CN1140989A - 具有控制释放活性成分作用的囊 - Google Patents

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Abstract

一种合成膜囊组合物，它含有至少一种非卤化氢的释放速率调节剂和至少一种生物活性物质，该囊具有确定的粒径分布、可调节的平均粒径、内部腔室大小和数目及控释速率的生物活性物质。一种制备该组合物的方法，特征为加入一种释放速率调节剂，该调节剂可以有效地延长、维持和控制包囊后的生物活性物质从囊释放的速率，使其维持在治疗浓度。

Description

具有控制释放活性成分作用的囊
发明背景1.发明领域
本发明涉及可用作药物转运系统的合成膜囊组合物和它们的制造方法。2.发明背景
多囊脂质体是三种主要脂质体之一，它首先由Kim等制成(Biochim Biophys.Acta.782：339-348，1983)，并且，是唯一不同于其它类脂基药物转运体系的脂质体，如不同于单层脂质体(Huang，Biochemistry， 8：334-352，1969；Kim et al.，Biochim.Biophys.Acta， 646：1-10，1981)和多层脂质体(Bangham，et al.，J.Mol.Bio.， 13：238-252，1965)。与单层脂质体相比，多囊颗粒在每个颗粒中含有多个水质腔室，与多层脂质体相比，多囊颗粒中的多个水质小室是非同心的。
现有技术中描述了多种生产单层和多层脂质体的技术，例如，美国专利Lenk的No.4,522,803；Baldeschwieler的4,310,506；Papahadjopoulos的4,235,871；Schneider的4,224,179；Papahadjopoulos的4,078,052；Taylor的4,394,372；Marchetti的4,308,166；Mezei的4,485,054；和Redziniak的4,508,703。现有技术还描述了生产已被证明在生物体液中不稳定的多囊脂质体的方法(Kimet al.，Biochim.Biophys.Acta.728：339-348，1983)。对于单层和多层脂质体制备的各种不同方法的综述参见Szoka，et al.，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9：465-508，1980。
在Kim等人的方法中(Biochim.Biophys.Acta，728：339-348，1983)，对于小分子，例如胞嘧啶阿拉伯糖甙的包囊效率较低，并且在生物体液中具有快速释放率。后续的研究(Kim et al.，Cancer Treat.Rep.，71：705-711，1987)表明，生物体液中包囊分子的快速释放率可通过在卤化氢存在的条件下包囊而得到改善。
以多种药物进行的理想治疗方案要求在较长的时间内维持药物的浓度。例如，以细胞周期特异性抗代谢药物进行理想的抗癌治疗方案要求较长时间地维持细胞毒性药物的浓度。阿糖胞苷是一种给药方案依赖性很强的抗癌药物。这是因为这种药物仅在细胞复制DNA时杀死它们。使细胞较长时间暴露于药物治疗浓度范围内对于达到最好的细胞杀死效果是必需的。不巧的是，阿糖胞苷在静脉内给药(IV)或皮下给药(SC)后的半衰期很短，半衰期范围仅为几小时。为了达到细胞周期特异性药物如阿糖胞苷的最佳的癌细胞杀灭效果，需满足两个主要条件：首先，癌细胞必须暴露于高浓度的药物中，同时不对宿主细胞造成不可逆转的损伤；其次，肿瘤细胞必须在该药物浓度中暴露较长的时间以使全部或大部分的癌细胞在阿糖胞苷存在的条件下合成DNA。
目前为止，控制释放速率的方法比较固定，释放速率调节剂的选择基本限于卤化氢。对于药物转运系统，可灵活地控制包囊物质的释放速率及具有较宽的释放速率调节剂选择范围特别有利。
因此，本发明的目的之一是提供一种缓释的储存制剂，它可借助控制释放速率提供生物活性物质较长时间维持于治疗浓度。
本发明的另一个目的是提供一种制备这种储存制剂的方法。
本发明其它和进一步的目的、特征及优势是本发明所固有的并且贯穿整个说明书和权利要求书。发明概述
本发明的组合物包括合成膜囊，即具有多个由非同心层构成的内部水质腔室的脂质囊，其中，腔室中含有一种或多种可有效延缓包囊的生物活性物质释放速率的释放速率调节剂。本发明还提供了制备这种组合物的方法。
本发明的合成膜囊组合物具有较高的包囊率、对包囊物质具控释速率、确定的、可重现的粒径分布、圆形外形、可很容易地增高或降低可调节的平均粒径、可调节的内部腔室大小和数目。
