RO116341B1 - Lipozom multivezicular si procedeu de obtinere a acestuia - Google Patents

Lipozom multivezicular si procedeu de obtinere a acestuia Download PDF

Info

Publication number
RO116341B1
RO116341B1 RO96-01007A RO9601007A RO116341B1 RO 116341 B1 RO116341 B1 RO 116341B1 RO 9601007 A RO9601007 A RO 9601007A RO 116341 B1 RO116341 B1 RO 116341B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
lipid
acid
liposome
liposome according
biologically active
Prior art date
Application number
RO96-01007A
Other languages
English (en)
Inventor
Mantipragada Sankaram
Sinil Kim
Original Assignee
Depotech Corp La Jolia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22548158&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO116341(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Depotech Corp La Jolia filed Critical Depotech Corp La Jolia
Publication of RO116341B1 publication Critical patent/RO116341B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/08—Systemic pesticides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Abstract

Inventia se refera la un lipozom multivezicular, cu numeroase camere neconcentrice, cu membrane interne distriibuite ca o retea, care cuprinde cel putin o substanta biologic activa, intr-o cantitate de la 0,1 pana la 6000 mg/m2, cel putin un lichid amfipatic, cel putin o lipida neutra, la un raport intre lipida neutra si lichidul amfipatic de la 0,01 pana la 0,21 si cel putin un acid ne-hidrohalogenat, in care acidul ne-hidrohalogenat este eficient pentru controlul eliberarii substantei biologice active din lipozom, la o rata dorita, agentul pentru controlul eliberarii fiind intr-o concentratie de la 10 pana la 500 mM. Procedeul de obtinere a lipozomului multivezicular cuprinde etapele: (a) formarea unei emulsii apa-in-ulei din doua componente nemiscibile, componentele nemiscibile fiind: 1) o componenta lipida care cuprinde cel putin un solvent organic, cel putin o lipida amfipatica si cel putin o lipida neutra, si 2) o prima componenta apoasa, in care un acid ne-hidrohalogenat si cel putin o substanta biologic activa sunt incorporate independent fie in componenta lipida, fie in prima componenta apoasa, fie in ambele, (b) amestecarea emulsiei apa-in-ulei cu o a doua componenta apoasa pentru formarea sferulelor solvent, si dupa aceea (c) indepartarea solventului organic din sferulele solvent pentru formarea unui lipozom multivehicular, in care acidul nehidrohalogenat este ales pentru asigurarea eliberarii controlate a substantei biologic active din lipozomi.

Description

Invenția se referă la o compoziție de lipozom multivezicular și la un procedeu de obținere al acestuia.
Lipozomii multiveziculari sunt unul dintre cele trei tipuri principale de lipozomi obținuți inițial de către Kim et al., (Biochim Siophys.Acta. 782, 339-348, 1983) și sunt singurii diferiți de alte sisteme de eliberare a medicamentelor bazate pe lipide, cum ar fi, lipozomii unilamelari (Huang, Biochemistry, 8,334-352, 1989; Kim et al., Biochim.Biophys.Acta, 846; 1-10, 1981) și multilamelari (Bangham etal., J.Mol.Bio., 13; 238-252, 1965).Spre deosebire de lipozomii unilamelari particulele multiveziculare conțin numeroase camere apoase per particulă. Spre deosebire de lipozomii multilamelari, camerele apoase multiple din particulele multiveziculare nu sunt concentrice.
Stadiul anterior al tehnicii descrie numeroase tehnici pentru producerea lipozomilor unilamelari și multilamelari; de exemplu, brevetul US 4522803 pentru Lank; brevetul US 4310506 pentru Saldeschwieler; brevetul US 4235871 pentru Papahadjopoulos; US 4224179 pentru Schneider; brevetul US 4078052 pentru Papahadjopoulos; brevetul US 4394372 pentru Taylor, brevetul US 4308166 pentru Marchetti; brevetul US 4485054 pentru Mezei și brevetul US 4508703 pentru Redzinisk, Stadiul anterior al tehnicii descrie,de asemenea, metode pentru producerea lipozomilor multivehiculari care s-au dovedit instabili în fluide biologice (Kim, et al., Biochim, Biophys, Acta, 728: 339-348, 1983). Pentru o revedere de ansamblu a diverselor metode de preparare a lipozomilor unilamelari și multilamelari, vezi Szoka etal., Ann.Rev.Viophys.Bioeng., 2; 465-508, 1980.
în metoda lui Kim et al., (Biochim.Biophys.Acta 728:339-348, 1983), eficiența încapsulării moleculelor mici cu citozinarabinozidă a fost redusă și a avut o rată rapidă de eliberare în fluide biologice. Studiile următoare (Kim et al., Cancer Treat.Rep., 71: 705-711, 1987) au arătat că rata de eliberare rapidă a moleculelor încapsulate în fluide biologice se poate îmbunătăți prin încapsulare în prezența unui clorhidrat.
Tratamentul optim cu numeroase medicamente necesită menținerea unui nivel in vivo al medicamentului o perioadă prelungită de timp. De exemplu, tratamentul optim anticancer cu antimetaboliți specifici ciclului celular necesită menținerea unui nivel al medicamentului citotoxic în sânge o perioadă de timp prelungită. Citarabina este un medicament anticancer programat strict dependent. Deoarece, acest medicament omoară celule numai când ele replică ADN-ul, este necesară pentru uciderea optimă a celulei o expunere prelungită la concentrația terapeutică a medicamentului. Din nefericire, perioada de înjumătățire a citarabinei după o doză intravenoasă (IV) sau subcutanată (BC) este foarte scurtă cu durata de înjumătățire în domeniul a câtorva ore. Pentru a atinge omorârea optimă a celulelor canceroase cu un medicament specific fazei ciclului celular asemenea citarabinei este necesar să fie îndeplinite două cerințe principale; mai întâi, cancerul trebuie să fie expus la o concentrație ridicată a medicamentului fără să producă distrugeri ireversibile gazdei, și o a doua, tumoarea trebuie să fie expusă o perioadă îndelungată de timp, astfel, încât majoritatea celulelor canceroase să fi încercat să sintetizeze ADN, în prezența citarabinei.
De aici, controlul ratei de eliberare a fost inflexibil și alegerea agenților care modifică rata de eliberare s-a limitat inițial la hidrohalogenuri. Pentru un sistem de eliberare a medicamentului este foarte avantajos să fie flexibil în controlul ratei de eliberare pentru substanțele încapsulate și să aibă o alegere extinsă de agenți care modifică rata de eliberare.
RO 116341 Bl
Invenția se referă la o compoziție depozit lipozom multivezicular cu viteză de eliberare redusă, care să asigure o expunere prelungită și susținută a unei substanțe biologic active la o concentrație terapeutică cu o rată de eliberare controlată. 50
Un alt obiect al invenției este un procedeu de obținere a unei astfel de compoziții depozit de lipozom multivezicular.
Invenția se referă și la folosirea unui compus biologic activ încapsulat în astfel de vezicule pentru prepararea unei compoziții farmaceutice.
Upozomul multivezicular cuprinde cel puțin o substanță biologic activă într-o 55 cantitate, de la 0,1 până la 6000 mg/m2, cel puțin un lichid amfipatic, cel puțin o lipidă neutră la un raport între lipida neutră și lichidul amfipatic, de la 0,01 până la 0,21 și cel puțin un acid ne-hidrohalogenat, în care acidul ne-hidrohalogenat este eficient pentru controlul eliberării substanței biologic active din lipozom la o rată dorită, agentul pentru controlul eliberării fiind într-o concentrație,de la 10 mM până la 500 60 mM; acidul este ales din grupul care constă din acid azotic, acid percloric, acid formic, acid sulfuric, acid fosforic, acid acetic, acid tricloroacetic, acid trifluoroacetic, acid glucuronic, acid citric, sărurile lor și combinații ale acestora; substanța biologic activă este aleasă din grupul care constă din anestezice, agenți antiastmatici, glicozide cardiace, antihipertensive, antiparazitare, acizi nucleici, antibiotice, vaccinuri, anti- 65 aritmice, antianginoase, hormoni, antidiabietice, antineoplazice, imunomodulatoare, antifungice, tranchilizante, steroizi, sedative, analgezice, vasopresoare antivirale, anticorpi monoclonali, erbicide, pesticide, proteine, peptide, neurotransmițători, radionuclide, substanțe de radiocontrast și combinații ale lor; substanța biologic activă este cytarabină; substanța biologic activă este amikacină; substanța biologic activă 70 este hidromorfon; substanța biologic activă este leuprolidă; substanța biologic activă este insulina; substanța biologic activă este interleukină-2; substanța biologic activă este factor -1 de creștere asemenea insulinei; rata de eliberare este selectată pentru ameliorarea unei boli după administrarea lipozomului într-un mamifer viu; substanța biologic activă este aleasă din grupul care constă din erbicide și pesticide; lipida 75 amfipatică este asigurată în amestec cu colesterol, steroli vegetali, sau combinații ale lor; lipida amfipatică este o lipidă zwitterionică; lipida amfipatică este o lipidă anionică; lipida amfipatică este un amestec alunei lipide zwitterionice și unei lipide anionice; lipida amfipatică este un amestec al unei lipide zwitterionice și unei lipide cationice; lipida zwitterionică este aleasă din grupul care constă din fosfatidilcoline, fosfatidil- so etanolamine, sfingomieline lizofosfatidilcoline, lizofosfatidiletanolamine și combinații ale acestora; lipida anionică este aleasă din grupul care constă din fosfatidil gliceroli, fosfatidilinozitoli, acizi fosfatidici și combinații ale acestora; lipida cationică este aleasă din grupul care constă din diacil trimetilamoniu propani, diacil dimetilamoniu propani, diacil dimetilamoniu propani, stearilamină și combinații ale acestora; lipida neutră este 85 aleasă din grupul care constă din trigliceride, digliceride, etilen glicoli, squalenă și combinații ale acestora; substanța biologic activă este selectată din grupul care constă din erbicide și pesticide.
Compozițiile prezentei invenții cuprind vehicule membranare sintetice, adică vezicule lipidice cu multiple camere apoase interne formate prin straturi neconcentrice 90 și în care camere conțin unul sau mai mulți agenți care modifică rata de eliberare, eficienți în încetinirea ratei de eliberare a substanțelor biologice active încapsulate. Invenția de față asigură, de asemenea, procedeul pentru obținerea de astfel de compoziții.
RO 116341 Bl
Compozițiile de față vehicule membrane sintetice cu eficiență de încapsulare ridicată, rata eliberării controlate a substanței încapsulate bine definite, repartizarea mărimii reproductibilă, formă sferică, mărime medie ajustabilă, care poate fi cu ușurință crescută sau micșorată, mărimea și numărul camerelor interne ajustabile.
