측쇄는 완전히 용매 노출되고, 가수분해의 반응, 예를 들면, 산화 및 탈아미드화를 통해 화학적 분해를 나타낼 수 있다. 둘째, 수용액내 형태는 수용체에 결합된 경우 발견된 구조와 거의 유사성을 갖지 않을 수 있다. 셋째, 많은 펩타이드는 매우 낮은 농도에서 모노머성인 경향이 있지만, 농도가 증가되고 고도로 관련된 상태인 것처럼 거동함에 따라 자가-조립할 수 있으나, 이들 구조는 장기간 안정성에서 임의의 증가를 제공하기에 너무 일시적 또는 유동성이다. 넷째, 자기-연합하는 펩타이드의 경향은 그것의 물리적 불안정성과 연결되어, 응집물 형성의 그들의 가능성을 의미한다. 또한, 펩타이드 제형에서 존재한 부형제는 화학적으로 분해할 수 있거나, 제조 동안 다양한 표면과 상호작용할 수 있거나, 컨테이너 또는 클로저와 상호작용할 수 있거나, 펩타이드 자체와 상호작용할 수 있어서, 이로써 제조의 결정적 특성에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다 (Lars Hovgaard, 및 Sven Frokjaer, “Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins, 2^nd Ed., CRC Press (2012) pp.212-213).

TrkB는 NSCLC에서 고도로 발현된다

암 세포의 침습에서 비정상적인 조절은 그들의 전이성 잠재성과 밀접하게 관련된다. (Zhang, S. 등, “TrkB는 NSCLC에서 고도로 발현되고 Pyk2 신호전달의 BDNF-유도된 활성화 및 A549 세포의 침습을 매개한다,” BMC Cancer 2010, 10: 43). 트로포마이신-관련된 키나제 B (TrkB), Trk 계열의 구성원은 수용체 티로신 키나제로서 기능하고 종양 전이를 용이하게 한다고 간주된다. Id. 뇌-유도된 신경친화성 인자 (BDNF), TrkB에 1차 리간드 결합은 신경교세포종에서 다양한 세포성 활성, 예컨대 세포 분화, 세포자멸사, 및 침습의 조절을 초래한다. Id. TrkB는, 신경교세포종 및 난소암을 포함한, 다양한 원발성 인간 종양에서 상향조절된다. Id. 향상된 TrkB 신호전달은 정착 의존 방식으로 세포 생존을 촉진시킨다. Id. BDNF에 의해 활성화된 경우, TrkB는, 세포자멸사 및 전이의 차별적인 조절을 유도하는, 다운스트림 신호전달 분자, 예컨대 포스포이노시티드-3 키나제/단백질 키나제 B (PI3K/Akt)의 활성화로 이어진다. Id.

프롤린-풍부 티로신 키나제 2 (Pyk2)는 세포 분화, 증식 및 이동 같은 상기 필수적인 세포성 과정내 수용체 티로신 키나제 및 세포내 신호전달 분자로부터 신호를 통합하는 광범위하게 발현된 비-수용체 티로신 키나제이다. Id. Pyk2는 다양한 세포외 신호에 반응하여 빠르게 티로신 인산화되고, 활성화된 Pyk2 신호전달은 정착-독립 방식으로 세포 생존 및 이동을 촉진시킨다. Id. Pyk2의 티로신 402 (Tyr402)는 Pyk2 활성 및 기능에 필수적인 1차 자가인산화 부위로서 작용한다. Id. Tyr402의 높은 활성은 더욱 침습성 및 전이성 표현형을 가진 종양 세포에서 발견된다. Id.

TrkB의 높은 발현은 림프절 전이 및 TNM 병기와 특히 상관된, NSCLC에서 보고되었다. Id. TrkB-siRNA는 BDNF-촉진된 Pyk2 및 세포외 조절 키나제 (ERK) 활성화 및 폐 선암종 A549 세포의 침습을 방해하였다. Id. 또한, Pyk2-siRNA는 BDNF-관련된 ERK 인산화 및 세포 침윤을 저해하였다. Id. 조사자는 TrkB/Pyk2/ERK 신호전달이 A549 세포의 BDNF-유도된 침윤을 매개하는 증거로서 이들 데이터를 고려하였고, TrkB의 억압이 NSCLC내 전이의 저해 요법에 도움이 되는 표적을 제공할 수 있다는 것을 시사하였다. Id.

기재된 발명은, 종양 화학내성을 극복하기에, 종양 약제감수성을 향상시키기에 및 종양 세포의 집단을 포함한 비-소세포 폐암 고형 종양의 진행을 둔화하기에 유효할 수 있는, MK2의 세포-침투, 펩타이드-기반 저해제를 이용하여 비-소세포 폐 암종을 치료하기 위한 접근법을 제공한다.

발명의 요약

일 측면에 따르면, 기재된 발명은 종양 세포의 집단을 포함하는 비-소세포 폐암 (NSCLC) 고형 종양을 치료하는데 사용되는 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 약제학적 조성물은 치료량의 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 폴리펩타이드 또는 그것의 기능적 등가물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 그리고 상기 치료량은 종양 세포의 집단 중 표1에서 열거된 그룹으로부터 선택된 키타제의 키나제 활성을 억제하고 암 세포 증식을 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 종양 세포사를 유도하고, 종양 화학내성을 극복하고, 종양 약제감수성을 향상시키고, 상기 종양 세포의 집단의 진행을 느리게 하거나, 이들의 조합에 유효하다.

또 다른 측면에 따르면, 기재된 발명은 종양 세포의 집단을 포함하는 비-소세포 폐암 고형 종양을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은, 그것을 필요로 하는 대상체에게 치료량의 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 폴리펩타이드 또는 그것의 기능적 등가물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 폴리펩타이드의 치료량은 종양 세포의 집단의 키나제 활성을 억제하고, 암 세포 증식을 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 암 세포사를 유도하고, 종양 화학내성을 극복하고, 종양 약제감수성을 향상시키고, 상기 종양 세포의 집단의 진행을 느리게 하거나, 이들의 조합에 유효하다.

또 다른 측면에 따르면, 기재된 발명은 종양 세포의 집단을 포함하는 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양의 치료용 시스템을 제공하고, 상기 시스템은 하기를 포함한다: : (a) 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 치료량의 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 폴리펩타이드 또는 그것의 기능적 등가물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 그리고 여기서 치료량은 종양 세포의 집단 중 표 1에서 열거된 그룹으로부터 선택된 키나제의 키나제 활성을 억제하고 종양 세포의 집단의 증식을 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 종양 세포사를 유도하고, 종양 화학내성을 극복하고, 종양 약제감수성을 향상시키고, 상기 종양 세포의 집단의 진행을 느리게 하거나, 이들의 조합에 유효할 수 있는 약제학적 조성물; 그리고 (b) 폐 전달용 흡입기.

일 구현예에 따르면, 상기 종양은 원발성 종양, 2차 종양, 재발성 종양, 난치의 종양 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 원발성 종양은 편평상피 세포 암종, 선암종, 대세포 암종 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 2차 종양은 전이성 종양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 전이성 종양은 부신 전이성 종양, 골 전이성 종양, 간 전이성 종양, 뇌 전이성 종양 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에 따르면, 상기 투여의 단계는 기관내로, (예를 들면, 흡입으로), 비경구로, 정맥내로, 또는 복강내로 일어난다. 일부 구현예에 따르면, 상기 투여의 단계는 폐 투여에 의해 일어난다.

일 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화학치료제이다: 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), 아브락산 (파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 아파티닙 디말레에이트, 알림타 (페메트렉세드 디나트륨), 아바스틴 (베바시주맙), 베바시주맙, 카보플라틴, 세리티닙, 시스플라틴, 크리조티닙, 시람자 (라무시루맙), 도세탁셀, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 게피티닙, 길로트리프 (아파티닙 D말레에이트), 젬시타빈 하이드로클로라이드, 젬자르 (젬시타빈 하이드로클로라이드), 이레싸 (게피티닙), 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 무수타젠 (메클로르에타민 하이드로클로라이드), 나벨빈 (비노렐빈 타르트레이트), 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 파라플라트 (카보플라틴), 파라플라틴 (카보플라틴), 페메트렉세드 디나트륨, 플라티놀 (시스플라틴), 플라티놀-AQ (시스플라틴), 라무시루맙, 타르세바 (에를로티닙 하이드로클로라이드), 탁솔 (파클리탁셀), 탁소테르 (도세탁셀), 비노렐빈 타르트레이트, 잘코리 (크리조티닙), 자이카디아 (세리티닙), 카보플라틴-탁솔, 젬시타빈-시스플라틴 및 이들의 조합.또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 프레드니손, 부데소니드, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 류코트리엔 변형제, 항콜린성 기관지확장제, 단기 작용 β2-효능제, 및 지속성 β2-효능제, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 기관지확장제이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 진통제이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 항-감염제이다.

일 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3). 또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4). 또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLAVA (서열식별번호: 5). 또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVA (서열식별번호: 6). 또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7).

일 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물의 치료 영역 (TD)은 상기 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 세포 침투 펩타이드 (CPP)인 상기 제1 폴리펩타이드의 융합으로부터 만들어지고, 상기 치료 영역은, 그 서열이 하기에 대해 실질적인 동일성을 갖는 폴리펩타이드인 치료 영역 (TD)인, 시스템: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KALARQLAVA (서열식별번호: 8). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KALARQLGVA (서열식별번호: 9). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 10).

일 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 제1 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질이고, 상기 제1 폴리펩타이드는 YARAAARQARA (서열식별번호: 11)와 기능적으로 동등한 세포 침투 펩타이드이고, 이것은 하기의 폴리펩타이드로 구성된 군으로부터 선택되고: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA (서열식별번호: 12), WLRRIKA (서열식별번호: 13), YGRKKRRQRRR (서열식별번호: 14), WLRRIKAWLRRI (서열식별번호: 15), FAKLAARLYR (서열식별번호: 16), KAFAKLAARLYR (서열식별번호: 17) 및 HRRIKAWLKKI (서열식별번호: 18), 그리고 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 아미노산 서열, 시스템: KALARQLGVAA (서열식별번호: 2). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA (서열식별번호: 12). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 WLRRIKA (서열식별번호: 13). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 YGRKKRRQRRR (서열식별번호: 14). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRI (서열식별번호: 15). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 FAKLAARLYR (서열식별번호: 16). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYR (서열식별번호: 17). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKI (서열식별번호: 18).

일 구현예에 따르면, 상기 담체는 조절 방출 담체, 지연 방출 담체, 지속 방출 담체, 및 장기간 방출 담체로 구성된 군으로부터 선택된다.

일 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 건성 분말의 형태이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 건성 분말은 1 내지 5 마이크론의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)를 갖는 극미립자를 포함한다.

일 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 흡입기를 통해 투여된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 흡입기는 분무기이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 흡입기는 정량 흡입기 (MDI)이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 흡입기는 건성 분말 흡입기 (DPI)이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 흡입기는 건성 분말 분무기이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 깨끗한 분무 건조된 인슐린의 전달 성능을 보여준다.

도 2는, 앤더슨 캐스케이드 충격 (Anderson Cascade Impaction; ACI)에 의해 결정되는, 분무 건조된 인슐린의 입자 크기 분포를 보여준다.

도 3 은 MicroDose 건성 분말 흡입기 (DPI) 대 2개의 시판되는 “수동적인” 건성 분말 흡입기 (DPIs)의 유량 비교 및 효율을 보여준다.

도 4는 분무 건조된 깨끗한 펩타이드의 유속 독립을 보여준다.

도 5 는 분무 건조된 펩타이드 (인슐린 아님)의 대표적인 현미경사진을 보여준다.

도 6은 분무 건조된 펩타이드 (인슐린 아님)의 입자 크기 분포를 보여준다.

도 7은, 차세대 충격기 (NGI)에 의해 결정되는, 미분화된/락토오스 블렌드 조합의 입자 크기 분포를 보여준다.

도 8은 미분화된 소분자 (지속성 무스카린성 제제 (LAMA)/락토오스 블렌드)의 전달 성능을 보여준다.

발명의 상세한 설명

기재된 발명은 필요로 하는 대상체내 비-소세포 폐 암종의 치료 조성물 및 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 갖는 폴리펩타이드를 포함한 조성물의 치료량의 투여를 포함한다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (MMI-0100; 서열식별번호: 1) 또는 그것의 기능적 등가물.

용어

용어 “부가”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 서열 속에 1종 이상의 염기, 또는1종 이상의 아미노산의 삽입을 지칭한다.

용어 “투여한다”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 분배, 공급, 적용, 제공, 배분 또는 기여를 지칭한다. 용어들 “투여하는” 또는 “투여”는 상호교환적으로 사용되고 생체내 투여, 뿐만 아니라 생체외 조직에 직접적으로 투여를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 종래의 비독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트, 및 비히클을 바라던 대로 함유하는 복용량 단위 제형으로 경구로, 구강으로, 비경구로, 국소로, 흡입 또는 취입으로 (즉, 입을 통해 또는 코를 통해), 또는 직장으로 전신으로 투여될 수 있거나, 예컨대, 비제한적으로, 주사, 이식, 그라프팅, 국소 적용, 또는 비경구로 국소로 투여될 수 있다. 추가의 투여는, 예를 들면, 정맥내로, 심장주위로, 경구로, 임플란트로, 경점막으로, 경피로, 국소로, 근육내로, 피하로, 복강내로, 척추강내로, 림프내로, 병소내로, 또는 경막외로 수행될 수 있다. 투여는, 예를 들면, 1회, 복수회, 및/또는 1 이상의 확장된 기간 동안 수행될 수 있다.

용어 “부속 요법”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 1차 치료와 함께 사용된 또 다른 치료를 지칭한다.

용어 “기도”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 공기가 신체를 들어오고 나가는 통로를 지칭한다. 폐 기도는 공기가 숨쉬기 동안 통과하는 기도의 일부를 포함한다.

용어 “기도 폐색”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 기류에서 임의의 비정상 감소를 지칭한다. 기류에 대한 내성은 상부 기도부터 말단 기관지까지 기도에서 어디든지 발생할 수 있다.

용어 “허파꽈리” 또는 “폐포”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 중공 공동의 형태를 갖는 해부상의 구조를 지칭한다. 폐에서 발견되면, 폐포는 혈액과 기체 교환의 호흡기 부위의 구형 아웃크라핑이다. 폐포는 일부 콜라겐 및 탄성 섬유를 함유한다. 탄성 섬유는 숨쉬기 경우 공기로 충전함에 따라 폐포를 신장시킨다. 이들은 그 다음 이산화탄소-풍부 공기를 배출하기 위해 날숨 동안 역으로 튀어오른다.

용어들 “아미노산 잔기” 또는 “아미노산” 또는 “잔기”는 천연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능할 수 있는 천연 발생 아미노산 및 천연 아미노산의 공지된 유사체를 비제한적으로 포함하는, 단백질, 폴리펩타이드, 또는 펩타이드 속에 편입되는 아미노산을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 아미노산은 L- 또는 D-아미노산일 수 있다. 아미노산은, 펩타이드의 반감기를 증가시키기 위해, 펩타이드의 효력을 증가시키기 위해, 또는 펩타이드의 생체이용률을 증가시키기 위해 변경되는, 합성 아미노산에 의해 대체될 수 있다.

아미노산에 대한 단일 문자 지정은 본 명세서에서 두드러지게 사용된다. 당해 분야의 숙련가에 의해 잘 알려진 바와 같이, 상기 단일 문자 지정은 아래와 같다:

A는 알라닌이고; C는 시스테인이고; D는 아스파르트산이고; E는 글루탐산이고; F는 페닐알라닌이고; G는 글리신이고; H는 히스티딘이고; I는 이소류신이고; K는 라이신이고; L는 류신이고; M는 메티오닌이고; N는 아스파라긴이고; P는 프롤린이고; Q는 글루타민이고; R는 아르기닌이고; S는 세린이고; T는 트레오닌이고; V는 발린이고; W는 트립토판이고; 및 Y는 티로신이다.

하기는 서로에 대하여 보존적 치환인 아미노산의 그룹을 나타낸다: 1) 알라닌 (A), 세린 (S), 트레오닌 (T); 2) 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E); 3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q); 4) 아르기닌 (R), 라이신 (K); 5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V); 및 6) 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 트립토판 (W).

용어들 “세포자멸사” 또는 “프로그래밍된 세포사”는, 유기체의 손상 없이, 수포형성, 세포막의 변화, 예컨대 막 비대칭 및 부착의 손실, 세포 수축, 핵 단편화, 염색질 응축, 및 염색체 DNA 단편화를 포함한, 다양한 형태적 변화로 이어지는 일련의 생화학적 사건으로 포함된 생물학적 항상성에 기여하는 고도로 조절된 및 활성인 과정을 지칭한다.

세포자멸적 세포사는 많은 상이한 인자에 의해 유도되고 수많은 신호전달 경로, 카스파제 프로테아제 (시스테인 프로테아제의 부류)의 일부 및 카스파제 독립적인 다른 것을 포함한다. 세포자멸적 신호전달 경로의 활성화를 초래하는, 세포 표면 수용체, 스트레스에 대한 미토콘드리아 반응, 및 세포독성 T 세포를 포함한, 많은 상이한 세포성 자극에 의해 유발될 수 있다

카스파제는, 세포사로 이어지는 다른 세포 표적을 그 다음 분해하는 다른 카스파제를 절단하고 활성화하는 카스파제로, 단백분해 캐스케이드내 세포자멸적 신호를 세포자멸사 수송에서 관여하였다. 캐스케이드의 상부 말단에서 카스파제는 카스파제-8 및 카스파제-9를 포함한다. 카스파제-8은 Fas처럼 사멸 도메인 (DD)을 가진 수용체와 반응하여 관여된 초기 카스파제이다.

TNF 수용체 계열에서 수용체는 세포자멸사의 유도, 뿐만 아니라 염증성 신호전달과 관련된다. Fas 수용체 (CD95)는 다른 세포의 표면에서 발현된 Fas-리간드에 의한 세포자멸적 신호전달을 매개한다. Fas-FasL 상호작용은 면역계에서 중요한 역할을 하고 상기 시스템의 부족은 자가면역으로 이어져서, Fas-매개된 세포자멸사가 자기-반응성 림프구를 제거하는 것을 나타낸다. Fas 신호전달은 또한 형질변환된 세포 및 바이러스 감염된 세포를 제거하기 위해 면역 감시에 관여된다. 또 다른 세포에서 올리고머화된 FasL에 Fas의 결합은 카스파제 단백분해 캐스케이드를 활성화하기 위해 FAF, FADD 및 DAX를 포함한 신호전달 어댑터와 상호작용하는 세포질 도메인 일명 사멸 도메인 (DD)을 통해 세포자멸적 신호전달을 활성화시킨다. 카스파제-8 및 카스파제-10이 먼저 활성화되어 그 다음 세포사로 이어지는 다운스트림 카스파제 및 다양한 세포성 기질을 절단하고 활성화시킨다.

미토콘드리아는 세포질 속에 미토콘드리아 단백질의 방출을 통해 세포자멸적 신호전달 경로에 참여한다. 사이토크롬 c, 전자 수송내 주요 단백질은 세포자멸적 신호와 반응하여 미토콘드리아로부터 방출되고, Apaf-1, 미토콘드리아로부터 방출된 프로테아제를 활성화한다. 활성화된 Apaf-1은 카스파제-9 및 카스파제 경로의 나머지를 활성화한다. Smac/DIABLO는 미토콘드리아로부터 방출되고 세포자멸사를 저해하기 위해 카스파제-9와 정상적으로 상호작용하는 IAP 단백질을 저해한다. Bcl-2 계열 단백질에 의한 세포자멸사 조절은 계열 구성원이, 사이토크롬 c 및 다른 단백질의 방출을 조절하는, 미토콘드리아 막에 진입하는 복합체를 형성함에 따라 발생한다. 직접적으로 세포자멸사를 일으키는 TNF 계열 수용체는 카스파제 캐스케이드를 활성화하지만, 미토콘드리아-매개된 세포자멸사를 활성화하는, Bid, Bcl-2 계열 구성원을 또한 활성화할 수 있다. Bax, 또 다른 Bcl-2 계열 구성원은 미토콘드리아 막에 국재화하기 위한 상기 경로 및 그의 투과도 증가에 의해 활성화되어, 사이토크롬 c 및 다른 미토콘드리아 단백질을 방출시킨다. Bcl-2 및 Bcl-xL은 기공 형성, 차단 세포자멸사를 예방한다. 사이토크롬 c처럼, AIF (세포자멸사-유도 인자)는 세포자멸적 자극에 의해 미토콘드리아로부터 방출되는 미토콘드리아에서 발견된 단백질이다. 사이토크롬 C가 카스파제-의존적 세포자멸적 신호전달에 연결되는 반면, AIF 방출은 카스파제-독립적인 세포자멸사를 자극하여, DNA를 결합하는 핵 속에 이동한다. AIF에 의한 DNA 결합은, 아마 뉴클레아제의 동원을 통해, 염색질 응축, 및 DNA 단편화를 자극시킨다.

미토콘드리아 스트레스 경로는 미토콘드리아로부터 사이토크롬 c의 방출로 시작하여, 그 다음 Apaf-1와 상호작용하여, 카스파제-9의 자기-절단 및 활성화를 야기한다. 카스파제-3, -6 및 -7은 업스트림 프로테아제에 의해 활성화되고 세포 표적을 절단하기 위해 자체 작용하는 다운스트림 카스파제이다.

아마 그란자임 B 매개된 세포자멸사의 카스파제-독립적인 기전이 시사되었어도, 세포독성 T 세포에 의해 방출된 그란자임 B 및 페르포린 단백질은 표적 세포내 세포자멸사를 유도하고, 막관통 기공을 형성하고, 세포자멸사를 유발한다.

뉴클레오솜 사다리를 창출하기 위해 세포자멸적 신호전달 경로에 의해 활성화된 다중 뉴클레아제에 의한 핵 게놈의 단편화는 세포자멸사의 세포성 반응 특징이다. 세포자멸사에 관여된 하나의 뉴클레아제는 DNA 단편화 인자 (DFF), 카스파제-활성화된 DNAse (CAD)이다. DFF/CAD는 세포자멸사 동안 카스파제 프로테아제에 의해 그것의 관련된 저해제 ICAD의 절단을 통해 활성화된다. DFF/CAD는 염색질 구조를 응축하기 위해 및 아마 CAD를 염색질로 보충하기 위해 염색질 구성요소 예컨대 토포이소머라제 II 및 히스톤 H1과 상호작용한다. 또 다른 세포자멸사 활성화된 프로테아제는 엔도뉴클레아제 G (EndoG)이다. EndoG는 핵 게놈에서 인코딩되지만 정상 세포내 미토콘드리아에 국재화된다. EndoG는 미토콘드리아 게놈의 복제에서, 뿐만 아니라 세포자멸사에서 역할을 할 수 있다. 세포자멸적 신호전달은 미토콘드리아로부터 EndoG의 방출을 야기한다. EndoG 경로가 세포 부족 DFF에서 여전히 발생하기 때문에 EndoG 및 DFF/CAD 경로는 독립적이다.

저산소증, 뿐만 아니라 저산소증 그 다음 재산소화는 사이토크롬 c 방출 및 세포자멸사를 유발시킬 수 있다. 대부분의 세포 유형에서 도처에 발현된 글리코겐 합성효소 키나제 (GSK-3) 세린-트레오닌 키나제는 미토콘드리아 세포사 경로를 활성화하는 많은 자극으로 인해 세포자멸사를 매개하는 또는 강력하게 하는 것처럼 보인다. Loberg, RD, 등, J. Biol. CheM. 277 (44): 41667-673 (2002). 카스파제 3 활성화를 유도하는 것 및 세포자멸유도 종양 억제인자 유전자 p53을 활성화하는 것이 실증되었다. GSK-3이, 응집 및 미토콘드리아 국재화시, 사이토크롬 c 방출을 유도하는 세포자멸유도 Bcl-2 계열 구성원, Bax의 활성화 및 전좌를 촉진시킨다는 것이 또한 시사되었다. Akt는 GSK-3의 임계적 조절물질이고, GSK-3의 인산화 및 불활성화는 Akt의 항세포자멸적 효과의 일부를 매개할 수 있다.

용어 “바디 컨디션 스코어” 또는 “BCS”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 체중이 예컨대 동물 종양 모델, 동물 복수 생산 및 동물 임신으로, 또는 어린 성장 동물을 위하여 실행가능한 모니터링 도구가 아닌 경우 성체 동물에 대하여 건강을 평가하기 위한 및 종점을 확립하기 위한 비-침습성 방법을 지칭한다. BCS는 각 동물의 빈번한 시각적 및 실습 시험에 의해 결정된다. BC1의 스코어 = 마우스는 쇠약해진다: 골격 구조는 극도로 두드러지고, 살 커버는 거의 또는 전혀 없고, 척추뼈는 뚜렷하게 분절된다. BC2의 스코어 = 마우스는 과소컨디셔닝된다: 척추의 세그먼트화는 분명하고, 등부분 골반뼈는 쉽게 촉지가능하다. BC3의 스코어 = 마우스는 양호-컨디셔닝된다: 척추뼈 및 등부분 골반이 두드러지지 않고, 약간의 압력으로 촉지가능하다. BC4의 스코어 = 마우스는 과대컨디셔닝된다: 척추는 확실한 압력으로만 촉지가능한 연속 기둥, 척추뼈이다. BC5의 스코어 = 마우스는 비만이다: 마우스는 부드러운 및 큰 부피이고, 골 구조는 살 및 피하 지방 하에서 사라진다.

용어 “기관지폐포 세척” 또는 “BAL”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 기관지경이 입 또는 코를 통해 폐 속에 통과되고 유체가 폐의 작은 부분 속에 분출되고 그 다음 시험을 위하여 재수집되는 의료 절차를 지칭한다. BAL은 전형적으로는 폐 질환을 진단하기 위해 수행된다. BAL은 통상적으로는 면역계 문제를 가진 사람, 인공호흡기를 한 사람의 폐렴, 폐암의 일부 유형, 및 폐의 흉터 (사이질 폐 질환)에서 감염을 진단하기 위해 사용된다. BAL은 상피성 피복액 (ELF)의 구성요소를 샘플링하기 위한 및 폐 기도의 단백질 조성물을 결정하기 위한 가장 흔한 방식이고, 샘플링 세포의 평균 또는 폐에서 병원체 수준으로서 면역학적 연구에서 종종 사용된다.