制备这些组合物的方法包括(1)将一种或多种挥发性有机溶剂与脂质成份混合，其中脂质成份含有至少一种中性脂质和至少一种具有一个或多个净负电荷的两性脂质；(2)向有机溶剂中加入含有待包囊的一种或多种生物活性物质不混溶的初级水质成份；(3)向有机溶剂或初级水质成份或二者中加入可有效降低包囊的生物活性物质释放速率的释放速率调节剂；(4)以这两种不混溶的成份制成油包水型乳剂；(5)将油包水型乳剂浸入到二级不相混溶的水质成份中；(6)将油包水型乳剂分散以制成其中含有多个初级水质成份液滴的溶剂小球；及(7)由溶剂小球中除去有机溶剂，例如通过蒸发，以制成合成膜囊。加入一种或多种可在生物体液及体内有效延缓包囊的生物活性物质释放速率的释放速率调节剂是最重要的。附图说明
图1中给出了37℃悬浮于入血浆中的合成膜囊中的药物释放速率。所用的符号表示使用的释放速率调节剂，并被识别于表2中。优选实施方案说明
在整个说明书和权利要求书中使用的术语“合成膜囊”指人造的微小脂质囊，它由脂质双层膜构成，包入了多个非同心的水质腔室。比较而言，单层脂质体具有一个水质腔室；多层脂质体具有多个“洋葱皮”型的同心膜，膜之间为壳状同心水质空间。
整个说明书和权利要求书中使用的术语“溶剂小球”指有机溶液的微球液滴，其中是多个水溶液的小液滴。溶剂小球悬浮并完全浸入二级水溶液中。
术语“中性脂质”指本身不具有成膜能力且没有亲水“头”基的油或脂肪。
术语“两性脂质”指那些具有亲水“头”基和疏水“尾”基并具有成膜能力的分子。
术语“释放速率调节剂”指在制备或制造合成膜囊过程中加入的非卤化氢分子，它们可以有效地降低或提高包囊的生物活性物质由合成膜囊中向外的释放速率。
简而言之，本发明的方法包括通过以下步骤制成“油包水”型乳剂：(1)将两亲脂质溶于一种或多种适用于脂质成份的挥发性有机溶剂，(2)向脂质成份中加入不混溶的初级水质成份和待包囊的生物活性物质，及(3)向有机溶剂或初级水质成份或二者中加入释放速率调节剂，它可有效地降低包囊的生物活性物质由合成膜囊中向外的释放速率，然后，将混合物以机械法乳化。
在乳剂中，悬浮于有机溶剂中的水滴将形成内部水质腔室，沿着水质腔室的两亲脂质单层结构将成为最终产品双层膜中的一层。然后，将乳剂浸于二级水质成份中，其中该水质成份中含有一种或多种非离子型渗透压调节剂和低离子强度的酸中和剂，例如质子受体，优选游离碱基赖氨酸，游离碱基组氨酸或它们的混合物。然后，将乳剂搅拌，可通过机械法，如超声振荡，喷嘴雾化等或结合使用上述方法以制成悬浮于二级水质成份中的溶剂小球。
溶剂小球中含有多个溶有待包囊物质的水质液滴。将有机溶剂从小球中除去，优选通过将挥发性溶剂蒸发除去的方法，例如通过在悬浮液上通过一股气流的方法。当溶剂完全除去后，小球转变成合成膜囊。可用于挥发溶剂的代表性的气体有氮气、氦气、氩气、氧气、氢气和二氧化碳。
释放速率调节剂是在生物体液和体内可有效地降低包囊的生物活性物质自合成膜囊中释放速率的任意分子，产生的结果是该物质的释放速率比制备时不添加这样的释放速率调节剂的合成膜囊要低。释放速率调节剂包括，但不限于，高氯酸、硝酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、磷酸、和这些酸的混合物。所用的释放速率调节剂的量为可有效地保证包囊的生物活性物质以控制释放速率长时间维持于治疗浓度。例如，释放速率调节剂在其所加入的有机溶剂或初级水质成份中的浓度在约0.1mM至约0.5M的范围内，优选约10mM至约200mM。
许多不同类型的挥发性疏水溶剂如醚类、烃类、卤代烃类，或氟利昂类可以用作脂相的溶剂。例如，乙醚、异丙醚和其它的醚类、氯仿、四氢呋喃、卤代醚、酯类和它们的混合物均可满足要求。
为了防止溶剂小珠互相粘着或粘附于容器壁，优选在小球中包括至少1％摩尔比的带有一个净负电荷的两亲性脂质，这样二级水质悬浮液具有非常低的离子强度，并且，当使用酸时，在二级水质溶液中加入中和该酸的试剂，使得浓度为约0.1mM至约0.5M以防止溶剂小球凝聚成一巨大的浮膜。另外，可在水质悬浮液中使用或不使用一种或多种非离子型渗透压调节剂，例如海藻糖、葡萄糖或蔗糖以保持膜囊内外的渗透压平衡。
多种类型的脂质均可用于制备合成膜囊，仅需满足的两个要求是应包括带有净负电荷的两亲性脂质和中性脂质。中性脂质的例子有三油酸甘油酯、三辛酸酯、植物油如豆油、猪油、牛脂、维生素E及这些物质的混合物，带有净负电荷的两亲性脂质的例子有心磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酸。
二级水质成份为含有低离子强度溶质的水质溶液，例如碳水化合物，包括葡萄糖、蔗糖、乳糖、和氨基酸，例如赖氨酸、游离碱基组氨酸及这些物质的混合物。
多种不同的生物物质和治疗剂可以通过包囊于合成膜囊结合使用。