Procedeul de obținere a lipozomului multivezicular, conform invenției, cuprinde următoarele etape:
(a) formarea unei emulsii apă-în-ulei din două componente nemiscibile, componentele nemiscibile fiind 1) o componentă lipidă care cuprinde, cel puțin un solvent organic, cel puțin o lipidă amfipatică și, cel puțin o lipidă neutră, și 2) o primă componentă apoasă în care un acid ne-hidrohalogenat și,cel puțin o substanță biologic activă sunt încorporate independent, fie în componenta lipidă, fie în prima componentă apoasă, fie în ambele, (b) amestecarea emulsiei apă-în-ulei cu o a doua componentă apoasă pentru formarea sferulelor solvent și, după aceea, (c) îndepărtarea solventului organic din sferulele solvent pentru formarea unui lipozom multivezicular, în care acidul nehidrohalogenat este ales pentru asigurarea eliberării controlate a substanței biologic active din lipozomi; acidul este ales din grupul care constă din acid azotic, acid percloric, acid formic, acid sulfuric, acid fosforic, acid acetic, acid tricloroacetic, acid trifluoroacetic, acid glucuronic, acid citric, sărurile lor și combinații ale acestora; emulsionarea celor două componente nemiscibile se realizează folosind o metodă selectată din grupul care constă din agitare mecanică, energie de agitare ultrasonică și atomizare prin duză; formarea sferulelor solvent se realizează folosind o metodă aleasă din grupul care constă din agitare mecanică, energie de agitare ultrasonică și atomizare prin duză; îndepărtarea solventului organic este printr-o metodă selectată din grupul care constă din barbotare, evaporare prin rotație, trecând gaz peste suspensia de sferule solvent, filtrarea selectivă a solventului și combinații ale acestora.
Fig. 1 este un grafic care arată rata eliberării unui medicament din vezicule membranare sintetice suspendate în plasmă, la 37°C. Simbolurile folosite indică rata de eliberare a agentului de modificare folosit și sunt identificați în tabelul 2.
Termenul “vezicule membranare sintetice” așa cum s-a folosit în descriere și revendicări înseamnă vezicule lipidice microscopice făcute de om care constau din membrane lipidice bistratificate închizând numeroase camere apoase neconcentrice, în contrast, lipozomii unilamelari au o singură cameră apoasă și lipozomii multilamelari au numeroase membrane concentrice de tip “foiță de ceapă”,între care sunt compartimente apoase concentrice de tip peliculă.
Termenul “sferulă solvent”, așa cum s-a folosit în descriere și revendicări, înseamnă o picătură sferoidă microscopică de solvent organic în care sunt numeroase picături mai mici de soluție apoasă. Sferulele solvent sunt suspendate și total imersate într-o a doua soluție apoasă.
Termenul “lipid neutru” înseamnă ulei sau grăsimi care nu au nici o capacitate de formare a membranei prin ele însele și au pierdut o grupare “cap” hidrofilă.
Termenul “lipide amafipatice” înseamnă acele molecule care au o grupare “cap” hidrofilă și o grupare “coadă” hidrofobă și au capacitate de a forma o membrană.
Termenul “agent care modifică rata de eliberare” înseamnă molecule, altele decât hidrohalogenurile adăugate în timpul procesului de obținere sau fabricare a
RO 116341 Bl veziculelor membranare sintetice care sunt eficiente, fie în încetinire, fie în creșterea ratei de eliberare a substanțelor biologic active încapsulate din veziculele membranare sintetice.
Pe scurt, procedeul de obținere a lipozomului multivezicular cuprinde obținerea unei emulsii “apă în ulei prin (1) dizolvarea lipidelor amfipatice în unul sau mai mulți 145 solvenți organici volatili pentru componentul lipidic, (2) adăugarea la componentul lipidic a unui prim component apos nemiscibil și a unei substanțe active biologic, care trebuie încapsulată, și (3) adăugarea, fie la unul,fie la ambele solvent organic și primul component apos a unui agent de modificare a ratei de eliberare eficient în încetinirea ratei eliberării substanțelor biologic active încapsulate din veziculele membranare 150 sintetice și apoi, emulsionarea mecanică a amestecului.
în emulsie picăturile de apă suspendate în solventul organic vor forma camere interne apoase și lipidele amfipatice monostrat care căptușesc camerele apoase vor deveni o foiță a membranei bistratificate din produsul final, emulsia se imersează apoi într-un al doilea component apos, care conține unul sau mai mulți agenți osmotici 155 neionici și un agent care neutralizează acid de tărie ionică scăzută, cum ar fi, un acceptor de proton selectat, de preferință de la lizină lipsită de bază, histidină lipsită de bază sau o combinație a lor. Apoi,emulsia se agită, fie mecanic, prin energie ultrasonică, duze de pulverizare și altele asemănătoare sau prin combinații ale acestora pentru a forma sferule solvent suspendate în al doilea component apos. îeo
Sferulele solvent conțin numeroase picături apoase cu substanța de încapsulat dizolvată în ele. Solventul organic se îndepărtează din sferule, de preferință, prin evaporarea unui solvent volatil, de exemplu, prin trecerea unui curent de gaz peste suspensie. Când solventul este îndepărtat complet, sferulele se transformă în vezicule membranare sintetice. Gazele reprezentative satisfăcătoare pentru utilizare în eva- 165 porarea solventului includ azot, heliu, argon, oxigen, hidrogen, și dioxid de carbon.
Agentul care modifică rata de eliberare este orice moleculă care este eficientă în reducerea ratei eliberării substanțelor biologic active încapsulate din veziculele membranare sintetice în fluide biologice și in vivo cu urmarea ca rata de eliberare a substanțelor este mai redusă decât cea din vezicule membranare sintetice produse în 170 absența unui asemenea agent de modificare a ratei eliberării. Agenții de modificare ai ratei de eliberare includ, dar nu se limitează la, acid percloric, acid azotic, acid formic, acid acetic, acid trifluoracetic, acid tricloroacetic, acid sulfuric, acid fosforic, și combinații ale lor. Cantitățile agenților care modifică rata eliberării sunt unele eficiente pentru a asigura o rată prelungită, susținută și controlată a eliberării la 175 niveluri terapeutice a substanțelor biologic active încapsulate. De exemplu, concentrația agentului care modifică rata eliberării în solventul organic sau primul component apos la care el se adaugă este în domeniul, de la circa 0,1 mM până la circa 0,5 M, și, de preferință, de la circa 10 mM până la circa 200 mM.
Pot fi folosite ca solvent fază lipidă numeroase diferite tipuri de solvenți iso hidrofobi volatili ca eteri, hidrocarburi, hidrocarburi halogenate sau freoni. De exemplu, sunt satisfăcătoare dietileterul, izopropilul și alți eteri, cloroformul, tetrahidrofuranul, eterii halogenați, esteri și combinații ale acestora.
în scopul prevenirii ca sferulele solvent să se lipească una de alta și la peretele vaselor, este de preferat, ca cel puțin 1% raport molar dintr-o lipidă amfipatică cu o ies sarcină negativă netă să fie inclus în sferule, ca o a doua soluție apoasă de suspendare să aibă o tărie ionică foarte scăzută, și, când se folosește un acid să fie adăugat
RO 116341 Bl un agent pentru neutralizarea acidului la cea de-a doua soluție apoasă pentru a forma o concentrație, de la circa 0,1 mM până la circa 0,5 M, prin care să se prevină fuzionarea sferulelor solvent pentru a forma o spumă dezordonată. în plus, pot fi folosiți opțional unul sau mai mulți agenți osmotici neionici, cum ar fi, trehaloză, glucoză, sau sucroză în soluție apoasă de suspendare pentru a menține presiunea osmotică în și, fără vezicule membranare echilibrate.
Se pot folosi diferite tipuri de lipide pentru a obține vezicule membranare sintetice și sunt necesare numai ca să fie incluse o lipidă amfipatică cu o sarcină negativă netă și o lipidă neutră. Exemple de lipide neutre sunt trioleina, trioctanoina, ulei vegetal ca ulei de soia, untura de porc, grăsime de vită, tiocoferol, și combinațiile lor. Exemple de lipide amfipatice cu încărcare negativă netă sunt cardiolipina, fosfatidin serinele, fosfatidinglicerolii, și acizii fosfatinici.
Cel de-al doilea component apos este o soluție apoasă care conține dizolvați de tărie ionică scăzută precum carbohidrați, incluzând glucoză, sucroză, lactoză, și aminoacizi ca lizină, histidină lipsită de bază și combinații ale lor.
Pot fi încorporate prin încapsulare în vezicule membranare sintetice numeroase și variate substanțe biologice și agenți terapeutici.
Termenul “agent terapeutic”, așa cum s-a folosit aici pentru compozițiile invenției include fără limitare medicamente, radioizotopi și imunomodulatori. Substanțe similare sunt cunoscute sau pot fi cu ușurință stabilite de către un specialist în domeniu. Aici pot fi anumite combinații ale agentului terapeutic cu un tip dat de vezicule membranare sintetice care sunt mai compatibile decât altele. De exemplu, metoda pentru producerea veziculelor membranare sintetice nu poate fi compatibilă cu activitatea biologică continuată a unui agent terapeutic proteinaconct. Totuși, deoarece condițiile care ar putea produce o alăturare incompatibilă a unui agent terapeutic anume cu un sistem de dispersie anume sunt binecunoscute sau ușor de stabilit este o problemă de rutină să se evite astfele de probleme potențiale.
Medicamentele care pot fi încorporate în sistemul de dispersie ca agenți terapeutici includ medicamente de tip neproteic, precum și medicamente de tip proteinaceu. Termenul “medicamente de tip neproteinaceu” cuprinde compuși care sunt denumiți clasic ca medicamente, cum ar fi, mitomicina C, daunorubicina, vinblostina, AZT, și hormoni. De un interes deosebit sunt medicamentele antitumorale specifice ciclului celular ca citarabina, metotrexatul, 5-fluorouracil (5-FU), floxuridina (FUDR), bleomicina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabin fosfatul, vincristina și vinblastina.
Exemple de materiale proteinacee care pot fi încorporate în vezicule membranare sintetice sunt ADN, ARN, proteine de diverse tipuri, hormoni proteici, produși prin tehnologia ADN-ului recombinant eficient la oameni, factori de creștere hematopoietică, monokine, liafokine, factorul necrozei tumorale, inhibina, factorul și al creșterii tumorii, substanța inhibitoare Mullerian, factorul de creștere al nervului, factorul de creștere derivat de la plachet, hormonii pituitar și hipofizar inclusiv LM și alți hormoni de eliberare, calcitonină, proteine care servesc ca inumogeni pentru vaccinare, secvențe ADN și ARN.
Tabelul 1, care urmează, include o listă a substanțelor biologic active reprezentative eficiente la oameni care pot fi încapsulate în vezicule membranare sintetice în prezența unui agent de modificare a ratei de eliberare al invenției și include, de asemenea, substanțe biologic active eficiente pentru utilizări agricole.