용어들 “암” 또는 “악성종양”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 비정상 세포가 제어 없이 분할하고 인근 조직에 침습할 수 있는 질환을 지칭한다. 암 세포는 또한 혈액 및 림프 시스템을 통해 신체의 다른 부분에 확산할 수 있다.

용어들 “담체” 및 “약제학적 담체”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 대상체에 1종 이상의 활성제를 전달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 불활성 제제 또는 비히클을 지칭하고, 종종 “부형제”로서 지칭된다. (약제학적) 담체는 치료될 대상체에 투여에 적합하게 만들기 위해 충분히 고순도 및 충분히 저독성이어야 한다. (약제학적) 담체는 추가로 기재된 발명의 활성제, 예를 들면, 폴리펩타이드의 안정성 및 생체이용률을 유지해야 한다. (약제학적) 담체는 액체 또는 고체일 수 있고, 투여의 계획된 방식을 염두하여, 활성제 및 주어진 조성물의 다른 구성요소와 조합된 경우, 요망된 벌크, 점조도, 등을 제공하기 위해 선택될 수 있다. (약제학적) 담체는, 비제한적으로, 하기일 수 있다: 결합제 (예를 들면, 사전젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 등), 충전제 (예를 들면, 락토오스 및 다른 당, 미세결정성 셀룰로오스, 펙틴, 젤라틴, 황산칼슘, 에틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 칼슘 수소 포스페이트, 등), 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 스테아르산, 금속 스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 등), 붕해제 (예를 들면, 전분, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 등), 또는 습윤제 (예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 등). 기재된 발명의 조성물용 다른 적합한 (약제학적) 담체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 기타 동종의 것.기재된 발명의 폴리펩타이드의 비경구 투여용인 조성물은 (약제학적) 담체 예컨대 멸균된 수용액, 통상 용매 비-수용액 예컨대 알코올, 또는 액체 오일 베이스내 폴리펩타이드의 용액을 포함할 수 있다.

용어 "세포"는 살아있는 유기체의 구조적 및 기능적 단위를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용되고 살아있는 것으로서 분류된 유기체의 최소 단위이다.

용어 “세포주”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전환을 경험하고 배양액에서 무제한으로 통과될 수 있는, 불멸화된 세포를 지칭한다.

용어 “세포 침투 펩타이드” (또한 일명 “CPP,” “단백질 형질도입 도메인,” “PTD”, “Trojan 펩타이드”, “막 전좌 서열”, 및 “세포 투과단백질”)는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 일반적으로 포유동물 세포의 원형질막을 침투할 수 있는 펩타이드의 부류를 지칭한다. 하기를 또한 지칭한다: 하기와 실질적인 동일성을 갖는, 펩타이드, 펩타이드 세그먼트, 또는 그것의 변이체 또는 유도체: 펩타이드 YARAAARQARA (서열식별번호: 11), 또는 그것의 작용성 세그먼트, 및 하기와 기능적으로 등가물인, 펩타이드, 펩타이드 세그먼트, 또는 변이체 또는 그것의 유도체: 서열식별번호: 11.CPPs는 일반적으로 10-16 아미노산 길이이고 포유동물 세포를 거쳐 많은 유형 및 분자량의 화합물을 수송할 수 있다. 상기 화합물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 효과기 분자, 예컨대 단백질, DNA, 접합된 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 및 작은 입자 예컨대 리포좀. 다른 단백질 (“융합 단백질”)에 화학적으로 연결된 또는 융합된 CPPs는 여전히 원형질막을 침투할 수 있고 세포에 진입할 수 있다.

용어 “화학내성”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 다양한 구조적으로 및 기능적으로 상이한 제제에 내성인 세포 표현형의 발생을 지칭한다. 종양은 화학요법에 앞서 본질적으로 내성일 수 있거나, 내성은 화학요법에 초기에 감수성인 종양에 의해 치료 동안 획득될 수 있다. 약물 내성은 다중 서로관련된 또는 독립적인 기전을 관여한 다인성 현상이다. 관여된 기전의 이종 발현은 동일한 유형의 종양 또는 동일한 종양의 세포를 특성규명할 수 있고 적어도 부분적으로 종양 진행을 반영할 수 있다. 세포성 내성에 기여할 수 있는 예시적인 기전은 하기를 포함한다: 세포내 약물 농도 감소에 관여된 방어 인자의 증가된 발현; 약물-표적 상호작용의 변경; 세포성 반응, 특히 DNA 손상을 치유하기 위한 또는 스트레스 상태를 용인하기 위한 증가된 세포 능력의 변화, 및 세포자멸적 경로의 결함.

용어 “화학감수성”, “화학감수성” 또는 “화학감수성 종양”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 화학요법 또는 화학치료제에 반응성인 종양을 지칭한다. 화학감수성 종양의 특징은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 종양 세포의 집단의 감소된 증식, 감소된 종양 크기, 감소된 종양 부담, 종양 세포사, 및 종양 세포의 집단의 둔화된/저해된 진행.

용어 “화학치료제”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 질환의 치료 또는 제어에서 유용한 화학물질을 지칭한다.

용어 “화학요법”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 1종 이상의 화학치료제를 이용한 치료의 과정을 지칭한다.

용어 “화학요법 레지멘” (“조합 화학요법”)은 1 초과 약물의 비유사 독성의 이득을 얻기 위해 1 초과 약물을 이용한 화학요법을 의미한다. 조합 암 요법의 원리는 상이한 약물이 상이한 세포독성 기전을 통해 작용하는 것이고; 이들이 상이한 용량-제한 역효과를 갖기 때문에, 이들은 전체 용량에서 함께 주어질 수 있다.

용어 “병태”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 다양한 건강 상태를 지칭하고 임의의 기저 기전, 장애, 또는 상해에 의해 야기된 장애 또는 질환을 포함하는 의미이다.

용어 "접촉하다" 및 모든 그것의 문법적 형태는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 터칭 또는 즉시 또는 국부 근접의 상태 또는 병태를 지칭한다.

용어 "제어 방출"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 제형으로부터 약물 방출의 방식 및 프로파일이 조절되는 임의의 약물-함유 제형을 지칭한다. 이것은 즉시 뿐만 아니라 비-즉시 방출 제형을 지칭하고, 비-즉시 방출 제형은, 비제한적으로, 지속 방출 및 지연 방출 제형을 포함한다.

다른 세포에서 다양한 효과를 갖는 세포에 의해 분비된 작은 용해성 단백질 물질을 지칭하는, 용어 “사이토카인”은, 비제한적으로, 림포카인, 인터류킨, 및 케모카인을 포함한 많은 신호전달 분자를 지칭하기 위해 일반적으로 사용된다. 사이토카인은 성장, 발생, 상처 치유, 및 면역 반응을 포함한 많은 중요한 생리적 기능을 매개한다. 이들은 상이한 신호 전달 캐스케이드를 세포에서 시작하게 하는 세포막에 위치한 그들의 세포 특이적 수용체에 결합에 의해 작용하여, 결국 표적 세포내 생화학적 및 표현형 변화로 이어질 것이다. 일반적으로, 사이토카인은, 일부가 전신 면역조절 효과를 갖는다고 밝혀져도, 호르몬과 유사한 다면발현성 자가분비, 주변분비, 및 내분비 효과를 이용하여 국소로 작용한다. 이들은 유형 I 사이토카인을 포함하고, 이들은 다수의 하기를 포함한다: 인터류킨, 뿐만 아니라 몇 개의 조혈 성장 인자; 인터페론 및 인터류킨-10을 포함한, 유형 II 사이토카인; TNF-α 및 림프독소를 포함한, 종양 괴사 인자 (“TNF”)-관련된 분자; 인터류킨 1 (“IL-1”)을 포함한, 면역글로불린 상과 구성원; 및 다양한 면역 및 염증성 기능에서 중대한 역할을 하는 분자의 계열인, 케모카인.동일한 사이토카인은 세포의 상태에 좌우되는 세포에서 상이한 효과를 가질 수 있다. 사이토카인은 종종 다른 사이토카인의 발현을 조절하고, 캐스케이드를 유발한다.

용어 "지연 방출"은 이의 종래의 의미로 제형의 투여와 그로부터 약물의 방출 사이 시간 지연이 있는 약물 제형을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. "지연 방출"은 장시간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 관여할 수 있거나 그렇지 않을 수 있고, 따라서 "지속 방출”일 수 있거나 그렇지 않을 수 있다.

용어 “유도체”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 1종 이상의 단계에서 유사한 구조의 또 다른 화합물로부터 생산될 수 있는 화합물을 의미한다. 펩타이드 또는 화합물의 “유도체” 또는 “유도체들”은 펩타이드 또는 화합물의 요망된 기능의 최소 정도를 보유한다. 따라서, “유도체”에 대한 대안적 용어는 “작용성 유도체”일 수 있다. 유도체는 펩타이드의 화학 변형, 예컨대 펩타이드를 유도화하는 알킬화(akylation), 아실화, 카바밀화, 요오드화 또는 임의의 변형을 포함할 수 있다. 상기 유도된 분자는, 예를 들면, 유리 아미노 그룹이 아민 하이드로클로라이드, p-톨루엔 설포닐 그룹, 카보벤즈옥시 그룹, t-부틸옥시카보닐 그룹, 클로로아세틸 그룹 또는 포르말 그룹을 형성하기 위해 유도되는 분자를 포함한다. 유리 카복실 그룹은 염, 에스테르, 아미드, 또는 하이드라자이드를 형성하기 위해 유도될 수 있다. 유리 하이드록실 그룹은 O-아실 또는 O-알킬 유도체를 형성하기 위해 유도될 수 있다. 히스티딘의 이미다졸 질소는 N-im-벤질히스티딘을 형성하기 위해 유도될 수 있다. 20 표준 아미노산의 1종 이상의 천연 발생 아미노산 유도체, 예를 들면, 4-하이드록시프롤린, 5-하이드록실라이신, 3-메틸히스티딘, 호모세린, 오르니틴 또는 카복시글루타미에이트를 함유하고, 펩타이드 결합에 의해 연결되지 않은 아미노산을 포함할 수 있는 펩타이드가 유도체 또는 유사체로서 또한 포함된다. 상기 펩타이드 유도체는 펩타이드의 합성 동안 편입될 수 있거나, 펩타이드는 공지된 화학 변형 방법에 의해 변형될 수 있다 (참고, 예를 들면, Glazer 등, Chemical Modification of Proteins, Selected Methods and Analytical Procedures, Elsevier Biomedical Press, New York (1975)).

용어들 “질환” 또는 “장애”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, (유전적, 환경적, 식이성, 감염성, 트라우마로 인한 것이든, 또는 다른 것이든) 원인과 무관하게, 건강의 손상 또는 비정상 기능화의 병태를 지칭한다.

용어 “도메인”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 특징적인 3차 구조 및 기능을 가진 단백질의 영역 및 그의 선형 펩타이드 사슬의 폴딩에 의해 형성된 그의 3차 구조를 함께 구성하는 단백질의 임의의 3차원 소단위를 지칭한다. 용어 “치료 도메인” (또한 일명 “TD”)은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 하기를 지칭한다: 하기와 실질적인 동일성을 갖는, 펩타이드, 펩타이드 세그먼트 또는 변이체, 또는 그것의 유도체: 펩타이드 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2), 또는 그들의 세그먼트.치료 도메인은 자체로 일반적으로 포유동물 세포의 원형질막을 침투할 수 없다. 일단 세포의 내부이면, 치료 도메인은 키나제의 특이적 그룹의 키나제 활성을 저해할 수 있다.

용어 “건성 분말 흡입기” 또는 “DPI”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 정량 흡입기와 유사한 디바이스를 지칭하지만, 거기에서 약물은 분말 형태이다. 환자는 전체 숨을 내쉬고, 마우스피스 주변에 입술을 대고, 그 다음 빠르게 분말로 숨쉰다. 건성 분말 흡입기는 정량 흡입기에 필요한 타이밍 및 협응을 요구하지 않는다.

용어 "효과적인 양"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 요구된 생물학적 효과를 실현하기 위해 필요한 또는 충분한 양을 지칭한다.

용어 “내인성”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 내부로부터 성장하거나 유래하는, 또는 내부적으로 유도되는 것을 지칭한다.

용어 “내피”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 내강에서 순환 혈액과 혈관 벽의 나머지 사이 계면을 형성하는, 혈관의 내부 표면을 정렬한 세포의 박층을 지칭한다. 내피 세포는 심장부터 최소 모세관까지 전체 순환계를 정렬할 것이다. 이들 세포는 유체를 더 멀리 펌핑되도록 하는 혈액의 유동의 난류를 감소시킨다.

용어 “호산구” 또는 “호산성 과립구”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 척추동물내 다중세포 기생충 및 특정 감염과 싸우는 것을 책임지는 백혈구를 지칭한다. 이들은 조혈 동안 골수에서 혈액 속에 이동 전에 발생하는 과립구이다. 비만 세포와 함께, 이들은 또한 알러지 및 천식과 관련된 기전을 제어한다. 활성화 이후, 호산구는, 하기를 포함한, 다양한 기능을 발휘한다: (1) 양이온성 과립 단백질의 생산 및 탈과립화에 의한 그들의 방출, (2) 반응성 산소 종, 예컨대, 초과산화물, 과산화물, 및 하이포브로마이트 (호산구 페록시다아제에 의해 우선적으로 생산되는, 하이퍼아브롬산)의 생산, (3) 지질 전달자, 예컨대, 류코트리엔 및 프로스타글란딘 계열로부터 에이코사노이드의 생산, (4) 성장 인자, 예컨대 형질전환 성장 인자 (TGF-β), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 및 혈소판-유도된 성장 인자 (PDGF)의 생산, 및 (5) 사이토카인 예컨대 IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, 및 TNF-α의 생산.

용어 “상피”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 신체 전반에 걸쳐 구조의 공동 및 표면을 배열하는 세포로 구성된 조직을 지칭한다. 상피의 기저 표면은 기저 결합 조직을 직면하고, 2개 층은 기저막에 의해 분리된다.

용어 “분출”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 모세관부터 이들을 둘러싸는 조직까지 혈구 구성요소의 운동 (누출)을 지칭한다. 악성 암 전이의 경우에서, 모세관을 빠져나가고 기관에 진입하는 암 세포를 지칭한다.

용어 “삼출”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 순환계로부터 유체가 혈관의 벽을 통해 병변 또는 염증의 구역 속에 통과하는 과정을 지칭한다. 혈액 삼출물은 일부 또는 모든 혈장 단백질, 백혈구, 혈소판 및 적혈구를 함유한다.

용어들 “기능적 등가물” 또는 “기능적으로 등가”는 유사한 또는 동일한 효과 또는 용도를 갖는 물질, 분자, 폴리뉴클레오타이드, 단백질, 펩타이드, 또는 폴리펩타이드를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 하기와 기능적으로 등가인 폴리펩타이드: 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)은, 예를 들면, 생물학적 활성, 예를 들면, 억제 활성, 동력학 파라미터, 염 저해, 보조인자-의존적 활성, 및/또는 하기의 발현된 폴리펩타이드와 실질적으로 유사한 또는 동일한 기능 단위 크기를 가질 수 있다: 서열식별번호: 1.

하기와 기능적으로 동등한 폴리펩타이드의 예: YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3), 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4), 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLAVA (서열식별번호: 5), 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVA (서열식별번호: 6), 및 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7).

MMI-0100 (YARAAARQARAKALARQLGVAA; 서열식별번호: 1) 하기의 펩타이드: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1) 는 (본 발명에 기재됨) 하기인 융합 단백질을 포함한다: 세포 침투 펩타이드 (CPP; YARAAARQARA; 서열식별번호: 11)가 하기에 작동가능하게 연결됨: 치료 도메인 (KALARQLGVAA; 서열식별번호: 2) 치료 효능을 향상시키기 위해.

하기와 기능적으로 동등한 폴리펩타이드의 예: 치료 도메인 (TD; KALARQLGVAA; 서열식별번호: 2) 하기의: 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 KALARQLAVA (서열식별번호: 8), 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 KALARQLGVA (서열식별번호: 9), 및 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 10).

하기와 기능적으로 동등한 폴리펩타이드의 예: 세포 침투 펩타이드 (CPP; YARAAARQARA; 서열식별번호: 11) 하기의: 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA (서열식별번호: 12), 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 WLRRIKA (서열식별번호: 13), 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 YGRKKRRQRRR (서열식별번호: 14), 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRI (서열식별번호: 15), 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 FAKLAARLYR (서열식별번호: 16), 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYR (서열식별번호: 17), 및 하기의 폴리펩타이드: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKI (서열식별번호: 18).

용어 “융합 단백질”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 각각의 최초 단백질 또는 폴리펩타이드로부터 유도된 작용성 특성으로 단일 폴리펩타이드 또는 단백질을 창출할 목적으로 다중 단백질 도메인 또는 폴리펩타이드의 조합에 의해 작제된 단백질 또는 폴리펩타이드를 지칭한다. 융합 단백질의 창출은 재조합 DNA 기술을 통해 각 단백질 도메인 또는 폴리펩타이드를 인코딩하는 2개의 상이한 뉴클레오타이드 서열을 작동가능하게 결찰 또는 연결시킴으로써 달성될 수 있고, 이로써 요망된 융합 단백질에 대하여 코딩하는 신규한 폴리뉴클레오타이드 서열을 창출한다. 대안적으로, 융합 단백질은 요망된 단백질 도메인을 화학적으로 결합함으로써 창출될 수 있다.

용어 "성장"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 더 커지거나, 더 길어지거나 더 많아지는 과정, 또는 크기, 수, 또는 용적에서 증가를 지칭한다.

용어 “염증”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 혈관화된 조직이 상해에 반응하는 생리적 과정을 지칭한다. 참고, 예를 들면, FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY, 4th Ed., William E.Paul, ed.Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia (1999) at 1051-1053 (본 명세서에 참고로 편입됨). 염증 과정 동안, 해독 및 치유에 관여된 세포는 염증성 매개체에 의해 절충된 부위에 고정된다. 염증은 종종 염증의 부위에서 백혈구, 특히 중성구 (다형핵 세포)의 강한 침윤에 의해 특성규명된다. 이들 세포는 혈관벽에서 또는 미손상된 조직에 독성 물질을 방출시킴으로써 조직 손상을 촉진시킨다. 전통적으로, 염증은 급성 및 만성 반응으로 분할되었다.

용어 “급성 염증”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 유체, 혈장 단백질, 및 중성구 백혈구의 축적에 의해 특성규명된 급성 상해에 대한 급속, 단수명 (분 내지 일), 상대적으로 균일한 반응을 지칭한다. 급성 염증을 야기하는 해로운 제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 병원체 (예를 들면, 박테리아, 바이러스, 기생충), 외인성 (예를 들면 석면) 또는 내인성 (예를 들면, 요산염 결정, 면역 복합체)으로부터 이물질, 공급원, 및 물리적 (예를 들면, 화상) 또는 화학 (예를 들면, 가성) 제제.

용어 “만성 염증”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 더 긴 지속기간이고 모호하고 무제한 종료를 가진 염증을 지칭한다. 만성 염증은 급성 염증이 초기 염증제 (예를 들면, 담배 흡연)의 불완전한 청소능을 통해 또는 동일한 위치에서 발생하는 다중 급성 사건의 결과로서 지속하는 경우 넘겨받는다. 림프구 및 대식세포의 유입 및 섬유아세포 성장을 포함하는, 만성 염증은 장기적인 또는 반복된 염증성 활성의 부위에서 조직 흉터를 초래할 수 있다.

용어 “염증성 매개체”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 염증성 및 면역 과정의 분자 매개체를 지칭한다. 이들 가용성, 확산성 분자는 조직 손상 및 감염의 부위에서 및 더 원위 부위에서 모두 국소로 작용한다. 일부 염증성 매개체는 염증 과정에 의해 활성화되고, 반면에 다른 것은 급성 염증과 반응하여 세포성 공급원으로부터 또는 다른 용해성 염증성 매개체에 의해 합성 및/또는 방출되고; 또 다른 것은 항-염증성 특성을 나타낸다. 염증성 반응의 염증성 매개체의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 혈장 프로테아제, 보체, 키닌, 응고 및 섬유소용해 단백질, 지질 전달자, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 혈소판-활성 인자 (PAF), 펩타이드, 호르몬 (스테로이드 호르몬 예컨대 글루코코르티코이드 포함), 및 비제한적으로, 히스타민, 세로토닌, 및 뉴로펩타이드를 포함한, 아민, 및 비제한적으로, 인터류킨-1-베타 (IL-1β), 인터류킨-4 (IL-4), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-8 (IL-8), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α), 인터페론-감마 (IF-γ), 인터류킨-12 (IL-12), 및 인터류킨-17 (IL-17)을 포함한, 전염증 사이토카인.

전-염증 매개체 중에서, IL-1, IL-6, 및 TNF-α는 보체를 활성화하는 급성기 단백질을 합성하기 위한 급성기 반응에서 간세포를 활성화한다고 공지된다. 보체는 식균세포에 의한 파괴로 이들을 마킹하기 위해 병원체와 상호작용하는 혈장 단백질의 시스템이다. 보체 단백질은 병원체에 의해 직접적으로 또는 병원체-결합된 항체에 의해 간접적으로 활성화될 수 있어서, 병원체의 표면에서 발생하고 다양한 효과기 기능을 가진 활성 구성요소를 생성하는 반응의 캐스케이드로 이어진다. IL-1, IL-6, 및 TNF-α는 또한 중성구를 고정하기 위해 골수 내피를 활성화하고, 신체로부터 감염을 제거하는데 도움이 되는, 체온을 올리는, 내인성 발열원으로서 기능한다. 사이토카인의 주요 효과는, 신체의 온도 조절을 변경하는, 시상하부에서, 그리고 체온을 상승시키기 위해 근육 및 지방 세포의 이화를 자극하는, 근육 및 지방 세포에서 작용한다. 고온에서, 박테리아 및 바이러스 복제는 감소되고, 반면에 적응성 면역계는 더욱 효율적으로 작동한다.

용어 “흡입”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 숨쉬기로 약물투여된 증기의 들숨의 작용을 지칭한다.

용어 “흡입 전달 디바이스”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 액체 또는 건성 분말 에어로졸 제형으로부터 작은 액적 또는 에어로졸을 생산하는 그리고, 예를 들면, 용액, 분말, 및 기타 동종의 것으로 약물의 폐 투여를 달성하기 위해 입을 통한 투여에 사용되는 기계/장치 또는 구성요소를 지칭한다. 흡입 전달 디바이스의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 분무기, 정량 흡입기, 및 건성 분말 흡입기 (DPI).

용어들 “저해하는”, “저해하다” 또는 “저해”는 과정의 양 또는 속도 감소, 전적으로 과정 중지, 또는 이의 작용 또는 기능의 감소, 제한, 또는 차단을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 저해는 하기만큼 물질의 양, 속도, 작용 기능, 또는 과정의 감축 또는 감소를 포함할 수 있다: 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%.

용어 “저해제”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 제1 분자에 결합하여 이로써 제1 분자의 활성을 감소시키는 제2 분자를 지칭한다. 효소 저해제는 효소에 결합하여 이로써 효소 활성을 감소시키는 분자이다. 저해제의 결합은 효소의 활성 부위 진입으로부터 기질을 중지시킬 수 있고/있거나 그것의 반응 촉매화로부터 효소를 방해할 수 있다. 저해제 결합은 가역적 또는 비가역적이다. 비가역적 저해제는 보통 효소와 반응하고 화학적으로, 예를 들면, 효소 활성에 필요한 주요 아미노산 잔기의 변경에 의해 변화시킨다. 그에 반해서, 가역적 저해제는 비-공유적으로 결합하고 이들 저해제가 효소, 효소-기질 복합체, 또는 둘 모두를 결합하는지에 좌우되는 저해의 상이한 유형을 생산한다. 효소 저해제는 종종 그것의 특이성 및 효력에 의해 평가된다.

용어 “상해”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 물리적 또는 화학적일 수 있는, 외부 제제 및 외력에 의해 야기된 신체의 구조 또는 기능에 대한 손상 또는 위해를 지칭한다.

용어 “취입”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 신체의 공동 또는 챔버에 가압하에 공기, 기체, 또는 분말의 전달의 작용을 지칭한다. 예를 들면, 비강 취입은 코를 통해 가압하에 공기, 기체, 또는 분말의 전달의 작용에 관한 것이다.

용어 “인터류킨 (IL)”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 백혈구에 의해 분비되는것으로 먼저 관측되었고 상기에서 작용한 상동성으로 관련된 단백질의 부류로부터 사이토카인을 지칭한다. 인터류킨이 다양한 신체 세포에 의해 생산되는 것이 발견되었기 때문이다. 인터류킨은 세포 성장, 분화, 및 운동성을 조절하고, 면역 반응, 예컨대 염증을 자극한다. 인터류킨의 예는 인터류킨-1 (IL-1), 인터류킨-1β (IL-1β), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-8 (IL-8), 인터류킨-12 (IL-12), 및 인터류킨-17 (IL-17)을 포함한다.

용어 “침습” 또는 “침입”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 둘러싸는 조직을 통한 운동 및 상기의 침투를 포함하는 악성 세포에서 과정을 지칭한다.

용어 “단리된”은 물질, 예컨대, 비제한적으로, 하기인, 핵산, 펩타이드, 폴리펩타이드, 또는 단백질을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다: (1) 그것의 천연 발생 환경에서 발견된 바와 같이 정상적으로 수반하거나 또는 이와 상호작용하는 구성요소가 실질적으로 또는 본질적으로 없다. 용어들 “실질적으로 없는” 또는 “본질적으로 없는”은 상당히 또는 유의미하게 없는, 또는 상기 구성요소가 약 95% 초과, 또는 약 99% 초과 없는 것을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 단리된 물질은 선택적으로 그것의 천연 환경에서 물질로 발견되지 않는 물질을 포함함; 또는 (2) 물질이 그것의 천연 환경이면, 그 물질은 조성물에 의도적 인간 개입에 의해 합성으로 (비-천연으로) 변경되었고/되었거나 그 환경에서 발견된 물질에 대해 원상태가 아닌 세포 (예를 들면, 게놈 또는 세포하 세포소기관)에서 한 위치에 배치된다. 합성 물질을 수득하기 위한 변경은 그것의 천연 상태로부터 제거되거나, 상기 내의 물질 상에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 천연 발생 핵산은 유래하는 세포 내에 수행된 인간 개입으로, 변경되는 DNA로부터 전사되면, 또는 변경되면 단리된 핵산이 된다. 참고, 예를 들면, Compounds and Methods for Site Directed Mutagenesis in Eukaryotic Cells, Kmiec, 미국특허번호5,565,350; In Vivo Homologous Sequence Targeting in Eukaryotic Cells; Zarling 등, PCT/US93/03868, 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 편입되어 있다. 마찬가지로, 천연 발생 핵산 (예를 들면, 프로모터)은 그 핵산에 대해 원상태가 아닌 게놈의 유전자좌에 비-천연으로 발생 수단에 의해 도입되면 단리된다. 본 명세서에서 정의된 바와 같이 “단리된” 핵산은 또한 “이종성” 핵산으로서 지칭된다.

