MXPA01007486A

MXPA01007486A - Formulaciones de liposomas.

Info

Publication number: MXPA01007486A
Application number: MXPA01007486A
Authority: MX
Inventors: Martin T Baker
Original assignee: Optime Therapeutics Inc
Priority date: 1999-01-25
Filing date: 2000-01-24
Publication date: 2003-06-24
Also published as: IL144561A; AU2627200A; WO2000042990A1; EP1154755A1; AU781703B2; IL144561A0; EP1154755A4; JP2002535268A

Abstract

La presente invencion se refiere a un procedimiento para recubrir o impregnar un acido silicico con cera, en donde el acido silicico se recubre con cera a una temperatura superior del area de fusion e inferior a la temperatura de descomposicion de la cera en el aire. El empleo de acidos silicicos recubiertos con cera como agentes para mateado.

Description

FORMULACIONES DE LIPOSOMAS Antecedentes de la invención Campo técnico La presente invención se relaciona con una formulación para la liberación de reguladores de crecimiento de plagas, repelentes de plagas y pesticidas que emplean liposomas y, en particular, con formulaciones de liposomas que contienen ivermectina.

Antecedentes La clase de compuestos a la que la ivermectina pertenece se describe en Chabala, et al., patente de los Estados Unidos No. 4,199,569. Estos compuestos tienen actividad parasiticida como antihelmínticos, insecticidas, ectoparasiticidas y acaricidas y se ha encontrado que son útiles en el tratamiento de infestaciones parasitarias que afectan a los animales, incluyendo al ser humano. Más específicamente, la ivermectina se clasifica como un terapéutico veterinario para aplicarse como un antihelmíntico, insecticida y acaricida, si bien dentro de la clasificación terapéutica en seres humanos se considera como antihelmíntico, en particular para el tratamiento de ococercosis (ceguera del río) .

En la actualidad, una formulación de ivermectina disponible en el mercado es Stromectol (Merck & Co.), que se encuentra en una dosis sólida. Una formulación que utiliza microcápsulas modificadas en la superficie que contienen sustancias activas tales como ivermectina se describen en la patente de los Estados Unidos No. 5,686,113 de Speaker, et al.

Además, en las descripciones siguientes se detallan diversos medios para liberar los repelentes de insectos. En la patente de los Estados Unidos No. 5,173,303, Lau, et al. describe una formulación de liposomas para la liberación del insecticida N,N-dietil-m-toluamida (DEET) . En la patente de los Estados Unidos No. 5,733,572, Unger, et al., describe microesferas llenas de gas como los liposomas para liberar en forma tópica una variedad de agentes tales como repelentes de insectos. En la patente de los Estados Unidos No. 5,518,736 Magdassi, et al., formula aceites naturales como agentes repelentes de piojos en emulsiones y microcápsulas.

También se ha demostrado que los agentes terapéuticos pueden administrarse en una formulación de liposomas que tiene un grado de alcohol relativamente elevado (20-40% en peso) (Touitou, patente de los Estados Unidos No. 5,716,638). En la patente de los Estados Unidos No. 5,019,392, Wallach, et al . , describe una formulación que minimiza el uso de solventes orgánicos debido al uso de vesículas no fosfolípidas .

Sin embargo, a pesar de las diversas formulaciones, existe la necesidad constante de medios mejores para liberar las sustancias activas tales como la ivermectina, en particular para una forma de dosis tópica que será efectiva en una dosis mínima de sustancia activa. En general, existe una necesidad de contar con mejores métodos y formulaciones para liberar reguladores de crecimiento de plagas, repelentes de plagas y pesticidas, y en particular aquellas sustancias activas dirigidas a los artrópodos.

Los liposomas son vesículas hechas de bicapas lípidas semejantes a la membrana separadas por bicapas acuosas. Los liposomas se han utilizado en gran medida como portadores de medicamentos ya que las sustancias solubles en agua o lípido pueden quedar atrapados en las capas acuosas o en las mismas bicapas. Existe una gran cantidad de variables que pueden ajustarse para optimizar este sistema de liberación de medicamentos, como el número de capas de lípido, tamaño, carga de superficie, composición del lípido y los métodos de preparación.

La mayoría de las aplicaciones farmacéuticas de liposomas se centran en el uso de formulaciones inyectables. Sin embargo, se ha demostrado que el uso de liposomas en formulaciones tópicas facilita una mejor liberación del medicamento ya sea por una mejor penetración o por una mejor ubicación. Véase, por ejemplo, Mezei "Liposomes in the Topical Application of Drugs: a Review" in Liposomes As Drug Carriers, ed. G. Gregoriadis, John Wiley & Sons Ltd., Nueva York, páginas 663-677(1988).

En consecuencia, la presente invención provee un medio y método mejores para liberar los reguladores de crecimiento de plagas, repelentes de plagas y pesticidas que utilizan una formulación a partir de liposomas.