\
RO 116341 Bl
Tabelul 1
235
Antiasmatice metaproterenol aminofilină teofilină terbutalină norepinefrină efedrina izoproterenol adrenalină Antiaritmice propanolol atenolol verapamil Antianainoase izosorbit dinitrat Tranchilizate clorpromazină benzodiazepină butirofenone hidroxizine meprobamat fenotiazine tioexantene
Glicozie cardiace Hormoni Steroizi
digitală tiroxină prednison
digitoxină corticosteroizi triamecinolon
lanatozidă C testosteron hidrocortizon
digoxin estrogen progesteron meineralcorticoid dexametazon betametazon prednisolon
Antihenertensive Antidiabetice Antihistamine
aprezolină clorpropamidă piribenzamină
atenolol clorfeniramină captopril rezerpină insulină difenhidramină
Antiparazitare Antineonlastice Sedative si analaezi
Antialaice azatiopirină morfină
preziquantel bleomicină hidromorfonă
metronidazol ciclofosfamidă codeină
pentaamidină ivermectină sintetice vincristină lik-codeine
Acizi nucleiciaanaloqi metotrexat demerol
ADN 6-TG meperidină
ARN 6-MP fenobarbital
metilfosfonați și analogi acizi nucleici antisens vinblastină VP-16 VM-26 cisplatina 5-FU FUDR fludarabin fosfat barbiturați fentanil ketorolac
Antibiotice Imunomodulatori Vasonresori
penicilina interferon dopamină
tetraciclină amikacină eritromicină cefalotină interleukină-2 gamaglobulină anticorpi monoclonali dextroamfetamină
imipenem Antifunqice Antivirale
cefotaximă amfotericină B aciclovir si derivați
carbemicilină miconazol ganciclovir și fosfați
ceftazidimă muramil dipeptidă disoxaril
kanamicină clotrimazol ribavirină
tobramicină ketoconazol rimantadină/amantadin
ampicilină flutonazol ă
gentamicină cefoxitină cefadroxil cefazolină alte aminoglicozide amoxicilină moxalactamă itraconazol azidotimidină și derivați adeninarsoinozidă inhibitori protează tip amidină
240
245
250
255
260
265
270
275
280
285
290
295
RO 116341 Bl piperacilină vanconicină ciprofloxacină, alte chinolone
Vaccinuri alte recombinante, vaccinuri cu microbi inactivați sau atenuați și material antigenic pentru utilizare, ca vaccinuri.
Material antigenic pentru tratamentul alergiilor gripă virus sincitial respirator vaccin HIV vaccinuri Hemophilus influenza vaccinuri hepatice A, B, C oreion rubeolă pojar tetanos, vaccinuri malarice herpes vaccinuri canceroase vaccin anti-leu-3a anticorpi monoclonali (uman, șoarece, alte specii derivate și/sau recombinante și/sau fuziuni și/sau fragmente ale lor] □KT3 □KT4
HA-1A anticorpi anti-carcino-embrionici antigenici anticorpi antigangliozidici: Anti GD2, Anti GM2, Anti GD3, Anti GM3 anticorpi îndrudiți antigenului asociat tractusului urinar receptorul Anti-IL-2 himeric Anti-Leu-2 receptor anti-IL-2 anti-Leu-2 himeric anti-Leu-3a himeric L6
Mab-L6 radiomarcat L6 centorex centoxină panorex(R) anti-LPS imunotoxină factor antinecroză tumorală factor anti-pseudomonas factor antinecroză tumorală \
RO 116341 Bl
345
OncoRad 1O3ÎR)
OncoScint CR 1O3(R)
OncoScint OV 1O3lR)
OncoScint PR 356(R)
OncoTher 130™
KS 1/4-DAVLB agent ADCC anticorpi monoclonali murini pentru limfoamele celulei b umane (antiidiotipi) anticorp monoclonal murin (1 Melpgl) (antiidiotip) împotriva anticorpului monoclonal murin anticorp monoclonal pentru antigenul asociat melanonului anti-B4-blocat ricin anti-My9-blocat ricin imuRaid-CEA
MAb împotriva cancerelor colorectale, ovariene și pulmonare
MAb renium-186
Ortoclonă OKT™
E5™
LYM-1
TNT
XomaZymlR)-791
XomaZymtR,-CD5 Plus
XomaZym(R1OD7 Plus
XomaZymlR)-Mel
Erbicide triazină cloracetamidă cinazină bentazonă
RounduptR1
RodeolR)
Butaclor
CNP clometoxinil simetrin atrazină alaclor cianazină metolaclor metribuzină erbicide fenoxi, 2,4-D(acid (2,4-diclorfenoxi)acetic),
2.4- D aminofacid 2,4-diclorfenoxiacetic dimetilamină),
3.4- D izooctil (acid 2,4-diclorfenoxiacetic ester izooctil),
2,4,5-T amină (acid 2,4,5-triclorfenoxiacetic trimetilamină), alte erbicide triazină
350
355
360
365
370
375
380
385
RO 116341 Bl alte erbicide cloracetamidă alte erbicide fenoxiacide
Pesticide
Abamectin alte avermectine atrazină lindan diclorvos dimetoat warfarin p.p’-DDD p.p'-DDE HCH DMDT aldrin dieldrin Aldicarb EDB DCF DECP zimazin cianazin toxina Bacillus thuringiensis Bacillus thuringiensis var, Kurstaki oxid bis (tri-/7-butiltin](TBTO) alte pesticide organoclorurate
Proteine și glicoproteine limfokine interleukine - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11. cinokine
GM-CSF
M-CSF
G-CSF factorul necrozei tumorale inhibină factorul de creștere tumorală substanța inhibitoare Mullerian factorul de creștere al nervului factorul creșterii fibroblastului factorul de creștere derivat plachetar factorii coagulării (de exemplu, VIII, IX, VII] insulină activatorul țesutului plasminogen antigenul histocompatibilității produse oncogene proteina mielină bazică \
RO 116341 Bl
440 colagen fibronectină laminină alte proteine obținute prin tehnologia ADN recombinant eritropoietină proteină de fuziune IL-3/GM-CSF anticorpi monoclonali anticorpi policlonali proteine de fuziune anticorp-toxină conjugat anticorp radionuclid interferon fragmente și analogi peptidici, și analogi ai fragmentului proteinelor, peptidelor și glicoproteinelor factorul creșterii epidermale receptor CD4 și alți receptori recombinând alte proteine izolate din natură hormon antidiuretic oxitocină hormon adrenocorticotrop calcitonină hormonul care stimulează foliculul hormonul care eliberează hormon luteinizant hormon luteinizant ganadotropină factorii creșterii transformării streptokinază hormonul creșterii umane somatotropine pentru alte specii incluzând dar fără să se limiteze la:
1. porcine
2. bovine
3. pui
4. oaie
5. pește hormonul creșterii care eliberează hormoni pentru oamni și diverse specii animale glucagon desmopresină hormonul care eliberează tiroida hormon tiroidian secretină megainine integrine, peptide de aderare incluzând, dar fără să se limiteze la, pe cele care au secvența arginină-glutamină-acid aspartic superoxiddismutaza defensine receptorii celulei T antegoniști de bradikinină
445
450
455
460
465
470
475
480
RO 116341 Bl
Pentigetidă peptidă T antiinflamine componentele complexului principal de histocompatibilitate (MHC) și peptide țintă pentru MHC inibitori de protează lipresină buserelină leuprolidă nafarelină deslorelină gosarelin historelină triptorelină antagoniști LHRH HOE-2013 detirelix
Qrg-30850 ORF 21243 peptidă inhibitoare care transformă enzima anguiotensină peptide inhibitoare renină ebiratidă (HDE-427)
DGAVP receptor opint agoniști și antagoniști incluzând dar fără să se limiteze la:
1. encefaline
2. endorfine
E-2O76 DPDPE peptidă vasoactivă intestinală peptidă natriuretrică atrială peptidă natriuretrică cerebrală inhibitori peptidici de epurare atrială hirudină inhibitori oncogerni alți factori stimulatori de colonie
Neurotransmitători dopamină epinefrină norepinefrină acetilcolină acid gammaminobutiric Radionuclide tecnetium indiu itriu galiu Radiocontrastanti chelați de gadoliniu iohexol etiodol iodexinol
Altele blocanți ai receptorului de suprafață celulară
\
RO 116341 Bl
Termenul eficient terapeutic, așa cum are legătură cu compozițiile invenției înseamnă că un agent terapeutic este prezent în faza apoasă din vezicule la o concentrație suficientă pentru a atinge un efect medical particular pentru care este intenționat agentul terapeutic. Exemple, fără limitare, a efectelor medicale dorite care pot 530 fi atinse sunt chemoterapia, terapia antibiotică și reglarea metabolismului. Dozajele exacte vor depinde de factori ca agentul terapeutic particular și efectul medical dorit precum și factorii pacientului ca vârstă, sex, condiție generală și, alții asemenea. Specialiștii în domeniu pot lua în considerare cu ușurință acești factori și să-i folosească pentru a stabili concentrațiile terapeutice eficiente fără a apela la experimentare. 535
Totuși, în general, domeniul de dozaj corespunzător pentru utilizare umană include domeniul, de 0,1 - 6000 mg/m2 de suprafața corporală. Pentru unele aplicații, cum ar fi, administrarea subcutanată doza necesară va fi cât se poate de mică, dar pentru alte aplicații, cum ar fi, administrarea intraperitoneală, doza dorită să fie folosită poate fi foarte mare. în timp ce pot fi date doze în afara domeniului anterior 540 de doză, acest domeniu cuprinde mărimea de utilizare pentru practic toate substanțele biologic active. Veziculele membranare sintetice pot fi administrate pentru aplicații terapeutice pe orice rută dorită. De exemplu, intramuscular, intratecal, intraperitoneal. subcutanat, intravenos, intralimfatic, oral, și submucoase sub numeroase tipuri diferite de epitelii incluzând epiteliul bronhial, epiteliul gastrointestinal, epiteliul 545 urogenital și diverse membrane mucoase ale corpului.
Suplimentar, veziculele membranare sintetice ale invenției se pot folosi pentru încapsularea de compuși utili în aplicații agricole, cum ar fi, fertilizatori, pesticide, și altele asemenea. Pentru utilizare în agricultură, veziculele membranare sintetice se pot pulveriza sau împrăștia pe o suprafață a solului unde vor crește plante și compusul 550 eficient agricol conținut în vezicule va fi eliberat prin contact cu ploaia și apele de irigație. Alternativ, veziculele cu eliberare lentă se pot amesteca în alele de irigație, pentru a fi aplicate la plante și recolte. Un specialist în domeniu va fi capabil să aleagă o cantitate eficientă a compusului util în aplicații agricole pentru a realiza sarcina particulară dorită, cum ar fi omorârea dăunătorilor, hrănirea plantelor, etc. 555
Veziculele membranare sintetice pot fi modificate în scopul atribuirii specificității de organ sau celulă țintă, de exemplu, prin încorporarea lor într-un sistem de eliberare localizată. Asemenea modificări pot fi de relevanță particulară pentru utilizarea veziculelor membranare sintetice ale invenției pentru administrarea medicamentelor care sunt foarte toxice sau capabile să inducă efecte secundare severe, cum ar fi, taxolul. 560
Destinația veziculelor membranare sintetice se clasifică pe bază anatomică și factori mecanici. în destinația anatomică veziculele membranare sintetice sunt dirijate spre o localizare specifică din organism, de exemplu, orientare organ specifică, celulă specifică și organele specifice. Orientarea mecanică poate fi distinsă bazându-se pe faptul că ea este pasivă sau activă. Țintirea pasivă folosește tendința naturală a vezicu- 565 lelor membranare sintetice ale invenției de a se distribui spre celulele sistemului reticuloendotelial (RES)în organe care conțin capilare sinusoide. în țintirea activă, pe de altă parte, vezicula membranară sintetică se încorporează într-un sistem de eliberare controlată prin cuplarea ei la un ligand specific, cum ar fi, un anticorp monoclonal, zahăr, glicolipid sau proteină sau prin schimbarea compoziției sau mărimii veziculelor 570 membranare sintetice în scopul atingerii destinației la tipuri de organe și celule altele decât cele întâlnite în siturile natruale de localizare (vezi, de exemplu, Romington’s Pharmaceutical Sciences, Gannaro, A.R., ed., Mack Publishing, ediția 18, pp.16911693, 1990).