용어 “카플란 마이어 플롯” 또는 “카플란 마이어 생존 곡선”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 많은 작은 간격으로 상당한 시간 동안 주어진 시간의 길이로 생존한 임상 연구 대상체의 확률의 플롯을 지칭한다. 카플란 마이어 플롯은 하기를 추정한다: (i) 임의의 시간에서 검열받은 (즉, 손실된) 대상체는 계속해서 이어지는 대상체와 동일한 생존 전망을 갖고; (ii) 생존 확률은 연구에서 초기 및 후기 동원된 대상체에 대하여 동일하고; (iii) 사례 (예를 들면, 사망)는 지정된 시간에서 발생한다. 사례의 발생의 확률은 특정 시점에서 임의의 초기에 계산된 확률로 곱셈된 연속적인 확률로 계산되어 최종 추정치를 얻는다. 임의의 특정한 시간에서 생존 확률은 위험에 처한 대상체의 수로 분할된 생존한 대상체 수로서 계산된다. 연구로부터 사망한, 낙오된, 또는 검열받은 대상체는 위험에 처한 것으로서 카운트되지 않는다.

용어 “키나제”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 고-에너지 공여체 분자로부터 특이적 표적 분자 또는 기질까지 포스페이트 그룹을 이동시키는 효소의 유형을 지칭한다. 고-에너지 공여체 그룹은, 비제한적으로, ATP를 포함할 수 있다.

용어 “백혈구” 또는 “백색 혈액 세포 (WBC)”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 면역 세포의 유형을 지칭한다. 대부분의 백혈구는 골수에서 제조되고 혈액 및 림프 조직에서 발견된다. 백혈구는 신체를 감염 및 다른 질환에 대해 싸우게 돕는다. 과립구, 단핵구, 및 림프구는 백혈구이다.

용어 "장기간" 방출은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 적어도 7 일, 및 잠재적으로 최대 약 30 내지 약 60 일 동안 활성 성분의 치료 수준의 전달을 지칭한다. 용어들 예컨대 “지속성”, “지속-방출” 또는 “제어 방출”은, 예컨대, 예를 들면, 대상체에 생체활성제의 장기 또는 연장 방출 또는 생체이용률을 달성하는 당해 기술에서 사용된 제형, 복용 형태, 디바이스 또는 다른 유형의 기술을 기재하기 위해 일반적으로 사용되고; 일반적인 체순환 또는 대상체에 또는 (비제한적으로) 세포, 조직, 기관, 관절, 영역, 및 기타 동종의 것을 포함한 대상체내 작용의 국부 부위에 생체활성제의 장기 또는 연장 방출 또는 생체이용률을 제공하는 기술을 지칭할 수 있다. 더욱이, 이들 용어들은 제형 또는 복용 형태로부터 생체활성제의 방출을 장기화 또는 연장하기 위해 사용되는 기술을 지칭할 수 있거나 이들은 대상체에 생체활성제의 생체이용률 또는 약동학 또는 작용의 지속기간을 연장 또는 장기화하기 위해 사용된 기술을 지칭할 수 있거나 이들은 제형에 의해 유발된 약동학적 효과를 연장 또는 장기화하기 위해 사용되는 기술을 지칭할 수 있다. “지속성 제형”, “지속 방출 제형”, 또는 “제어 방출 제형” (및 기타 동종의 것)은 약제학적 제형, 복용 형태, 또는 대상체에 생체활성제의 지속성 방출을 제공하기 위해 사용되는 다른 기술이다.

용어들 “폐 사이질” 또는 “폐의 사이질”은 폐에서 공간 상피 및 늑막 중피 사이 위치한 구역을 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 매트릭스 단백질, 콜라겐 및 엘라스틴의 섬유는 폐의 사이질의 주요 구성요소이다. 이들 섬유의 1차 기능은 환기 동안 구조적 완전성을 유지하는 기계적 스캐폴드를 형성하는 것이다.

용어 “림프구”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 질환에 대한 신체 방어에 큰 역할을 하는 작은 백색 혈액 세포 (백혈구)를 지칭한다. 2개의 주요 유형의 림프구가 있다: B 세포 및 T 세포. B 세포는 박테리아 및 독소를 공격하는 항체를 만들고 반면에 T 세포는 이들이 바이러스에 의해 넘겨받게 되거나 암성이 되는 경우 신체 세포를 자체 공격한다. 림프구는 세포의 많은 다른 유형의 작용성 활성을 조절하는 및 종종 만성 염증의 부위에서 존재하는 생성물 (림포카인)을 분비한다.

용어 “대식세포”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 미생물을 둘러싸고 죽이는, 죽은 세포를 제거하는, 그리고 다른 면역계 세포의 작용을 자극하는 백색 혈액 세포의 유형을 지칭한다. 병원체 소화 이후, 대식세포는 대응하는 헬퍼 T 세포에 병원체의 항원 (분자, 가장 종종, 확인용 면역계에 의해 사용된, 병원체의 표면에서 발견된 단백질)을 나타낸다. 그것의 표면에서 항원을 가짐에도 불구하고, 대식세포가 병원체가 아닌 다른 백색 혈액 세포에 지시하는, 세포막 속에 통합 및 MHC 부류 II 분자에 부착된 이것의 표시에 의해 제시된다. 결국, 항원 제시는, 대식세포가 그것의 세포막에 부착시키고 식균작용을 하게 만드는, 병원체의 항원에 부착하는 항체의 생산을 초래한다.

용어들 "마커” 및 “세포 표면 마커”는 세포 유형을 수용체, 수용체의 조합, 또는 다른 종류의 세포와 구별할 수 있게 하는 세포의 표면에서 발견된 항원 결정기 또는 에피토프를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 다른 신호전달 분자에 선택적으로 결합 또는 부착의 능력을 갖는 특화된 단백질 수용체 (마커)는 신체에서 모든 세포의 표면을 코팅한다. 세포는 다른 세포와 통해있는 방식으로 그리고 신체에서 그것의 적절한 기능을 수행하기 위해 이들에 결합하는 분자 및 이들 수용체를 사용한다. 세포 선별 기술은 세포 표면 마커(들)이 세포 군집으로부터 양성 선택 또는 음성 선택으로, 즉, 포함 또는 배제로 사용될 수 있는 세포성 바이오마커에 기반된다.

용어 “최대 내성 용량”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 허용될 수 없는 독성을 생산하지 않는 약물의 최고 용량을 지칭한다.

용어 “중앙 생존”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 그후 특정한 병태를 가진 개인의 50%가 여전히 살아있고 50%가 사망한 시간을 지칭한다. 예를 들면, 6 개월의 중앙 생존은 6 개월 후 비-소세포 폐암을 가진 개인의 50%가 살아있고, 50%가 사망하는 것을 나타낸다. 중앙 생존은 평균 생존율이 예컨대 폐암에 대하여 상대적으로 짧은 경우 병태의 예측 (즉, 생존의 기회)을 기재하기 위해(to described) 종종 사용된다. 중앙 생존은 약물 또는 치료가 생명을 연장할지 여부를 결정하기 위해 약물 또는 치료가 평가되는 경우 임상 연구에서 또한 사용된다.

용어 “간엽세포” 또는 “간엽조직”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 결합 조직, 골, 연골, 림프계, 및 순환계 속에 발생할 수 있는, 전체 3개 배엽층으로부터 유도된 세포를 지칭한다.

용어 “정량 흡입기”, “MDI”, 또는 “퍼퍼”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 환자의 폐에 의약의 특정량 (“정량”)을 전달하기 위해 추진제를 이용하는 가압된, 휴대용 디바이스를 지칭한다. 용어 “추진제”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 수렴성, 발산성 노즐을 통해 보통 기체 압력으로 물질을 방출하기 위해 사용되는 물질을 지칭한다. 압력은 압축된 기체, 또는 화학 반응에 의해 생산된 기체일 수 있다. 배기 물질은 기체, 액체, 플라즈마, 또는, 화학 반응 이전, 고체, 액체 또는 겔일 수 있다. 가압된 정량 흡입기에서 사용된 추진제는 액화된 기체, 전통적으로 클로로플루오로카본 (CFCs) 및 점진적으로 하이드로플루오로알칸 (HFAs)이다. 적합한 추진제는, 예를 들면, 하기를 포함한다: 클로로플루오로카본 (CFC), 예컨대 트리클로로플루오로메탄 (또한 일명 추진제 11), 디클로로디플루오로메탄 (또한 일명 추진제 12), 및 1,2-디클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에탄 (또한 일명 추진제 114), 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본 (HFC), 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (또한 일명 추진제 134a, HFC-134a, 또는 HFA-134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (또한 일명 추진제 227, HFC-227, 또는 HFA-227), 이산화탄소, 디메틸 에테르, 부탄, 프로판, 또는 이들의 혼합물. 다른 구현예에서, 추진제는 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 구현예에서, 하이드로플루오로카본은 추진제로서 사용된다. 다른 구현예에서, HFC-227 및/또는 HFC-134a는 추진제로서 사용된다.

용어 “이동”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 한 장소에서 또 다른 장소까지 세포의 집단의 움직임을 지칭한다.

용어 “MK2 키나제” 또는 “MK2”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 세린/트레오닌 (Ser/Thr) 단백질 키나제 계열의 구성원인, 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (또한 일명 “MAPKAPK2”, “MAPKAP-K2”, “MK2”)를 지칭한다.

용어 “조정하다”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 특정 치수 또는 비율로 조절, 변경, 순응, 또는 적응하는 것을 의미한다.

용어 “단핵구”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 골수에서 제조되는 및 대식세포가 되는 신체에서 조직에 혈액을 통해 이동하는 면역 세포의 유형의 지칭한다. 단핵구는 백혈구의 유형 및 식균세포의 유형이다.

용어 “분무기”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 폐 속에 흡입된 연무의 형태로 액체 약물을 투여하기 위해 사용된 디바이스를 지칭한다.

용어 “중성구” 또는 “다형핵 중성구 (PMNs)”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 타고난 면역계의 필수적인 부분을 형성하는, 포유동물내 백색 혈액 세포의 가장 풍부한 유형을 지칭한다. 이들은 호염기구 및 호산구와 함께 다형핵 세포 계열 (PMNs)의 부분을 형성한다. 중성구는 혈류에서 정상적으로 발견된다. 염증의 병기 시작 (급성) 동안, 특히 박테리아 감염 및 일부 암의 결과로서, 중성구는 염증의 부위를 향해 이동하기 위한 염증 세포의 제1-반응군 중 하나이다. 이들은 혈관을 통해, 그 다음 사이질 조직을 통해 이동하고, 화학주성으로 불리는 과정에서 화학 신호 예컨대 인터류킨-8 (IL-8) 및 C5a, 환경 조건을 향해 화학 농도 구배를 따른 운동성 세포 또는 일부의 지향된 움직임 이후 매력적이고/이거나 퇴치제를 찾는 주변으로부터 사라지는 것으로 간주된다.

용어 “비-소세포 폐암”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 암에서 발견된 세포의 종류 및 세포가 현미경적으로 보이는 방법에 대하여 명명된 폐암의 그룹을 지칭한다. 폐암의 가장 보편적인 유형이다. 비-소세포 폐암의 3개 주요 유형은 편평상피 세포 암종, 대세포 암종, 및 선암종이다. 용어 “편평상피 세포 암종”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 기도의 배열을 형성하는 조직에서 발견된 박형, 편평 세포인, 편평상피 세포에서 시작하는 비-소세포 폐암을 지칭한다. 편평상피 세포 암종은 기관지 옆에 있는 폐의 중심에서 발견된다. 용어 “대세포 암종”은 지칭한다 세포가 크고 현미경으로 보는 경우 비정상으로 보이는 폐암이다. 대세포 암종은 폐의 임의의 일부에서 발생할 수 있고, 다른 2개 유형보다 더 빨리 성장 및 확대하는 경향일 수 있다. 용어 “선암종”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 선상 (분비성) 세포에서 시작하는 암을 지칭하고; 선암종은 폐의 외부 구역에서 발견된다. 용어 “제자리 선암종”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 비정상 세포가, 암이 될 수 있고 근처 정상 조직까지 확대하는, 선상 조직에서 발견되는 병태를 지칭한다.

용어 “정상 건강한 대조군 대상체”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 기도 또는 폐 조직 질환의 증상 또는 다른 임상 증거가 없는 대상체를 지칭한다.

용어 “핵산”은 단일- 또는 이중-가닥 형태로 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 폴리머를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용되고, 달리 제한되지 않는 한, 이들이 천연 발생 뉴클레오타이드 (예를 들면, 펩타이드 핵산)과 유사한 방식으로 단일가닥 핵산에 하이브리드화한다는 점에서 천연 뉴클레오타이드의 필수적인 성질을 갖는 공지된 유사체를 포함한다.

용어 “뉴클레오타이드”는 복소환식 염기, 당, 및 1종 이상의 포스페이트 그룹으로 이루어진 화합물을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 가장 흔한 뉴클레오타이드에서, 상기 염기는 퓨린 또는 피리미딘의 유도체이고, 당은 펜토스 데옥시리보스 또는 리보오스이다. 뉴클레오타이드는, 핵산을 함께 형성하기 위해 3 이상의 결합을 갖는, 핵산의 모노머이다. 뉴클레오타이드는, 비제한적으로, CoA, FAD, DMN, NAD, 및 NADP를 포함한, RNA, DNA, 및 몇 개의 보조인자의 구조 단위이다. 퓨린은 아데닌 (A), 및 구아닌 (G)을 포함하고; 피리미딘은 시토신 (C), 티민 (T), 및 우라실 (U)을 포함한다.

하기 용어들은 2종 이상의 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드 사이 서열 관계를 기재하기 위해 본 명세서에서 사용된다: (a) “참조 서열”, (b) “비교 윈도우”, (c) “서열 동일성”, (d) “서열 동일성의 백분율”, 및 (e) “실질적인 동일성”.

(a) 용어 “참조 서열”은 서열 비교를 위한 기준으로서 사용된 서열을 지칭한다. 참조 서열은 예를 들면, 전장 cDNA 또는 유전자 서열의 세그먼트, 또는 완전한 cDNA 또는 유전자 서열로서; 지정된 서열의 전체 또는 서브셋일 수 있다.

(b) 용어 “비교 윈도우”는 폴리뉴클레오타이드 서열의 인접 및 지정된 세그먼트를 지칭하고, 여기서 상기 폴리뉴클레오타이드 서열은 참조 서열과 비교될 수 있고 비교 윈도우에서 폴리뉴클레오타이드 서열의 상기 부분이 2개 서열의 최적의 정렬을 위하여 (부가 또는 결실을 포함하지 않는) 참조 서열에 비교된 부가 또는 결실 (즉, 갭)을 포함할 수 있다. 일반적으로, 비교 윈도우는 적어도 20 인접 뉴클레오타이드 길이이고, 선택적으로 적어도 30 인접 뉴클레오타이드 길이, 적어도 40 인접 뉴클레오타이드 길이, 적어도 50 인접 뉴클레오타이드 길이, 적어도 100 인접 뉴클레오타이드 길이, 또는 더 길 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 폴리뉴클레오타이드 서열에서 갭의 포함으로 인해 참조 서열의 높은 유사성을 피하기 위해, 갭 페널티가 전형적으로 도입되고 매치의 수치로부터 공제되는 것을 이해한다.

비교용 서열의 정렬 방법은 당해 기술에 공지된다. 비교용 서열의 최적의 정렬은 하기에 의해 수행될 수 있다: Smith 및 Waterman의 국부 상동성 알고리즘, Adv.Appl.Math.2: 482 (1981); Needleman 및 Wunsch의 상동성 정렬 알고리즘, J.Mol.Biol.48: 443 (1970); Pearson 및 Lipman의 유사성 방법 조사, Proc . Natl . Acad. Sci . 85: 2444 (1988); 비제한적으로, 하기를 포함한, 이들 알고리즘의 컴퓨터화된 실행: CLUSTAL in the PC/ Gene program by Intelligenetics, Mountain View, Calif.; GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, 및 TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WiS., USA; CLUSTAL 프로그램은 Higgins 및 Sharp에 의해 양호하게 기재됨, Gene 73: 237-244 (1988); Higgins 및 Sharp, CABIOS 5: 151-153 (1989); Corpet, 등, Nucleic Acids Research 16: 10881-90 (1988); Huang, 등, Computer Applications in the Biosciences, 8: 155-65 (1992), 및 Pearson, 등, Methods in Molecular Biology, 24: 307-331 (1994). 데이터베이스 유사성 조사를 위하여 사용될 수 있는, 프로그램의 BLAST 계열은 하기를 포함한다: 뉴클레오타이드 데이터베이스 서열에 대한 뉴클레오타이드 쿼리 서열용 BLASTN; 단백질 데이터베이스 서열에 대한 뉴클레오타이드 쿼리 서열용 BLASTX; 단백질 데이터베이스 서열에 대한 단백질 쿼리 서열용 BLASTP; 뉴클레오타이드 데이터베이스 서열에 대한 단백질 쿼리 서열용 TBLASTN; 및 뉴클레오타이드 데이터베이스 서열에 대한 뉴클레오타이드 쿼리 서열용 TBLASTX. 참이고, Current Protocols in Molecular Biology, Chapter 19, Ausubel, 등, EdS., Greene Publishing 및 Wiley-Interscience, New York (1995).

달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 제공된 서열 동일성/유사성 값은 디폴트 파라미터를 이용한 프로그램의 BLAST 2.0 스위트를 이용하여 수득된 값을 지칭한다. Altschul 등, Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402 (1997). BLAST 분석 수행용 소프트웨어는, 예를 들면, 미국 국립생물정보센터를 통해 공공연하게 이용가능하다. 상기 알고리즘은, 데이터베이스 서열내 동일한 길이의 단어로 정렬된 경우 일부 양성-평가된 역치 스코어 T를 매치하거나 충족시키는, 쿼리 서열에서 길이 W의 짧은 단어의 확인에 의해 높은 스코어링 서열 쌍 (HSPs)의 첫째 확인을 포함한다. T는 이웃 단어 스코어 역치로 지칭된다 (Altschul 등, 상기). 이들 초기 이웃 단어 히트는 이들을 함유한 더 긴 HSPs를 찾기 위한 조사 개시용 씨드로서 작용한다. 단어 히트는 그 다음 누적 정렬 스코어가 증가될 수 있는 한 멀리 동안 각 서열을 따른 방향 모두에서 확장된다. 누적 스코어는, 뉴클레오타이드 서열에 대하여, 파라미터 M (한 쌍의 매칭 잔기용 보상 스코어; 항상>0) 및 N (미스매칭 잔기용 패널티 스코어; 항상<0)을 이용하여 계산된다. 아미노산 서열에 대하여, 스코어링 매트릭스는 누적 스코어를 계산하는데 사용된다. 각 방향에서 단어 히트의 확장은 하기인 경우 중단된다: 누적 정렬 스코어가 그것의 최대 달성된 값으로부터 양 X만큼 떨어진 경우; 누적 스코어가 1종 이상의 음성-스코어링 잔류 정렬의 축적 때문에 0 이하로 가는 경우; 또는 어느 한 서열의 말단이 달성된 경우. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T, 및 X는 정렬의 감수성 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램 (뉴클레오타이드 서열용)은 디폴트로서 11의 단어 길이 (W), 10의 기대치 (E), 100의 컷오프, M=5, N=-4, 및 양쪽 가닥의 비교를 사용한다. 아미노산 서열에 대하여, BLASTP 프로그램은 디폴트로서 3의 단어 길이 (W), 10의 기대치 (E), 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스를 사용한다 (참고 Henikoff & Henikoff (1989) Proc . Natl . Acad. Sci. USA 89: 10915).

퍼센트 서열 동일성 계산에 더하여, BLAST 알고리즘은 또한 두 서열 사이 유사성의 통계적인 분석을 수행한다 (참고, 예를 들면, Karlin & Altschul, Proc . Natl. Acad . Sci . USA 90: 5873-5787 (1993)). BLAST 알고리즘에 의해 제공된 유사성의 한 측정은, 두 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열 사이 매치가 우연히 발생하는 확률의 표시를 제공하는, 최소 합계 확률 (P(N))이다. BLAST 조사는 단백질이 랜덤 서열로서 모델링될 수 있다는 것을 추정한다. 그러나, 많은 실제 단백질은 호모폴리머 구역, 단-기간 반복, 또는 1종 이상의 아미노산내 풍부한 영역일 수 있는 비랜덤 서열의 영역을 포함한다. 상기 저-복합성 영역은 단백질의 다른 영역이 전적으로 비유사이어도 관련없는 단백질 사이 정렬될 수 있다. 수많은 저-복합성 필터 프로그램은 상기 저-복합성 정렬을 감소시키기 위해 이용될 수 있다. 예를 들면, SEG (Wooten 및 Federhen, Comput . CheM ., 17: 149-163 (1993)) 및 XNU (Claverie 및 States, Comput . CheM ., 17: 191-201 (1993)) 저-복합성 필터는 단독으로 또는 조합으로 이용될 수 있다.

(c) 용어 “서열 동일성” 또는 “동일성”은 두 핵산 또는 폴리펩타이드 서열의 맥락에서 지정된 비교 윈도우에 대해 최대 관련성으로 정렬된 경우 동일한 두 서열에서 잔기를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 서열 동일성의 백분율이 단백질에 관하여 사용되는 경우 동일하지 않은 잔기 위치가 보존적 아미노산 치환에 의해 종종 상이하다는 것, 즉, 아미노산 잔기가 유사한 화학 특성 (예를 들면 전하 또는 소수성)을 가진 다른 아미노산 잔기로 치환되고 따라서 분자의 작용성 특성을 변화시키지 않는 것이 기술적으로 인식된다. 서열이 보존적 치환에서 상이한 경우, 퍼센트 서열 동일성은 치환의 보존적 성질에 대하여 보정하기 위해 상향으로 조정될 수 있다. 상기 보존적 치환에 의해 상이한 서열은 “서열 유사성” 또는 “유사성”을 갖는다고 한다. 상기 조정을 하기 위한 수단은 당해 분야의 숙련가에 공지된다. 전형적으로 이것은 전체 미스매치 보다는 부분으로서 보존적 치환의 스코어링, 이로써 백분율 서열 동일성의 증가를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 동일한 아미노산이 1의 스코어로 주어지고 비-보존적 치환이 0의 스코어로 주어진 경우, 보존적 치환은 0과 1 사이 스코어로 주어진다. 보존적 치환의 스코어링은, 예를 들면, 하기의 알고리즘에 따라, 계산된다: Meyers 및 Miller, Computer Applic.Biol.Sci., 4: 11-17 (1988) 예를 들면, 하기에서 시행된 바와 같이: 프로그램 PC/GENE (Intelligenetics, Mountain View, Calif., USA).

(d) 용어 “서열 동일성의 백분율”은 본 명세서에서 사용된다 비교 윈도우에 대해 2개의 최적으로 정렬된 서열의 비교에 의해 결정된 값을 의미하고, 여기서 비교 윈도우에서 폴리뉴클레오타이드 서열의 상기 부분은 두 서열의 최적의 정렬에 대하여 (부가 또는 결실을 포함하지 않는) 참조 서열과 비교된 경우 부가 또는 결실 (즉, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율은 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 매칭된 위치의 수를 산출하기 위해 양쪽 서열에서 발생하는 위치의 수의 결정, 비교의 윈도우에서 위치의 총 수로 매칭된 위치의 수의 나눗셈, 및 그 결과의 100 곱셈에 의해 계산되어 서열 동일성의 백분율을 산출한다.

(e) 용어 폴리뉴클레오타이드 서열의 “실질적인 동일성”은 폴리뉴클레오타이드가, 표준 파라미터를 이용하여 기재된 정렬 프로그램 중 하나를 이용한 참조 서열과 비교하여, 적어도 70% 서열 동일성, 적어도 80% 서열 동일성, 적어도 90% 서열 동일성 및 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것을 의미한다. 기술 중 하나는 이들 값이 코돈 축퇴, 아미노산 유사성, 해독틀 위치화 및 기타 동종의 것을 고려함으로써 2개의 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 단백질의 대응하는 동일성을 결정하기 위해 적절하게 조정될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 목적을 위하여 아미노산 서열의 실질적인 동일성은 정상적으로 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 서열 동일성을 의미한다. 뉴클레오타이드 서열이 실질적으로 동일한 또 다른 징후는 2개의 분자가 엄격한 조건 하에 서로에 대해서 하이브리드화하는 경우이다. 그러나, 이들이 인코딩하는 폴리펩타이드가 실질적으로 동일하면 엄격한 조건 하에 서로에 대해서 하이브리드화하지 않는 핵산은 여전히 실질적으로 동일하다. 이것은, 예를 들면, 핵산의 카피가 유전자 암호에 의해 허용된 최대 코돈 축퇴를 이용하여 창출된 경우, 발생할 수 있다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일한 한 징후는 제1 핵산이 인코딩하는 폴리펩타이드가 제2 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩타이드와 면역학적으로 교차 반응성이라는 것이다.

어구 “작동가능하게 연결된”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 2종 이상의 단백질 도메인 또는 폴리펩타이드가 재조합 DNA 기술 또는 화학 반응을 통해 결찰 또는 조합되어 이로써 수득한 융합 단백질의 각 단백질 도메인 또는 폴리펩타이드가 그것의 최초 기능을 보유하는 연결을 지칭한다. 예를 들면, 서열식별번호: 1은 하기의 작동가능하게 연결에 의해 작제된다: 세포 침투 펩타이드 (서열식별번호: 11) 치료 영역과 (서열식별번호: 2), 이로써 하기 둘 모두를 보유하는 융합 펩타이드 창출: 하기의 세포 침투 기능: 서열식별번호: 11 및 하기의 키나제 저해제 기능: 서열식별번호: 2.