Compendio de la invención La presente invención se relaciona con una composición de liposomas que comprende 0.001 a 10.0% en peso de por lo menos una sustancia activa seleccionada del grupo que está compuesto por reguladores de crecimiento de plagas, repelentes de plagas y pesticidas, donde la composición comprende aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa. Asimismo, la presente invención se relaciona con una composición que comprende vesículas lípidas que tienen la ivermectina encapsulada en su interior en una cantidad de entre aproximadamente 0.001 a 10.0% en peso de la composición.

En un segundo aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica liposómica que comprende: (a) una fase lípida que comprende fosfolípidos y por lo menos una sustancia activa; y (b) una fase acuosa que comprende una solución acuosa; las sustancias activas que se escogen de un grupo formado por reguladores de crecimiento de plagas, •repelentes de plagas y pesticidas. La fase acuosa también puede contener uno o más excipientes y uno o más sustancias activas. La fase lípida puede además contener un portador farmacéutico, un antioxidante y agentes modificadores.

Un aspecto más de la invención se relaciona con un método para tratar una infestación de plagas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de pesticida encapsulado dentro de las vesículas lípidas en una formulación de liposomas que contiene aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa. Tradicionalmente, el pesticida comprende 0.005 a 50.0% en peso de la fase lípida.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método para controlar una población de plaga que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un regulador de crecimiento de plagas encapsulado dentro de las vesículas lípidas de una formulación de liposomas de aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa. Por lo general, el regulador de crecimiento de plagas comprende de 0.005 a 50.0% en peso de la fase lípida.

Otro aspecto de la invención se relaciona con un método para repeler plagas el cual incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de repelente de plagas encapsulado dentro de las vesículas lípidas de una formulación de liposomas de aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa. Tradicionalmente, el repelente de plagas comprende 0.005 a 50.0% en peso de la fase lípida.

Otro aspecto de la invención corresponde un método para tratar infestaciones parasitarias el cual incluye la administración de una composición que está compuesta por vesículas lípidas que tienen ivermectina encapsulada dentro de las mismas en una cantidad que fluctúa de aproximadamente 0.001 a 10.0% en peso de dicha composición. En otro aspecto de la invención, la infestación parasitaria es una infestación de piojos y la administración consiste en la aplicación tópica a la piel o cabellos. En otro aspecto de la invención, la infestación parasitaria es una infestación de ácaros y la administración consiste en la aplicación tópica a las orejas.

Otro aspecto de la invención se relaciona con un método para tratar una infestación de pulgas o ácaros en el caso de un animal por medio de la administración tópica de ivermectina, que presenta la etapa de aplicación tópica de una formulación de liposomas que contiene ivermectina a la piel o pelambre de un animal, dicha aplicación es de aproximadamente 0.005 a 0.5 gramos de formulación por centímetro cuadrado de piel.

De igual manera, la invención se relaciona a un artículo de fabricación que comprende un contenedor junto con las instrucciones y/o etiqueta en la que se señale que la composición objeto puede emplearse en el control de plagas, es decir, que puede utilizarse en forma de regulador de crecimiento de plagas, repelente de plagas o pesticida, y tiene una composición que está formada por vesículas lípidas con por lo menos un regulador de crecimiento de plagas, un repelente de plagas o un pesticida encapsulado en las mismas, en donde la composición comprende aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa.

Descripción de la invención En particular se recomiendan el uso de formulaciones farmacéuticas basadas en liposomas junto con los reguladores de crecimiento de plagas, los repelentes de plagas y los pesticidas. Se cree que las ventajas que ofrecen los liposomas se relacionan con cambios favorables en la distribución del tejido y los parámetros farmacocinético que se obtienen por su efecto de atrapar sustancias activas y pueden aplicarse a reguladores de crecimiento de plagas, repelentes de plagas y pesticidas. En particular, las formulaciones de la presente invención proveen una mejor liberación de sustancia activa de modo que es necesario una cantidad mínima de sustancia activa para obtener el efecto deseado. Asimismo, pueden utilizarse formulaciones farmacéuticas líquidas de liberación controlada en la administración de inyecciones, oral o rectal.

Se espera que el uso de liposomas en los métodos y formulaciones descritas en el presente tendrán un amplio rango de utilidad en una mejor liberación de reguladores de crecimiento de plagas, repelentes de plagas y pesticidas en el caso de animales o plantas de cultivo. Entre los animales que pueden estar en tratamiento son los seres humanos, los animales de compañía (por ejemplo los felinos y los caninos) , y animales criados en granjas como los caballos y aquellos animales criados para consumo, como los animales bovinos, porcinos y de corral (por ejemplo aves) .