本文中用于本发明组合物的术语“治疗剂”包括，但不限于，药物、放射性同位素和免疫调节剂。类似的物质并且本领域技术人员很容易确定。可能会有某种治疗剂与一定类型的合成膜囊结合比其它的结合更合适。例如，制作合成膜囊的方法可能会与下面的蛋白质治疗剂的生物活性不相适应，然而，由于可能产生特定治疗剂与特定分散系统不匹配的情况是已知的或是很容易确定的，所以很容易避免这种潜在问题的发生。
可作为治疗剂结合于分散系统中的药物包括非蛋白质药物和蛋白质药物。术语“非蛋白药物”包括那些通常称作药物的化合物。例如丝裂霉素C、道诺霉素、长春碱、AZT和激素类。尤为有价值的是抗肿瘤细胞周期特异性药物，例如阿糖胞苷、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟脱氧尿苷(FUDR)、博莱霉素，6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸fludarabine、长春新碱和长春碱。
可结合于合成膜囊中的蛋白质物质的例子有DNA、RNA、各种类型的蛋白质，通过DNA重组技术制成的人体内有效的蛋白质激素、造血因子、monokines、淋巴因子、肿瘤坏死因子、抑制素、肿瘤生长因子α和β、苗勒抑制性物质、神经生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、包括LH和其它分泌的激素的垂体和垂体激素、降钙素、用作牛痘接种免疫原的蛋白质，及DNA和RNA序列。
下述表1包括了可在本发明的释放速率调节剂存在下包囊下合成膜囊中的在人体内有效的代表性的生物活性物质，还包括了可有效用于农业的生物活性物质。
                           表1 抗哮喘药                   抗心律失常药             镇静药二羟苯基异丙氨基乙醇        羟丙醇                    氯丙嗪氨茶碱                      氨酰心安                  苯并二氮茶碱                        异博停                    丁酰苯类特普他林                                              羟嗪类去甲肾上腺素                 抗心绞痛药               眠尔通麻黄碱                      二硝酸异山梨醇酯          酚噻嗪类异丙肾上腺素                                          硫呫吨类肾上腺素强心甙类                   激素类                   甾类洋地黄                      甲状腺素                  强的松
                        皮质甾类洋地黄毒甙                  睾酮                      去炎松毛花洋地黄甙C               雌激素                    氢化可的松地高欣                      孕酮                      地塞米松
                        盐皮质激素                倍他米松
                                                  强的松龙抗高血压药                 抗糖尿病药               抗组胺药肼苯哒嗪                    Diabenese                 派力苯沙明氨酰心安                    胰岛素                    苯海拉明氯苯吡胺巯甲丙脯氨酸利血平抗寄生虫药                 抗肿瘤药                 镇静药和止痛药止痛药                                                吗啡praziquantel                硫唑嘌呤                  硫酸二氢吗啡酮灭滴灵                      博莱霉素                  可待因戊烷脒                      环磷酰胺                  可待因类似物ivermectin                  长春新碱                  度冷丁合成品                      氨甲喋呤                  氧吗啡酮