용어 “결과”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 측정될 수 있는 특이적 결과 또는 효과를 지칭한다. 결과의 비제한 예는 감소된 통증, 감소된 종양 크기, 및 질환의 개선을 포함한다.

용어 “전체 생존율” 또는 “OS”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 질환으로 진단된 환자가 여전히 살아있는 질환, 예컨대 암에 대한 진단 또는 치료 시작의 어느 하나의 일자로부터 시간의 길이를 지칭한다.

용어 “실질”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 결합 조직 또는 혈관과 대조된 경우 장기의 필수적인 부분을 구성하는 동물 조직을 지칭한다. 용어 “실질”은 장기의 실질에 부속을 의미한다.

용어 “비경구”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 예를 들면, 피하로 (즉, 피부 밑에 주사), 근육내로 (즉, 근육 속에 주사), 정맥내로 (즉, 정맥 속에 주사), 척추강내로 (즉, 척수 주위 공간 속에 또는 뇌의 거미막 아래 주사), 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한, 및 체강 (예를 들면 복막) 속에 복강내 주사 또는 주입을 포함한, 주사 (즉, 주사로 투여)의 방식으로 신체 속에 도입을 지칭한다. 비경구로 투여된 조성물은 바늘, 예를 들면, 외과용 바늘, 또는 다른 신체 접근 디바이스를 이용하여 전달된다. 용어 “외과용 바늘”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 선택된 해부상의 구조 속에 유체 (즉, 유동할 수 있는) 조성물의 전달에 적응된 임의의 접근 디바이스를 지칭한다. 주사가능 제제, 예컨대 멸균된 주사가능 수성 또는 지질생산성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용한 공지된 종래기술에 따라 제형화될 수 있다.

용어 “미립자”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 기체 또는 액체에서 현탁된 고체 또는 액체 물질의 미세 입자를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "입자"는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 조성물에 함유된 극도로 작은 구성요소 (예를 들면, 페모입자 (10^-15 m), 피코입자 (10^-12), 나노입자 (10^-9 m), 극미립자 (10^-6 m), 밀리입자 (10^-3 m))를 지칭한다. 입자는, 영차 방출, 1차 방출, 2 차 방출, 지연 방출, 지속 방출, 즉시 방출, 등, 및 이들의 임의의 조합을 포함하여, 임의의 순서 방출 동력학일 수 있다. 입자는, 치료제(들)에 더하여, 비제한적으로, 침식가능, 비침식가능, 생분해성, 또는 비생분해성 물질 또는 이들의 조합을 포함한, 약제학 및 의약의 당해 기술에서 일상적으로 사용된 임의의 물질을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 “약제학적으로 허용가능한 담체”는 본 발명의 단리된 폴리펩타이드가 안정적으로 남아있고 생체이용가능한 의약품의 투여에 종래 이용가능한 임의의 실질적으로 무독성 담체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 치료받는 포유동물에 투여에 적합하도록 충분히 고순도 및 충분히 저독성이어야 한다. 추가로 활성제의 안정성 및 생체이용률을 유지해야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 액체 또는 고체일 수 있고, 투여의 계획된 방식을 염두하여, 주어진 조성물의 활성제 및 다른 구성요소와 조합된 경우, 요망된 벌크, 점조도, 등을 제공하기 위해 선택된다.

용어 “약제학적으로 허용가능한 염”은, 건전한 의료 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 및 기타 동종의 것 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉에서 사용에 적합한 염들을 의미하고 합리적인 유익/유해 비율로 적합하다.

용어들 “폴리펩타이드”, “펩타이드” 및 “단백질”은 아미노산 잔기의 폴리머를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 용어들은 1종 이상의 아미노산 잔기가 대응하는 천연 발생 아미노산의 인공 화학 유사체인 아미노산 폴리머에, 뿐만 아니라 천연 발생 아미노산 폴리머에 적용한다. 천연 발생 아미노산의 상기 유사체의 필수적인 성질은, 단백질 속에 편입된 경우, 단백질이 동일한 단백질에 유발되지만 천연 발생 아미노산으로 전적으로 이루어진 항체에 특이적으로 반응성이라는 것이다.

용어들 “폴리펩타이드” 및 “단백질”은 또한 그것의 가장 넓은 의미로 소단위 아미노산, 아미노산 유사체, 또는 펩타이드모사의 서열을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 소단위는, 언급된 부분을 제외하고, 펩타이드 결합에 의해 연결된다. 본 명세서에서 기재된 폴리펩타이드는 화학적으로 합성될 수 있거나 재조합으로 발현될 수 있다. 기재된 발명의 폴리펩타이드는 또한 화학적으로 합성될 수 있다. 고상, 액상, 또는 펩타이드 농축 기술, 또는 이들의 임의의 조합의 잘 알려진 기술을 이용하여 제조된, 합성 폴리펩타이드는 천연 및 비천연 아미노산을 포함할 수 있다. 펩타이드 합성에 사용된 아미노산은 하기의 최초 고상 절차의 표준 탈보호, 중화, 커플링 및 세정 프로토콜를 갖는 표준 Boc (N-α-아미노 보호된 N-α-t-부틸옥시카보닐) 아미노 산성 수지: Merrifield (1963, J. Am. Chem. Soc . 85: 2149-2154), 또는 하기에 의해 먼저 기재된 염기-불안정적인 N-α-아미노 보호된 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 아미노산일 수 있다: Carpino 및 Han (1972, J. Org . Chem.37: 3403-3409). Both Fmoc 및 Boc N-α-아미노 보호된 아미노 산은 Sigma, Cambridge Research Biochemical, 또는 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 다른 화학 회사로부터 수득될 수 있다. 또한, 폴리펩타이드는 당해 분야의 숙련가에 친숙한 다른 N-α-보호 그룹으로 합성될 수 있다. 고상 펩타이드 합성은 당해 기술의 숙련가에게 친숙한 기술에 의해 달성될 수 있고, 예를 들면, Stewart 및 Young, 1984, Solid Phase Synthesis, Second Edition, Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.; Fields and Noble, 1990, Int . J. Pept. Protein Res. 35: 161-214, 또는 자동화 합성기 이용. 본 발명의 폴리펩타이드는 특별한 특성을 전달하기 위해 (생체내 L-아미노산-특이적 프로테아제에 내성인) D-아미노산, D- 및 L-아미노산의 조합, 및 다양한 “디자이너” 아미노산 (예를 들면, β-메틸 아미노산, C-α-메틸 아미노산, 및 N-α-메틸 아미노산, 등)을 포함할 수 있다. 합성 아미노산은 라이신에 대하여 오르니틴, 및 류신 또는 이소류신에 대하여 노르류신을 포함한다. 또한, 폴리펩타이드는, 신규 특성을 가진 펩타이드를 제조하기 위해, 펩타이드모사 결합, 예컨대 에스테르 결합을 가질 수 있다. 예를 들면, 하기를 편입하는 펩타이드는 생성될 수 있다: 감소된 펩타이드 결합, 즉, R1-CH₂-NH-R2 (여기서 R1 및 R2는 아미노산 잔기 또는 서열이다). 감소된 펩타이드 결합은 디펩타이드 소단위로서 도입될 수 있다. 그와 같은 폴리펩타이드는 프로테아제 활성에 내성일 것이고, 생체내 확장된 절반-생명을 보유할 것이다. 따라서, 이들 용어들은 또한 1종 이상의 아미노산 잔기가 대응하는 천연 발생 아미노산의 인공 화학 유사체인 아미노산 폴리머에, 뿐만 아니라 천연 발생 아미노산 폴리머에 적용한다. 천연 발생 아미노산의 상기 유사체의 필수적인 성질은, 단백질 속에 편입된 경우, 단백질이 동일한 단백질에 유발되지만 천연 발생 아미노산으로 전적으로 이루어진 항체에 특이적으로 반응성이라는 것이다.

용어들 “폴리펩타이드”, “펩타이드” 및 “단백질”은 또한, 비제한적으로, 당화, 지질 부착, 황산화, 글루탐산 잔기의 감마-카복실화, 하이드록실화, 및 ADP-리보실화를 포함한, 변형을 포괄한다. 잘 알려진 바와 같이 및 전술한 바와 같이, 폴리펩타이드가 전적으로 선형이 아닐 수 있다는 것이 인정될 것이다. 예를 들면, 폴리펩타이드는 유비퀴틴화의 결과로서 분지형일 수 있고, 이들은, 분지화 유무에 관계없이, 자연적으로 발생하지 않는 인간 조작에 의해 발생된 자연적 처리 사례 및 사례들을 포함한, 일반적으로 후번역 사례의 결과로서, 원형일 수 있다. 원형, 분지형 및 분지 원형 폴리펩타이드는 비-번역 자연적 과정으로 및 전적으로 합성 방법으로 또한 합성될 수 있다. 일부 구현예에서, 펩타이드는 임의의 길이 또는 크기이다.

용어들 “원발성 종양” 또는 “원발성 암”은 신체에서 최초, 또는 첫번째 종양을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 원발성 암으로부터 암 세포는 신체의 다른 부분까지 확산할 수 있고 신규한, 또는 2차 종양을 형성할 수 있다. 이것은 전이로 불리운다. 2차 종양은 원발성 암으로서 암의 동일한 유형이다.

용어 “전구효소” 또는 “자이모겐”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 불활성 효소 전구체를 지칭한다. 자이모겐은 활성 효소이 되기 위해 생화학적 변화 (예컨대 활성 부위를 드러내는, 또는 활성 부위를 드러내기 위해 배치구성을 변화하는 가수분해 반응)을 요구한다. 생화학적 변화는 보통 전구체 효소의 특이적 부분이 이를 활성화하기 위해 절단되는 리소좀에서 발생한다. 활성화시 방출되는 아미노산 사슬은 활성화 펩타이드로 불리운다.

용어 “진행”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 신체에서 악화되거나 확산함에 따라, 질환, 예컨대 암의 과정을 지칭한다.

용어 “무진행 생존” 또는 PFS는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 환자가 질환을 갖고 살고 있지만 악화하지 않는, 질환, 예컨대 암의 치료 동안 및 이후 시간의 길이를 지칭한다.

용어 “증식”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 동일한 딸 세포 속에 단일 세포의 연속 분할에 의한 세포의 집단의 팽창을 지칭한다.

용어 “폐의 사이질”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 폐의 공기 주머니 주위 조직 및 공간을 지칭한다.

용어 “폐포”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 중공 공동의 형태를 갖는 해부상의 구조를 지칭한다. 폐포는, 기도의 종료 지점을 형성하는, 폐포관 및 심방의 원위 종료에, 폐의 호흡기 구역에서 위치한다. 폐포는 혈액으로 기체 교환의 호흡기 부위의 구형 아웃크라핑이고 유일하게 포유동물 폐에서 발견된다. 폐포 막은 기체-교환 표면이다. 혈액은 폐포 속에 방출을 위하여 신체의 나머지로부터 이산화탄소를 가져오고, 폐포에서 산소는 폐포 혈관에서 혈액에 의해 받아들이고, 신체에서 모든 세포에 수송된다. 폐포는 일부 콜라겐 및 탄성 섬유를 함유한다. 탄성 섬유는 이들이 들숨 경우 공기로 충전함에 따라 폐포를 신장시킨다. 이들은 그 다음 이산화탄소-풍부 공기를 배출하기 위해 날숨 동안 역으로 튀어오른다. 폐포 벽에서 3개의 주요 폐포 세포 유형이 있다: (1) 폐포 벽의 구조를 형성하는 편평상피 폐포 세포, (2) 물의 표면 장력을 저하시키기 위해 및 막을 분리시키기 위해 폐의 계면활성제를 분비하여, 이로써 기체를 교환하는 능력을 증가시키는 큰 폐포 세포, (3) 외래 병원체, 예컨대 박테리아를 파괴하는 대식세포.

보통 암이 검출될 수 없는 동안의 시기 이후, 재발된 (돌아온) 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어(trem) “재발성 암” 또는 “재발”.암은 최초 (1차) 종양으로서 동일한 부분에 또는 신체에서 또 다른 부분에 돌아올 수 있다.

용어 "감소하다" 또는 "감소하는"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 장애 발생의 위험에 처한 개인에서 장애의 정도, 강도, 한도, 크기, 양, 밀도, 수 또는 출현의 축소, 감축, 감쇠, 제한 또는 저감을 지칭한다.

용어 “난치성”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 치료에 반응하지 않는 암을 지칭한다.

용어 “차도”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 암의 징후 및 증상의 감축 또는 사라짐을 지칭한다. 부분적인 차도에서, 일부, 그러나 암의 전체 징후 및 증상은 사라지지 않았다. 완전한 차도에서, 암이 여전히 신체에서 존재할 수 있어도, 암의 전체 징후 및 증상은 사라졌다.

용어 고형 종양내 반응 평가 기준 (또는 “RECIST”)은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 암 환자가 얼마나 양호하게 치료에 반응하는지를 측정하기 위한 표준 방식을 지칭한다. 종양이 축소하는지, 동일하게 남아있는지, 또는 커지는지에 기반된다. RECIST를 사용하기 위해, x-선, CT 스캔, 또는 MRI 스캔 상에서 측정될 수 있는 적어도 1종의 종양이 있어야 한다. 반응 환자의 유형은 완전한 반응 (CR), 부분적인 반응 (PR), 진행성 질환 (PD), 및 안정적인 질환 (SD)을 가질 수 있다 이다.

용어 “징후”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 사람이 병태 또는 질환을 가질 수 있다는 것을 보여주는 실험실 시험으로부터 또는 물리적 검사 동안 발견된 것을 지칭한다

용어 “유사한”은, 공통으로 특성 또는 특징을 갖는 것을 의미하는, 용어들 유사한, 비교할만한, 또는 닮은과 상호교환적으로 사용된다.

용어 “용액”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 2종 이상의 물질의 균질한 혼합물을 지칭한다. 필연적이지 않아도, 빈번하게 액체이다. 용액에서, 용질 (또는 용해된 물질)의 분자는 그들 용매 중에서 균일하게 분포된다.

용어들 “용해성” 및 “용해도”는 지정된 유체 (용매)에 용해됨에 민감한 특성을 지칭한다. 용어 “불용성”은 지정된 용매에서 최소 또는 제한된 용해도를 갖는 물질의 특성을 지칭한다. 용액에서, 용질 (또는 용해된 물질)의 분자는 그들 용매 중에서 균일하게 분포된다.

용어 “스트레스 섬유”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 액틴 필라멘트, 가교결합 단백질 (2종 이상의 필라멘트를 함께 결합하는 단백질), 및 미오신 II 모터로 이루어진 세포내 고차 구조를 지칭한다. 액틴은, “마이크로필라멘트”로서 또한 공지된 단일 “액틴 필라멘트”를 형성하기 위해, 서로 주위를 감싸는 2개의 프로토필라멘트를 갖는 정돈된 필라멘트 구조 속에 형성하고 중합하는, 구상 단백질 (~43 kDa)이다. 스트레스 섬유에서 미오신 모터는 서로 지나간 변화하는 액틴 필라멘트를 움직여서, 섬유가 수축시킬 수 있다. 수축이 힘을 발생시키기 위해, 섬유는 어떤 것에 고정되어야 한다. 스트레스 섬유는 세포막에 고정할 수 있고, 빈번하게 상기 고정이 발생하는 부위는 또한 세포 (매트릭스 또는 일부 다른 기질) 외부의 구조에 연결된다. 이들 연결 부위는 초점 접착으로 불리운다. 많은 단백질은 적절한 초점 접착 생산 및 유지가 요구된다. 이들 고정된 외부 기질에 대한 수축은 미오신 모터에 의해 생성된 힘 및 세포를 움직이게 하고 재형상화하기 위한 필라멘트 성장 및 재배열을 허용하는 것이다.

용어들 “대상체” 또는 “개체” 또는 “환자”는, 비제한적으로, 마우스, 랫트, 고양이, 염소, 양, 말, 햄스터, 흰담비, 오리너구리, 돼지, 개, 기니아 피그, 토끼 및 영장류, 예컨대, 예를 들면, 원숭이, 유인원, 또는 인간을 포함한, 포유동물 기원의 동물 종의 구성원을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.

어구 “그와 같은 치료가 필요한 대상체”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 질환, 장애, 병태, 또는 병리적 과정으로 고통받는 환자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 “그와 같은 치료가 필요한 대상체”는 또한, 어구의 맥락 및 용법이 달리 지시하지 않는 한, (i) 본 발명의 적어도 1종의 폴리펩타이드가 투여될; (ii) 본 발명의 적어도 1종의 폴리펩타이드를 수용하는; 또는 (iii) 본 발명의 적어도 1종의 폴리펩타이드를 수용한 환자를 지칭하기 위해 사용된다.

용어들 “실질적인 저해”, “실질적으로 저해된” 및 기타 동종의 것은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 적어도 50%의 저해, 적어도 55%의 저해, 적어도 60%의 저해, 적어도 65%의 저해, 적어도 70%의 저해, 적어도 75%의 저해, 적어도 80%의 저해, 적어도 85%의 저해, 적어도 90%의 저해, 적어도 95%의 저해, 또는 적어도 99%의 저해를 지칭한다.

용어 “치환”은 염기 또는 염기들이 DNA 서열에서 또 다른 염기 또는 염기들로 교환되는 상황을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 치환은 동의 치환 또는 비동의 치환일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, “동의 치환”은, 생산된 아미노산 서열이 변형되지 않도록, 단백질용 유전자 코딩의 엑손에서 하나의 염기의 또 다른 것으로의 치환을 지칭한다. 용어 “비동의 치환”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 아미노산 서열이 변형되도록, 단백질용 유전자 코딩의 엑손에서 하나의 염기의 또 다른 것으로의 치환을 지칭한다.

용어 “생존율”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 지정된 시간의 양 동안 질환 (예를 들면, 암)을 견뎌내는 개인의 퍼센트를 지칭한다. 예를 들면, 특정한 암에 대한 5-년 생존율이 34%이면, 이것은 그 암으로 초기에 진단된100 개인 중 34명이 5 년후에 살아있다는 것을 의미한다.

용어 “현탁액”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 미세하게-분할된 종이 또 다른 종과 조합되는 분산물 (혼합물)을 지칭하고, 분산물 (혼합물)은 미세하게 분할되고 혼합되어 신속하게 침강하지 않는다. 일상 생활에서, 가장 흔한 현탁액은 액체내 고형물의 것이다.

용어 "지속 방출" (또한 일명 "연장 방출")은 그것의 종래 의미로 장시간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 제공하는, 및 확장된 기간 동안 약물의 실질적으로 일정한 수준을 초래할 수 있는 약물 제형을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.

용어 “증상”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 징후 또는 질환 또는 병태를 지칭한다. 용어들 “증상 관리”, “완화 요법”, 및 “지지 요법”은 심각한 또는 생명 위협 질환을 갖는 환자의 삶의 질 (QOL)을 개선하도록 주어진 요법을 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.

용어들 활성제의 “치료량”, “효과적인 양”, 또는 “약제학적으로 효과적인 양”은 치료의 의도된 이점을 제공하기에 충분한 양을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 예를 들면, 기재된 발명의 키나제 저해 조성물의 “치료량”은, 비제한적으로, 암 세포 증식을 감소시키기, 종양 크기를 감소시키기, 종양 부담을 감소시키기, 암 세포사를 유도하기, 종양 화학내성을 극복하기, 종양 약제감수성을 향상시키기, 또는 이들의 조합에 충분한 양을 포함한다. 용어는 또한 비-소세포 폐암 환자의 적어도 1종의 증상을 억압 또는 완화하기에 충분한 양을 포함하고, 여기서 상기 증상은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 가슴 통증, 기침, 기침을 하며 피를 토함, 피로, 식욕 상실, 노력 없이 중량 손실, 숨가쁨, 쌕쌕거림, 재발성 감염 예컨대 기관지염 및 폐렴, 골 통증 (예를 들면, 등 또는 엉덩이에서), 신경계 변화 (예를 들면, 두통, 팔 또는 다리의 약화 또는 저림, 현기증, 밸런스 문제, 발작), 피부 및 눈의 황변 (즉, 황달), 신체의 표면 근처의 혹, 동일한 눈에서 더 작은 동공을 가진 하나의 눈꺼풀의 늘어짐 또는 약화 및 얼굴의 같은 측에서 감소된 또는 부재한 땀흘리기 (호머 증후군), 청색을 띤-적색 피부 색상에 의해 종종 동반된 얼굴, 목, 팔 및 상부 가슴에서 팽윤 (우수한 대정맥 증후군), 피로, 식욕 상실, 근육 약화, 경련, 메스꺼움, 구토, 차분하지 못함, 및 혼란을 초래하는 신장에 의한 물의 체류 (부적절한 항-이뇨제 호르몬의 증후군), 체중 증가를 초래하는 부신에 의한 코트리졸의 분비, 수월한 타박상 약화, 졸음, 및 유체 체류 (쿠싱 증후군), 엉덩이 주변 근육에서 약화 (란버트-이튼 증후군), 팔 및 다리 운동에서 밸런스 및 불안정함의 손실 (방종양성 소뇌 퇴행), 높은 혈액 칼슘 수준 (고칼슘혈증), 특정 뼈의 과잉의 성장 (예를 들면, 손가락끝의 뼈), 응혈, 및 남성에서 과잉의 유방 성장 (여성유방증).

기재된 발명에 따라 이용될 수 있는 유효량의 활성제는 일반적으로 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 10 g/kg 체중 일반적으로 범위이다. 그러나, 복용량 수준은, 상해의 유형, 환자의 연령, 체중, 성별, 의료 병태, 병태의 중증도, 경로 및 투여 빈도, 및 이용된 특정한 활성제를 포함한, 다양한 인자에 기반된다. 따라서 복용 요법은 널리 다양할 수 있지만, 표준 방법을 이용하여 의사에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

용어 “치료하다” 또는 “치료하는”은 하기를 포함한다: 질환, 병태 또는 장애의 진행의 폐지, 실질적으로 저해, 둔화 또는 반전, 병태의 임상 또는 미적 증상의 실질적으로 완화, 질환, 병태, 또는 장애의 임상 또는 미적 증상의 외관의 실질적으로 예방, 및 유해한 또는 성가신 증상으로부터 보호.치료는 추가로 하기 중 하나 이상의 수반을 지칭한다: (a) 장애의 중증도 감소; (b) 치료받는 장애(들)의 증상 특징의 발생 제한; (c) 치료받는 장애(들)의 증상 특징의 악화 제한; (d) 이전에 장애(들)을 가진 환자에서 장애(들)의 재발 제한; 및 (e) 장애(들)에 대하여 이전에 무증상이었던 환자에서 증상의 재발 제한.

용어 “종양”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 신체의 다른 부위에 확산하기 위한 또는 상기를 침습하기 위한 점재력을 가진 크기 (전이)에서 또는 수 (증식)에서 비정상 세포 성장을 포함한 질환을 지칭한다.

용어 “종양 부담” 또는 “종양 부하”는 신체에서 암 세포의 수, 종양의 크기, 또는 암의 양을 지칭한다(fers to) 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.

용어 “종양 괴사 인자”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 종양 세포의 괴사 (사망)를 유도하고 광범위한 전-염증 작용을 보유하는, 항원 또는 감염과 반응하여 백혈구에 의해 제조된 사이토카인을 지칭한다. 종양 괴사 인자는 또한 지질 대사, 응고, 인슐린 내성, 및 내피 세포 라이닝 혈관의 기능에 관한 효과를 가진 다작용성 사이토카인이다.

용어들 “변이체”, “돌연변이체”, 및 “유도체”는 참조 뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열과 실질적인 동일성을 가진 뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 서열에서 차이는, 자연적으로 또는 계획적으로, 순차적으로 또는 구조적으로, 변화의 결과일 수 있다. 천연 변화는 특정한 핵산 서열의 사실상 정상 복제 또는 중복의 과정 동안 발생할 수 있다. 계획된 변화는 특이적 목적을 위하여 서열로 특이적으로 설계 및 도입될 수 있다. 상기 특이적 변화는 다양한 돌연변이유발 기술을 이용하여 시험관내 실시될 수 있다. 특이적으로 생성된 상기 서열 변이체는 최초 서열의 “돌연변이체” 또는 “유도체”로 지칭될 수 있다.

숙련가는 마찬가지로 하기의 폴리펩타이드 변이체를 생산할 수 있다: 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1) (단일 또는 다중 아미노산 치환, 결실, 부가 또는 대체를 갖지만, 하기와 기능적으로 등가임: 서열식별번호: 1. 이들 변이체는 특히 하기를 포함할 수 있다: (a) 1종 이상의 아미노산 잔기가 보존적 또는 비-보존적 아미노산으로 치환되는 변이체; (b) 1종 이상의 아미노산이 부가되는 변이체; (c) 적어도 1종의 아미노산이 치환체 그룹을 포함하는 변이체; (d) 1종으로부터 아미노산 잔기가 보존된 또는 비-보존된 위치에서 또 다른 종내 대응하는 잔기로 치환되는 변이체; 및 (d) 표적 단백질이, 표적 단백질, 예를 들면, 항체용 에피토프에 유용한 특성을 부여할 수 있는, 또 다른 펩타이드 또는 폴리펩타이드 예컨대 융합 파트너, 단백질 태그 또는 다른 화학 모이어티와 융합되는 변이체.비제한적으로, 유전적 (억제, 결실, 돌연변이, 등), 화학, 및 효소 기술을 포함한, 상기 변이체의 수득 기술은 숙련가에 공지된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “돌연변이”는 친계 유형에서 발견되지 않은 신규한 특징 또는 특성의 창출을 초래하는 유기체의 유전자 또는 염색체 내에 DNA 서열의 변화, 또는 그와 같은 변화가, 유전자용 DNA 코딩의 뉴클레오타이드 서열에서 변경을 통해 또는 염색체의 물리적 배열에서 변화를 통해, 염색체에서 변화가 일어나는 과정을 지칭한다. 돌연변이의 3개 기전은 치환 (한 염기쌍의 또 다른 것으로의 교환), 부가 (서열 속에 1종 이상의 염기의 삽입), 및 결실 (1종 이상의 염기쌍의 손실)을 포함한다.

용어 “비히클”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 이와 함께 혼합되는 약물 또는 다른 물질의 사용을 용이하게 하는 물질을 지칭한다.