Para efectos de la presente invención, el término "sustancia activa" se refiere a cualquier compuesto o composición que, en presencia de una cantidad terapéuticamente efectiva, produce un efecto sobre las plagas, más específicamente un efecto negativo como erradicar las plagas, dificultar su crecimiento y desarrollo, actuar como un elemento de disuasión, etc. En particular, el término "sustancia activa" se utiliza para referirse en conjunto a los reguladores de crecimiento de plagas, repelentes de plagas y pesticidas. De igual manera, el término "sustancia activa" se utiliza para referirse al uso de una sola sustancia activa o uso de diversas sustancias activas en combinación. Por lo menos una sustancia activa se encapsulará dentro de los liposomas, si bien cualquier sustancia activa adicional puede encapsularse dentro de los mismos liposomas como la primera sustancia activa, dentro de liposomas separadas o dentro de la fase acuosa.

Para efectos de esta invención, el término "reguladores de crecimiento de plagas" significará una sustancia activa empleada para regular el crecimiento de plagas, en particular de insectos, o prevenir la reinfestación al atacar las plagas incubadas recientemente o que se encuentran en una etapa juvenil. En algunas ocasiones se hizo referencia a hormonas juveniles, reguladores de crecimiento de artrópodos, de manera enunciativa más no limitativa, agentes como metopreno, piriproxifen, lufenurón y ciromazina.

Para efectos de la presente invención, el término "repelentes de plagas" significa una sustancia activa que repele o impide plagas de animales o plantas de cultivo que se han tratado con el agente e incluye, de manera enunciativa más no limitativa, agentes tales como citronela, ftalato de dimetilo, carbato de dimetilo, etohexadiol, dietiltoluamida, indalone, benzoato de bencilo, 2-etil-l, 3 -hexanodiol y cumarina. También, los repelentes de plagas comprenden agentes que previenen plagas que atacarán a un animal o planta en tratamiento por ejemplo ocultando, alterando o neutralizando cualquier aroma o químico del animal o planta que atraen a las plagas.

Para efectos de la presente invención, el término "pesticida" se refiere a una sustancia activa empleada para atacar y erradicar aquellas plagas o parásitos que se saben infestan y/o dañan a los animales o plantas de cultivo, en particular aquellos que infestan la piel y/o el pelo de un animal. El término "pesticida" incluye, de manera enunciativa más no limitativa, parasiticidas, ectoparasiticidas, acaricidas, insecticida y antihelmínticos, junto con agentes específicos tales como ivermectina, benzoato de bencilo, clorofenotano, crotamitón, lindano, azufre precipitado, piretro, rotenona y aletrina. Los pesticidas como la ivermectina son especialmente recomendables para combinarse con un regulador de crecimiento de plagas y/o repelente de plagas de manera que se erradicó una infestación de plagas en adultos, se previno la reinfestación ya sea al prevenir el desarrollo de huevecillos o de la etapa juvenil o al repeler plagas en etapa adulta.

En general, el término "plaga" hace referencia a organismos y microorganismos, como los patógenos, que afectan en forma negativa animales y plantas al colonizarlos, atacarlos o infectarlos, e incluye aquellos organismos que propagan enfermedades y/o dañan el animal y/o compiten por nutrientes huéspedes. Estos organismos de plaga comprenden, de manera enunciativa más no limitativa, artrópodos, bacterias y gusanos parasitarios como los nemátodos. Algunos artrópodos son insectos como pulgas, mosquitos, piojos (comprendiendo aquellos que infestan a seres humanos como Pediculus humanus capi tis, piojo de cabeza, Pediculus humanus corporis, piojo de cuerpo o ropa, y Phthirus pubis, piojo de cangrejo) , jejenes picadores, moscas, Sarcoptes scabiei (parásito que causa sarna) y vibrio vulnifica ; y arácnidos tales como las arañas, garrapatas y ácaros como nigua. Además, el término "plaga" comprende aquellas plagas de plantas de cultivo como los ácaros vegetales, áfidos y chapulines. Como ya se mencionó, las plagas en etapa adulta pueden erradicarse por medio del uso de pesticidas, en tanto que plagas en huevecillos o etapa juvenil pueden tratarse con un regulador de crecimiento de plagas para prevenir el desarrollo.

En un aspecto preferido de la invención, una formulación de liposomas se utiliza para la aplicación tópica de ivermectina para tratar enfermedades causadas por piojos, sarna y ácaros, así como para la administración oral para el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos como aquellos que pertenecen a la familia Ascaridae, en particular Ascaridae Galli y Ascaridae Canus, que atacan a los tejidos grasos de las gallinas, cerdos, perros y gatos. Es posible utilizar la ivermectina en combinación con un regulador de crecimiento de plagas tales como piriproxifen, el cual puede encapsularse con la ivermectina, encapsulada en liposomas separados que posteriormente se mezclan con los liposomas que contienen ivermectina o se agregan a la fase acuosa.