                        6-TG                      苯巴比妥核酸及类似物               6-MP                      比妥盐类DNA                          长春碱               芬太尼RNA                          VP-16                Ketorolac甲基磷酸酯                   VM-26及类似物                     顺氯氨铂反义核酸                     5-FU
                         FUDR
                         磷酸fludarabine抗生素                      免疫调节剂          血管加压药青霉素                       干扰素               多巴胺四环素                       白细胞素介素-2       右旋苯丙胺丁胺卡那霉素                 γ球蛋白红霉素                       单克隆抗体头孢菌素I亚胺硫素                    抗真菌药            抗病毒药cefotaxime                   两性霉素B            acyclovir及其衍
                                              生物羧苄青霉素                    myconazole          Gancyclovir及其
                                              磷酸盐ceftazidime                  胞壁酰二肽           winthrop-51711卡那霉素                     克霉唑               一种鸟苷类似物
                                              (ribavirin)妥布霉素                      ketoconozole        金刚烷乙胺/金刚
                                              烷胺氨苄青霉素                    fluconazole         azidothymidine
                                              衍生物庆大霉素                      itraconazole        阿糖腺甙头孢噻吩                                          脒型蛋白酶羟氨苄头孢菌素                                    抑制剂头孢唑啉其它氨基糖甙抗生素羟氨苄青霉素moxalactampiperacillin万古霉素ciprofloxacin其它喹诺酮类抗生素疫苗其它重组物，灭活及活疫苗和用作疫苗的抗原物质。用于治疗过敏的抗原物质流感呼吸系统合胞体病毒HIV疫苗噬血性流感疫苗肝炎A、B、C疫苗流行性腮腺炎风疹麻疹破伤风疟疾疫苗疱疹癌症疫苗抗-leu-3a疫苗单克隆抗体(人、鼠和其它种衍生的单克隆抗体，和/或它们的重组物，和/或它们的融合物，和/或它们的片断)OKT3OKT4HA-1A抗癌胚抗原抗体抗神经节苷脂抗体：抗GD2、抗GM2、抗GD3、抗GM3与涉及尿道的抗原有关的抗体抗IL-2受体嵌合体抗Leu-2抗IL-2受体抗Leu-2嵌合体抗Leu-3a嵌合体L6MAb-L6放射标记的L6CentorexCentoxinPanorex抗LPS免疫毒素抗肿瘤坏死因子抗假单胞菌抗肿瘤坏死因子OncoRad 103OncoScint CR 103OncoScint OV 103OncoScint PR 356OncoTher 130KS 1/4-DAVLBADCC试剂抗人B-细胞淋巴瘤鼠单克隆抗体(抗基因型)抗与黑色素瘤有关抗原的鼠单克隆抗体的鼠单克隆抗体(IMeIpgl)(抗基因型)抗B4阻断蓖麻蛋白抗My9阻断蓖麻蛋白ImmuRaid-CEA抗结肠直肠、卵巢及肺部癌症的MAb铼186MAb直系克隆DKTESTMLYM-1TNTXomaZyme-791XomaZyme-CD5 PlusXomaZyme-CD7 PlusXomaZyme-Mel除草剂三嗪氯乙酰胺草净津噻草平毒滴混剂Rodeo去草胺CNP(草枯醚)氯硝醚西草净阿特拉津草不绿草净津metolachlor赛克津卤代苯氧型除草剂：2，4-D[(2，4-二氯苯氧基)乙酸]，2，4-D胺(2，4-二氯苯氧乙酸二甲胺)，2，4-D异辛基(2，4-二氯苯氧乙酸异辛酯)，2，4，5-T胺(2，4，5-二氯苯氯乙酸三甲胺)其它三嗪类除草剂其它氯乙酰胺除草剂其它苯氧酸除草剂杀虫剂Abamectin其它avermectins阿特拉津林丹敌敌畏乐果杀鼠灵P，P′-DDDP，P′-DDEHCHDMDT艾氏剂狄氏剂滴灭威EDBDCPDBCP西玛津草净津苏云金杆菌毒素苏云金杆菌Var.kurstaki氧化双(三正丁基锡)(丁蜗锡)其它有机氯杀虫剂蛋白质和糖蛋白淋巴因子