조성물: 비-소세포 폐암 ( NSCLC )의 징후 또는 증상을 치료하기 위한 치료 펩타이다

일 측면에 따르면, 기재된 발명은 종양 세포의 집단을 포함하는 비-소세포 폐암 (NSCLC) 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하고,

상기 약제학적 조성물은 치료량의 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 폴리펩타이드 또는 그것의 기능적 등가물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 그리고 상기 치료량은 종양 세포의 집단 중 표 1에서 열거된 그룹으로부터 선택된 키나제의 키나제 활성을 억제하고 암 세포 증식을 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 종양 세포사를 유도하고, 종양 화학내성을 극복하고, 종양 약제감수성을 향상시키거나, 이들의 조합에 유효할 수 있다.

일 구현예에 따르면, 상기 종양은 원발성 종양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 종양은 2차 종양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 종양은 재발성 종양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 종양은 화학요법에 대해 난치인 종양이다.

일부 구현예에 따르면, 상기 원발성 종양은 편평상피 세포 암종, 선암종, 또는 대세포 암종이다.

일부 구현예에 따르면, 2차 종양 또는 전이 부위는 폐 조직, 부신 조직, 골 조직, 간 조직 또는 뇌 조직 중 하나 이상이다.

일부 구현예에 따르면, 암 세포사는, 비제한적으로, 세포자멸사를 포함할 수 있다.

일부 구현예에 따르면, 생체내 MMI 저해제의 저해 프로파일은 저해제에 대응하는 복용량, 투여 경로, 및 세포 유형에 좌우된다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제한다.

일부 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2 키나제)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제한다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3 키나제)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, Ca²⁺/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키자제 활성 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성 및 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성, 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성, 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성, 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성, 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성, 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65% 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65% 및 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65% 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65%, 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성의 적어도 65%, 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 65%, 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 본 명세서의 표 1에서 열거된 나머지 그룹으로부터의 종 이상의 다른 선택된 키나제의 활성을 실질적으로 억제하지 않으면서 MK2, MK3, CaMKI, TrkB의 그룹으로부터 선택된 적어도 1종의 키나제의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

일부 구현예에 따르면, 생체내 MMI 저해제의 저해 프로파일은 저해제에 대응하는 복용량, 투여 경로, 및 세포 유형에 좌우된다.

그와 같은 구현예에 따르면, 약제학적 조성물은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 50% 미만을 억제하는데 유효하다. 그와 같은 구현예에 따르면, 약제학적 조성물은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 65% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 50% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 40% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 20% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 15% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 10% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 5% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 다른 선택된 키나제의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

직전 단락의 구현예에 따르면, 실질적으로 저해되지 않은 1종 이상의 다른 선택된 키나제는 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 II (CaMKII, 그것의 소단위 CaMKIIδ 포함), 원종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제 (PIM-1), 세포성-육종 (c-SRC), 비장 티로신 키나제 (SYK), C-src 티로신 키나제 (CSK), 및 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-1R)의 그룹으로부터 선택된 키나제이다.

일부 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함한다.

일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 화학치료제이다. 화학치료제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), 아브락산 (파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 아파티닙 디말레에이트, 알림타 (페메트렉세드 디나트륨), 아바스틴 (베바시주맙), 베바시주맙, 카보플라틴, 세리티닙, 시스플라틴, 크리조티닙, 시람자 (라무시루맙), 도세탁셀, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 게피티닙, 길로트리프 (아파티닙 D말레에이트), 젬시타빈 하이드로클로라이드, 젬자르 (젬시타빈 하이드로클로라이드), 이레싸 (게피티닙), 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 무수타젠 (메클로르에타민 하이드로클로라이드), 나벨빈 (비노렐빈 타르트레이트), 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 파라플라트 (카보플라틴), 파라플라틴 (카보플라틴), 페메트렉세드 디나트륨, 플라티놀 (시스플라틴), 플라티놀-AQ (시스플라틴), 라무시루맙, 타르세바 (에를로티닙 하이드로클로라이드), 탁솔 (파클리탁셀), 탁소테르 (도세탁셀), 비노렐빈 타르트레이트, 잘코리 (크리조티닙), 자이카디아 (세리티닙), 카보플라틴-탁솔, 및 젬시타빈-시스플라틴.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 진통제이다. 일부 구현예에 따르면, 상기 진통제는 의식을 방해하거나 다른 감각 양식을 변경하지 않으면서 통증 역치를 상승시켜서 통증을 경감시킨다. 일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 진통제는 비-오피오이드 진통제이다. "비-오피오이드 진통제"는 통증을 감소시키지만 오피오이드 진통제는 아닌 천연 또는 합성 서브스턴스이다. 비-오피오이드 진통제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 나부메톤, 피록시캄, 아세트아미노펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진, 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살, 메클로페남산, 메페남산, 및 페닐부타존.일부 다른 구현예에 따르면, 상기 진통제는 오피오이드 진통제이다. "오피오이드 진통제", "오피오이드", 또는 "마약 진통제"는 중추신경계에서 오피오이드 수용체에 결합하여 효능제 작용을 생성하는 천연 또는 합성 서브스턴스이다. 오피오이드 진통제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀, 및 펜타조신.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 항-감염제이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 항-감염제는 항생제이다. 본 명세서에서 사용된 용어 “항생제”는 박테리아 및 다른 미생물의 성장을 억제하거나 그것을 파괴하는 능력을 갖는 화학 서브스턴스의 그룹 중 임의의 것을 의미하고, 감염성 질환의 치료에 주로 사용된다. 항생제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페니실린 G; 메티실린; 나프실린; 옥사실린; 클록사실린; 디클록사실린; 암피실린; 아목시실린; 티카실린; 카르베니실린; 메즐로실린; 아즐로실린; 피페라실린; 이미페넴; 아즈트레오남; 세팔로틴; 세파클로르; 세폭시틴; 세푸록심; 세포니시드; 세프메타졸; 세포테탄; 세프프로질; 로라카르베프; 세페타메트; 세포페라존; 세포탁심; 세프티족심; 세프트리악손; 세프타지딤; 세페핌; 세픽심; 세프포독심; 세프설로딘; 플레록사신; 날리딕스산; 노르플록사신; 시프로플록사신; 오플록사신; 에녹사신 ; 로메플록사신; 시녹사신; 독시사이클린; 미노사이클린; 테트라사이클린; 아미카신; 겐타마이신; 카나마이신; 네틸마이신; 토브라마이신; 스트렙토마이신; 아지트로마이신; 클라리트로마이신; 에리트로마이신; 에리트로마이신 에스톨레이트 ; 에리트로마이신 에틸 석시네이트; 에리트로마이신 글루코헵토네이트; 에리트로마이신 락토바이오네이트; 에리트로마이신 스테아레이트; 반코마이신; 테이코플라닌; 클로르암페니콜; 클린다마이신; 트리메토프림; 설파메톡사졸; 니트로푸란토인; 리팜핀; 무피로신; 메트로니다졸; 세팔렉신; 록시트로마이신; 코-암목시클라부아네이트; 피페라실린과 타조박탐의 조합물; 및 그것의 다양한 염, 산, 염기, 및 다른 유도체.항균 항생제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페니실린, 세팔로스포린, 카바세펨, 세파마이신, 케바페넴, 모노박탐, 아미노글리코시드, 글리코펩타이드, 퀴놀론, 테트라사이클린, 매크롤라이드, 및 플루오로퀴놀론.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 류코트리엔 조절제, 항콜린성 기관지확장제, β2-효능제, 또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 기관지확장제를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 프레드니손, 부데소니드, 모메타손, 베클레메타손, 또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 코르티코스테로이드를 포함한다.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 류코트리엔 조절제, 항콜린성 기관지확장제, β2-효능제, 또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 기관지확장제를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 프레드니손, 부데소니드, 모메타손, 베클레메타손, 또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 코르티코스테로이드를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 항-염증제이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 항-염증제는 비스테로이드 항-염증제이다. 비-스테로이드 항-염증제의 혼합물이 또한 이용될 수 있다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 비스테로이드 항-염증제는 형질전환 성장 인자-β3 (TGF-β3), 항종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 제제, 또는 이들의 조합을 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 항-염증제는 스테로이드 항-염증제이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 스테로이드 항-염증제는 프레드니손, 부데소니드, 모메타손, 베클레메타손, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 코르티코스테로이드를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 메틸잔틴을 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 중성구 엘라스타제 저해제를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 하기를 비제한적으로 포함하는 적어도 1종의 중성구 엘라스타제 저해제를 포함한다: ICI 200355, ONO-5046, MR-889, L-694,458, CE-1037, GW-311616, TEI-8362, ONO-6818, AE-3763, FK-706, ICI-200,880, ZD-0892, ZD-8321, 및 이들의 조합.

또 다른 구현예에 따르면, 추가의 치료제는 포스포디에스테라제 4 저해제를 비제한적으로 포함하는 적어도 1종의 포스포디에스테라제 저해제를 포함한다. 포스포디에스테라제 4 저해제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 로플루밀라스트, 실로밀라스트 또는 이들의 조합.

일부 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 실질적인 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 적어도 70 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 적어도 80 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 적어도 90 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 적어도 95 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLAVA (서열식별번호: 5).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVA (서열식별번호: 6).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7).

일부 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 제1 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질이고, 상기 제1 폴리펩타이드는 아미노산 서열 YARAAARQARA (서열식별번호: 11)이고, 그리고 상기 제2 폴리펩타이드는, 그 서열이 하기에 대해 실질적인 동일성을 갖는 치료 영역을 포함한다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2).

일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기에 대해 적어도 70 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2). 일부 다른 구현예에 따르면, 제2 폴리펩타이드는 하기에 대해 적어도 80 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2). 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기에 대해 적어도 90 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2). 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기에 대해 적어도 95 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2).

일부 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KALARQLAVA (서열식별번호: 8).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KALARQLGVA (서열식별번호: 9).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 10).

일부 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 제1 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질이고, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기와 기능적으로 동등한 세포 침투 펩타이드를 포함하고: YARAAARQARA (서열식별번호: 11), 그리고 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 아미노산 서열이다: KALARQLGVAA (서열식별번호: 2).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA (서열식별번호: 12). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 WLRRIKA (서열식별번호: 13). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 YGRKKRRQRRR (서열식별번호: 14). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRI (서열식별번호: 15). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 FAKLAARLYR (서열식별번호: 16). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYR (서열식별번호: 17). 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKI (서열식별번호: 18).

또 다른 측면에 따르면, 상기의 기재된 발명은 또한, 하기에 대해 적어도 70% 아미노산 서열 동일성을 갖는 단백질 서열을 인코딩하는 단리된 핵산을 제공한다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 일부 구현예에 따르면, 상기 단리된 핵산은 하기에 대해 적어도 80% 아미노산 서열 동일성을 갖는 단백질 서열을 인코딩한다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 단리된 핵산은 하기에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 단백질 서열을 인코딩한다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 단리된 핵산은 하기에 대해 적어도 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는 단백질 서열을 인코딩한다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1).

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.00001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.1 mg/kg (또는 100 μg/kg) 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 1 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 10 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 2 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 3 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 4 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 5 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 60 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 70 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 80 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 90 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 90 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 80 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 70 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 60 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 40 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 of 양 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 30 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.1 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.1 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.01 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.001 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.0001 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.00001 mg/kg 체중의 양이다.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 1 μg/kg/1일 내지 25 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 1 μg/kg/1일 내지 2 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 2 μg/kg/1일 내지 3 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 3 μg/kg/1일 내지 4 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 4 μg/kg/1일 내지 5 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 5 μg/kg/1일 내지 6 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 6 μg/kg/1일 내지 7 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 7 μg/kg/1일 내지 8 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 8 μg/kg/1일 내지 9 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 9 μg/kg/1일 내지 10 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 1 μg/kg/1일 내지 5 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 5 μg/kg/1일 내지 10 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 10 μg/kg/1일 내지 15 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 15 μg/kg/1일 내지 20 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 25 μg/kg/1일 내지 30 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 30 μg/kg/1일 내지 35 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 35 μg/kg/1일 내지 40 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 40 μg/kg/1일 내지 45 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 45 μg/kg/1일 내지 50 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 50 μg/kg/1일 내지 55 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 55 μg/kg/1일 내지 60 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 60 μg/kg/1일 내지 65 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 65 μg/kg/1일 내지 70 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 70 μg/kg/1일 내지 75 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 80 μg/kg/1일 내지 85 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 85 μg/kg/1일 내지 90 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 90 μg/kg/1일 내지 95 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 95 μg/kg/1일 내지 100 μg/kg/1일의 범위이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 1 μg/kg/1일이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 2 μg/kg/1일이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 5 μg/kg/1일이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 10 μg/kg/1일이다.

일부 구현예에 따르면, 본 발명의 폴리펩타이드는 특별한 특성을 전달하기 위해 D-아미노산 (이것은 생체내에서 L-아미노산-특이적 프로테아제에 저항한다), D- 및 L-아미노산의 조합, 및 다양한 “디자이너” 아미노산 (예를 들면, β-메틸 아미노산, C-α-메틸 아미노산, 및 N-α-메틸 아미노산, 등)을 포함한다. 합성 아미노산 치환의 예는 라이신 대신 오르니틴, 및 류신 또는 이소류신 대신 노르류신을 포함한다.

일부 구현예에 따르면, 상기 폴리펩타이드는 생체내 증가된 반감기를 촉진하기 위한 다른 화합물, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 덱스트란에 연결될 수 있다. 그와 같은 연결은 당해 분야의 숙련가에 의해 이해된 바와 같이 공유 또는 비-공유일 수 있다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 폴리펩타이드는 교질입자 예컨대 폴리(에틸렌글리콜)-블록-폴리(폴리프로필렌글리콜) 또는 폴리(에틸렌글리콜)-블록-폴리락타이드로 만들어진 교질입자 내에 캡슐화될 수 있다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 폴리펩타이드는 폴리락트산, 폴리글라이콜라이드, 및 폴리카프로락톤을 비제한적으로 포함하는 분해성 폴리에스테르로 구성된 분해성 나노- 또는 마이크로-입자 내에 캡슐화될 수 있다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 폴리펩타이드는 고형 형태로 (과립, 분말 또는 좌약 포함) 또는 액체 형태 (예를 들면, 용액, 현탁액, 또는 에멀젼)로 만들어질 수 있다.

또 다른 구현예에 따르면, 기재된 발명의 조성물은 전달 흡입 또는 취입으로 (각각 입을 통해 또는 코를 통해) 전달하기 위해 분산성 건성 분말의 형태일 수 있다. 건성 분말 조성물은 하기에서 개시된 바와 같디 당해 기술에서 공지된 공정, 예컨대 동결건조 및 제트 밀링 에 의해 제조될 수 있다: 국제 특허 공개 번호WO 91/16038 및 U.S. 특허 번호 6,921,527, 그것의 개시내용은 참고로 편입되어 있다. 기재된 발명의 조성물은 대상체에게 단위 복용 치료를 제공하는데 충분한 양으로 적합한 복용량 소켓 내에 넣는다. 복용량 소켓은 적합한 흡입기 내에서 가스 스트림으로의 분산에 의해 건성 분말 조성물의 분무주입을 허용하여 에어로졸을 형성하고 및 그 다음 상기 에어로졸을 포획하여 치료가 필요한 대상체에 의한 차후의 흡입을 위해 부착된 마우스피스를 갖는 챔버에서 생성하는 것이다. 그와 같은 복용량 소켓은 당해 기술에서 공지된 조성물을 둘러싸는 임의의 용기 예컨대 젤라틴 또는 플라스틱 캡슐을, 건성 분말 조성물을 분산시키기 위해 가스 (예를 들면, 공기)의 흐름을 용기 내로 지향하도록 하는 제거가능 부분과 함께 포함한다. 그와 같은 용기는 하기에서 나타낸 것에 의해 예시된다: U.S. 특허 번호 4,227,522; U.S. 특허 번호 4,192,309; 및 U.S. 특허 번호 4,105,027. 적합한 용기는 또한 Glaxo's Ventolin® Rotohaler 브랜드 분말 흡입기 또는 Fison's Spinhaler® 브랜드 분말 흡입기와 함께 사용된 것을 포함한다. 우수한 수분 장벽을 제공하는 또 다른 적합한 단위-용량 용기는 알루미늄 포일 플라스틱 라미네이트로부터 형성된다. 약학계 분말은 성형가능 포일 디프레선에 중량 또는 용적으로 채워지고 포일-플라스틱 라미네이트로 융융밀봉된다. 분말 흡입기와 함께 사용되는 그와 같은 용기는 하기에 기재되어 있다: U.S. 특허 번호 4,778,054, 그리고 하기와 함께 사용된다: Glaxo's Diskhaler® (U.S. 특허 번호 4,627,432; 4,811,731; 및 5,035,237). 모든 이들 참조는 그것의 전체가 본 명세서에서 참고로 편입되어 있다.

또 다른 구현예에 따르면, 기재된 발명의 조성물의 담체는 이형제, 예컨대 지속 방출 또는 지연 방출 담체를 포함한다. 그와 같은 구현예에서, 상기 담체는 더 효율적인 투여, 예를 들면, 덜 빈번한 및/또는 감소된 복용량의 폴리펩타이드의 수득, 취급의 용이성의 개선, 및 치료, 예방된 또는 촉진될 질환, 장애, 병태, 증후군, 및 기타 동종의 것에 대한 효과의 연장 또는 지연을 제공하기 위해 폴리펩타이드의 지속 또는 지연 방출이 가능한 임의의 물질일 수 있다. 그와 같은 담체의 비-제한적인 예는 천연 및 합성 폴리머 및 기타 동종의 것의 리포좀, 마이크로스펀지, 마이크로구형체, 또는 마이크로캡슐을 포함한다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 비제한적으로 포함하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.

작은 펩타이드의 합성 및 제조 방법은 당해 기술에서 잘 알려져 있고, 예를 들면, 하기에 개시되어 있다: U.S. 특허 번호 5,352,461; 5,503,852; 6,071,497; 6,331,318; 6,428,771 및 U.S.공개 번호20060040953. U.S. 특허 번호 6,444,226 및 6,652,885는, 활성제의 용액이 활성제를 입자에 결합시키기 위해 첨가되는 수성 현탁액에서 디케토피페라진의 극미립자를 제조 및 제공하는 것을 기재하고 있다. 이들 특허는 활성제를 포함하는 극미립자를 얻기 위해 동결건조에 의해 액체 매질을 제거하는 방법을 추가로 기재한다. 활성제의 입자에의 결합을 촉진하기 위해 그와 같은 현탁액의 용매 조건의 변경은 하기에 개시되어 있다: U.S.출원 번호60/717,524; 11/532,063; 및 11/532,065; U.S. 특허 번호 6,440,463; 및 U.S.출원 번호11/210,709 및 11/208,087. 이들 특허 및 특허 출원 각각은 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.

일부 구현예에 따르면, 본 발명의 MMI-0100 (YARAAARQARAKALARQLGVAA; 서열식별번호: 1) 및 그것의 기능적 등가물 하기 예에서 개시된 바와 같이 분무 건조 방법에 의해 건조될 수 있다: U.S.출원 번호11/678,046 (이것은 본 명세서에서 참고로 편입되어 있음).

또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 폴리펩타이드는 다양한 용액 내에서 적용될 수 있다. 적합한 제형은 멸균되고, 충분한 양의 폴리펩타이드를 용해시키고, 그리고 제안된 적용에 유해하지 않다. 예를 들면, 기재된 발명의 조성물은 수성 현탁액으로서 제형화될 수 있고 상기 활성 성분(들)은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된다.

그와 같은 부형제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 현탁화제 (예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸쓰검, 및 아카시아검), 천연 발생 포스파타이드 (예를 들면, 레시틴), 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)과의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올 (예를 들면, 헵타데카에틸-엔옥시세탄올)와의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트)와의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르 (예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)와의 축합 생성물를 포함하는 분산제 또는 습윤제.

기재된 발명의 조성물은 또한 활성 성분을 식물성 오일 (예를 들면, 낙화생 오일, 올리브 오일, 참께 오일 또는 코코넛 오일) 또는 광유 (예를 들면, 유동 파라핀)에서 현탁화시킴으로써 유성 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 유성 현탁액는 증점제 (예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올)을 함유할 수 있다.

기재된 발명의 조성물은 또한 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립의 형태로 제형화될 수 있다. 그와 같은 분말 및 과립 중 활성 성분은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공된다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상기에서 언급된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제가 또한 존재할 수 있다.

일부 구현예에 따르면, 상기 건성 분말은 분무 건조 공정에 의해 생성된다.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 건성 분말은 미분화에 의해 생성된다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 건성 분말은 1 내지 5 마이크론의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)를 갖는 극미립자를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 건성 분말은 약 2 마이크론의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)를 갖는 극미립자를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 예를 들면, 분무기, 정량 흡입기 (MDI), 및 건성 분말 흡입기 (DPI)를 비제한적으로 포함하는 흡입기 내에 포장된다.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 분무기를 사용하여 에어로졸화된 전달용 액체이다. 일부 그와 같은 구현예에 따르면, 약제학적 조성물의 유속은 적어도 0.3 ml/min이고, 약제학적 조성물은 2 mm 입자로서 전달되어, 가장 깊은 폐포로 분포된다.

기재된 발명의 조성물은 또한 에멀젼의 형태일 수 있다. 에멀젼은, 하나가 다른 것 전체에 균일하게 분산되는 2종의 불혼화성 액체 담체를 조합시켜 제조되는 2-상 시스템이고, 최대 콜로이드성 입자 이상의 직경을 갖는 구상체로 구성된다. 구상체 크기는 중요하고, 시스템이 최대 안정성을 달성하는 정도여야 한다. 보통, 2개의 상의 분리는, 제3 서브스턴스, 유화제가 편입되지 않으면 일어나지 않을 것이다. 따라서, 기본 에멀젼은 적어도 3종의 구성요소, 2종의 불혼화성 액체 담체 및 유화제, 뿐만 아니라 활성 성분을 함유한다. 대부분의 에멀젼은 수성상을 비-수성상에 편입시킨다 (또는 그 반대). 그러나, 비-수성 불혼화성 시스템 글리세린 및 올리브 오일의 기본적 비-수성, 예를 들면, 음이온성 및 양이온성 계면활성제인 에멀젼을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 또는 광유, 예를 들면 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예를 들면, 아카시아검 또는 트라가칸쓰검, 천연 발생 포스파타이드, 예를 들면 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.

기재된 발명의 조성물은 또한 만니톨 유무에 관계없이 제형화될 수 있다.

일부 구현예에 따르면, 기재된 발명의 폴리펩타이드는 화학적으로 합성된다. 고상, 액상, 또는 펩타이드 축합 기술, 또는 이들의 임의의 조합의 잘 알려진 기술을 사용하여 제조된 그와 같은 합성 폴리펩타이드는 천연 및 비천연 아미노산을 포함할 수 있다. 펩타이드 합성에 사용된 아미노산은 하기의 최초 고상 절차의 표준 탈보호, 중화, 커플링 및 세정 프로토콜를 갖는 표준 Boc (N-α-아미노 보호된 N-α-t-부틸옥시카보닐) 아미노 산성 수지: Merrifield (1963, J. Am. Chem. Soc . 85: 2149-2154), 또는 하기에 의해 먼저 기재된 염기-불안정적인 N-α-아미노 보호된 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc) 아미노산일 수 있다: Carpino 및 Han (1972, J. Org . Chem .37: 3403-3409). Both Fmoc 및 Boc N-α-아미노 보호된 아미노 산은 Sigma, Cambridge Research Biochemical, 또는 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 다른 화학 회사로부터 수득될 수 있다. 또한, 폴리펩타이드는 당해분야의 숙련가에게 친숙한 다른 N-α-보호 그룹으로 합성될 수 있다. 고상 펩타이드 합성은 당해 기술의 숙련가에게 친숙한 기술에 의해 달성될 수 있고, 예를 들면, Stewart 및 Young, 1984, Solid Phase Synthesis, Second Edition, Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.; Fields and Noble, 1990, Int . J. Pept. Protein Res. 35: 161-214에서, 또는 자동화 합성기를 사용하여 제공되고, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.

II. 비-소세포 폐암 ( NSCLC )을 치료하는 방법

또 다른 측면에 따르면, 기재된 발명은 종양 세포의 집단을 포함하는 비-소세포 폐암 고형 종양을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은,

상기 대상체에게 치료량의 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 폴리펩타이드 또는 그것의 기능적 등가물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고,

여기서 치료량은 종양 세포의 집단의 키나제 활성을 억제하고, 종양 세포의 집단의 증식을 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 종양 세포사를 유도하거나, 또는 이들의 조합이다.

일부 구현예에 따르면, 치료량은 종양 세포의 집단을 포함하는 비-소세포 폐암 고형 종양의 진행을 느리게 하는데 유효할 수 있다.

일 구현예에 따르면, 상기 종양은 원발성 종양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 종양은 2차 종양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 종양은 재발성 종양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 종양은 화학요법에 대해 난치인 종양이다.

일부 구현예에 따르면, 상기 원발성 종양은 편평상피 세포 암종, 선암종, 또는 대세포 암종이다.

일부 구현예에 따르면, 2차 종양 또는 전이 부위는 폐 조직, 부신 조직, 골 조직, 간 조직 또는 뇌 조직 중 하나 이상이다.

일부 구현예에 따르면, 암 세포사는, 비제한적으로, 세포자멸사를 포함할 수 있다.

일 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2 키나제)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3 키나제)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성 및 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성, 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성, 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성, 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성, 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성, 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65% 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65% 및 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65% 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65%, 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성의 적어도 65%, 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 65%, 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은종양 세포의 집단에서 MK2, MK3, CaMKI, TrkB의 그룹으로부터 선택된 적어도 1종의 키나제의 키나제 활성을 억제하는데 유효하고, 종양 세포의 집단에서 본 명세서의 표 1에서 열거된 나머지 그룹으로부터 1종 이상의 다른 선택된 키나제의 활성을 실질적으로 억제하지 않는다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 본 명세서의 표 1에서 열거된 그룹으로부터 선택된 키나제의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 이러한 저해는, 예를 들면, 종양 세포의 집단의 증식을 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 종양 세포사를 유도하거나, 또는 이들의 조합에 유효할 수 있다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 방법은 종양 세포의 집단을 포함하는 비-소세포 폐암 고형 종양의 진행을 느리게 하는데 유효할 수 있다.

또 다른 구현예에 따르면, 종양 세포사는, 비제한적으로, 세포자멸사를 포함할 수 있다.