Para los expertos en la materia resultan muy conocidos los materiales y procedimientos para formar liposomas y encapsular una sustancia activa en la presente invención y a continuación se dará una breve descripción de los mismos. Posterior a la dispersión en un medio adecuado, una gran variedad de fosfolípidos crece, se hidrata y forma vesículas muítilaminilladas de bicapas concéntricas con capas de medio acuoso que separa las bicapas lípidas. Se hace referencia a estos sistemas como liposomas multilaminilladas o vesículas lípidas multilaminilladas ("MLV", multilamellar lipid vesicles) y su diámetro fluctúa de 50nm a 50µm. Por primera vez, Bangham, et al., describe estos MLV en J". Mol . Biol . 13:23 8-252 (1965). En términos generales, los lípidos o sustancias lipofílicas se disuelven en un solvente orgánico. Cuando se elimina el solvente, como al vacío por medio de evaporación giratoria, el residuo del lípido forma una película en la pared del contenedor. Después se agrega a la película una solución acuosa que tradicionalmente contiene electrolitos o materiales hidrofílicos biológicamente activos. Los MLV grandes se producen después de la agitación. En caso de que se desee MLV de menor tamaño, las vesículas más grandes se someten a sonicación o filtración secuencial a través de filtros con poros de tamaño descendente. Asimismo, existen técnicas por medio de las cuales pueden reducirse el tamaño y el número de laminillas de los MLV, por ejemplo por extrusión presurizada (Barenholz, et al., FEBS Lett, 99:210-214 (1979)).

También los liposomas pueden tomar la forma de vesículas unilaminilladas, que se preparan por medio de una sonicación más extensa de MLV, y están compuestos por una sola bicapa lípida esférica que está rodeada por una solución acuosa. Las vesículas unilaminilladas ("ULV",, unilamellar vesicles) pueden ser pequeñas con un diámetro dentro del rango de 200-500 A, mientras que las ULV grandes pueden tener un diámetro dentro del rango de 1000-10,000 A. Existen diversas técnicas muy conocida para elaborar vesículas unilaminilladas. En Papahadjopoulos, et al., Biochim el Biophys Acta 135:624-238 (1968) , la sonicación de una dispersión acuosa de fosfolípidos produce ULV pequeñas con una capa lípida rodeada por una solución acuosa. En la patente de los Estados Unidos 4,089,801, Schneider describe la formación de precursores de liposomas por medio de la ultrasonicación, seguida por la incorporación de un medio acuoso que contiene compuestos anfifílicos y centrifugación para formar un sistema de capas lípidas biomoleculares .

De igual manera, las ULV pequeñas pueden prepararse por medio de la técnica de inyección de etanol descrita por Batzri et al., en Biochim el Biophys Acta 298:1015-1019 (1973) y la técnica de inyección de éter de Deamer, et al., en Biochim et Biophys Acta 443:629-634 (1976). Estos métodos involucran la inyección rápida de una solución orgánica en una solución reguladora la cual se refleja en la formación rápida de liposomas unilamelares. Otra técnica para elaborar ULV la proporciona Weder, et al. en "Liposome Technology" , ed. G. Gregoriadis, CRC Press Inc., Boca Ratón, Florida, Vol. I, Capítulo 7, pp. 79-107 (1984). Este método de eliminación de detergentes comprende la solubilización de los lípidos y aditivos con detergentes por medio de la agitación o sonicación para producir las vesículas deseadas.

En la patente de los Estados Unidos 4,235,871, Papahadjopoulos, et al., describe la preparación de ULV grandes por medio de una técnica de evaporación de fase inversa que comprende la formación de una emulsión de aceite en agua de lípidos en un solvente orgánicos y el material que va encapsularse en una solución acuosa reguladora. El solvente orgánico se elimina bajo presión a fin de producir una mezcla que, una vez concluida la agitación o dispersión en un medio acuoso, se convierte en ULV grandes. En la patente de los Estados Unidos No. 4,016,100, Suzuki, et al., describe otro método para encapsular agentes en vesículas unilamelares al congelar una dispersión de fosfolípidos acuosos del agente y los lípidos.

Además de las MLV y ULV, los liposomas también pueden ser multivesiculares . Descritos en Kim, et al., Biochim et Biophys Acta 728:339-348 (1983), estos liposomas multivesiculares son esféricos y contienen estructuras granulares internas. La membrana externa es una bicapa lípida y la región interna contiene compartimentos pequeños separados por tabiques de dos capas .

Un repaso integral de todas las vesículas lípidas y métodos para su preparación antes mencionados se describen en "Liposome Technology", ed. G. Gregoriadis, CRC Press Inc., Boca Ratón, Florida, Vol. 1. 11, & 111 (1984). En las patentes de los Estados Unidos No. 4,485,054, Mezei, et al., y, en las patentes de los Estados Unidos No. 4,761,288, Mezei, también describen métodos para preparar vesículas lípidas. Estas y las referencias antes mencionadas que describen varias vesículas lípidas recomendadas para su uso en la invención se incluyen como si se insertasen a la letra.