白细胞介素-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11。细胞因子
GM-CSF
M-CSF
G-CSF肿瘤坏死因子抑制素肿瘤生长因子苗勒抑制因子物质神经生长因子成纤维细胞生长因子血小板衍生的生长因子凝血因子(例如VIII，IX，VII)胰岛素组织血浆酶原激动子组织相容性抗原致癌基因产物髓磷脂基蛋白胶原蛋白粘连蛋白Laminin以DNA重组技术制成的其它蛋白红细胞生成素IL-3/GM-CSF融合蛋白单克隆抗体多克隆抗体抗体-毒素融合蛋白抗体放射性核素偶联物干扰素片段及肽类似物，蛋白质片段类似物，肽类及糖蛋白类表皮生长因子CD4受体和其它重组受体其它从自然界分离的蛋白抗利尿激素催产素促肾上腺皮质激素降钙素腺体激动激素黄体化激素释放激素黄体化激素促性腺激素转形生长因子链激酶人体生长激素其它动物的促生长素，这些动物包括，但不限于：
1.猪
2.牛
3.鸡
4.绵羊
5.鱼人及各种动物的生长激素释放激素胰高血糖素Desmopressin甲状腺释放激素甲状腺激素促胰液素MagaininsIntegrins粘连肽，包括，但不限于那些具有精氨酸-谷氨酰胺-天冬氨酸序列的肽，超氧化物歧化酶DefensinsT细胞受体缓激肽拮抗剂pentigetide肽Tantinflammins靶白MHC的主组织相容性(MHC)复合物成份和肽蛋白酶抑制剂赖氨酸加压素BuserelinLeuprolideNafarelinDeslorelinGoserelinHistorelinTriptorelinLHRH抑抗剂HOE-2013DetirelixOrg-30850ORF-21243血管紧张肽转化酶抑制因子肽血管紧张肽原酶抑制肽Ebiratide(HDE-427)DGAVP鸦片受体激动剂和拮抗剂，包括，但不限于：
1.脑啡肽
2.内啡肽E-2078DPDPE作用于血管的肠肽房促尿钠排除肽脑促尿钠排除肽房肽清除抑制剂水蛭素致癌基因抑制剂其它克隆激动因子神经递质                   放射性核素           放射对照多巴胺                         锝               钆螯合物肾上腺素                       铟                Iohexol去甲肾上腺素                   钇                Ethiodol乙碱胆碱                       镓                Iodexinolγ氨基丁酸其它细胞表面受体阻断剂
涉及到本发明组合物的术语“治疗有效的”指存在于囊内水相中的治疗剂的浓度足以达到该治疗剂预期的特定治疗效果。可达到的期望的治疗作用的例子如，但不限于，化学治疗、抗生素治疗及新陈代谢的调节，准确的用药剂量将会根据下述因素而变，如特定的治疗剂和期望达到的效果，还有病人的因素，例如年龄、性别、健康状况等。本领域技术人员会很容易地把这些因素考虑进去并利用它们确定有效的治疗浓度而不必进行不适当的试验。
通常，适用于人体的一般的剂量范围为0.1-6000mg/每平方米体表面积。某些应用中，例如皮下给药，所需的剂量可能会很小，但其它应用时，例如腹膜内给药，需用剂量可能会很大。尽管有时会使用超出上述剂量范围的剂量，但这一范围包括了几乎全部生物活性物质所应用的剂量范围。
治疗应用中，合成膜囊可以以任意所需途径施用；例如，肌内、鞘内、腹膜内、皮下、静脉内、淋巴管内、口服及粘膜下给药，多种不同的上皮下给药，包括支气管上皮，胃肠道上皮，泌尿生殖系统上皮，及身体中多种粘膜下给药。
另外，本发明的合成膜囊可用于包囊农用化合物，例如，肥料、杀虫剂等。应用于农业时，合成膜囊可喷雾或撒于植物将生长的土壤面上，含于囊中的农业有效的化合物将通过与雨或灌溉水接触而释放出来。另外，缓释的囊也可混合于灌溉水中用于植物和谷物。本领域技术人员将能够选择农用化合物的有效用量以满足特定所需目的，这些目的如杀虫，植物养育等。
合成膜囊可以进行修饰以便传递到特定的靶器官或靶细胞，例如通过它们与靶转运系统结合。这样的修饰特别适合以本发明的合成膜囊服用有高毒性或能够引起严重副反应的药物，例如taxol的情况。