일부 구현예에 따르면, 생체내 MMI 저해제의 저해 프로파일은 저해제에 대응하는 복용량, 투여 경로, 및 세포 유형에 좌우된다.

그와 같은 구현예에 따르면, 본 방법은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 50% 미만을 억제하는데 유효하다. 그와 같은 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 65% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 50% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 40% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 20% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 15% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 10% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 5% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 방법은 종양 세포의 집단에서 다른 선택된 키나제의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다. 직전 단락의 구현예에 따르면, 실질적으로 제해되지 않는 다른 선택된 키나제 중 1종 이상은 하기의 그룹으로부터 선택된다: Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 II (CaMKII, 그것의 소단위 CaMKIIδ 포함), 원종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제 (PIM-1), 세포성-육종 (c-SRC), 비장 티로신 키나제 (SYK), C-src 티로신 키나제 (CSK), 및 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-1R).

일부 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함한다.

일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 화학치료제이다. 화학치료제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), 아브락산 (파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 아파티닙 디말레에이트, 알림타 (페메트렉세드 디나트륨), 아바스틴 (베바시주맙), 베바시주맙, 카보플라틴, 세리티닙, 시스플라틴, 크리조티닙, 시람자 (라무시루맙), 도세탁셀, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 게피티닙, 길로트리프 (아파티닙 D말레에이트), 젬시타빈 하이드로클로라이드, 젬자르 (젬시타빈 하이드로클로라이드), 이레싸 (게피티닙), 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 무수타젠 (메클로르에타민 하이드로클로라이드), 나벨빈 (비노렐빈 타르트레이트), 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 파라플라트 (카보플라틴), 파라플라틴 (카보플라틴), 페메트렉세드 디나트륨, 플라티놀 (시스플라틴), 플라티놀-AQ (시스플라틴), 라무시루맙, 타르세바 (에를로티닙 하이드로클로라이드), 탁솔 (파클리탁셀), 탁소테르 (도세탁셀), 비노렐빈 타르트레이트, 잘코리 (크리조티닙), 자이카디아 (세리티닙), 카보플라틴-탁솔, 및 젬시타빈-시스플라틴.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 진통제이다. 일부 구현예에 따르면, 상기 진통제는 의식을 방해하거나 다른 감각 양식을 변경하지 않으면서 통증 역치를 상승시켜서 통증을 경감시킨다. 일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 진통제는 비-오피오이드 진통제이다. "비-오피오이드 진통제"는 통증을 감소시키지만 오피오이드 진통제는 아닌 천연 또는 합성 서브스턴스이다. 비-오피오이드 진통제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 나부메톤, 피록시캄, 아세트아미노펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진, 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살, 메클로페남산, 메페남산, 및 페닐부타존.일부 다른 구현예에 따르면, 상기 진통제는 오피오이드 진통제이다. "오피오이드 진통제", "오피오이드", 또는 "마약 진통제"는 중추신경계에서 오피오이드 수용체에 결합하여 효능제 작용을 생성하는 천연 또는 합성 서브스턴스이다. 오피오이드 진통제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀, 및 펜타조신.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 항-감염제이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 항-감염제는 항생제이다. 본 명세서에서 사용된 용어 “항생제”는 박테리아 및 다른 미생물의 성장을 억제하거나 그것을 파괴하는 능력을 갖는 화학 서브스턴스의 그룹 중 임의의 것을 의미하고, 감염성 질환의 치료에 주로 사용된다. 항생제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페니실린 G; 메티실린; 나프실린; 옥사실린; 클록사실린; 디클록사실린; 암피실린; 아목시실린; 티카실린; 카르베니실린; 메즐로실린; 아즐로실린; 피페라실린; 이미페넴; 아즈트레오남; 세팔로틴; 세파클로르; 세폭시틴; 세푸록심; 세포니시드; 세프메타졸; 세포테탄; 세프프로질; 로라카르베프; 세페타메트; 세포페라존; 세포탁심; 세프티족심; 세프트리악손; 세프타지딤; 세페핌; 세픽심; 세프포독심; 세프설로딘; 플레록사신; 날리딕스산; 노르플록사신; 시프로플록사신; 오플록사신; 에녹사신 ; 로메플록사신; 시녹사신; 독시사이클린; 미노사이클린; 테트라사이클린; 아미카신; 겐타마이신; 카나마이신; 네틸마이신; 토브라마이신; 스트렙토마이신; 아지트로마이신; 클라리트로마이신; 에리트로마이신; 에리트로마이신 에스톨레이트 ; 에리트로마이신 에틸 석시네이트; 에리트로마이신 글루코헵토네이트; 에리트로마이신 락토바이오네이트; 에리트로마이신 스테아레이트; 반코마이신; 테이코플라닌; 클로르암페니콜; 클린다마이신; 트리메토프림; 설파메톡사졸; 니트로푸란토인; 리팜핀; 무피로신; 메트로니다졸; 세팔렉신; 록시트로마이신; 코-암목시클라부아네이트; 피페라실린과 타조박탐의 조합물; 및 그것의 다양한 염, 산, 염기, 및 다른 유도체.항균 항생제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페니실린, 세팔로스포린, 카바세펨, 세파마이신, 케바페넴, 모노박탐, 아미노글리코시드, 글리코펩타이드, 퀴놀론, 테트라사이클린, 매크롤라이드, 및 플루오로퀴놀론.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 류코트리엔 조절제, 항콜린성 기관지확장제, β2-효능제, 또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 기관지확장제를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 프레드니손, 부데소니드, 모메타손, 베클레메타손, 또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 코르티코스테로이드를 포함한다.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 류코트리엔 조절제, 항콜린성 기관지확장제, β2-효능제, 또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 기관지확장제를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 프레드니손, 부데소니드, 모메타손, 베클레메타손, 또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 코르티코스테로이드를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 항-염증제이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 항-염증제는 비스테로이드 항-염증제이다. 비-스테로이드 항-염증제의 혼합물이 또한 이용될 뿐만 아니라 이들 제제의 피부과로 허용가능한 염 및 에스테르가 이용된다. 예를 들면, 에토페나메이트, 플루페남산 유도체는 국소 적용에 특히 유용하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 비스테로이드 항-염증제는 형질전환 성장 인자-β3 (TGF-β3), 항종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 제제, 또는 이들의 조합을 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 항-염증제는 스테로이드 항-염증제이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 스테로이드 항-염증제는 프레드니손, 부데소니드, 모메타손, 베클레메타손, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 코르티코스테로이드를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 메틸잔틴을 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 중성구 엘라스타제 저해제를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 하기를 비제한적으로 포함하는 적어도 1종의 중성구 엘라스타제 저해제를 포함한다: ICI 200355, ONO-5046, MR-889, L-694,458, CE-1037, GW-311616, TEI-8362, ONO-6818, AE-3763, FK-706, ICI-200,880, ZD-0892, ZD-8321, 및 이들의 조합.

또 다른 구현예에 따르면, 추가의 치료제는 포스포디에스테라제 4 저해제를 비제한적으로 포함하는 적어도 1종의 포스포디에스테라제 저해제를 포함한다. 포스포디에스테라제 4 저해제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 로플루밀라스트, 실로밀라스트 또는 이들의 조합.

일부 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 실질적인 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1).

일부 그와 같은 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 적어도 70 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 적어도 80 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 적어도 90 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 적어도 95 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLAVA (서열식별번호: 5).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기이다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVA (서열식별번호: 6).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7).

일부 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 제1 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질이고, 상기 제1 폴리펩타이드는 아미노산 서열 YARAAARQARA (서열식별번호: 11)이고, 그리고 상기 제2 폴리펩타이드는, 그것의 서열이 하기에 대한 실질적인 동일성을 갖는 치료 영역을 포함한다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기에 대해 적어도 70 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2). 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기에 대해 적어도 80 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2). 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기에 대해 적어도 90 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2). 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기에 대해 적어도 95 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KALARQLAVA (서열식별번호: 8).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KALARQLGVA (서열식별번호: 9).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 10).

일부 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 제1 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질이고, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기와 기능적으로 동등한 세포 침투 펩타이드를 포함하고: YARAAARQARA (서열식별번호: 11), 그리고 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 아미노산 서열이다: KALARQLGVAA (서열식별번호: 2), 및 상기 약제학적 조성물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성 둘 모두를 억제한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA (서열식별번호: 12).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 WLRRIKA (서열식별번호: 13).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 YGRKKRRQRRR (서열식별번호: 14).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRI (서열식별번호: 15).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 FAKLAARLYR (서열식별번호: 16). 일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYR (서열식별번호: 17). 일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKI (서열식별번호: 18).

또 다른 측면에 따르면, 상기의 기재된 발명은 또한, 하기에 대해 적어도 70% 아미노산 서열 동일성을 갖는 단백질 서열을 인코딩하는 단리된 핵산을 제공한다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1).

일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 단리된 핵산은 하기에 대해 적어도 80% 아미노산 서열 동일성을 갖는 단백질 서열을 인코딩한다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 단리된 핵산은 하기에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 단백질 서열을 인코딩한다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 단리된 핵산은 하기에 대해 적어도 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는 단백질 서열을 인코딩한다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 투여의 단계는 폐 전달에 의해 일어난다. 일부 구현예에 따르면, 상기 투여 단계는 경구로, 구강으로, 비경구로, 국소로, 흡입으로, 취입에 의해, 또는 직장으로 전신으로 일어날 수 있거나, 수단 예컨대, 비제한적으로, 주사, 이식, 그라프팅, 국소 적용, 또는 비경구로 국소로 일어날 수 있다. 추가의 투여는 예를 들면, 정맥내로, 경점막으로, 경피로, 근육내로, 피하로, 기관내로 (폐 흡입에 의한 것 포함), 복강내로, 척추강내로, 림프내로, 병소내로, 또는 경막외로 수행될 수 있다. 투여는 개별적인 단위 용량으로서 또는 다중 단위 용량의 다중 약물 및/또는 서브스턴스를 포함하는 치료 레기멘의 형태로, 예를 들면, 1회, 복수의 시간, 및/또는 1개 이상의 확장된 기간 동안 수행될 수 있다.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 투여의 단계는 단회 용량으로서 한꺼번에 일어난다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 투여 단계는 일정 기간에 걸쳐 복수의 용량으로서 수행된다. 일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 기간은 1일, 1주, 1개월, 1개월, 1년, 또는 그것의 배수이다. 일부 구현예에 따르면, 상기 투여 단계는 적어도 1 주의 기간 동안 매일 수행된다. 일부 구현예에 따르면, 상기 투여 단계는 적어도 1개월의 기간 동안 매주 수행된다. 일부 구현예에 따르면, 상기 투여 단계는 적어도 2개월의 기간 동안 매달 수행된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 투여 단계는 적어도 1년의 기간에 걸처 반복적으로 수행된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 투여 단계는 매달 적어도 1회 수행된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 투여 단계는 매주 적어도 1회 수행된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 투여 단계는 매일 적어도 1회 수행된다.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 치료량의 약제학적 조성물은 흡입기를 통해 투여된다. 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있는 흡입기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 분무기, 정량 흡입기 (MDI), 건성 분말 흡입기 (DPI), 및 건성 분말 분무기.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 건성 분말은 1 내지 5 마이크론의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)를 갖는 극미립자를 포함한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 건성 분말은 약 2 마이크론의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)를 갖는 극미립자를 포함한다.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.00001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.1 mg/kg (또는 100 μg/kg) 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 1 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 10 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 2 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 3 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 4 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 5 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 60 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 70 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 80 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 90 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 90 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 80 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 70 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 60 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 40 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 of 양 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 30 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.1 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.1 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.01 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.001 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.0001 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.00001 mg/kg 체중의 양이다.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 1 μg/kg/1일 내지 25 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 1 μg/kg/1일 내지 2 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 2 μg/kg/1일 내지 3 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 3 μg/kg/1일 내지 4 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 4 μg/kg/1일 내지 5 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 5 μg/kg/1일 내지 6 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 6 μg/kg/1일 내지 7 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 7 μg/kg/1일 내지 8 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 8 μg/kg/1일 내지 9 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 9 μg/kg/1일 내지 10 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 1 μg/kg/1일 내지 5 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 5 μg/kg/1일 내지 10 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 10 μg/kg/1일 내지 15 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 15 μg/kg/1일 내지 20 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 25 μg/kg/1일 내지 30 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 30 μg/kg/1일 내지 35 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 35 μg/kg/1일 내지 40 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 40 μg/kg/1일 내지 45 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 45 μg/kg/1일 내지 50 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 50 μg/kg/1일 내지 55 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 55 μg/kg/1일 내지 60 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 60 μg/kg/1일 내지 65 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 65 μg/kg/1일 내지 70 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 70 μg/kg/1일 내지 75 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 80 μg/kg/1일 내지 85 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 85 μg/kg/1일 내지 90 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 90 μg/kg/1일 내지 95 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 95 μg/kg/1일 내지 100 μg/kg/1일의 범위이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 1 μg/kg/1일이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 2 μg/kg/1일이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 5 μg/kg/1일이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 10 μg/kg/1일이다.

또 다른 구현예에 따르면 치료는 부속 요법을 추가로 포함한다. 일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 부속 요법은 종양의 외과용 절제, 방사선요법, 또는 팽창성 금속 스텐트의 삽입 중 하나 이상을 포함한다.

III. 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 징후 및 증상을 치료하는 시스템

또 다른 측면에 따르면, 기재된 발명은 종양 세포의 집단을 포함하는 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양의 치료용 시스템을 제공하고, 상기 시스템은 하기를 포함한다:

(a) 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 치료량의 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 폴리펩타이드 또는 그것의 기능적 등가물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 그리고 여기서 치료량은 종양 세포의 집단 중 표 1에서 열거된 그룹으로부터 선택된 키나제의 키나제 활성을 억제하고 종양 세포의 집단의 증식을 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 종양 세포사를 유도하고, 종양 화학내성을 극복하고, 종양 약제감수성을 향상시키거나, 이들의 조합에 유효할 수 있는 약제학적 조성물;

및

(b) 폐 전달용 흡입기.

일 구현예에 따르면, 상기 종양은 원발성 종양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 종양은 2차 종양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 종양은 재발성 종양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 종양은 화학요법에 대해 난치인 종양이다.

일부 구현예에 따르면, 상기 원발성 종양은 편평상피 세포 암종, 선암종, 또는 대세포 암종이다.

일부 구현예에 따르면, 2차 종양 또는 전이 부위는 폐 조직, 부신 조직, 골 조직, 간 조직 또는 뇌 조직 중 하나 이상이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 종양 세포사는, 비제한적으로, 세포자멸사를 포함할 수 있다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는, 비제한적으로, 조절 방출 담체, 지연 방출 담체, 지속 방출 담체, 및 장기간 방출 담체를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 흡입기는 분무기이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 흡입기는 정량 흡입기 (MDI)이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 흡입기는 건성 분말 흡입기 (DPI)이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 흡입기는 건성 분말 분무기이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 건성 분말의 형태이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 건성 분말은 1 내지 5 마이크론의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)를 갖는 극미립자를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 건성 분말은 약 2 마이크론의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)를 갖는 극미립자를 포함한다.

일부 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 추가로, 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함한다.

일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 화학치료제이다. 화학치료제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), 아브락산 (파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 아파티닙 디말레에이트, 알림타 (페메트렉세드 디나트륨), 아바스틴 (베바시주맙), 베바시주맙, 카보플라틴, 세리티닙, 시스플라틴, 크리조티닙, 시람자 (라무시루맙), 도세탁셀, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 게피티닙, 길로트리프 (아파티닙 D말레에이트), 젬시타빈 하이드로클로라이드, 젬자르 (젬시타빈 하이드로클로라이드), 이레싸 (게피티닙), 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 무수타젠 (메클로르에타민 하이드로클로라이드), 나벨빈 (비노렐빈 타르트레이트), 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 파라플라트 (카보플라틴), 파라플라틴 (카보플라틴), 페메트렉세드 디나트륨, 플라티놀 (시스플라틴), 플라티놀-AQ (시스플라틴), 라무시루맙, 타르세바 (에를로티닙 하이드로클로라이드), 탁솔 (파클리탁셀), 탁소테르 (도세탁셀), 비노렐빈 타르트레이트, 잘코리 (크리조티닙), 자이카디아 (세리티닙), 카보플라틴-탁솔, 및 젬시타빈-시스플라틴.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 진통제이다. 일부 구현예에 따르면, 상기 진통제는 의식을 방해하거나 다른 감각 양식을 변경하지 않으면서 통증 역치를 상승시켜서 통증을 경감시킨다. 일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 진통제는 비-오피오이드 진통제이다. "비-오피오이드 진통제"는 통증을 감소시키지만 오피오이드 진통제는 아닌 천연 또는 합성 서브스턴스이다. 비-오피오이드 진통제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 나부메톤, 피록시캄, 아세트아미노펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진, 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살, 메클로페남산, 메페남산, 및 페닐부타존.일부 다른 구현예에 따르면, 상기 진통제는 오피오이드 진통제이다. "오피오이드 진통제", "오피오이드", 또는 "마약 진통제"는 중추신경계에서 오피오이드 수용체에 결합하여 효능제 작용을 생성하는 천연 또는 합성 서브스턴스이다. 오피오이드 진통제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀, 및 펜타조신.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 항-감염제이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 항-감염제는 항생제이다. 본 명세서에서 사용된 용어 “항생제”는 박테리아 및 다른 미생물의 성장을 억제하거나 그것을 파괴하는 능력을 갖는 화학 서브스턴스의 그룹 중 임의의 것을 의미하고, 감염성 질환의 치료에 주로 사용된다. 항생제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페니실린 G; 메티실린; 나프실린; 옥사실린; 클록사실린; 디클록사실린; 암피실린; 아목시실린; 티카실린; 카르베니실린; 메즐로실린; 아즐로실린; 피페라실린; 이미페넴; 아즈트레오남; 세팔로틴; 세파클로르; 세폭시틴; 세푸록심; 세포니시드; 세프메타졸; 세포테탄; 세프프로질; 로라카르베프; 세페타메트; 세포페라존; 세포탁심; 세프티족심; 세프트리악손; 세프타지딤; 세페핌; 세픽심; 세프포독심; 세프설로딘; 플레록사신; 날리딕스산; 노르플록사신; 시프로플록사신; 오플록사신; 에녹사신 ; 로메플록사신; 시녹사신; 독시사이클린; 미노사이클린; 테트라사이클린; 아미카신; 겐타마이신; 카나마이신; 네틸마이신; 토브라마이신; 스트렙토마이신; 아지트로마이신; 클라리트로마이신; 에리트로마이신; 에리트로마이신 에스톨레이트 ; 에리트로마이신 에틸 석시네이트; 에리트로마이신 글루코헵토네이트; 에리트로마이신 락토바이오네이트; 에리트로마이신 스테아레이트; 반코마이신; 테이코플라닌; 클로르암페니콜; 클린다마이신; 트리메토프림; 설파메톡사졸; 니트로푸란토인; 리팜핀; 무피로신; 메트로니다졸; 세팔렉신; 록시트로마이신; 코-암목시클라부아네이트; 피페라실린과 타조박탐의 조합물; 및 그것의 다양한 염, 산, 염기, 및 다른 유도체.항균 항생제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페니실린, 세팔로스포린, 카바세펨, 세파마이신, 케바페넴, 모노박탐, 아미노글리코시드, 글리코펩타이드, 퀴놀론, 테트라사이클린, 매크롤라이드, 및 플루오로퀴놀론.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 류코트리엔 조절제, 항콜린성 기관지확장제, β2-효능제, 또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 기관지확장제를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 프레드니손, 부데소니드, 모메타손, 베클레메타손, 또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 코르티코스테로이드를 포함한다.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 류코트리엔 조절제, 항콜린성 기관지확장제, β2-효능제, 또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 기관지확장제를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 프레드니손, 부데소니드, 모메타손, 베클레메타손, 또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 코르티코스테로이드를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 항-염증제이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 항-염증제는 비스테로이드 항-염증제이다. 비-스테로이드 항-염증제의 혼합물이 또한 이용될 뿐만 아니라 이들 제제의 피부과로 허용가능한 염 및 에스테르가 이용된다. 예를 들면, 에토페나메이트, 플루페남산 유도체는 국소 적용에 특히 유용하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 비스테로이드 항-염증제는 형질전환 성장 인자-β3 (TGF-β3), 항종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 제제, 또는 이들의 조합을 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 항-염증제는 스테로이드 항-염증제이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 스테로이드 항-염증제는 프레드니손, 부데소니드, 모메타손, 베클레메타손, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 코르티코스테로이드를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 메틸잔틴을 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 중성구 엘라스타제 저해제를 포함한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 추가의 치료제는 하기를 비제한적으로 포함하는 적어도 1종의 중성구 엘라스타제 저해제를 포함한다: ICI 200355, ONO-5046, MR-889, L-694,458, CE-1037, GW-311616, TEI-8362, ONO-6818, AE-3763, FK-706, ICI-200,880, ZD-0892, ZD-8321, 및 이들의 조합.

또 다른 구현예에 따르면, 추가의 치료제는 포스포디에스테라제 4 저해제를 비제한적으로 포함하는 적어도 1종의 포스포디에스테라제 저해제를 포함한다. 포스포디에스테라제 4 저해제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 로플루밀라스트, 실로밀라스트 또는 이들의 조합.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 본 명세서의 표 1에서 열거된 그룹으로부터 선택된 키나제의 키나제 활성을 억제한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 저해는 종양 세포의 집단을 포함하는 비-소세포 폐암 고형 종양의 진행을 느리게 하는데 유효할 수 있다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제한다.

일부 구현예에 따르면, 생체내 MMI 저해제의 저해 프로파일은 저해제에 대응하는 복용량, 투여 경로, 및 세포 유형에 좌우된다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제한다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2 키나제)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 MK2 키나제 v의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3 키나제)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 MK3 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성 및 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성, 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성, 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성, 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성, 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성, 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65% 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65% 및 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65% 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 종양 세포의 집단에서 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성의 적어도 65%, 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성의 적어도 65%, 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성의 적어도 65%, 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물 은 종양 세포의 집단에서종양 세포의 집단에서 MK2, MK3, CaMKI, TrkB의 그룹으로부터 선택된 적어도 1종의 키나제의 키나제 활성을 억제하는데 유효하고, 본 명세서의 표 1에서 열거된 나머지 그룹으로부터 1종 이상의 다른 선택된 키나제의 활성을 실질적으로 억제하지 않는다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물 은 종양 세포의 집단에서 본 명세서의 표 1에서 열거된 그룹으로부터 선택된 키나제의 키나제 활성을 억제하는데 유효하다.

또 다른 구현예에 따르면, 이러한 저해는, 예를 들면, 종양 세포의 집단의 증식을 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 종양 세포사를 유도하거나, 또는 이들의 조합에 유효할 수 있다.

일부 구현예에 따르면, 생체내 MMI 저해제의 저해 프로파일은 저해제에 대응하는 복용량, 투여 경로, 및 세포 유형에 좌우된다.

그와 같은 구현예에 따르면, 약제학적 조성물 은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 50% 미만을 억제하는데 유효하다. 그와 같은 구현예에 따르면, 약제학적 조성물 은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 65% 미만을 억제하는데 유효하다. 그와 같은 구현예에 따르면, 약제학적 조성물 은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 50% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물 은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 40% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물 은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 20% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물 은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 15% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물 은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 10% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물 은 다른 선택된 키나제(들)의 키나제 활성의 5% 미만을 억제하는데 유효하다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 다른 선택된 키나제의 키나제 활성을 증가시키는데 유효하다.

직전 단락의 구현예에 따르면, 실질적으로 저해되지 않는 1종 이상의 다른 선택된 키나제는 하기의 그룹으로부터 선택된다: Ca^{2 +}/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 II (CaMKII, 그것의 소단위 CaMKIIδ 포함), 원종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제 (PIM-1), 세포성-육종 (c-SRC), 비장 티로신 키나제 (SYK), C-src 티로신 키나제 (CSK), 및 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-1R).

일부 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 실질적인 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 적어도 70 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 적어도 80 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 적어도 90 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기에 대해 적어도 95 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLAVA (서열식별번호: 5).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVA (서열식별번호: 6).

또 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7).

일부 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 제1 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질이고, 상기 제1 폴리펩타이드는 아미노산 서열 YARAAARQARA (서열식별번호: 11)이고, 그리고 상기 제2 폴리펩타이드는, 그것의 서열이 하기에 대한 실질적인 동일성을 갖는 치료 영역을 포함한다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기에 대해 적어도 70 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2). 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기에 대해 적어도 80 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2). 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기에 대해 적어도 90 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2). 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기에 대해 적어도 95 퍼센트 서열 동일성을 갖는다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KALARQLAVA (서열식별번호: 8).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KALARQLGVA (서열식별번호: 9).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 10).

일부 다른 구현예에 따르면, 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 제1 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질이고, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기와 기능적으로 동등한 세포 침투 펩타이드를 포함하고: YARAAARQARA (서열식별번호: 11), 그리고 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 아미노산 서열이다: KALARQLGVAA (서열식별번호: 2).

추가 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA (서열식별번호: 12).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 WLRRIKA (서열식별번호: 13).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 YGRKKRRQRRR (서열식별번호: 14).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRI (서열식별번호: 15).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 FAKLAARLYR (서열식별번호: 16).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYR (서열식별번호: 17).

또 다른 구현예에 따르면, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드이다: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKI (서열식별번호: 18).

또 다른 측면에 따르면, 상기의 기재된 발명은 또한, 하기에 대해 적어도 70% 아미노산 서열 동일성을 갖는 단백질 서열을 인코딩하는 단리된 핵산을 제공한다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 단리된 핵산은 하기에 대해 적어도 80% 아미노산 서열 동일성을 갖는 단백질 서열을 인코딩한다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 단리된 핵산은 하기에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 단백질 서열을 인코딩한다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1). 일부 그와 같은 구현예에 따르면, 상기 단리된 핵산은 하기에 대해 적어도 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는 단백질 서열을 인코딩한다: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1).

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.00001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 0.1 mg/kg (100 μg/kg) 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 1 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 10 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 2 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 3 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 4 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 5 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 60 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 70 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 80 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해 펩타이드의 치료량은 약 90 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 90 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 80 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 70 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 60 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 40 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 of 양 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 30 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.1 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.1 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.01 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.001 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.0001 mg/kg 체중의 양이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료량은 약 0.000001 mg/kg 체중 내지 약 0.00001 mg/kg 체중의 양이다.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 1 μg/kg/1일 내지 25 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 1 μg/kg/1일 내지 2 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 2 μg/kg/1일 내지 3 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 3 μg/kg/1일 내지 4 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 4 μg/kg/1일 내지 5 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 5 μg/kg/1일 내지 6 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 6 μg/kg/1일 내지 7 μg/kg/1일의 범위이다.