Por lo general, una o más sustancias activas se disuelven o dispersan en un solvente orgánicos que contiene lípidos.

Luego el solvente se evapora, normalmente a una presión reducida, para producir una película lípida delgada que contiene la o las sustancias activas. Después, la película lípida se hidrata, con agitación, empleando una fase acuosa que contiene cualquier electrolito deseado y se producen vesículas lípidas que comprende la o las sustancias activas.

Como lo reconocen los expertos en la materia, si bien ciertos materiales y procedimientos pueden dar mejor resultados, el uso de materiales y procedimientos particulares no es un factor crítico en la invención y las condiciones óptimas pueden determinarse con facilidad recurriendo a las pruebas acostumbradas. Además, la invención también contempla la inclusión de materiales adicionales en las formulaciones con el fin de facilitar la liberación de sustancias activas, la estabilidad de la formulación, etcétera. Por ejemplo, algunas formulaciones de liposomas pueden adquirir una consistencia semejante al gel posterior después de congelar a temperatura ambiente en ausencia de cualquier adyuvante .

Sin embargo, es posible incorporar también agentes modificadores como los espesantes convencionales y agentes gelificantes con el propósito de brindar una formulación con la consistencia deseada para la aplicación tópica.

Además, con frecuencia se incorporará a la formulación un agente modificador como preservativo, un antioxidante o excipientes .

La cantidad de sustancia activa que se va incluir en la formulación de liposomas puede variar dentro los amplios límites dependiendo de la aplicación deseada y el lípido utilizado. Además, mientras que una sustancia activa se encapsula dentro de los liposomas, cualquier sustancia activa adicional puede encapsularse dentro de los mismos o diferentes liposomas o pueden incorporarse a la fase acuosa. El nivel de la sustancia activa en la formulación de liposomas de la invención puede variar dentro del rango total empleado por los expertos en la materia, por ejemplo desde aproximadamente 0.001 porcentaje en peso (% en peso) a aproximadamente 99.99% en peso de la sustancia activa con base en el total de la formulación, con el equilibro (aproximadamente 0.01-99.99% en peso) entre los sustitutos el lípido y la fase acuosa. Sin embargo, las formulaciones de la invención contemplan ciertos rangos preferidos de la sustancia activa, que se establecen detalladamente a continuación.

Más específicamente, la sustancia activa se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo una dosis suficiente para ofrecer un tratamiento para el estado de enfermedad que se está tratando, por ejemplo una infestación parasitaria. La administración de la formulación de liposomas de la sustancia activa puede ser por cualquier vía de las formas aceptadas de administración para agentes que tienen funciones semejantes. Se pretende que esta invención se utilice para cualquier estado de la enfermedad gracias a las sustancias activas en su forma actual comercialmente disponibles. Por ejemplo, una modalidad de la invención se refiere a un método para tratar una infestación de plaga que consta de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un pesticida encapsulado dentro de las vesículas lípidas de una formulación de liposomas. De forma semejante, una población de plagas puede controlarse gracias a la administración de cantidad terapéuticamente efectiva de un regulador de crecimiento de plagas encapsulado dentro de las vesículas lípidas de una formulación de liposomas y es posible repeler plagas al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un repelente de plagas encapsulado dentro de las vesículas lípidas de una formulación de liposomas. Además, cualquiera de los métodos antes mencionados pueden también comprender una o más de las sustancias activas que tiene la misma función o diferente a la primera sustancia activa, por ejemplo un método para tratar una infestación de plaga puede involucrar la administración de un solo pesticida o en combinación con uno o más pesticidas, reguladores de crecimiento de plagas y/o repelentes de plagas.

En una modalidad de la invención, una composición de liposomas comprende 0.001 a 10.0% en peso de por lo menos una sustancia activa elegida del grupo que está compuesto por reguladores de crecimiento de plagas, repelentes de plagas y pesticidas, en donde la composición comprende aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa. En otra modalidad, una composición liposomal farmacéutica comprende: (a) una fase lípida que contienen fosfolípidos y por lo menos una sustancia activa; y (b) una fase acuosa que comprende una solución acuosa y que, en forma opcional, además comprende una o más sustancias activas; sustancias activas que se escogen de un grupo formado por reguladores de crecimiento de plagas, repelentes de plagas y pesticidas.