RO 116341 Bl în general, compușii de legat la suprafața veziculelor membranare sintetice vor fi liganzi și receptori care permit sistemului de dispersie să fie activ ‘în casă” pe țesutul dorit. Un ligand poate fi orice compus de interes care va fi legat specific la un alt compus cunoscut ca un receptor astfel că ligandului și receptorul formează o pereche omoloagă.
Suprafața sistemului de eliberare dirijată ploată fi modificată într-o diversitate de moduri. De exemplu, grupările lipidice pot fi încorporate în bistratul lipidic al veziculelor membranare sintetice în scopul menținerii ligandului de țintire în asociere stabilă cu lipidul bistratificat. Se pot folosi diferite grupe de legare pentru legarea catenelor lipidice la ligandul de țintire (Mannino, et al., Bio Techniques, 6(7], 662, 1988). Compușii legați la suprafața veziculelor membranare sintetice pot varia, de la haptene mici de greutate moleculară, de circa 125-200 Daltoni la antigeni mai mari cu greutăți moleculare de cel puțin, circa 6000 Daltoni, dar în general, mai mici decât 1 milion Daltoni. De interes deosebit sunt liganzii și receptorii de natură proteică.
în general, proteinele suprafeței membranei care se leagă la molecule efectoare specifice sunt cunoscute ca receptori. în invenția de față, receptorii preferați sunt anticorpii. Acești anticorpi pot fi monoclonali sau policlonali și pot fi fragmente ale acestora, precum Fab F(ab’)2 și Fv, care sunt capabili de legare la un determinant epitopic. Tehnici pentru legarea proteinelor, ca anticorpii, la vezicule membranare sintetice sunt binecunoscute (vezi de exemplu, brevetele US 4806466 și 4857735).
Anticorpii pot fi folosiți pentru dirijarea veziculelor membranare sintetice spre liganzi specifici ai suprafeței celulei. De exemplu, anumiți antigeni exprimați specific pe celule tumorale cunoscuți ca antigeni asociați tumorii (TAAs) pot fi exploatați în scopul țintirii veziculelor membranare sintetice, care conțin anticorp direct la tumorile maligne. Deoarece, compoziția încorporată în veziculele membranare sintetice poate fi fără discriminare, în funcție de tipul de celulă în acțiunea sa, veziculele membranare sintetice dirijate oferă o îmbunătățire semnificativă față de veziculele membranare sintetice nespecifice injectate la întâmplare. Se pot folosi numeroase proceduri pentru atașare covalentă, fie anticorpilor policlonali,fie a anticorpilor monoclonali la un bistrat al veziculelor membranare sintetice. Veziculele membranare sintetice pot include anticorpi monoclonali saupoliclonali sau fragmente ale lor precum Fab, sau F (ab’]21 atâta timp, cât ei se leagă eficient la epitopul antigenic pe celulele țintă. Veziculele membranare sintetice pot fi țintite, de asemenea, spre celule care exprimă receptori pentru hormoni sau alți factori serici (Malone, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86; 6077, 1989; Gregoriadis, Immunology Today, 11(3): 89, 1990).
Se dă mai jos exemplul de realizare al invenției.
Exemplul 1.
Etapa Întâi: într-un cilindru curat din sticlă (2,5 cm diametrul interior x 10,0 cm înălțime), s-au plasat 5 ml dintr-o soluție care conține 46,5 μπηοΙ de dioleoil fosfatidilcolină, 10,5 μπιοΙ de dipolmitoil fosfatidinglicerol, 75 μπιοΙ de colesterol și 9,0 /zrnol de trioleină în cloroform (faza lipidică).
Etapa a doua: Se adaugă în cilindrul de sticlă de mai sus conținând faza lipidică ml de fază apoasă, citarabină (20 mg/ml) dizolvată în acid percloric 0,136 N, un agent de modificare a ratei de eliberare. Osmolaritatea soluției apoase este de circa
274±20 mOs/kg. Pentru alți agenți care modifică rata de eliberare și anume, acid azotic, acid formic, acid sulfuric, acid fosforic, acid acetic, acid tricloracetic și acid
RO 116341 Bl trifluoracetic soluțiile de citarabină 20 mg/ml s-au preparat cu acești agenți pentru a da soluții apoase care sunt aproape izotonice respectând mediul final de stocare și anume, soluția salină normală (0,9% clorură de sodiu).
Etapa a treia: Pentru obținerea emulsiei apă în ulei s-a folosit un omogenizator (AutoHomoMixer, Model M, Tokushu Kiks, Osaka Japonia) pentru amestecare 8 min, 625 la o viteză de 9000 rot/min.
Etapa a patra: Pentru obținerea sferulelor de cloroform suspendate în apă s-a așezat pe emulsia apă în ulei 20 ml dintr-o soluție conținând 4% dextroză și 40 mM și apoi, s-a amestecat 60 s, la o viteză de 4000 rot/min, pentru a forma sferulele cloroformice. 63 o
Etapa a cincea: Suspensia de sferule cloroformice din cilindrul de sticlă s-a turnat la fundul unui balon Erlenmeyer de 1000 ml conținând 30 ml apă, glucoză, (3,5 g/100 ml), și lizină lipsită de bază (40 mM). S-a trecut un curent de azot gazos la 7 l/min, prin balon pentru a evapora încet cloroformul pe duratas a 20 min, la 37°C. S-au adăugat la balon 60 ml de soluție salină normală (0,9% clorură de sodiu). 635 Veziculele membranare sintetice s-au izolat apoi, prin centrifugare la 600 x g.timp de 10 min. S-a decantat supernatantul și peletul s-a resuspendat în 50 ml soluție salină normală. Peletul s-a resuspendat în soluție salină pentru a da o concentrație finală, de 10 mg citarabină per ml de suspensie.
Diametrul mediu al veziculelor membranare sintetice rezultate este în domeniul 64o de 12-16 μπι. Procentajul capturii citarabinei este dat în tabelul 2. Utilizarea a diferiți agenți care modifică rata de eliberare a avut o influență marcată asupra ratei eliberării citarabinei din veziculele membranare sintetice incubate în plasmă umană. Procentul citarabinei reținute în veziculele membranare sintetice după incubare, la 37°C, în plasma umană pentru diferiți acizi este marcat ca o funcție a timpului de incubare, în 64 5 fig.1. Timpul de înjumătățire al eliberării medicamentului, calculat prin asumarea unui model exponențial unic pentru datele prezentate în fig.1 este dat în tabelul 2. Datele din tabelul 2 sunt media și deviația standard de la trei experimente.
Tabelul 2 6 50
Acid Procentul capturării citarabinei Durata de înjumătățire în zile pentru eliberarea citarabinei Simbol în fig. 1
acid clorhidric 49 ± 5 65,7 ± 4,4
acid percloric 45 ± 5 37,2 ± 8,0
acid azotic 44 ± 3 54,5 ± 5,7
acid fosforic 72 ± 1 6,5 ±0,2
fără acid 46 ± 2 5,3 ±0,5
acid formic 37 ± 2 5,6 ±0,2
acid tricloracetic 29 ± 1 5,5 ± 0,6
acid acetic 30 ± 2 4,8 ± 0,5
acid trifluoracetic 35 ± 1 3,4 ± 0,4
acid sulfuric 57 ± 1 1,6 ± 0,5
RO 116341 Bl
A fost surprinzător și neașteptat ca natura acidului să aibă un efect profund asupra ratelor de eliberare a citarabinei în plasma umană. Folosirea acizilor anorganici monoprotici, și anume, acid clorhidric, acid azotic și acid percloric a avut ca urmare cea mai scăzută rată de eliberare pentru citarabină. Acizii diprotici și triprotici, adică acidul sulfuric și acidul fosforic au avut ca urmare rate rapide de eliberare. Acizii organici, acidul formic, acidul acetic, acidul trifluoracetic și acidul tricloracetic au avut, de asemenea, ca urmare, rate rapide de eliberare.
Astfel, descrierea de față asigură preparate “depozit” de aplicație largă și utilizări în care substanțele biologic active sunt încapsulate în cantități relativ mari, asigură expunerea prelungită sau eliberarea la concentrații terapeutice a acestor substanțe cu rezultate optime și rata eliberării substanței este controlată modificarea naturii acidului folosit în formulare.

Claims (48)

1. Lipozom multivezicular multivezicular având numeroase camere neconcentrice cu membrane interne distribuite ca o rețea, caracterizat prin aceea că, numitul Lipozom multivezicular cuprinde, cel puțin o substanță biologic activă într-o cantitate, de la □, 1 până la 6000 mg/m2, cel puțin un lichid amfipatic, cel puțin o lipidă neutră la un raport între lipida neutră și lichidul amfipatic, de la 0,01 până la 0,21 și,cel puțin un acid ne-hidrohalogenat, în care acidul ne-hidrohalogenat este eficient pentru controlul eliberării substanței biologic active din Lipozom multivezicular la o rată dorită, agentul pentru controlul eliberării fiind într-o concentrație, de la 10 mM până la 500 mM.
2. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acidul este ales din grupul care constă din acid azotic, acid percloric, acid formic, acid sulfuric, acid fosforic, acid acetic, acid tricloroacetic, acid trifluoroacetic, acid glucuronic, acid citric, sărurile lor și combinații ale acestora.
3. Lipozom multivezicular, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este aleasă din grupul care constă din anestezice, agenți antiastmatici, glicozide cardiace, antihipertensive, antiparazitare, acizi nucleici, antibiotice, vaccinuri, antiaritmice, antianginoase, hormoni, antidiabietice, antineoplazice, imunomodulatoare, antifungice, tranchilizante, steroizi, sedative, analgezice, vasopresoare antivirale, anticorpi monoclonali, erbicide, pesticide, proteine, peptide, neurotransmițători, radionuclide, substanțe de radiocontrast și combinații ale lor.
4. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este cytarabină.
5. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este amikacină.
6. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este hidromorfon.
7. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este leuprolidă.
8. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este insulina.
RO 116341 Bl
9. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este interleukină-2.
1 □. Lipozom multivezicular. conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este factor - 1 de creștere, asemenea insulinei.
11. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, rata de eliberare este selectată pentru ameliorarea unei boli după administrarea Lipozom multivezicularului într-un mamifer viu.
12. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este aleasă din grupul care constă din erbicide și pesticide.
13. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, lipida amfipatică este asigurată în amestec cu colesterol, steroli vegetali sau combinații ale lor.
14. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, lipida amfipatică este o lipidă zwitterionică.
15. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, lipida amfipatică este o lipidă anionică.
16. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, lipida amfipatică este un amestec al unei lipide zwitterionice și unei lipide anionice.
17. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, lipida amfipatică este un amestec al unei lipide zwitterionice și unei lipide cationice.
18. Lipozom multivezicular,conform revendicărilor 1, 14, 16 și 17, caracterizat prin aceea că, lipida zwitterionică este aleasă din grupul care constă din fosfatidilcoline, fosfatidiletanolamine, sfingomieline lizofosfatidilcoline, lizofosfatidiletanolamine și combinații ale acestora.
19. Lipozom multivezicular,conform revendicărilor 1, 15 și 16, caracterizat prin aceea că, lipida anionică este aleasă din grupul care constă din fosfatidil gliceroli, fosfatidilinozitoli, acizi fosfatidici și combinații ale acestora.
20. Lipozom multivezicular, conform revendicărilor 1 și 17, caracterizat prin aceea că, lipida cationică este aleasă din grupul care constă din diacil trimetilamoniu propani, diacil dimetilamoniu propani, stearilamină și combinații ale acestora.
21. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, lipida neutră este aleasă din grupul care constă din trigliceride, digliceride, etilen glicoli, squalenă și combinații ale acestora.
22. Lipozom multivezicular, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este selectată din grupul care constă din erbicide și pesticide.
23. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular,caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele:
(a) formarea unei emulsii apă-în ulei din două componente nemiscibile, componentele nemiscibile fiind: 1) o componentă lipidă care cuprinde cel puțin un solvent organic, cel puțin o lipidă amfipatică și, cel puțin o lipidă neutră și 2] o primă componentă apoasă în care un acid ne-hidrohalogenat și,cel puțin o substanță biologic activă sunt încorporate independent, fie în componenta lipidă, fie în prima componentă apoasă, fie în ambele,
710
715
720
725
730
735
740
745
750
RO 116341 Bl (b) amestecarea emulsiei apă-în ulei cu o a doua componentă apoasă pentru formarea sferulelor solvent și după aceea, (c) îndepărtarea solventului organic din sferulele solvent pentru formarea unui Lipozom multivezicular multivezicular, în care acidul nehidrohalogenat este ales pentru asigurarea eliberării controlate a substanței biologic active din Lipozom multiveziculari.
24. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că acidul este ales din grupul care constă din acid azotic, acid percloric, acid formic, acid sulfuric, acid fosforic, acid acetic, acid tricloroacetic, acid trifluoroacetic, acid glucuronic, acid citric, sărurile lor și combinații ale acestora.
25. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării
23, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este aleasă din grupul care constă din anestezice, agenți antiastmatici, glicozide cardiace, antihipertensive, antiparazitare, acizi nucleici, antibiotice, vaccinuri, antiaritmice, antianginoase, hormoni, antidiabetice, antineoplazice, imnomodulatoare, antifungice, tranchilizante, steroizi, sedative, analgezice, vasopresoare, antivirale, anticorpi monoclonali, erbicide, pesticide, proteine, peptide, neurotransmițători, radionuclide, substanțe de radiocontrast și combinații ale lor.
26. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării
24, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este cytarabină.
27. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării 24, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este amikacină.
28. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării 24, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este leuprolidă.
29. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării 24, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este insulină.
30. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării 24, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este insulina asemenea factor-1, de creștere.
31. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării 24, caracterizat prin aceea că, rata de eliberare controlată a substanței biologic active este suficientă pentru ameliorarea unei boli după administrarea Lipozom multivezicularului într-un mamifer viu.
32. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării 24, caracterizat prin aceea că, substanța biologic activă este aleasă din grupul care constă din erbicide și pesticide.
33. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării 24, caracterizat prin aceea că, lipida amfipatică este asigurată în amestec cu colesterol, steroli vegetali, sau combinații ale lor.
34. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării 24, caracterizat prin aceea că, lipida amfipatică este o lipidă zwitterionică.
35. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării 29, caracterizat prin aceea că, lipida amfipatică este o lipidă anionică.
36. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării 24, caracterizat prin aceea că, lipida amfipatică este un amestec al unei lipide zwiterionice și unei lipide anionice.
RO 116341 Bl
37. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării
24, caracterizat prin aceea că, lipida amfipatică este un amestec al unei lipide zwittrerionice și unei lipide cationice.
38. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicărilor
24, 35, 37 și 38, caracterizat prin aceea că, lipida zwitterionică este aleasă din 805 grupul care constă din fosfatidilcoline, fosfatidiletanolamine, sfingomieline lizofosfatidilcoline, lizofosfatidiletanolamine și combinații ale acestora.
39. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular.conform revendicărilor
24, 36 și 37, caracterizat prin aceea că, lipida anionică este aleasă din grupul care constă din fosfatidil gliceroli, fosfatidilserine, fosfatidilinozitoli, acizi fosfatidici, cardio- 8io lipine și combinații ale acestora.
40. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării
24 și 38, caracterizat prin aceea că, lipida cationică este aleasă din grupul care constă din diacil trimetilamloniu propani, diacil dimetilamoniu propani, stearilamină și combinații ale acestora. 815
41. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular.conform revendicării
24, caracterizat prin aceea că, lipida neutră este aleasă din grupul care constă din trigliceride, digliceride, etilen glicoli, squalenă și combinații ale acestora.
42. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării
24, caracterizat prin aceea că, solventul organic este selectat din grupul care 82o constă din eteri, hidrocarburi, hidrocarburi halogenate, eteri halogenați, ester și combinații ale lor.
43. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării
24, caracterizat prin aceea că, emulsionarea celor două componente nemiscibile se realizează folosind o metodă selectată din grupul care constă din agitare mecanică, 82 5 energie de agitare ultrasonică și atomizare prin duză.
44. Procedeu, conform revendicării 24, caracterizat prin aceea că, formarea sferulelor solvent se realizează folosind o metodă aleasă din grupul care constă din agitare mecanică, energie de agitare ultrasonică și atomizare prin duză.
45. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării 83o
24, caracterizat prin aceea că, îndepărtarea solventului organic este printr-o metodă selectată din grupul care constă din barbotare, evaporare prin rotație, trecând gaz peste suspensia de sferule solvent, filtrarea selectivă a solventului și combinații ale acestora.
46. Lipozom multivezicular, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea 835 că, concentrația acidului este în domeniul,de la circa 0,1 mM,la circa 0,5M.
47. Lipozom multivezicular, conform revendicării 46, caracterizat prin aceea că, concentrația acidului este în domeniul, de la circa 10 mM.la circa 200 mM.
48. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării
25, caracterizat prin aceea că, concentrația acidului este în domeniul, de la circa 840 0,1 mM, la circa 0,5 M.
49. Procedeu de obținere a unui lipozom multivezicular, conform revendicării 48, caracterizat prin aceea că, concentrația acidului este în domeniul, de la circa 10 mM, la circa 200 mM.
RO96-01007A 1993-11-16 1994-11-10 Lipozom multivezicular si procedeu de obtinere a acestuia RO116341B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15365793A 1993-11-16 1993-11-16
PCT/US1994/012957 WO1995013796A1 (en) 1993-11-16 1994-11-10 Vesicles with controlled release of actives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO116341B1 true RO116341B1 (ro) 2001-01-30

Family

ID=22548158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-01007A RO116341B1 (ro) 1993-11-16 1994-11-10 Lipozom multivezicular si procedeu de obtinere a acestuia

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6132766A (ro)
EP (1) EP0729351B1 (ro)
JP (1) JP3002702B2 (ro)
KR (1) KR100241300B1 (ro)
CN (1) CN1099868C (ro)
AT (1) ATE196248T1 (ro)
AU (1) AU686277B2 (ro)
BG (1) BG63146B1 (ro)
BR (1) BR9408072A (ro)
CA (1) CA2176712C (ro)
DE (1) DE69425901T2 (ro)
DK (1) DK0729351T3 (ro)
ES (1) ES2149955T3 (ro)
FI (1) FI115823B (ro)
GR (1) GR3034954T3 (ro)
HU (1) HUT75162A (ro)
IL (1) IL111628A (ro)
NO (1) NO304577B1 (ro)
NZ (1) NZ276305A (ro)
PL (1) PL314485A1 (ro)
PT (1) PT729351E (ro)
RO (1) RO116341B1 (ro)
RU (1) RU2160093C2 (ro)
WO (1) WO1995013796A1 (ro)
ZA (1) ZA949063B (ro)

Families Citing this family (273)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5993850A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 Skyepharma Inc. Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US5931809A (en) * 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
US7384923B2 (en) 1999-05-14 2008-06-10 Lipoxen Technologies Limited Liposomes
CN1138533C (zh) * 1996-09-13 2004-02-18 利普森有限公司 脂质体
WO1998017112A1 (en) * 1996-10-25 1998-04-30 Monsanto Company Composition and method for treating plants with exogenous chemicals
US6093680A (en) 1996-10-25 2000-07-25 Monsanto Company Composition and method for treating plants with exogenous chemicals
US6544523B1 (en) 1996-11-13 2003-04-08 Chiron Corporation Mutant forms of Fas ligand and uses thereof
WO1998025963A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Chiron Corporation Analysis and separation of platelet-derived growth factor proteins
US5891467A (en) * 1997-01-31 1999-04-06 Depotech Corporation Method for utilizing neutral lipids to modify in vivo release from multivesicular liposomes
US6106858A (en) * 1997-09-08 2000-08-22 Skyepharma, Inc. Modulation of drug loading in multivescular liposomes
EP2198854B1 (en) * 1997-09-18 2011-11-30 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release liposomal anesthetic compositions
US6914131B1 (en) 1998-10-09 2005-07-05 Chiron S.R.L. Neisserial antigens
EP1029052B1 (en) 1997-11-06 2010-08-04 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Neisserial antigens
ATE554748T1 (de) 1997-11-14 2012-05-15 Pacira Pharmaceuticals Inc Herstellung von multivesikulären liposomen
AU1979599A (en) 1998-01-14 1999-08-02 Chiron S.P.A. (neisseria meningitidis) antigens
CN100379757C (zh) 1998-05-01 2008-04-09 希龙公司 脑膜炎奈瑟球菌抗原和组合物
US6545138B1 (en) * 1998-05-25 2003-04-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Process for producing composite preparation containing nucleic acid
EP1105096B1 (en) 1998-08-19 2003-10-29 Skyepharma Canada Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
ATE386804T1 (de) 1998-10-15 2008-03-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Gene mit veränderter expression in metastatischen brust- oder dickdarm- krebszellen
JP2003524389A (ja) 1998-12-16 2003-08-19 カイロン コーポレイション ヒトサイクリン依存的キナーゼ（ｈＰＮＱＡＬＲＥ）
US7625859B1 (en) 2000-02-16 2009-12-01 Oregon Health & Science University HER-2 binding antagonists
WO2000042990A1 (en) * 1999-01-25 2000-07-27 Optime Therapeutics, Inc. Liposome formulations
ES2522667T3 (es) 1999-04-30 2014-11-17 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Antígenos Neisseriales conservados
GB9911683D0 (en) 1999-05-19 1999-07-21 Chiron Spa Antigenic peptides
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ES2395096T3 (es) 1999-06-29 2013-02-08 Mannkind Corporation Purificación y estabilización de agentes farmacéuticos a base de péptidos y proteínas
GB9916529D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Chiron Spa Antigenic peptides
PT2275551E (pt) 1999-10-29 2015-06-29 Novartis Vaccines & Diagnostic Péptidos antigénicos de neisseria
EP2163626A1 (en) 1999-11-18 2010-03-17 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Human FGF-21 gene and gene expression products
KR20090016517A (ko) 1999-12-23 2009-02-13 벨루스 헬스 (인터내셔널) 리미티드 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 조절하는 화합물 및 방법
CA2871789C (en) 2000-01-17 2017-04-04 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Outer membrane vesicle (omv) vaccine comprising n. meningitidis serogroup b outer membrane proteins
ES2281409T3 (es) 2000-02-28 2007-10-01 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Expresion heterologa de proteinas de neisseria.