일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 7 μg/kg/1일 내지 8 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 8 μg/kg/1일 내지 9 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 9 μg/kg/1일 내지 10 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 1 μg/kg/1일 내지 5 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 5 μg/kg/1일 내지 10 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 10 μg/kg/1일 내지 15 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 15 μg/kg/1일 내지 20 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 25 μg/kg/1일 내지 30 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 30 μg/kg/1일 내지 35 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 35 μg/kg/1일 내지 40 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 40 μg/kg/1일 내지 45 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 45 μg/kg/1일 내지 50 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 50 μg/kg/1일 내지 55 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 55 μg/kg/1일 내지 60 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 60 μg/kg/1일 내지 65 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 65 μg/kg/1일 내지 70 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 70 μg/kg/1일 내지 75 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 80 μg/kg/1일 내지 85 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 85 μg/kg/1일 내지 90 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 90 μg/kg/1일 내지 95 μg/kg/1일의 범위이다. 일부 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 95 μg/kg/1일 내지 100 μg/kg/1일의 범위이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 1 μg/kg/1일이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 2 μg/kg/1일이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 5 μg/kg/1일이다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 치료 저해제 펩타이드의 치료 용량은 10 μg/kg/1일이다.

본원 내에, 달리 언급되지 않는 한, 이용된 기술은 임의의 몇 개의 공지된 참조문헌 예컨대 하기에서 발견될 수 있다: Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook, 등, 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press), Gene Expression Technology (Methods in Enzymology, Vol.185, 편집 D.Goeddel, 1991.Academic Press, San Diego, CA), “Guide to Protein Purification” in Methods in Enzymology (M.P.Deutshcer, ed., (1990) Academic Press, Inc.); PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications (Innis, 등1990.Academic Press, San Diego, CA), Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 2nd Ed.(R.I.Freshney.1987.Liss, Inc.New York, NY), 및 Gene Transfer and Expression Protocols, pp.109-128, ed.E.J.Murray, The Humana Press Inc., Clifton, N.J.), 이들 모두는 본 명세서에 참고로 편입된다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 기재된 것과 유사한 또는 등가인 임의의 방법 및 물질이 또한 기재된 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있어도, 바람직한 방법 및 물질은 이제 기재된다. 본 명세서에서 언급된 모든 공보는 인용되는 공보와 관련하여 방법 및/또는 물질을 개시 및 기재하기 위해 본 명세서에 참고로 편입된다.

값의 범위가 제공되는 경우, 맥락이 명확히 달리 지시하지 않는 한 하한의 단위의 십분의 일까지, 그 범위 및 임의의 다른 언급된 범위의 상한과 하한 사이 각 개입 값 및 그 언급된 범위에서 개입 값이 본 발명 내에 포함되는 것이 이해된다. 독립적으로 더 작은 범위에서 포함될 수 있는 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 또한 본 발명 내에 포함되어, 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 제외된 범위에 적용된다. 언급된 범위가 한계의 한쪽 또는 양쪽을 포함하는 경우, 그 포함된 양쪽 한계의 어느 한쪽을 배제하는 범위는 또한 본 발명에서 포함된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 및 첨부된 청구항들에서, 단수 형태가 맥락이 명확히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함하는 것이 또한 언급되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 전체 기술 및 과학 용어들은 동일한 의미를 갖는다.

본 명세서에서 논의된 공보들은 그 전체가 본 명세서에 참고로 편입되고 본원의 출원일에 앞서 그것의 개시내용에 대하여 단독으로 제공된다. 기재된 발명이 선행 발명의 덕으로 상기 공보를 선행할 자격이 없는 인정으로서 해석되는 것이 본 명세서에서 없다. 또한, 제공된 공보의 일자는 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있는 실제 공개일과 상이할 수 있다.

다양한 변화가 실시될 수 있고 등가물이 본 발명의 진정한 사상 및 범위로부터 이탈 없이 치환될 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되어야 한다. 또한, 많은 변형은 기재된 발명의 목적, 사상 및 범위에 특정한 상황, 물질, 물질의 조성물, 처리, 처리 단계 또는 단계들을 적응하기 위해 실시될 수 있다. 전체 상기 변형은 본 명세서에 첨부된 청구항의 범위내이도록 의도된다.

실시예

하기 실시예는 기재된 발명의 제조 및 사용 방법의 완전한 개시 및 설명을 당해 분야의 숙련가에 제공하기 위해 제시되고, 발명자들이 그것의 발명으로서 여기는 범위를 제한할 의도도 아니고 이들이 아래 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험이라는 것을 나타내는 의도도 아니다. 사용된 수치 (예를 들면 양, 온도, 등)에 대하여 정확도를 확보하기 위해 노력하였지만 일부 실험적 오차는 설명되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨온도이고, 및 압력은 대기압 또는 그 근처이다.

물질 및 방법

MMI-0100 제형

하기의 건성 분말 제형: MMI -0100 ( YARAAARQARAKALARQLGVAA ; 서열식별번호: 1)

MMI-0100 (YARAAARQARAKALARQLGVAA; 서열식별번호: 1), 동결건조된 (American Peptide, Inc., Sunnyvale CA) 로트 번호 100429, 제조 일자 2010년 6월 29일, 500 mg.

순 분무 건조된 MMI-0100 (YARAAARQARAKALARQLGVAA; 서열식별번호: 1), 5% w/w 고형물 (Bend Research, Bend OR) 로트 번호 BREC 00708-003A, 제조 일자 2012년 7월 27일, 1 g.

순 분무 건조된 MMI-0100 (YARAAARQARAKALARQLGVAA; 서열식별번호: 1), 1% w/w 고형물 (Bend Research, Bend OR) 로트 번호 BREC 00708-003B, 제조 일자 2012년 7월 27일, 1 g.

분무 건조된 80/20 MMI-0100 (YARAAARQARAKALARQLGVAA; 서열식별번호: 1)/트레할로오스 (Santa Cruz Biotechnology, Inc.Dallas TX), 1% w/w 고형물 (Bend Research, Bend OR) 로트 번호 BREC 00708-011C, 제조 일자 w/c 2012년 9월 10일, 500 mg.

분무 건조된 92.5/7.5 MMI-0100 (YARAAARQARAKALARQLGVAA; 서열식별번호: 1)/트레할로오스 (Santa Cruz Biotechnology, Inc.Dallas TX), 1% w/w 고형물 (Bend Research, Bend OR) 로트 번호 BREC 00708-011F, 제조 일자 w/c 2012년 9월 10일, 500 mg.

하기의 분무기 제형: MMI-0100 (YARAAARQARAKALARQLGVAA; 서열식별번호: 1)

제형 A: 7 mg/mL; 200 mL의 0.9% 염수를 수용하는 용적측정 플라스크 속에 계량된 1.8 g의 동결건조된 펩타이드.

제형 B: 0.7 mg/mL; 200 mL의 0.9% 염수를 수용하는 용적측정 플라스크 속에 계량된 0.18 g의 동결건조된 펩타이드.

하기의 나노- 폴리플렉스 제형: MMI -0100 ( YARAAARQARAKALARQLGVAA ; 서열식별번호: 1)

세포 침투제 MK2 저해 펩타이드의 합성

MK2 저해 펩타이드 (MK2i) MMI-0100 (YARAAARQARAKALARQLGVAA; 서열식별번호: 1)은 하기 상에서 합성되었다: PS3 펩타이드 합성기 (Protein Technologies, Inc.Tucson, AZ) (표준 Fmoc Chemistry 이용). N-메틸피롤리돈 (NMP, Fischer Scientific)은 전체 펩타이드 합성에서 용매로서 이용되었다. HCTU (1H-벤조트리아졸륨 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-5클로로-,헥사플루오로포스페이트 (1-), 3-옥사이드)는 N-메틸모폴린의 존재하에 활성제 (Chempep, Wellington, FL)로서 사용되었다. 전체 아미노산은 수율 및 순도를 최대화하기 위해 이중 커플링되었다. 펩타이드는 트리플루오로아세트산 (TFA)/페놀/H₂O/트리이소프로필실란 (88/5/5/2)에서 절단/탈보호되었다. 펩타이드는 그 다음 확장된 유동 키트, Waters 2489 UV/가시적인 검출기, 및 phenomenex Luna C18(2) AXIA 충전 칼럼 (100A, 250 x 21.2 mm, 5 마이크론)이 장착된 Waters 1525 2원 HPLC 펌프에서 역상 HPLC로 추가로 정제되었다. A) 0.05% 포름산을 가진 HPLC 등급 물 및 B) HPLC 등급 아세토니트릴은 이동상으로서 사용되었고, 펩타이드는 25 분 동안 90% A 내지 90% B 구배 (16 mL/min)를 이용하여 정제되었다. 아세토니트릴은 회전식 증발기로 정제된 분획으로부터 제거되었고, 정제된 분획은 그 다음 동결건조되었다. 펩타이드 순도는 Waters Synapt ESI-MS에서 전기분무 이온화 질량 분광분석법 (ESI-MS)를 통해 확인되었다.

모노머 및 폴리머 합성

전체 시약은 Sigma 로부터 구매되었고 달리 언급되지 않는 한 분석적 등급이었다. 2-프로필아크릴산은 하기에 의해 개괄된 절차에 따라 합성되었다: Ferrito 등(Macromolecular Syntheses 11, 59-62 (1992)) (전구체로서 디에틸 프로필말로네이트 (Alfa Aesar) 이용). 4-시아노-4-(에틸설파닐티오카보닐) 설파닐브펜탄산 (ECT) 사슬 이동제 (CTA)는 하기에 의해 기재된 바와 같이 합성되었다: Convertine 등(J.Control Release 133,221-229 (2009)). 폴리(프로필아크릴산) (PPAA) 호모폴리머의 가역적 부가-단편화 사슬 이동 (RAFT) 중합은 자유 라디칼 개시제로서 2,2’-아조-비스-이소부티릴니트릴 (AIBN)을 이용하여 48시간 동안 70°C에서 질소 분위기 하에 벌크로 수행되었다. 반응 혼합물은 냉동-진공-해빙 사이클에 유입되었고 중합에 앞서 30분 동안 질소로 퍼지되었다. 사슬 이동제 (CTA) 대 AIBN의 몰비는 1 대 1이었고, 모노머 대 CTA 비는 190의 중합도가 100% 전환율에서 달성되도록 셋팅되었다. 중합 이후, 수득한 폴리머는 디메틸포름아미드 (DMF)에 용해되었고 에테르 속에 5회 침전된 다음 밤새 진공에서 건조되었다. 폴리(아크릴산) (PAA) 호모폴리머의 RAFT 중합은 자유 라디칼 개시제로서 AIBN을 이용하여 18시간 동안 70°C에서 질소 분위기 하에 증류된 디옥산내 수행되었다. 반응 혼합물은 중합에 앞서 30분 동안 질소로 퍼지되었다. CTA 대 AIBN의 몰비는 5 대 1이고 모노머 대 CTA 비는 150의 중합도가 100% 전환율에서 달성되도록 셋팅되었다. 중합 이후, 수득한 폴리머는 디옥산에 용해되었고 에테르 속에 5회 침전된 다음 밤새 진공에서 건조되었다. 겔 투과 크로마토그래피 (GPC, Agilent)는 이동상으로서 60°C에서 0.1% LiBr을 함유한 HPLC-등급 DMF를 이용하여 PPAA 및 PAA 호모폴리머의 분자량 및 다분산도 (M_w/M_n, PDI)를 결정하기 위해 사용되었다. 분자량 계산은 ASTRA V 소프트웨어 (Wyatt Technology)로 수행되었고 굴절률 검출기를 통해 폴리머의 오프라인 주사를 통해 결정된 실험적으로-결정된 dn/dc 값 (계산된 PPAA dn/dc = 0.087 mL/g, 계산된 PAA dn/dc = 0.09 mL/g)에 기반되었다.

MMI-0100 나노-폴리플렉스 (MK2i-NP) 합성 및 특성규명

PPAA는 1 M NaOH에 용해되었고 인산염 버퍼 (pH 8)에 희석되어 모액을 수득하였다. 정제된 MMI-0100 펩타이드는 인산염 버퍼 (pH 8) 에 용해되었다. MMI-0100 펩타이드 및 PPAA 폴리머는 [NH₃ ⁺]: [COO^-] = 10: 1 내지 1: 10의 전하비 (CRs)의 범위에서 혼합되어 MK2i-NPs를 형성하였다. 수득한 폴리플렉스는 0.45 μm 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 필터를 통해 주사기 여과되었고, 유체역학적 직경 및 ζ-포텐셜은 하기를 가진 Malvern Zetasizer Nano-ZS에서 특성규명되었다: 재사용가능한 딥 셀 키트 (Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, U.K.).

복사분석 IC ₅₀ 결정

IC₅₀ 값은 2분의 1 로그 희석의 10-포인트 곡선으로부터 추정되었다. 펩타이드는 디메틸 설폭사이드 (DMSO)내 공급되었다. 구체적으로, 인간 재조합 MK2 (h) (5-10 mU)는 하기로 인큐베이션되었다: 50 mM 나트륨 3-글리세로포스페이트 (pH = 7.5), 0.1 mM EGTA, 30 μM의 기질 펩타이드 (KKLNRTLSVA; 서열식별번호: 21), 10 mM 마그네슘 아세테이트, 및 90 uM γ-³³P-ATP (최종 용적 25 μL) (40 분 동안 실온에서). 그 다음, 반응은 3% 인산으로 중지되었다. 10 μl의 상기 혼합물은 P30 필터메트에 떨어졌고 75 mM 인산으로 5분 동안 3회 및 메탄올로 1회 세정되었다. 마지막으로, 막은 건조되었고 섬광 계수기는 사용되었다. ATP용 겉보기 Km의 15 μM 내에 ATP 농도는 하기 때문에 선택되었다: Hayess 및 Benndorf (Biochem Pharmacol, 1997, 53(9): 1239-47) 는 하기를 보여주었다: 하기의 기전: 그것의 최초 저해제 펩타이드 (즉, 펩타이드 KKKALNRQLGVAA; 서열식별번호: 22)이 ATP 결합과 경쟁적이지 않음.

하기를 위한 IC₅₀ 값의 결정에 더하여: MMI-0100 (YARAAARQARAKALARQLGVAA; 서열식별번호: 1), 266 인간 키나제에 대한 억제 활성은 Millipore's IC₅₀ Profiler Express 서비스 (Millipore, Billerica, MA)를 이용하여 시험되었다.

특이성 분석을 위하여, 100 μM의 각 MMI-0100 (YARAAARQARAKALARQLGVAA; 서열식별번호: 1), MMI-0200 (YARAAARQARAKALNRQLGVA; 서열식별번호: 19), MMI-0300 (FAKLAARLYRKALARQLGVAA; 서열식별번호: 3), MMI-0400 (KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA; 서열식별번호: 4), 및 MMI-0500 (HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA; 서열식별번호: 7) (디메틸 설폭사이드 (DMSO)에 용해됨)은 사용되었다. 모든 키나제 활성 측정은 반복하여 수행되었다.

세포주

전체 NSCLC (NCI-H520, A549, NCI-H1993, NCI-H460, 및 NCI-H1299) 세포주는 American Tissue and Cell Collection (ATCC)로부터 수득될 수 있다. 이들 세포는 상이한 병리적 하위유형 (예를 들면, 편평상피, 선암종, 암종)을 나타낸다. 하기를 포함한 다양한 분자 특징은 또한 나타낸다: 야생형 p53 (A549, H460), 감소된 또는 결실된 p53 (H520, H1299), 야생형 KRAS (H1299), 돌연변이된 KRAS (A549, H460), 야생형 EGFR (A549), 돌연변이된 EGFR (H1993, H460), 및 증폭된 c-met (H1993). 전체 세포는 가습된 조직 배양 인큐베이터내 37 ℃에서 10% 우태 혈청 (FBS), 1 mM 나트륨 피루베이트, 및 5% CO₂내 10 mM HEPES가 있는 RPMI 1640 (Cellgro)에서 배양될 수 있다. 세포는 MycoAlert 마이코플라스마 검출 키트 (Lonza, Rockland, ME)를 이용하여 마이코플라스마 오염에 대하여 일상적으로 시험될 수 있다.

II. 결과

실시예 1. 하기의 IC ₅₀ 및 특이성: MMI -0100 ( YARAAARQARAKALARQLGVAA ; 서열식별번호: 1).

아래 확인된 MK2 저해제 펩타이드에 대하여 IC₅₀ (반최대 저해 농도) 값은 Millipore's IC₅₀ Profiler Express 서비스를 이용하여 결정되었다. 상기 정량적 검정은 얼마나 많은 저해제가 주어진 생물학적 과정 또는 과정의 구성요소 (즉, 효소, 세포, 또는 세포 수용체) [IC₅₀]의 50%를 저해하는데 필요한지를 측정한다. 구체적으로, 이들 검정에서, 양으로 하전된 기질은 키나제가 저해제 펩타이드에 의해 저해되지 않으면 ATP로부터 방사선표지된 포스페이트 그룹으로 인산화된다. 양으로 하전된 기질은 그 다음 음으로 하전된 필터 막으로 유인되고, 섬광 계수기로 정량화되었고, 100% 활성 대조군과 비교된다.

ATP용 겉보기 Km의 15 μM 내에 ATP 농도는 Km 근처 ATP 농도가 키나제로 하여 인산화 활성의 동일한 상대적인 양을 갖도록 할 수 있기 때문에 선택되었다. 하기의 폴리펩타이드의 IC₅₀: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA; 서열식별번호: 1 (MMI-0100)은 22 μM인 것으로 결정되었다.

MMI-0100의 IC₅₀ 결정에 더하여, MK2 저해 펩타이드의 특이성은 밀리포어 키나제 프로파일링 서비스에서 시험에 이용가능한 전체 266 인간 키나제의 활성 조사에 의해 평가되었다 (표 1). 분석을 위하여, 하기에 의해 65% 초과 저해되는 키나제: MMI-0100 (YARAAARQARAKALARQLGVAA; 서열식별번호: 1); MMI-0200 (YARAAARQARAKALNRQLGVA; 서열식별번호: 19); MMI-0300 (FAKLAARLYRKALARQLGVAA; 서열식별번호: 3); MMI-0400 (KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA; 서열식별번호: 4); 및 MMI-0500 (HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA; 서열식별번호: 7)는 결정되었다.

표 1에 나타낸 바와 같이, 100 μM에서, MK2 저해 펩타이드 MMI-0100 (서열식별번호: 1), MMI-0200 (서열식별번호: 19), MMI-0300 (서열식별번호: 3); MMI-0400 (서열식별번호: 4); 및 MMI-0500 (서열식별번호: 5)은 키나제의 특이적 그룹을 저해하였고 매우 제한된 부정확한 키나제 저해를 보여주었다. 더 구체적으로, MK2 저해 펩타이드 MMI-0100 (서열식별번호: 1), MMI-0200 (서열식별번호: 19), MMI-0300 (서열식별번호: 3); MMI-0400 (서열식별번호: 4); 및 MMI-0500 (서열식별번호: 5)는 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 (MK2), 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 3 (MK3), 칼슘/칼모듈린-의존적 단백질 키나제 I (CaMKI, 세린/트레오닌-특이 단백질 키나제), 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB, 티로신 키나제)의 키나제 활성의 65% 초과를 시험관내 저해하였다.

표 1. 키나제 프로파일링 검정

MMI-0100: YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)

MMI-0200: YARAAARQARAKALNRQLGVA (서열식별번호: 19)

MMI-0300: FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3)

MMI-0400: KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4)

MMI-0500: HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7)

실시예 2. MK2 저해제 펩타이드에 의한 NSCLC 세포 증식의 저해

세포 증식 검정은 MK2 저해제 펩타이드에 의한 NSCLC 세포 증식의 결정된 저해에 이용될 수 있다. 예를 들면, NCI-H520, A549, NCI-H1993, NCI-H460, 및 NCI-H1299 세포 (ATCC)는 96-웰 플레이트에서 씨딩될 수 있고 밤새 배양될 수 있다. 세포 배양물은 하기의 다양한 농도에 노출될 수 있다: YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1; MMI-0100), YARAAARQARAKALNRQLGVA (서열식별번호: 19; MMI-0200), FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3; MMI-0300), KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4; MMI-0400), HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7; MMI-0500), YARAAARDARAKALNRQLAVAA (서열식별번호: 23; MMI-0600), 및 YARAAARQARAKALNRQLAVA (서열식별번호: 24; MMI-0600-2) 지정된 치료 간격 동안. NSCLC 세포의 증식은 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 검정 (Life Technologies, Grand Island, NY)에 의해 결정될 수 있다. 간단히, 부착 세포에 대하여, 배지는 제거되고 100 μL의 신선한 배양 배지로 대체된다. 비-부착 세포에 대하여, 마이크로플레이트는 펠렛 NSCLC 세포에 원심분리되고, 배지는 제거되고 100 μL의 신선한 배지로 대체된다. MTT 염료 (2 mg/ml)는 첨가되고, 세포는 4시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션된다. 다음으로, 배지는 제거되고 수득한 포르마잔 결정은 하기에 용해된다: DMSO (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) 5 분 동안. 마이크로플레이트는 분광측정기에서 540 nm에 판독된다. 용량 반응 곡선은 GraphPad Prism 버전 5.01 (GraphPad Software Inc, La Jolla, CA)를 이용하여 창출될 수 있다. IC₅₀ 값은 CalcuSyn (Biosoft, Great Shelford, Cambridge, UK)를 이용하여 계산될 수 있다.

실시예 3. MK2 저해제 펩타이드의 세포독성

NSCLC 세포에 관한 MK2 저해제 펩타이드의 세포독성 효과는 결정될 수 있다. 예를 들면, NCI-H520, A549, NCI-H1993, NCI-H460, 및 NCI-H1299 세포 (ATCC)는 6-웰 플레이트에서 씨딩될 수 있고 밤새 배양될 수 있다. NSCLC 세포 배양물은 미처리될 수 있거나 하기의 예정된 IC₅₀ 용량으로 처리될 수 있고: YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1; MMI-0100), YARAAARQARAKALNRQLGVA (서열식별번호: 19; MMI-0200), FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3; MMI-0300), KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4; MMI-0400), HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7; MMI-0500), YARAAARDARAKALNRQLAVAA (서열식별번호: 23; MMI-0600), 및 YARAAARQARAKALNRQLAVA (서열식별번호: 24; MMI-0600-2) 48, 72 또는 96 시간 동안 인큐베이션될 수 있다. 각 시점 이후, 임의의 비-부착 세포를 함유한 배지는 수집될 수 있다. 부착 세포는 트립신 (Life Technologies, Grand Island, NY)을 이용하여 탈착될 수 있고, 배양 배지에서 현탁될 수 있고 수동 피펫팅으로 분해될 수 있다. 전체 수집된 NSCLC 세포는 트립판 청색 염료 (Life Technologies)와 혼합될 수 있다. 염료를 배제하는 생존 세포 및 청색으로 염색하는 죽은 세포는 혈구계를 이용하여 카운트될 수 있다.

실시예 4. MK2 저해제 펩타이드에 의한 NSCLC 세포의 세포자멸사

카스파제 효소의 활성화는 세포자멸사의 초기 단계의 독특한 특성이다. 카스파제 활성용 마이크로플레이트 검정은 MK2 저해제 펩타이드에 의한 NSCLC 세포의 세포자멸사를 결정하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들면, NCI-H520, A549, NCI-H1993, NCI-H460, 및 NCI-H1299 세포 (ATCC)는 96-웰 플레이트에서 씨딩될 수 있고 밤새 배양될 수 있다. NSCLC 세포 배양물은 미처리될 수 있거나 하기의 예정된 IC₅₀ 용량으로 처리될 수 있고: YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1; MMI-0100), YARAAARQARAKALNRQLGVA (서열식별번호: 19; MMI-0200), FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3; MMI-0300), KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4; MMI-0400), HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7; MMI-0500), YARAAARDARAKALNRQLAVAA (서열식별번호: 23; MMI-0600), 및 YARAAARQARAKALNRQLAVA (서열식별번호: 24; MMI-0600-2) 48, 72 또는 96 시간 동안 인큐베이션될 수 있다. 각 시점 이후, CellEvent™ 카스파제-3/7 녹색 검출 시약 (Life Technologies)은 2-8 μM 사이의 최종 농도에서 각 웰에 첨가될 수 있고 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션될 수 있다. 인큐베이션 이후, 세포는 하기를 가진 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 화상형성될 수 있다: 형광 검출 (예를 들면, Gemini XPS Microplate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) (502/530 nm 여기/방출 최대치를 검출할 수 있는 필터 세트와).

실시예 5.MK2 저해제 펩타이드에 의한 NSCLC 세포의 생체내 치료

동소이식 폐 종양 이식은 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양에 관한 MK2 저해제 펩타이드의 효과를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 4 내지 6 주령 암컷 스프래그 다우리 누드 마우스 (Harlan Laboratories)는 하기에 의해 기재된 바와 같이 동소이식 폐 종양을 확립하기 위해 사용될 수 있다: Peng 등(Nanomedicine.2014 Oct; 10(7): 1497-1506). 간단히, 마우스가 마취된 이후, 5 mm 절개는 좌측 폐에 대해 등쪽에서 실시된다. 지방 및 근육은 분리되어 폐 운동을 시각화한다. 40 μL PBS/매트리겔 (BD Biosciences)에서 현탁된 5 백만 (5x10⁶) A549 인간 폐 선암종 상피 세포 (ATCC)는 좌측 폐 실질 속에 3 mm의 깊이로 직접적으로 주사된다 (0 일째). 마우스는 8 그룹으로 무작위화된다: 미처리 대조군 그룹; YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1; MMI-0100) 그룹; YARAAARQARAKALNRQLGVA (서열식별번호: 19; MMI-0200) 그룹; FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3; MMI-0300) 그룹; KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4; MMI-0400) 그룹; HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7; MMI-0500) 그룹; YARAAARDARAKALNRQLAVAA (서열식별번호: 23; MMI-0600) 그룹; 및 YARAAARQARAKALNRQLAVA (서열식별번호: 24; MMI-0600-2) 그룹.치료는 6 용량으로 매 7일 (Q7d x6) 1일 1회의 치료 스케줄로 16일째에 정맥내 (IV) 주사로서 시작된다. 마우스는 신체 병태 스코어링 (BCS)이 2 이하인 경우, 또는 20%의 총 체중 감소가 연구 동안 임의의 시간에서 도달된 경우 희생된다.