Una formulación o composición de liposomas que contiene una sustancia activa tiene una fase lípida y acuosa, y contendrá las sustancias activas en una cantidad de aproximadamente 0.001 a 10.0% en peso de la formulación total. Sin embargo, más en concreto, la cantidad total de sustancias activas será de aproximadamente 0.001 a 0.5% en peso de la formulación total, con un rango preferido de aproximadamente 0.001 a 0.2% en peso de la formulación total. Las formulaciones de la invención comprenden aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa. Una formulación ejemplar está compuesta por aproximadamente 9.5% en peso de fase lípida y aproximadamente 90.5% en peso de fase acuosa y contiene aproximadamente 0.001 a 0.1% en peso de la o las sustancias activas .

La fase lípida contiene por lo menos una sustancia activa y fosfolípidos. La fase lípida puede de forma opcional contener uno o más portadores farmacéuticos (como se describe más adelante), un antioxidante y otros agentes modificadores. La fase lípida contiene aproximadamente 0.005 a 50.0% en peso de la sustancia activa, más usual de aproximadamente 0.005 a 25.0% en peso de una sustancia activa, y de preferencia aproximadamente 0.005 a 7.0% en peso. Estos rangos se refieren a la cantidad total de sustancias activas presentes en la fase lípida.

La fase lípida puede comprender de aproximadamente 2.0 a 75.0% en peso de fosfolípidos, más usual de aproximadamente 25.0 a 45.0% en peso de fosfolípidos. Una gran cantidad de lípidos son útiles en la fabricación de la fase lípida de la formulación del invento y incluye de manera enunciativa más no limitativa, fosfolípidos como fosfatidilcolinas, lisofosfatidilcolinas, fosfatidiserinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilinositoles, cardiolipina y esfingomielina; fosfolípidos naturales como lecitina de yema de huevo, lecitina de soja y fosfolípidos a partir de aceite de soja; glicolípidos, agentes tensoactivos sintéticos del tipo dialquilo; lípidos polares y neutrales; ácidos grasos; y similares. En particular son de gran utilidad los fosfolípidos y fosfolípidos hidrogenado, con fosfolípidos naturales que se recomendarán. Los fosfolípidos a partir de aceite de soja son muy adecuados para emplearse en esta invención, por ejemplo la fosfatidilcolina hidrogenada, Phospholipon®90H ("PH-90H") y la fosfatidilcolina hidrogenada, Phospholipon®8OH ("PH-80H" ), fabricados por American Lecithin Company, con oficinas centrales en Oxford, Connecticut. De preferencia se emplea una combinación de ambos fosfolípidos. Sin embargo, es posible utilizar cualquiera de ellos sin recurrir al otro.

Además, optativamente la fase lípida puede contener uno o más portadores aceptables, que comprende de aproximadamente 0 a 70.0% en peso de la fase lípida y por lo regular de aproximadamente 40.0 a 60.0% en peso de la fase lípida. Diversos portadores son aptos para emplearse en esta invención, como se describe en la misma, ya sea solos o en combinación. Entre estos portadores preferidos se encuentran los glicoles como glicol de propileno, glicol de polietileno, glicol de polipropileno y éteres de glicol, y alcoholes de bajo peso molecular (C?-6) tales como el etanol con una graduación de alcohol de 200, junto con una combinación de un glicol y alcohol de bajo peso molecular. Por lo general, tales combinaciones se encuentran en un rango de aproximadamente 50 a 100% en peso de alcohol y 0 a 50% en peso de glicol.

También, la fase lípida puede opcionalmente contener aproximadamente 0 a 20.0% en peso de un antioxidante, más usual de aproximadamente 1.0 a 15,0% en peso de antioxidante. Los expertos en la materia conocen diversos antioxidantes recomendables. El antioxidante preferido es el tocoferol o un derivado del tocoferol, más preferible la Vitamina E ( -acetato de tocoferol) . a-Lipoic (Opti-pure, Los Ángeles, CA) también es muy recomendado para utilizarse como antioxidante.

Además, la fase lípida puede optativamente contener uno o más de los agentes modificadores apropiados como los que son ampliamente conocidos en la materia como los espesantes convencionales, agentes selladores, preservativos, estabilizadores, emulsificantes, etcétera. Entre estos agentes encontramos, de manera enunciativa más no limitativa, estearilamina, ácido fosfatídico, fosfato de dicetilo, esteróles, colesterol y estearato de colesterol, extractos de lanolina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, sorbitol, y similares. La cantidad de agentes modificadores fluctuará de aproximadamente 0 a 12.0% en peso de la fase lípida, tradicionalmente de aproximadamente 0.01 a 4.0% en peso de la fase lípida.