JP2003531583A (ja) 2000-03-08 2003-10-28 カイロン コーポレイション ヒトｆｇｆ−２３遺伝子および遺伝子発現産物
IT1318539B1 (it) * 2000-05-26 2003-08-27 Italfarmaco Spa Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente
EP1950297A2 (en) 2000-05-31 2008-07-30 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compositions and methods for treating neoplastic disease using chemotherapy and radiation sensitizers
US7700359B2 (en) 2000-06-02 2010-04-20 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Gene products differentially expressed in cancerous cells
ES2398391T3 (es) 2000-06-15 2013-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Polinucleótidos relacionados con cáncer de colon
US7939087B2 (en) 2000-10-27 2011-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Nucleic acids and proteins from Streptococcus groups A & B
JP2004535765A (ja) 2000-12-07 2004-12-02 カイロン コーポレイション 前立腺癌においてアップレギュレートされた内因性レトロウイルス
GB0107658D0 (en) 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Streptococcus pneumoniae
GB0107661D0 (en) 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Staphylococcus aureus
WO2002081639A2 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Georgetown University Gene brcc2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2002305151A1 (en) 2001-04-06 2002-10-21 Georgetown University Gene scc-112 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2002258728A1 (en) 2001-04-06 2002-10-21 Georgetown University Gene brcc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2002094871A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Human Dna Technology Inc Novel keratinocyte growth factor-2 analogue in hair follicle
CA2465953A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Georgetown University Novel isoforms of vascular endothelial cell growth inhibitor
DE60228758D1 (de) 2001-12-12 2008-10-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunisierung gegen chlamydia tracheomatis
EP1472375B1 (en) 2002-01-08 2009-04-01 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Gene products differentially expressed in cancerous breast cells and their methods of use
US20030216315A1 (en) 2002-02-13 2003-11-20 Duke University Modulation of immune response by non-peptide binding stress response polypeptides
FR2836043B1 (fr) * 2002-02-15 2004-06-04 Inst Nat Sante Rech Med Vesicules lipidiques, preparation et utilisations
WO2003080149A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
EP1501855A4 (en) 2002-03-21 2006-02-22 Sagres Discovery Inc NEW COMPOSITIONS AND METHODS FOR CANCER
US20040082521A1 (en) * 2002-03-29 2004-04-29 Azaya Therapeutics Inc. Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases
US7138512B2 (en) 2002-04-10 2006-11-21 Georgetown University Gene SHINC-2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US7244565B2 (en) 2002-04-10 2007-07-17 Georgetown University Gene shinc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US8518694B2 (en) 2002-06-13 2013-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Nucleic acid vector comprising a promoter and a sequence encoding a polypeptide from the endogenous retrovirus PCAV
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
EP1528915A2 (en) * 2002-07-03 2005-05-11 Aphton Corporation Liposomal vaccine
US20040247661A1 (en) * 2002-07-03 2004-12-09 Dov Michaeli Liposomal vaccine
US20050169979A1 (en) * 2002-07-03 2005-08-04 Dov Michaeli Liposomal vaccine
US7135324B2 (en) 2002-09-04 2006-11-14 The University Of Connecticut Viral recombinases, related articles, and methods of use thereof
US7255860B2 (en) 2002-10-08 2007-08-14 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody
US7252822B2 (en) 2002-10-08 2007-08-07 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist
UA80447C2 (en) 2002-10-08 2007-09-25 Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic
US7179484B2 (en) * 2002-11-06 2007-02-20 Azaya Therapeutics, Inc. Protein-stabilized liposomal formulations of pharmaceutical agents
DK2279746T3 (da) 2002-11-15 2013-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Overfladeproteiner i neisseria meningitidis
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
CN102746399B (zh) 2002-12-24 2016-03-02 里纳特神经系统学公司 抗ngf抗体及其使用方法
US7569364B2 (en) 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US7767387B2 (en) 2003-06-13 2010-08-03 Sagres Discovery, Inc. Therapeutic targets in cancer
EP2058408A3 (en) 2003-02-14 2009-09-09 Sagres Discovery, Inc. Therapeutic GPCR targets in cancer
BRPI0407375A (pt) 2003-02-19 2006-02-07 Rinat Neuroscience Corp Métodos para tratar dor por meio da administração de um antagonista do fator de crescimento neural e u nsaid e composições contendo os mesmos
GB0308198D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Chiron Srl ADP-ribosylating bacterial toxin
WO2005053605A2 (en) * 2003-09-09 2005-06-16 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic liposomes
SG166768A1 (en) 2003-12-23 2010-12-29 Rinat Neuroscience Corp Agonist anti-trkc antibodies and methods using same
US20050153874A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Mannkind Corporation Method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
JP4792390B2 (ja) 2004-03-29 2011-10-12 株式会社ガルファーマ 新規ガレクチン９改変体タンパク質及びその用途
US7223562B2 (en) 2004-03-31 2007-05-29 New York University Compositions for controlling hair growth
PL1732949T3 (pl) 2004-04-07 2010-06-30 Rinat Neuroscience Corp Sposoby leczenia nowotworowego bólu kości przez podawanie antagonisty czynnika wzrostu nerwów
US20050255154A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Lena Pereswetoff-Morath Method and composition for treating rhinitis
ATE401054T1 (de) * 2004-06-04 2008-08-15 Camurus Ab Flüssige depotformulierungen
ES2673972T3 (es) 2004-07-09 2018-06-26 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Formas solubles de la glicoproteína G de los virus hendra y nipah
US20060024677A1 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Morris David W Novel therapeutic targets in cancer
MX2007000998A (es) 2004-07-30 2007-07-11 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos peptido beta-amiloide y procedimientos que usan los mismos.
ATE486064T1 (de) 2004-08-20 2010-11-15 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
HUE025151T2 (en) 2004-08-23 2016-01-28 Mannkind Corp Diceto-piperazine salts for drug delivery
US8058291B2 (en) 2005-04-06 2011-11-15 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of CNS-related conditions
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
KR101301429B1 (ko) 2004-11-23 2013-08-30 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 서방성 코팅 또는 매트릭스 및 ｎｍｄａ 수용체 길항제를포함하는 조성물, 대상에 대한 상기 ｎｍｄａ 길항제의투여 방법
WO2006058236A2 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease
US7939490B2 (en) 2004-12-13 2011-05-10 University Of Maryland, Baltimore TWEAK as a therapeutic target for treating central nervous system diseases associated with cerebral edema and cell death
NZ580974A (en) 2005-02-18 2011-05-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunogens from uropathogenic escherichia coli
WO2006110585A2 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Cancer-related genes (prlr)
US20090214536A1 (en) 2005-04-07 2009-08-27 Guoying Yu CACNA1E in Cancer Diagnosis, Detection and Treatment
JP4997239B2 (ja) 2005-07-22 2012-08-08 ワイズ・エー・シー株式会社 抗ｃｄ２６抗体およびその使用方法
US20070110674A1 (en) * 2005-07-29 2007-05-17 Yuhong Xu Sono-active liposomes and lipid particles and use thereof as contrast agents and active-agent delivery systems
KR101486397B1 (ko) 2005-09-14 2015-01-28 맨카인드 코포레이션 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US7713929B2 (en) * 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
JP5123197B2 (ja) 2005-11-14 2013-01-16 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対するアンタゴニスト抗体およびその使用方法
US20070154546A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Zhang Jack Y Sustained release pharmaceutical compositions
KR20080096809A (ko) 2006-02-22 2008-11-03 맨카인드 코포레이션 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법
CA2649109A1 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
RU2461572C2 (ru) 2006-06-07 2012-09-20 Биоэллаенс К.В. Антитела, распознающие содержащий углеводы эпитоп на cd-43 и сеа, экспрессируемых на злокачественных клетках, и способы их применения
DK2054431T3 (da) 2006-06-09 2012-01-02 Novartis Ag Konformere af bakterielle adhæsiner
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
WO2008116032A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Effat Emamian Compositions and methods for inhibiting tumor cell growth
US20100261640A1 (en) 2007-04-10 2010-10-14 Branco Luis M Soluble and membrane anchored forms of lassa virus subunit proteins
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
AU2008337100B2 (en) 2007-12-17 2013-02-28 Pfizer Limited Treatment of interstitial cystitis
CN105732813A (zh) 2007-12-18 2016-07-06 生物联合公司 识别癌细胞上表达的cd-43和cea的含糖表位的抗体及其使用方法
EP3023502A1 (en) 2008-04-10 2016-05-25 Cell Signaling Technology, Inc. Compositions and methods for detecting egfr mutations in cancer
US8900627B2 (en) * 2008-06-06 2014-12-02 Mirna Therapeutics, Inc. Compositions for the in vivo delivery of RNAi agents
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2929343T3 (es) 2008-06-13 2022-11-28 Mannkind Corp Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos
WO2009150623A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Pfizer Inc Treatment of chronic prostatitis
MX2010014240A (es) 2008-06-20 2011-03-25 Mankind Corp Un metodo y aparato interactivo para perfilar en tiempo real esfuerzos de inhalacion.