치료 효능은 중앙 생존 시간에 의해 평가될 수 있다. 치료 효능은 또한 그로스 화상형성에 의해 평가될 수 있다. 예를 들면, 폐는 수확될 수 있고 고형 종양 결절의 존재, 부재 또는 크기는 처리 그룹 중에서 및 처리 그룹과 미처리 대조군 그룹 사이 비교될 수 있다.

실시예 6.Kras 및 Kras/p53 유도된 폐암에 관한 MK2 저해제의 영향의 결정

쥣과 모델은 Kras, Kras/p53 및 Kras/Lkb1 유도된 쥣과 폐암에 관한 MK2 저해제의 영향을 이해하기 위해 생체내 연구를 수행하는데 사용될 수 있다. Kras, Kras/p53 및 Kras/Lkb1 폐암 내에 면역 세포에 관한 전신 MK2 저해의 영향은 하기 어느 하나를 이용한 이(2) 주 단기 치료 이후 조사될 수 있다: (i) 위약; (ii) 시스플라틴; (iii) MK2 저해제; 또는 (iv) 시스플라틴 + MK2 저해제.

MRI 스크리닝에 의해 결정된 폐암을 가진 각 유전자형 (Kras 및 Kras/p53)의 삼(3) 내지 오(5) 마우스는 이(2) 주 동안 상기 열거된 소문난 제제 ((i) 위약; (ii) 시스플라틴; (iii) MK2 저해제; 또는 (iv) 시스플라틴 + MK2 저해제)로 치료될 수 있다. 기관지폐포 세척 유체 (BALF)는 하기로부터 수득될 수 있다: 사이토카인 프로파일링용 이들 마우스 (예를 들면, IL-6, TGFb1, PGRN, VEGF, GMCSG 및 CCL2). 폐 종양 결절은 이들 마우스로부터 단리될 수 있고 단일 세포 현탁액 속에 가공될 수 있다. 다음으로, 현탁액은 암 상피 세포 및 다양한 면역 세포 군집 (예를 들면, 대식세포, NK, Treg, B 세포, 등)에 대하여 FACS에 의해 분류될 수 있다.

실시예 7. 효능 연구

MK2 저해제가 이 (2) 주 이후 면역계의 재활성화 및 종양 크기의 수축에 관한 극적인 영향을 갖는 것으로 밝혀지면, 만성 효능 연구는 수행될 수 있다.

폐암을 가진 각 유전자형 (Kras 및 Kras/p53)의 십 (10) 내지 십오 (15) 마우스는 상기 열거된 소문난 제제 ((i) 위약; (ii) 시스플라틴; (iii) MK2 저해제; 또는 (iv) 시스플라틴 + MK2 저해제)로 만성적으로 치료될 수 있다. 마우스는 반응 및 종양 진행을 문서화하기 위해 MRI로 연속으로 화상형성될 수 있다. 반응의 깊이, 반응의 지속기간, 반응 속도, 무진행 생존 및 전체 생존율은 측정될 수 있다. 연구의 종점에서, 다양한 집단으로부터 마우스는 안락사될 수 있고 그것의 BALF 및 종양 결절은 1차 및 후천적 내성의 기전을 결정하기 위해 수집될 수 있다.

기재된 발명이 그것의 특이적 구현예들과 관련하여 기재된 동안 다양한 변화가 실시될 수 있다는 것 그리고 등가물이 본 발명의 진정한 사상 및 범위로부터 이탈 없이 치환될 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되어야 한다. 또한, 많은 변형은 기재된 발명의 목적 사상 및 범위에 특정한 상황, 물질, 물질의 조성물, 처리, 처리 단계 또는 단계들을 채택하기 위해 실시될 수 있다. 전체 상기 변형은 본 명세서에 첨부된 청구항의 범위내이도록 의도된다.

<110> Moerae Matrix, Inc. Lander, Cynthia Brophy, Colleen Peterson, Caryn Luber, Andrew <120> Use of Inhibitor Peptide-Containing Compositions for Treating Non-Small Cell Lung Cancer with Same <130> 17456.0079 <140> PCT/US 16/021843 <141> 2016-03-10 <150> US 62/132,374 <151> 2015-03-12 <160> 24 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 22 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 1 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala Lys Ala Leu Ala Arg 1 5 10 15 Gln Leu Gly Val Ala Ala 20 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 2 Lys Ala Leu Ala Arg Gln Leu Gly Val Ala Ala 1 5 10 <210> 3 <211> 21 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 3 Phe Ala Lys Leu Ala Ala Arg Leu Tyr Arg Lys Ala Leu Ala Arg Gln 1 5 10 15 Leu Gly Val Ala Ala 20 <210> 4 <211> 23 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 4 Lys Ala Phe Ala Lys Leu Ala Ala Arg Leu Tyr Arg Lys Ala Leu Ala 1 5 10 15 Arg Gln Leu Gly Val Ala Ala 20 <210> 5 <211> 21 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 5 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala Lys Ala Leu Ala Arg 1 5 10 15 Gln Leu Ala Val Ala 20 <210> 6 <211> 21 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 6 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala Lys Ala Leu Ala Arg 1 5 10 15 Gln Leu Gly Val Ala 20 <210> 7 <211> 22 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 7 His Arg Arg Ile Lys Ala Trp Leu Lys Lys Ile Lys Ala Leu Ala Arg 1 5 10 15 Gln Leu Gly Val Ala Ala 20 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 8 Lys Ala Leu Ala Arg Gln Leu Ala Val Ala 1 5 10 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 9 Lys Ala Leu Ala Arg Gln Leu Gly Val Ala 1 5 10 <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 10 Lys Ala Leu Ala Arg Gln Leu Gly Val Ala Ala 1 5 10 <210> 11 <211> 11 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 11 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 12 <211> 14 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 12 Trp Leu Arg Arg Ile Lys Ala Trp Leu Arg Arg Ile Lys Ala 1 5 10 <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 13 Trp Leu Arg Arg Ile Lys Ala 1 5 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 14 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 15 <211> 12 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 15 Trp Leu Arg Arg Ile Lys Ala Trp Leu Arg Arg Ile 1 5 10 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 16 Phe Ala Lys Leu Ala Ala Arg Leu Tyr Arg 1 5 10 <210> 17 <211> 12 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 17 Lys Ala Phe Ala Lys Leu Ala Ala Arg Leu Tyr Arg 1 5 10 <210> 18 <211> 11 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 18 His Arg Arg Ile Lys Ala Trp Leu Lys Lys Ile 1 5 10 <210> 19 <211> 21 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 19 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala Lys Ala Leu Asn Arg 1 5 10 15 Gln Leu Gly Val Ala 20 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 20 Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 <210> 21 <211> 10 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 21 Lys Lys Leu Asn Arg Thr Leu Ser Val Ala 1 5 10 <210> 22 <211> 13 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 22 Lys Lys Lys Ala Leu Asn Arg Gln Leu Gly Val Ala Ala 1 5 10 <210> 23 <211> 22 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 23 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Asp Ala Arg Ala Lys Ala Leu Asn Arg 1 5 10 15 Gln Leu Ala Val Ala Ala 20 <210> 24 <211> 21 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Mammalian <400> 24 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala Lys Ala Leu Asn Arg 1 5 10 15 Gln Leu Ala Val Ala 20

Claims (110)

1. 종양 세포의 집단을 포함하는 비-소세포 폐암 (NSCLC) 고형 종양을 치료하는데 사용되는 약제학적 조성물로서,
   상기 약제학적 조성물은 치료량의 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 폴리펩타이드 또는 그것의 기능적 등가물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 그리고
   여기서 치료량은 종양 세포의 집단 중 표 1에서 열거된 그룹으로부터 선택된 키나제의 키나제 활성을 억제하고 암 세포 증식을 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 종양 세포사를 유도하고, 종양 화학내성을 극복하고, 종양 약제감수성을 향상시키고, 상기 종양 세포의 집단의 진행을 느리게 하거나, 이들의 조합에 효과적인, 약제학적 조성물.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 종양은 원발성 종양, 2차 종양, 재발성 종양, 난치의 종양 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
3. 청구항 2에 있어서, 상기 원발성 종양은 편평상피 세포 암종, 선암종, 대세포 암종 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
4. 청구항 2에 있어서, 상기 2차 종양은 전이성 종양인, 약제학적 조성물.
5. 청구항 4에 있어서, 상기 전이성 종양은 부신 전이성 종양, 골 전이성 종양, 간 전이성 종양, 뇌 전이성 종양 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
6. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 추가로, 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함하는, 약제학적 조성물.
7. 청구항 6에 있어서, 상기 추가의 치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화학치료제인, 약제학적 조성물: 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), 아브락산 (파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 아파티닙 디말레에이트, 알림타 (페메트렉세드 디나트륨), 아바스틴 (베바시주맙), 베바시주맙, 카보플라틴, 세리티닙, 시스플라틴, 크리조티닙, 시람자 (라무시루맙), 도세탁셀, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 게피티닙, 길로트리프 (아파티닙 D말레에이트), 젬시타빈 하이드로클로라이드, 젬자르 (젬시타빈 하이드로클로라이드), 이레싸 (게피티닙), 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 무수타젠 (메클로르에타민 하이드로클로라이드), 나벨빈 (비노렐빈 타르트레이트), 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 파라플라트 (카보플라틴), 파라플라틴 (카보플라틴), 페메트렉세드 디나트륨, 플라티놀 (시스플라틴), 플라티놀-AQ (시스플라틴), 라무시루맙, 타르세바 (에를로티닙 하이드로클로라이드), 탁솔 (파클리탁셀), 탁소테르 (도세탁셀), 비노렐빈 타르트레이트, 잘코리 (크리조티닙), 자이카디아 (세리티닙), 카보플라틴-탁솔, 젬시타빈-시스플라틴 및 이들의 조합.
8. 청구항 6에 있어서, 상기 추가의 치료제는 프레드니손, 부데소니드, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드인, 약제학적 조성물.
9. 청구항 6에 있어서, 상기 추가의 치료제는 류코트리엔 변형제, 항콜린성 기관지확장제, 단기 작용 β2-효능제, 및 지속성 β2-효능제, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 기관지확장제인, 약제학적 조성물.
10. 청구항 6에 있어서, 상기 추가의 치료제는 진통제인, 약제학적 조성물.
11. 청구항 6에 있어서, 상기 추가의 치료제는 항-감염제인, 약제학적 조성물.
12. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3).
13. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4).
14. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLAVA (서열식별번호: 5).
15. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVA (서열식별번호: 6).
16. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7).
17. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물의 치료 영역 (TD)은 상기 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 세포 침투 펩타이드 (CPP)인 상기 제1 폴리펩타이드의 융합으로부터 만들어지고, 상기 치료 영역은, 그 서열이 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2)에 대해 실질적인 동일성을 갖는 폴리펩타이드인 치료 영역 (TD)인, 약제학적 조성물.
18. 청구항 17에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 KALARQLAVA (서열식별번호: 8).
19. 청구항 17에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 KALARQLGVA (서열식별번호: 9).
20. 청구항 17에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 10).
21. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 제1 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질이고, 상기 제1 폴리펩타이드는 YARAAARQARA (서열식별번호: 11)와 기능적으로 동등한 세포 침투 펩타이드이고, 이것은 하기의 폴리펩타이드로 구성된 군으로부터 선택되고: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA (서열식별번호: 12), WLRRIKA (서열식별번호: 13), YGRKKRRQRRR (서열식별번호: 14), WLRRIKAWLRRI (서열식별번호: 15), FAKLAARLYR (서열식별번호: 16), KAFAKLAARLYR (서열식별번호: 17) 및 HRRIKAWLKKI (서열식별번호: 18), 그리고 상기 제2 폴리펩타이드는 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2)의 아미노산 서열인, 약제학적 조성물.
22. 청구항 21에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA (서열식별번호: 12).
23. 청구항 21에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 WLRRIKA (서열식별번호: 13).
24. 청구항 21에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 YGRKKRRQRRR (서열식별번호: 14).
25. 청구항 21에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRI (서열식별번호: 15).
26. 청구항 21에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 FAKLAARLYR (서열식별번호: 16).
27. 청구항 21에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYR (서열식별번호: 17).
28. 청구항 121에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 약제학적 조성물: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKI (서열식별번호: 18).
29. 청구항 1에 있어서, 상기 담체는 조절 방출 담체, 지연 방출 담체, 지속 방출 담체, 및 장기간 방출 담체로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
30. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 건성 분말의 형태인, 약제학적 조성물.
31. 청구항 30에 있어서, 상기 건성 분말은 1 내지 5 마이크론의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)를 갖는 극미립자를 포함하는, 약제학적 조성물.
32. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 흡입기를 통해 투여되는, 약제학적 조성물.
33. 청구항 32에 있어서, 상기 흡입기는 분무기인, 약제학적 조성물.
34. 청구항 32에 있어서, 상기 흡입기는 정량 흡입기 (MDI)인, 약제학적 조성물.
35. 청구항 32에 있어서, 상기 흡입기는 건성 분말 흡입기 (DPI)인, 약제학적 조성물.
36. 청구항 32에 있어서, 상기 흡입기는 건성 분말 분무기인, 약제학적 조성물.
37. 종양 세포의 집단을 포함하는 비-소세포 폐암 고형 종양을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은,
    그것을 필요로 하는 대상체에게 치료량의 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 폴리펩타이드 또는 그것의 기능적 등가물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고,
    상기 폴리펩타이드의 치료량은 종양 세포의 집단의 키나제 활성을 억제하고, 암 세포 증식을 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 암 세포사를 유도하고, 종양 화학내성을 극복하고, 종양 약제감수성을 향상시키고, 상기 종양 세포의 집단의 진행을 느리게 하거나, 이들의 조합에 효과적인, 방법.
38. 청구항 37에 있어서, 상기 종양은 원발성 종양, 2차 종양, 재발성 종양, 난치의 종양 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
39. 청구항 38에 있어서, 상기 원발성 종양은 편평상피 세포 암종, 선암종, 대세포 암종 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택 되는, 방법.
40. 청구항 38에 있어서, 상기 2차 종양은 전이성 종양인, 방법.
41. 청구항 40에 있어서, 상기 전이성 종양은 부신 전이성 종양, 골 전이성 종양, 간 전이성 종양, 뇌 전이성 종양 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
42. 청구항 37에 있어서, 상기 투여의 단계는 기관내로, 비경구로, 정맥내로, 복강내로 또는 폐 투여에 의해 일어나는, 방법.
43. 청구항 42에 있어서, 상기 투여의 단계는 폐 투여에 의해 일어나는, 방법.
44. 청구항 43에 있어서, 상기 폐 투여는 흡입인, 방법.
45. 청구항 37에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 추가로, 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함하는, 방법.
46. 청구항 45에 있어서, 상기 추가의 치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화학치료제인, 방법: 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), 아브락산 (파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 아파티닙 디말레에이트, 알림타 (페메트렉세드 디나트륨), 아바스틴 (베바시주맙), 베바시주맙, 카보플라틴, 세리티닙, 시스플라틴, 크리조티닙, 시람자 (라무시루맙), 도세탁셀, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 게피티닙, 길로트리프 (아파티닙 D말레에이트), 젬시타빈 하이드로클로라이드, 젬자르 (젬시타빈 하이드로클로라이드), 이레싸 (게피티닙), 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 무수타젠 (메클로르에타민 하이드로클로라이드), 나벨빈 (비노렐빈 타르트레이트), 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 파라플라트 (카보플라틴), 파라플라틴 (카보플라틴), 페메트렉세드 디나트륨, 플라티놀 (시스플라틴), 플라티놀-AQ (시스플라틴), 라무시루맙, 타르세바 (에를로티닙 하이드로클로라이드), 탁솔 (파클리탁셀), 탁소테르 (도세탁셀), 비노렐빈 타르트레이트, 잘코리 (크리조티닙), 자이카디아 (세리티닙), 카보플라틴-탁솔, 젬시타빈-시스플라틴 및 이들의 조합.
47. 청구항 45에 있어서, 상기 추가의 치료제는 프레드니손, 부데소니드, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드인, 방법.
48. 청구항 45에 있어서, 상기 추가의 치료제는 류코트리엔 변형제, 항콜린성 기관지확장제, 단기 작용 β2-효능제, 및 지속성 β2-효능제, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 기관지확장제인, 방법.
49. 청구항 45에 있어서, 상기 추가의 치료제는 진통제인, 방법.
50. 청구항 45에 있어서, 상기 추가의 치료제는 항-감염제인, 방법.
51. 청구항 37에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인, 방법: 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3).
52. 청구항 37에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인, 방법: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4).
53. 청구항 37에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인, 방법: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLAVA (서열식별번호: 5).
54. 청구항 37에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인, 방법: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVA (서열식별번호: 6).
55. 청구항 37에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인, 방법: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7).
56. 청구항 37에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물의 치료 영역 (TD)은 상기 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 세포 침투 펩타이드 (CPP)인 상기 제1 폴리펩타이드의 융합으로부터 만들어지고, 상기 치료 영역은, 그 서열이 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2)에 대해 실질적인 동일성을 갖는 폴리펩타이드인 치료 영역 (TD)인, 방법.
57. 청구항 56에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 방법: 아미노산 서열 KALARQLAVA (서열식별번호: 8).
58. 청구항 56에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 방법: 아미노산 서열 KALARQLGVA (서열식별번호: 9).
59. 청구항 56에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 방법: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 10).
60. 청구항 37에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 제1 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질이고, 상기 제1 폴리펩타이드는 YARAAARQARA (서열식별번호: 11)와 기능적으로 동등한 세포 침투 펩타이드이고, 이것은 하기의 폴리펩타이드로 구성된 군으로부터 선택되고: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA (서열식별번호: 12), WLRRIKA (서열식별번호: 13), YGRKKRRQRRR (서열식별번호: 14), WLRRIKAWLRRI (서열식별번호: 15), FAKLAARLYR (서열식별번호: 16), KAFAKLAARLYR (서열식별번호: 17) 및 HRRIKAWLKKI (서열식별번호: 18), 그리고 상기 제2 폴리펩타이드는 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2)의 아미노산 서열인, 방법.
61. 청구항 60에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 방법: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA (서열식별번호: 12).
62. 청구항 60에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 방법: 아미노산 서열 WLRRIKA (서열식별번호: 13).
63. 청구항 60에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 방법: 아미노산 서열 YGRKKRRQRRR (서열식별번호: 14).
64. 청구항 60에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 방법: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRI (서열식별번호: 15).
65. 청구항 60에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 방법: 아미노산 서열 FAKLAARLYR (서열식별번호: 16).
66. 청구항 60에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 방법: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYR (서열식별번호: 17).
67. 청구항 60에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 방법: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKI (서열식별번호: 18).
68. 청구항 37에 있어서, 상기 담체는 조절 방출 담체, 지연 방출 담체, 지속 방출 담체, 및 장기간 방출 담체로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
69. 청구항 37에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 건성 분말의 형태인, 방법.
70. 청구항 69에 있어서, 상기 건성 분말은 1 내지 5 마이크론의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)를 갖는 극미립자를 포함하는, 방법.
71. 청구항 37에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 흡입기를 통해 투여되는, 방법.
72. 청구항 71에 있어서, 상기 흡입기는 분무기인, 방법.
73. 청구항 71에 있어서, 상기 흡입기는 정량 흡입기 (MDI)인, 방법.
74. 청구항 71에 있어서, 상기 흡입기는 건성 분말 흡입기 (DPI)인, 방법.
75. 청구항 71에 있어서, 상기 흡입기는 건성 분말 분무기인, 방법.
76. 종양 세포의 집단을 포함하는 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양의 치료용 시스템으로서, 하기를 포함하는 시스템:
    (a) 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 치료량의 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 폴리펩타이드 또는 그것의 기능적 등가물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 그리고
    여기서 치료량은 종양 세포의 집단 중 표 1에서 열거된 그룹으로부터 선택된 키나제의 키나제 활성을 억제하고 종양 세포의 집단의 증식을 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 종양 부담을 감소시키고, 종양 세포사를 유도하고, 종양 화학내성을 극복하고, 종양 약제감수성을 향상시키고, 상기 종양 세포의 집단의 진행을 느리게 하거나, 이들의 조합에 효과적일 수 있는 약제학적 조성물; 및
    (b) 폐 전달용 흡입기.
77. 청구항 76에 있어서, 상기 종양은 원발성 종양, 2차 종양, 재발성 종양, 난치의 종양 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 시스템.
78. 청구항 77에 있어서, 상기 원발성 종양은 편평상피 세포 암종, 선암종, 대세포 암종 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 시스템.
79. 청구항 77에 있어서, 상기 2차 종양은 전이성 종양인, 시스템.
80. 청구항 79에 있어서, 상기 전이성 종양은 부신 전이성 종양, 골 전이성 종양, 간 전이성 종양, 뇌 전이성 종양 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 시스템.
81. 청구항 76에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 추가로, 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함하는, 시스템.
82. 청구항 81에 있어서, 상기 추가의 치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화학치료제인, 시스템: 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), 아브락산 (파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 아파티닙 디말레에이트, 알림타 (페메트렉세드 디나트륨), 아바스틴 (베바시주맙), 베바시주맙, 카보플라틴, 세리티닙, 시스플라틴, 크리조티닙, 시람자 (라무시루맙), 도세탁셀, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 게피티닙, 길로트리프 (아파티닙 D말레에이트), 젬시타빈 하이드로클로라이드, 젬자르 (젬시타빈 하이드로클로라이드), 이레싸 (게피티닙), 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 무수타젠 (메클로르에타민 하이드로클로라이드), 나벨빈 (비노렐빈 타르트레이트), 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 파라플라트 (카보플라틴), 파라플라틴 (카보플라틴), 페메트렉세드 디나트륨, 플라티놀 (시스플라틴), 플라티놀-AQ (시스플라틴), 라무시루맙, 타르세바 (에를로티닙 하이드로클로라이드), 탁솔 (파클리탁셀), 탁소테르 (도세탁셀), 비노렐빈 타르트레이트, 잘코리 (크리조티닙), 자이카디아 (세리티닙), 카보플라틴-탁솔, 젬시타빈-시스플라틴 및 이들의 조합.
83. 청구항 81에 있어서, 상기 추가의 치료제는 프레드니손, 부데소니드, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드인, 시스템.
84. 청구항 81에 있어서, 상기 추가의 치료제는 류코트리엔 변형제, 항콜린성 기관지확장제, 단기 작용 β2-효능제, 및 지속성 β2-효능제, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 기관지확장제인, 시스템.
85. 청구항 81에 있어서, 상기 추가의 치료제는 진통제인, 시스템.
86. 청구항 81에 있어서, 상기 추가의 치료제는 항-감염제인, 시스템.
87. 청구항 76에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 3).
88. 청구항 76에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (서열식별번호: 4).
89. 청구항 76에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLAVA (서열식별번호: 5).
90. 청구항 76에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVA (서열식별번호: 6).
91. 청구항 76에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 하기인 시스템: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (서열식별번호: 7).
92. 청구항 76에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물의 치료 영역 (TD)은 상기 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 세포 침투 펩타이드 (CPP)인 상기 제1 폴리펩타이드의 융합으로부터 만들어지고, 상기 치료 영역은, 그 서열이 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2)에 대해 실질적인 동일성을 갖는 폴리펩타이드인 치료 영역 (TD)인, 시스템.
93. 청구항 92에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 시스템: 아미노산 서열 KALARQLAVA (서열식별번호: 8).
94. 청구항 92에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 시스템: 아미노산 서열 KALARQLGVA (서열식별번호: 9).
95. 청구항 92에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 시스템: 아미노산 서열 KALARQLGVAA (서열식별번호: 10).
96. 청구항 76에 있어서, 상기 폴리펩타이드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (서열식별번호: 1)의 기능적 등가물은 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 제1 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질이고, 상기 제1 폴리펩타이드는 YARAAARQARA (서열식별번호: 11)와 기능적으로 동등한 세포 침투 펩타이드이고, 이것은 하기의 폴리펩타이드로 구성된 군으로부터 선택되고: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA (서열식별번호: 12), WLRRIKA (서열식별번호: 13), YGRKKRRQRRR (서열식별번호: 14), WLRRIKAWLRRI (서열식별번호: 15), FAKLAARLYR (서열식별번호: 16), KAFAKLAARLYR (서열식별번호: 17) 및 HRRIKAWLKKI (서열식별번호: 18), 그리고 상기 제2 폴리펩타이드는 KALARQLGVAA (서열식별번호: 2)의 아미노산 서열인, 시스템.
97. 청구항 96에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 시스템: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA (서열식별번호: 12).
98. 청구항 96에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 시스템: 아미노산 서열 WLRRIKA (서열식별번호: 13).
99. 청구항 96에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 시스템: 아미노산 서열 YGRKKRRQRRR (서열식별번호: 14).
100. 청구항 96에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 시스템: 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRI (서열식별번호: 15).
101. 청구항 96에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 시스템: 아미노산 서열 FAKLAARLYR (서열식별번호: 16).
102. 청구항 96에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 시스템: 아미노산 서열 KAFAKLAARLYR (서열식별번호: 17).
103. 청구항 96에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 하기의 폴리펩타이드인, 시스템: 아미노산 서열 HRRIKAWLKKI (서열식별번호: 18).
104. 청구항 76에 있어서, 상기 담체는 조절 방출 담체, 지연 방출 담체, 지속 방출 담체, 및 장기간 방출 담체로 구성된 군으로부터 선택되는, 시스템.
105. 청구항 76에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 건성 분말의 형태인, 시스템.
106. 청구항 105에 있어서, 상기 건성 분말은 1 내지 5 마이크론의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)를 갖는 극미립자를 포함하는, 시스템.
107. 청구항 76에 있어서, 상기 흡입기는 분무기인, 시스템.
108. 청구항 76에 있어서, 상기 흡입기는 정량 흡입기 (MDI)인, 시스템.
109. 청구항 76에 있어서, 상기 흡입기는 건성 분말 흡입기 (DPI)인, 시스템.
110. 청구항 76에 있어서, 상기 흡입기는 건성 분말 분무기인, 시스템.
     

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