合成膜囊的靶向作用可根据解剖学和机械性因素而分类。在解剖学靶向作用中，合成膜囊靶向特定的身体部位，例如，器官特异性、细胞特异性，和细胞器特异性靶向作用。机械性靶向作用可根据主动或被动方式而区别。被动靶向作用利用了本发明合成膜囊易分布于含有窦状小管器官的网状内皮系统(RES)细胞的自然倾向。另一方面，在主动靶向时，合成膜囊通过偶联于特定的配体。例如单克隆抗体、糖、糖脂或蛋白质而结合于靶转运系统，或通过改变合成膜囊的组成或大小以定向到各种器官和细胞而不是到达自然到达的位置(参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Gannaro，A.R.，ed.，Mack Publishing，18 Edition，pp.1691-1693，1990)。
一般来讲，结合于合成膜囊表面的化合物将会是可使分散系统主动“嵌入”预期组织的配体和受体。配体可以是任意的可以特异地结合于另一称作受体的化合物的有用化合物，这样，配体和受体形成同系对。
靶转运系统的表面可以以多种方式修饰。例如，脂基可以接合于合成膜囊的脂质双层结构中以使靶向配体稳定结合于脂质双层结构。可使用多种连接基团将脂质链与靶向配体接合起来(Mannino，et al.，Bio Techniques，6(7)：682，1988)。结合于合成膜囊表面的化合物可以是分子量为约125-200的小半抗原至分子量至少为约6000的大抗原，但通常分子量小于1百万。蛋白质配体和受体特别有用。
一般来讲，结合于特异性效应分子的表面膜蛋白称作受体，本发明中，优选的受体为抗体。这些抗体可以是单克隆抗体或多克隆抗体，也可以是它们的片段，例如Fab F(ab′)2，和Fv，这些片段可以结合于抗原决定簇。将蛋白质，例如抗体结合于合成膜囊的技术已众所周知(参见，例如，U.S.4,806,466和U.S.4,857,735一并列入本文以供参考)。
抗体可用作使合成膜囊靶向特异性的细胞表面配体。例如，可利用被称为肿瘤相关抗原(TAAs)的在肿瘤细胞上特异表达的某些抗原使含有抗体的合成膜囊直接靶向恶性肿瘤。由于结合于合成膜囊中的组合物可能在其作用中无法区别各细胞类型靶向合成膜囊比随机注射的非特异性合成膜囊有明显的改进。有许多方法可用于将多克隆抗体或单克隆抗体共价结合于合成膜囊的双层结构中。只要能够有效地结合于靶细胞的抗原决定族，抗体靶向的合成膜囊可以含有单克隆抗体或多克隆抗体或它们的片段，例如Fab或F(ab′)2，合成膜囊也可以靶向激素或其它血清因子的表达受体(Malone，et，al.，Proc.Nat′l，Acad.Sci，USA，86：6077，1989；Gregoriadis，Immunology Today，11(3)：89，1990均引入本文用作参考)。
下文的实施例阐明了本发明实施的方式。但应理解为，这些实施例用于说明本发明，但本发明不受其中的特定材料或条件所限制。
                          实施例1步骤1)在一干净的玻璃锥形瓶内(2.5cm内径×10.0cm高)，加入5ml含有46.5μmol二油酰基卵磷脂，10.5μmol二棕榈酰磷脂酰甘油，75μmol胆固醇，9.0μmol三油酸甘油酯的氯仿溶液(脂相)。步骤2)在上述含有脂相的玻璃锥形瓶中加入5ml水相。溶于0.136N的高氯酸(用作释放速率调节剂)的阿糖胞苷(20mg/ml)。该水溶液的渗透压为约274±20mOs/kg。其它的释放速率调节剂有硝酸、甲酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、和三氟乙酸，以这些试剂制备20mg/ml的阿糖胞苷溶液以得到与最终储备介质即普通盐水(0.9％氯化钠)基本等渗的水溶液。步骤3)为制备油包水乳剂，应用一均化器(AutoHomoMixer，Model M，Tokushu Kika，Osaka，Japan)在9000rpm转速下混合8分钟。步骤4)为制备悬浮于水中的氯仿小球，在油包水型乳剂上部加上一层含有4％葡萄糖和4mM赖氨酸的20ml溶液，然后在4000rpm的转速下搅拌60秒以制成氯仿小球。步骤5)将玻璃锥形瓶中的氯仿小球悬浮液倒入含有30ml水、葡萄糖(3.5g/100ml)，和游离碱基赖氨酸(40mM)的1000ml Erlenmeyer烧瓶的底部。在烧瓶中通过7l/min的氮气气流以缓慢挥发氯仿，在37℃持续20分钟。在烧瓶中加入60ml普通盐水(0.9％氯化钠)。然后在600xg离心10分钟分离出合成膜囊。倾去上清液，将小球重新悬浮在50ml普通盐水中。将该小球重新悬浮于盐水中得到终浓度为10mg阿糖胞苷每ml的悬浮液。