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
TWI516501B (zh) 2008-09-12 2016-01-11 禮納特神經系統科學公司 Ｐｃｓｋ９拮抗劑類
CN102223878A (zh) * 2008-10-07 2011-10-19 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 包含鞘磷脂的脂质体系统
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
WO2010086828A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Rinat Neuroscience Corporation Agonist anti-trkb monoclonal antibodies
US9060927B2 (en) 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
CN102438650A (zh) 2009-03-06 2012-05-02 诺华有限公司 衣原体抗原
WO2010105094A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
US20100297127A1 (en) 2009-04-08 2010-11-25 Ghilardi Nico P Use of il-27 antagonists to treat lupus
WO2010119343A2 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aureus
WO2010138918A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Hyaluronidase as an adjuvant for increasing the injection volume and dispersion of large diameter synthetic membrane vesicles containing a therapeutic agent
MY157166A (en) 2009-06-12 2016-05-13 Mankind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
WO2010146511A1 (en) 2009-06-17 2010-12-23 Pfizer Limited Treatment of overactive bladder
AU2010272243A1 (en) 2009-07-16 2012-03-08 Novartis Ag Detoxified Escherichia coli immunogens
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
US8741343B2 (en) 2009-12-02 2014-06-03 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method of administering amantadine prior to a sleep period
US8298535B2 (en) 2010-02-24 2012-10-30 Rinat Neuroscience Corp. Anti-IL-7 receptor antibodies
GB201003333D0 (en) 2010-02-26 2010-04-14 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
EP2545079A2 (en) 2010-03-11 2013-01-16 Rinat Neuroscience Corporation ANTIBODIES WITH pH DEPENDENT ANTIGEN BINDING
GB201005625D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
WO2011133931A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease
US9770414B2 (en) 2010-05-13 2017-09-26 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation of methotrexate as a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and an anti-cancer agent
BR112012033060A2 (pt) 2010-06-21 2018-02-27 Mannkind Corp métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco
WO2012015758A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Saint Louis University Methods of treating pain
WO2012058483A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Pacira Pharmaceuticals, Inc. A sustained release formulation of a non-steroidal anti-inflammatory drug
WO2012072769A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Novartis Ag Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations
CN103153285B (zh) * 2010-12-27 2016-10-12 泰尔茂株式会社 脂质体组合物及其制造方法
JP6294076B2 (ja) 2011-01-06 2018-03-14 ビオノール イミュノ エーエスＢｉｏｎｏｒ Ｉｍｍｕｎｏ Ａｓ 多量体ペプチド
WO2012118796A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Compositions for controlling neuronal outgrowth
AU2012236150B2 (en) 2011-04-01 2016-03-31 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
US20130071375A1 (en) 2011-08-22 2013-03-21 Saint Louis University Compositions and methods for treating inflammation
WO2013028527A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Indiana University Research And Technology Corporation Compositions and methods for treating cancer
BR112014009686A2 (pt) 2011-10-24 2018-08-07 Mannkind Corp composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor
RU2480479C1 (ru) * 2011-11-01 2013-04-27 Елена Викторовна Свирщевская Гетерологичный пептидный мини-антиген в составе полимерной частицы для создания противоаллергенной вакцины
AR088693A1 (es) 2011-11-11 2014-06-25 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos especificos para trop-2 y sus usos
HK1204328A1 (en) 2011-12-22 2015-11-13 瑞纳神经科学公司 Human growth hormone receptor antagonist antibodies and methods of use thereof
WO2013093693A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Rinat Neuroscience Corp. Staphylococcus aureus specific antibodies and uses thereof
CA2871821C (en) 2012-05-10 2021-01-12 Painreform Ltd. Depot formulations of a local anesthetic and methods for preparation thereof
FR2991196B1 (fr) * 2012-05-29 2014-06-27 Capsum Nanoparticules ciblantes pour une application biologique
PT2864360T (pt) 2012-06-25 2018-01-05 The Brigham And Women`S Hospital Inc Terapêuticas dirigidas ao alvo
CA2877948C (en) 2012-07-02 2019-07-30 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Paramyxovirus and methods of use
AU2013289957B2 (en) 2012-07-12 2017-02-23 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
SG11201500554XA (en) 2012-07-26 2015-02-27 Camurus Ab Opioid formulations
EP3045162B1 (en) 2012-07-26 2021-07-07 Camurus AB Opioid formulations
US8603470B1 (en) 2012-08-07 2013-12-10 National Cheng Kung University Use of IL-20 antagonists for treating liver diseases
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
WO2014072876A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Pfizer Inc. Platelet-derived growth factor b specific antibodies and compositions and uses thereof
SMT201800011T1 (it) 2012-11-30 2018-05-02 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigeni e combinazioni di antigeni di pseudomonas
BR112015022181A8 (pt) 2013-03-12 2018-01-23 Massachusetts Eye & Ear Infirmary proteínas da substância de inibição mulleriana (mis) e usos das mesmas para o tratamento de doenças
US9708354B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Cerenis Therapeutics Holding Sa Methods for the synthesis of sphingomyelins and dihydrosphingomyelins
CA3208188A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anti-plasma kallikrein antibodies
US20140316154A1 (en) 2013-03-15 2014-10-23 Cerenis Therapeutics Holding Sa Methods for the synthesis of sphingomyelins and dihydrosphingomyelins
AU2014233428B2 (en) 2013-03-15 2019-09-19 Loma Linda University Treatment of autoimmune diseases
KR102246914B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-30 맨카인드 코포레이션 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법
WO2014181229A2 (en) 2013-05-07 2014-11-13 Rinat Neuroscience Corp. Anti-glucagon receptor antibodies and methods of use thereof
US10154971B2 (en) 2013-06-17 2018-12-18 Adamas Pharma, Llc Methods of administering amantadine
US10208125B2 (en) 2013-07-15 2019-02-19 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof
CN114848614A (zh) 2013-07-18 2022-08-05 曼金德公司 热稳定性干粉药物组合物和方法
FR3008900B1 (fr) * 2013-07-25 2018-03-30 Centre Nat Rech Scient Nanoparticules lipidiques multicompartimentees
AR097102A1 (es) 2013-08-02 2016-02-17 Pfizer Anticuerpo anti-cxcr4 y conjugados de anticuerpo y fármaco
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
AU2014348676B2 (en) 2013-11-13 2020-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Tumor necrosis factor-like ligand 1A specific antibodies and compositions and uses thereof
WO2015087187A1 (en) 2013-12-10 2015-06-18 Rinat Neuroscience Corp. Anti-sclerostin antibodies
CA2933335A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 The General Hospital Corporation Use of mullerian inhibiting substance (mis) proteins for contraception and ovarian reserve preservation
WO2015109212A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Pfizer Inc. Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
HRP20240159T1 (hr) 2014-03-21 2024-04-12 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonistička protutijela usmjerena protiv peptida povezanog s genom kalcitonina i postupci koji ih koriste
AU2015235967B2 (en) 2014-03-27 2020-10-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compositions and methods for treatment of diabetic macular edema
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US9801945B2 (en) 2014-04-21 2017-10-31 Heron Therapeutics, Inc. Long-acting polymeric delivery systems
US11083730B2 (en) 2014-04-21 2021-08-10 Heron Therapeutics, Inc. Long-acting polymeric delivery systems
JP6723162B2 (ja) 2014-04-21 2020-07-15 ヘロン セラピューティクス， インコーポレイテッドＨｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ポリオルトエステルおよび有機酸添加剤の組成物
PT3134068T (pt) 2014-04-21 2021-10-18 Heron Therapeutics Inc Sistemas de libertação poliméricos de longa duração
WO2015168474A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 President And Fellows Of Harvard College Fusion proteins for treating cancer and related methods
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
IL253180B2 (en) 2015-01-02 2023-04-01 Dyax Corp Bispecific antibodies against plasma kallikrein and factor xii
WO2016118652A1 (en) * 2015-01-21 2016-07-28 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Multivesicular liposome formulations of tranexamic acid
US9758575B2 (en) 2015-04-06 2017-09-12 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Antibodies which specifically bind to canine vascular endothelial growth factor and uses thereof
PL3988117T3 (pl) 2015-04-13 2025-03-10 Pfizer Inc. Przeciwciała terapeutyczne i ich zastosowania
KR102794955B1 (ko) 2015-07-21 2025-04-15 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 Xiia 인자의 단일클론 항체 저해제
WO2017015334A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Saint Louis University Compositions and methods for diagnosing and treating endometriosis-related infertility
US11066481B2 (en) 2015-07-23 2021-07-20 The Regents Of The University Of California Antibodies to coagulation factor XIa and uses thereof
KR20230074843A (ko) 2015-08-19 2023-05-31 화이자 인코포레이티드 조직 인자 경로 억제제 항체 및 그의 용도
IL305148A (en) 2015-09-15 2023-10-01 Scholar Rock Inc Anti-pro/hidden myostatin antibodies and their uses
KR102876923B1 (ko) 2015-10-23 2025-10-28 화이자 인코포레이티드 항-il-2 항체 및 조성물 및 이의 용도
WO2017075037A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Scholar Rock, Inc. Primed growth factors and uses thereof
CN106699889A (zh) 2015-11-18 2017-05-24 礼进生物医药科技（上海）有限公司 抗pd-1抗体及其治疗用途
CN109069480A (zh) 2015-12-30 2018-12-21 阿达玛斯医药公司 用于治疗与癫痫相关的病症的方法和组合物
BR112018013407A2 (en) 2015-12-30 2018-12-18 Kodiak Sciences Inc. antibodies and conjugates thereof
EP3405490B1 (en) 2016-01-21 2021-10-20 Pfizer Inc. Mono and bispecific antibodies for epidermal growth factor receptor variant iii and cd3 and their uses
EP3541815A4 (en) 2016-11-18 2020-07-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. ZINC MELXICAM COMPLEX MICROPARTICLE MULTIVESICULAR LIPOSOME FORMULATIONS AND METHODS OF MAKING THE SAME
KR102069670B1 (ko) * 2017-03-02 2020-01-23 단디바이오사이언스 주식회사 면역활성물질을 포함하는 다중도메인캡슐, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 면역조절 조성물
PE20191487A1 (es) 2017-03-03 2019-10-18 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos anti-gitr y metodos de uso de los mismos
WO2018167621A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Pfizer Inc. Tyrosine prototrophy
AU2018250695A1 (en) 2017-04-14 2019-11-07 Kodiak Sciences Inc. Complement factor D antagonist antibodies and conjugates thereof
US11279755B2 (en) 2017-04-25 2022-03-22 Lbl Biotechnology, Inc. Use of IL-20 antagonists for treating eye diseases
WO2018200885A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and methods of use
TWI843344B (zh) 2017-06-02 2024-05-21 美商輝瑞大藥廠 對ｆｌｔ３具特異性之抗體及其用途
US10311967B2 (en) 2017-06-13 2019-06-04 Bostongene Corporation Systems and methods for generating, visualizing and classifying molecular functional profiles
US20190015473A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Massachusetts Institute Of Technology Targeting the hdac2-sp3 complex to enhance synaptic funcation
WO2019016784A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Universidade De Coimbra ANTI-NUCLEOLIN ANTIBODIES
US20200271657A1 (en) 2017-10-04 2020-08-27 Opko Pharmaceuticals, Llc Articles and methods directed to personalized therapy of cancer
SG11202003652QA (en) 2017-10-27 2020-05-28 Univ New York Anti-galectin-9 antibodies and uses thereof
PE20210708A1 (es) 2018-02-01 2021-04-16 Pfizer Anticuerpos especificos para cd70 y sus usos
IL276396B2 (en) 2018-02-01 2026-01-01 Pfizer Chimeric antigen receptors against CD70
EP3759129A1 (en) 2018-02-28 2021-01-06 Pfizer Inc Il-15 variants and uses thereof
SG11202008242XA (en) 2018-03-02 2020-09-29 Kodiak Sciences Inc Il-6 antibodies and fusion constructs and conjugates thereof
EP3796983A2 (en) 2018-05-23 2021-03-31 Pfizer Inc. Antibodies specific for gucy2c and uses thereof
PL3797121T3 (pl) 2018-05-23 2024-09-23 Pfizer Inc. Przeciwciała swoiste dla CD3 i ich zastosowania
WO2020078270A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Elixiron Immunotherapeutics (hong Kong) Limited Antibodies to granulocyte-macrophage colony stimulating factor and uses thereof
AU2019401647A1 (en) 2018-12-21 2021-07-08 Multitude Inc. Antibodies specific to MUC18
EP4434541A3 (en) 2019-01-23 2025-02-26 New York University Antibodies specific to delta 1 chain of t cell receptor
WO2021028726A2 (en) 2019-07-03 2021-02-18 Bostongene Corporation Systems and methods for sample preparation, sample sequencing, and sequencing data bias correction and quality control
WO2021011299A1 (en) * 2019-07-12 2021-01-21 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Multivesicular liposome formulations of dexmedetomidine
IL290088B2 (en) * 2019-08-01 2023-10-01 Incarda Therapeutics Inc A pharmaceutical preparation containing flacainide, cyclodextrin and acid, a dosage unit of the preparation and a kit containing the preparation
US11020384B2 (en) 2019-08-01 2021-06-01 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
US11788091B2 (en) 2019-08-21 2023-10-17 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for diagnosing and treating prostate cancer based on long noncoding RNA overlapping the LCK gene that regulates prostate cancer cell growth
US12319967B2 (en) 2019-08-21 2025-06-03 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for diagnosing and treating prostate cancer based on long noncoding RNA overlapping the LCK gene that regulates prostate cancer cell growth
AU2020363372A1 (en) 2019-10-07 2022-05-19 University Of Virginia Patent Foundation Modulating lymphatic vessels in neurological disease
US11912784B2 (en) 2019-10-10 2024-02-27 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder
US20240092935A1 (en) 2019-10-11 2024-03-21 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Anti-tn antibodies and uses thereof
EP4090353A4 (en) 2020-01-13 2023-08-09 Durect Corporation DELAYED-RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS WITH REDUCED IMPURITIES AND RELATED PROCEDURES
WO2021151079A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 University Of Virginia Patent Foundation Modulating lymphatic vessels in neurological disease
WO2021205325A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Pfizer Inc. Anti-gucy2c antibodies and uses thereof
US20230181750A1 (en) 2020-05-06 2023-06-15 Crispr Therapeutics Ag Mask peptides and masked anti-ptk7 antibodies comprising such
WO2021257512A1 (en) 2020-06-15 2021-12-23 Academia Sinica Humanized ace2-fc fusion protein for treatment and prevention of sars-cov-2 infection
MX2023000662A (es) 2020-07-17 2023-02-27 Pfizer Anticuerpos terapeuticos y sus usos.