La fase acuosa comprende una solución acuosa y puede optativamente abarcar uno o más excipientes y/o sustancias activas. Es normal que la fase acuosa contenga aproximadamente 0 a 2.0% en peso de uno o más excipientes, aproximadamente 0 a 5.0% en peso de una o más sustancias activas, con el equilibro de la fase acuosa que contiene aproximadamente 93.0 a 100.0% en peso de solución acuosa. Una fase acuosa ejemplar está compuesta por aproximadamente 99.90% en peso de solución acuosa y aproximadamente 0. 10% en peso de excipientes. Como ya se observó, la fase acuosa puede optativamente contener una o más sustancias activas que, cuando están presentes, de preferencia contendrán aproximadamente 0.001 a 5.0% en peso de la fase acuosa. Este rango se refiere a la cantidad total de todas las sustancias activas presentes en la fase acuosa. La solución acuosa es de preferencia agua estéril como el agua destilada, pero también en la presente invención se considera el uso de otras soluciones acuosas, por ejemplo una solución salina fisiológica, una solución reguladora como una solución acuosa de NaCl y bicarbonato de sodio, una solución de CaCl2, una solución de carbohidrato, agua dura u otras formas isotópicas de H20, soluciones reguladas de ácidos orgánicos y bases, y similares, o cualquier combinación de los mismos.

Los excipientes, cuando están presentes, tendrán de preferencia aproximadamente 0.10 a 2.0% en peso, de preferencia 0.10 a 0.20% en peso de la fase acuosa. Entre los excipientes adecuados para inclusión en la fase acuosa se encuentran los preservativos y detergentes. Se encontró que un preservativo especialmente adecuado es cloruro de 1- (cis-3-cloroalil) -3 , 5, 7-triaza-l-azoniaadamaniane de marca Dowicil 2000®, fabricado por Dow Chemical. Otro preservativo apropiado que puede encontrarse en ciertas formulaciones es el cloruro de bencetonio. Tween® 80 se encuentra entre los detergentes farmacéuticamente aceptables tradicionales.

También, la fase acuosa puede contener un solvente orgánico soluble en agua como, de manera enunciativa más no limitativa, alcoholes polihídricos incluyendo glicerina, glicol de propileno, glicol de polipropileno, glicol de trietileno, glicol de polietileno, dietilen-glicol-monoetil-éter, etc.; alcoholes como los alcoholes de bencilo, etc.; éteres; cetonas; esteres y esteres de glicerina como monoacetina, diacetina, ácido glicerosfosfórico, etc.; y varios hidrocarbonos aromáticos y alfáticos, como los fluocarbonos . Sin embargo, en una modalidad preferida de la invención, no hay un solvente orgánico en la fase acuosa.

Queda en el entendido que el término "aproximadamente" utilizado en la presente invención para describir las cantidades de los ingredientes individuales presentes en la formulación incluye las ligeras desviaciones de las cantidades aquí señaladas, ya que se pretende que tales desviaciones estén dentro del alcance de la presente invención de tal manera que no sufran un cambio, la utilidad o eficiencia de las formulaciones se describen aquí.

La tabla I resume algunas de las formulaciones preferidas ejemplares de esta invención: Tabla I Formulaciones de liposomas Las formulaciones de la invención también pueden contener otros ingredientes los cuales son muy conocidos en la materia de formulación. Sin embargo, la invención también abarca una formulación en la que la fase lípida está compuesta fundamentalmente de 0.005 a 50.0% en peso de sustancia activa, 10.0 a 70.0% en peso de fosfolípidos, 0 a 70.0% en peso de portador farmacéutico, 0 a 20.0% en peso de antioxidante, y 0 a 12% en peso de uno o más agentes modificadores; más preferible que está compuesto básicamente de 0.005 a 7.0% en peso de sustancia activa, 25.0 a 45.0% en peso de fosfolípidos, 40.0 a 60.0% en peso de portador farmacéutico, 1.0 a 15.0% en peso de antioxidante, y 0.01 a 4.0 % en peso de agente o agentes modificadores.

De forma semejante, la fase acuosa puede estar compuesta básicamente de 93.0 a 100.0% en peso de solución acuosa, 0 a 2.0% en peso de excipientes y 0 a 5.0% en peso de sustancias activas; más preferible de 93.0 a 99.90% en peso de solución acuosa y 0.10 a 0.20% en peso de excipientes.

Una formulación particularmente útil para emplearse en los métodos de la invención es una composición que está compuesta por vesículas lípidas que tienen ivermectina encapsulada dentro de las mismas en una cantidad que fluctúa de aproximadamente 0.001 a 10.0% en peso de la composición total . Las composiciones particularmente preferidas se forman como suspensiones y contienen ivermectina como la sustancia activa en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 0.001 a 0.1% en peso del total de la formulación. De preferencia, tales formulaciones contienen ivermectina como sustancia activa en una cantidad dentro el rango de aproximadamente 0.01 a 1.0% en peso de la fase lípida, de preferencia con 0.1 a 1.0% en peso de la fase lípida.