所得合成膜囊颗粒的平均长度加权平均直径的范围为12-16μm。捕获的阿糖胞苷的百分率在表2中给出。使用不同的释放速率调节剂显著影响阿糖胞苷自保温于人血浆中的合成膜囊中释放的速率。在图1中给出了37℃用不同酸在人血浆中保温后合成膜囊中保留的阿糖胞苷的百分率对孵育时间的函数所绘的图。假定为单指数模型根据图1中数据所计算的药物释放半衰期在表2中给出。表2中的数据为三次试验的平均值和标准偏差。
                           表2酸               阿糖胞苷              阿糖胞苷释出           图1中符号
             捕获率                的半衰期(天)盐酸              49±5                65.7±4.4                  ●高氯酸            45±5                37.2±8.0                  硝酸              44±3                54.5±5.7                  ■磷酸              72±1                6.5±0.2                   ▲无酸              46±2                5.3±0.5                   ●甲酸              37±2                5.6±0.2                   ◇三氯乙酸          29±1                5.5±0.6                   乙酸              30±2                4.8±0.5                   □三氟乙酸          35±1                3.4±0.4                   △硫酸              57±4                1.6±0.5                   ○
令人惊奇且意想不到的是酸的性质对于人血浆中阿糖胞苷的释放速率具有显著影响，使用一元无机酸，即，盐酸、硝酸及高氯酸使得阿糖胞苷的释放速率最慢。二元和三元酸，即硫酸和磷酸导致了较快的释放速率。有机酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸也导致了较快的释放速率。
这样，本发明提供了具有广阔应用和使用范围的“储备”型制剂，生物活性物质以相对较大的量包囊于其中，暴露并使这些物质以治疗浓度长时间转运从而达到最佳效果，并可通过改变处方中所用的酸的性质而控制该物质的释放速率。
因此，本发明十分适于实现和达到目的，并具有所述优点和性质及其它内在的性质。
虽然为公开的目的给出了目前的本发明优选实施方案，但可在如所附的权利要求书中限定的本发明精神范围内修改。

Claims (45)

1.一种含有合成膜囊的组合物，其中所述囊含有脂质双层膜结构，该双层膜形成多个非同心的水质腔室，腔室中包囊有一种或多种生物活性物质和一种或多种非卤化氢的释放速率调节剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述释放速率调节剂选自硝酸、高氯酸、甲酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸和三氟乙酸，及它们的盐或它们的混合物。
3.权利要求1的组合物，其中所述释放速率调节剂为一元无机酸。
4.权利要求2的组合物，其中的酸以质子受体中和。
5.权利要求1的组合物，其中所述生物活性物质为药物。
6.权利要求1的组合物，其中所述生物活性物质选自抗生素、疫苗、抗病毒药、抗真菌药、抗肿瘤药、蛋白质和糖蛋白。
7.权利要求6的组合物，其中所述抗肿瘤药为阿糖胞苷。
8.权利要求1的组合物，其中所述生物活性物质选自除草剂和杀虫剂。
9.一种含有权利要求1的组合物的靶向转运系统，它的上面连接有靶向配体。
10.权利要求9的靶向转运系统，其中所述靶向配体为抗体或其片段。
11.权利要求9的靶向转运系统，其中所述抗体为单克隆抗体。
12.权利要求9的靶向转运系统，其中所述脂基结合于合成膜囊的脂质双层结构中。
13.权利要求1的组合物，其中所述合成膜囊以解剖学方式靶向给药。
14.权利要求1的组合物，其中所述合成膜囊以机械方式靶向给药。
15.权利要求1的组合物，其中所述合成膜囊以被动方式靶向给药。
16.权利要求1的组合物，其中所述合成膜囊以主动方式靶向给药。
17.权利要求16的组合物，其中所述合成膜囊通过与选自糖、糖脂和蛋白质组中的一部分结合而主动靶向给药。