WO2022023972A1 (en) 2020-07-30 2022-02-03 Pfizer Inc. Cells having gene duplications and uses thereof
KR20230117327A (ko) 2020-09-03 2023-08-08 어빈 에스.와이. 첸 가용성 알칼리성 포스파타제 작제물 및 가용성 알칼리성 포스파타제 작제물을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터
WO2022120256A2 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Bostongene Corporation Hierarchical machine learning techniques for identifying molecular categories from expression data
JP2024503402A (ja) 2021-01-12 2024-01-25 デュレクト コーポレーション 徐放性薬物送達システム及び関連の方法
US12151024B2 (en) 2021-01-22 2024-11-26 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US11357727B1 (en) 2021-01-22 2022-06-14 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US11278494B1 (en) 2021-01-22 2022-03-22 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US11033495B1 (en) 2021-01-22 2021-06-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
WO2022232615A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Bostongene Corporation Machine learning techniques for estimating tumor cell expression complex tumor tissue
US20240327496A1 (en) 2021-08-02 2024-10-03 Pfizer Inc. Improved Expression Vectors and Uses Thereof
EP4415713A4 (en) 2021-10-14 2025-08-06 Pacira Pharmaceuticals Inc MULTIVESICULAR LIPOSOME FORMULATIONS OF BUPIVACAINE AND THEIR USES
JP2025505410A (ja) 2022-01-31 2025-02-26 ボストンジーン コーポレイション サイトメトリーのための機械学習法
KR20240139082A (ko) 2022-02-02 2024-09-20 화이자 인코포레이티드 시스테인 프로토트로피
WO2024015561A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Bostongene Corporation Techniques for detecting homologous recombination deficiency (hrd)
CN115486539A (zh) * 2022-09-14 2022-12-20 厦门遇见今生生物科技有限公司 具有抗衰老及端粒延长的草药提取物仿生膜及其制备方法
WO2025096811A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bostongene Corporation Machine learning technique for identifying ici responders and non-responders
WO2025157994A1 (en) 2024-01-25 2025-07-31 Intervet International B.V. Vaccine against ruminant respiratory disease
US20250253011A1 (en) 2024-02-02 2025-08-07 Seven Bridges Genomics Inc. Techniques for improved tumor mutational burden (tmb) determination using a population-specific genomic reference
US12251468B1 (en) 2024-05-20 2025-03-18 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US12156940B1 (en) 2024-05-20 2024-12-03 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US12251472B1 (en) 2024-05-20 2025-03-18 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH588887A5 (ro) * 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
US4897308A (en) * 1975-06-30 1990-01-30 L'oreal Compositions comprising aqueous dispersions of lipid spheres
US4078052A (en) * 1976-06-30 1978-03-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same
US4086257A (en) * 1976-10-12 1978-04-25 Sears Barry D Phosphatidyl quaternary ammonium compounds
CH624011A5 (ro) * 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4310506A (en) * 1979-02-22 1982-01-12 California Institute Of Technology Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species
JPS55153713A (en) * 1979-05-02 1980-11-29 Kureha Chem Ind Co Ltd Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance
US4394372A (en) * 1980-12-22 1983-07-19 The Procter & Gamble Company Process for making lipid membrane structures
US4522803A (en) * 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US4588578A (en) * 1983-08-08 1986-05-13 The Liposome Company, Inc. Lipid vesicles prepared in a monophase
US4599227A (en) * 1983-11-07 1986-07-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Injectable pharmaceutical preparation for the induction of multiple follicular growth
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US5077056A (en) * 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
SU1301406A1 (ru) * 1984-12-19 1987-04-07 Всесоюзный Кардиологический Научный Центр Липосомальна везикула дл направленного транспорта биологически активных веществ
US4975282A (en) * 1985-06-26 1990-12-04 The Liposome Company, Inc. Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies
IE58981B1 (en) * 1985-10-15 1993-12-15 Vestar Inc Anthracycline antineoplastic agents encapsulated in phospholipid micellular particles
FI860430A0 (fi) * 1986-01-29 1986-01-29 Imatran Voima Oy Foerfarande och anordning foer utnyttjande av vaermeenergi som frigoers i kylprocess.
US5204112A (en) * 1986-06-16 1993-04-20 The Liposome Company, Inc. Induction of asymmetry in vesicles
US4752425A (en) * 1986-09-18 1988-06-21 Liposome Technology, Inc. High-encapsulation liposome processing method
US4781871A (en) * 1986-09-18 1988-11-01 Liposome Technology, Inc. High-concentration liposome processing method
IL97538A (en) * 1986-12-23 1995-03-15 Liposome Co Inc Multilamellar liposomes containing nonphosphate guanindino aminoglycosides and their preparation.
US4920016A (en) * 1986-12-24 1990-04-24 Linear Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
GB8704171D0 (en) * 1987-02-23 1987-04-01 Clayton Found Res Multivesicular liposomes
JP2666345B2 (ja) * 1987-04-16 1997-10-22 武田薬品工業株式会社 リポソーム製剤およびその製造法
IN168530B (ro) * 1987-11-06 1991-04-20 Lyphomed Inc
BE1001869A3 (fr) * 1988-10-12 1990-04-03 Franz Legros Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine.
US5334381A (en) * 1989-12-22 1994-08-02 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5169934A (en) * 1990-05-14 1992-12-08 Anergen, Inc. Intracellularly cleavable compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP3002702B2 (ja) 2000-01-24
CN1099868C (zh) 2003-01-29
EP0729351A1 (en) 1996-09-04
RU2160093C2 (ru) 2000-12-10
FI115823B (fi) 2005-07-29
ZA949063B (en) 1995-09-13
CN1140989A (zh) 1997-01-22
BR9408072A (pt) 1997-08-12
AU1053595A (en) 1995-06-06
NO962024D0 (no) 1996-05-15
NO962024L (no) 1996-07-09
FI962048L (fi) 1996-07-15
ATE196248T1 (de) 2000-09-15
PT729351E (pt) 2000-12-29
ES2149955T3 (es) 2000-11-16
JPH09505301A (ja) 1997-05-27
DK0729351T3 (da) 2000-10-16
GR3034954T3 (en) 2001-02-28
IL111628A0 (en) 1995-01-24
BG100596A (bg) 1996-12-31
US6132766A (en) 2000-10-17
NO304577B1 (no) 1999-01-18
DE69425901D1 (de) 2000-10-19
CA2176712C (en) 2000-05-23
DE69425901T2 (de) 2001-04-26
BG63146B1 (bg) 2001-05-31
NZ276305A (en) 1997-10-24
KR100241300B1 (ko) 2000-03-02
HUT75162A (en) 1997-04-28
HU9601316D0 (en) 1996-07-29
CA2176712A1 (en) 1995-05-26
EP0729351B1 (en) 2000-09-13
FI962048A0 (fi) 1996-05-14
AU686277B2 (en) 1998-02-05
EP0729351A4 (en) 1998-02-04
IL111628A (en) 2002-08-14
PL314485A1 (en) 1996-09-16
WO1995013796A1 (en) 1995-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO116341B1 (ro) Lipozom multivezicular si procedeu de obtinere a acestuia
US5422120A (en) Heterovesicular liposomes
US5766627A (en) Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances
US5049388A (en) Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
Uhumwangho et al. Current trends in the production and biomedical applications of liposomes: a review
JP3676976B2 (ja) 多胞状リポソームへの薬剤封入量の調節
Akbarzadeh et al. Liposome: classification, preparation, and applications
US5723147A (en) Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride
US5807572A (en) Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride
Sheoran et al. Recent patents, formulation techniques, classification and characterization of liposomes
ES2053722T4 (es) Liposomas multivesiculares que tienen encapsulada en ellas una sustancia biologicamente activa en presencia de un hidrocloruro.
SA93130496B1 (ar) ليبوزمات بحويصلات مشكلة heterovesicular liposmes
Charumathy et al. Recent update on liposome-based drug delivery system
Veerapu et al. Review on novel carrier system: liposomes and proliposomes
Shivhare et al. A Review on Liposomes as a Novel Drug Delivery System
HK1013259B (en) Vesicles with controlled release of actives
HK1013259A1 (en) Vesicles with controlled release of actives
CHERIAN Liposomal Nanocarrier System: A Review.
Saha et al. Overview on Liposome as Drugs Carrier.
Gregoriadis Medical Research Council Group Academic Department of Medicine, Royal Free Hospital School of Medicine, London, NW3 2QG, UK