18.一种权利要求1的合成膜囊，它通过含有下述步骤的方法制备：
(a)以两不相混溶的成分制成油包水型乳剂，其中至少含有一种有
   机溶剂，水，至少一种生物活性物质，及至少一种非卤化氢释
   放速率调节剂；
(b)将所述油包水型乳剂分散于水质成分中以形成溶剂小球；和
(c)从溶剂小球中除去有机溶剂以制成合成膜囊。
19.一种制备合成膜囊的方法，含有以下步骤：
(a)以两不相混溶的成分制成油包水型乳剂，其中至少含有一种有
   机溶剂，水，至少一种生物活性物质，及至少一种非卤化氢释
   放速率调节剂；
(b)将所述油包水型乳剂分散于水质成分中以形成溶剂小球；和
(c)从溶剂小球中除去有机溶剂以制成合成膜囊，其中含有溶有生
   物活性物质和释放速率调节剂的水质液滴。
20.权利要求19的方法，其中非卤化氢释放速率调节剂的浓度范围为约0.1mM至约0.5M。
21.权利要求19的方法，其中在步骤(b)中加入浓度为约0.1mM至约0.5M的酸中和剂。
22.权利要求19的方法，其中所述有机溶剂溶有脂质成分，该脂质成分中含有至少一种带有净负电荷的两性脂质和至少一种中性脂质。
23.按照权利要求22的方法，其中所述脂质成分选自磷脂和磷脂混合物。
24.按照权利要求23的方法，其中所述磷脂选自卵磷脂、心脂、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油和磷脂酸。
25.按照权利要求24的方法，其中至少一种磷脂带有至少一个净负电荷。
26.按照权利要求24的方法，其中磷脂以其与胆固醇的混合物提供。
27.按照权利要求24的方法，其中磷脂以其与硬脂酰胺的混合物提供。
28.按照权利要求22的方法，其中亲脂性生物活性物质以其与脂质成分的混合物提供。
29.按照权利要求22的方法，其中中性脂质选自三油酸甘油酯、三辛酸酯、植物油、猪油、牛脂、维生素E及它们的混合物。
30.按照权利要求19的方法，其中有机溶剂选自醚类、烃类、卤代烃类、卤代醚类、酯类及它们的混合物。
31.按照权利要求19的方法，其中所述生物活性物质是亲水性的。
32.按照权利要求19的方法，其中形成乳剂使用的方法选自机械搅拌法、超声能法和喷嘴雾化法。
33.按照权利要求32的方法，其中合成膜囊的平均粒径和其所含有的水质腔室的数目由所选择的乳化方法的种类、强度和持续时间所决定。
34.按照权利要求19的方法，其中所述释放速率调节剂为一元无机酸，且水质成分中含有至少一种中和剂。
35.按照权利要求34的方法，其中所述中和剂所选择的范围包括游离碱基赖氨酸、游离碱基组氨酸及它们的混合物。
36.按照权利要求34的方法，其中所述水质成分为水溶液，所含溶质选自碳水化合物和氨基酸。
37.按照权利要求34的方法，其中所述水质成分为水溶液，所含溶质选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、游离碱基赖氨酸、游离碱基组氨酸及它们的混合物。
38.按照权利要求19的方法，其中所述溶剂小球的制备方法选自机械搅拌法、超声能法、喷嘴雾化法，及这些方法的结合。
39.按照权利要求38的方法，其中所述合成膜囊的平均粒径由所用能量的类型、强度及持续时间所决定。
40.按照权利要求19的方法，其中所述有机溶剂通过在水质成分上面通过气体的方法除去。
41.按照权利要求19的方法，其中所述生物活性物质选自抗哮喘药、强心甙类、抗高血压药、抗寄生虫药、核酸及其类似物，抗生素、疫苗、抗心率失常药、抗心绞痛药、激素、抗糖尿病药、抗肿瘤药、免疫调节剂、抗真菌药、镇静药、甾类、镇静药和止痛药、血管加压药、抗病毒药、单克隆抗体、除草剂、杀虫剂、蛋白质和糖蛋白、神经递质、放射性核素、放射性对照物及它们的混合物。
42.权利要求32或33的合成膜囊，其中，所述生物活性物质选自抗哮喘药、强心甙类、抗高血压药、抗寄生虫药、核酸及其类似物，抗生素、疫苗、抗心率失常药、抗心绞痛药、激素、抗糖尿病药、抗肿瘤药、免疫调节剂、抗真菌药、镇静药、甾类、镇静药和止痛药、血管加压药、抗病毒药、单克隆抗体、除草剂、杀虫剂、蛋白质和糖蛋白、神经递质、放射性核素、放射性对照物及它们的混合物。
43.以生物活性化合物治疗病人的方法，其中包括：
   给病人服用治疗量的包囊于合成膜囊中的治疗剂，同时囊中含有可
   有效控制化合物释放速率在治疗水平的非卤化氢释放速率调节剂。
44.以生物活性化合物治疗病人的方法，其中包括：
   给病人服用权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10
   的合成膜囊。
45.权利要求19的方法，其中所述生物活性物质选自除草剂和杀虫剂。
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