Normalmente, la ivermectina (grado de farmacopeico) es por lo menos 80% en peso de 22 , 23-dehidroavermectina B?a, y no más de 20% en peso de 22 , 23-dihydroavermectin Blb, es decir 80-100% en peso del primero y 0-20% en peso del segundo. En la Tabla II se describe una formulación preferida, en la que los componentes de las formulaciones se describen, tanto como un porcentaje en peso de su fase respectiva (lípida o acuosa) y como un porcentaje en peso de la formulación total. Esta formulación puede elaborarse por medio de métodos conocidos en la técnica. El método utilizado para elaborar las formulaciones utilizadas en el Ejemplo I consiste en añadir ivermectina (grado de grado de farmacopeico) , fostatidilcolina de soja (PH-90H y PH-80H) , colesterol (Sigma Chem. Co . ) y acetato de Vitamina E (Spectrum Chemical Co . ) al etanol. Esta fase lípida se calentó a 55-65°C y se agitó suavemente hasta obtener una solución limpia, la cual se mantuvo a la temperatura prescrita. Se incorporó cloruro de bencetonio (Spectrum Chemical Co . ) al agua estéril (Baxter) y la fase acuosa resultante se calentó a 50-65°C y se mantuvo en la temperatura deseada. Después, la fase lípida se inyectó en la acuosa, mientras que se agitaba. Otras formulaciones de la presente invención puede elaborarse en una forma semejante .

Tabla II Ejemplo de formulación de liposomas tópica de 0.1% en peso En una modalidad preferida de la invención, la formulación de liposomas de la sustancia activa para el tratamiento de las condiciones antes expuestas se elabora para administrarse tópica o percutáneamente . Por ejemplo, en el tratamiento de infestación de piojos, una formulación de liposomas que contiene ivermectina conforme a la invención se aplicaría tópicamente al pelo o al cuero cabelludo del animal infestado. En otra modalidad, la formulación también puede contener un regulador de crecimiento de plagas como el piriproxifen. Otro ejemplo es la aplicación tópica de la ivermectina a las orejas de un animal que sufre de una infestación de ácaros. Sin embargo, queda en el entendido que puede emplearse cualquier modo farmacéuticamente aceptable de administración. Por ejemplo, la administración puede llevarse a cabo a través de cualquier vía sistémica o local aceptada: vía oral parentelar (en particular en el caso de formulaciones para lactantes) , intravenosa, nasal, inhalación bronquial (es decir formulación en aerosol), etcétera. La administración por el recto en forma de supositorio es particularmente recomendada para la liberación de sustancias activas que se centran en los parásitos intestinales. La administración oral en el caso de animales, sin incluir al ser humano, consiste de preferencia en la adición de la formulación de liposomas de la sustancia activa en el alimento o el agua que beben. En el caso de las plantas la formulación se rocía en el o las áreas infestadas, por ejemplo.

La formulación de liposomas de la sustancia activa puede encontrarse en forma sólida, semisólida o líquida o formas de dosificación en aerosol, por ejemplo tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, líquidos, lociones, soluciones, emulsión, inyectables, suspensiones, supositorios, aerosoles o similares. Asimismo, la formulación de la invención puede administrarse en formas de dosificación de liberación continua o controlada, incluyendo las inyecciones de depósito, bombas osmóticas, pildoras, parches transdermales (incluyendo electrotrasportación) , y similares, para la administración prolongada de la sustancia activa a una velocidad determinada, de preferencia en formas de dosificación por unidad apropiada para una administración sencilla de dosificaciones precisas.

Dependiendo de la forma de dosificación recomendada, la composición de la invención puede incluir otros portadores farmacéuticos tradicionales, excipientes, otros agentes medicinales, adyuvantes, etc. Los portadores pueden elegirse de entre varios aceites, como los del petróleo o de origen animal, vegetal o sintético (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soja, aceite mineral, aceite de ajonjolí, entre otros. Son portadores líquidos preferidos el agua, salino, dextrosa acuosa y glicoles, en particular las soluciones inyectables. Otros portadores farmacéuticos adecuados son almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de magnesio, estereato de sodio, monoestearato de glicerina, cloruro de sodio, leche descremada en seco, glicerina, glicoles —glicol de propileno, glicol de polietileno, éteres de glicol, poliglicoles y compuestos similares— agua, alcoholes de peso molecular bajo (C?-6) -el etanol, alcohol cetílico, alcohol estearílico y otros compuestos similares- y semejantes. Asimismo, la formulación de la invención contiene de preferencia un antioxidante como, de manera enunciativa mas no limitativa, tocoferol, en particular la Vitamina E (a-tocoferol) y derivados del tocoferol, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, etcétera. Otros portadores farmacéuticos y sus formulaciones pertinentes se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin.

Si se desea, la formulación de liposomas que se va a administrar puede también contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas como los agentes humectantes o emulsificantes, agentes reguladores de pH y semejantes, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, trietanolaminoleato, etcétera.

Como ya se mencionó, es posible recurrir a la administración por vía oral para liberar la formulación de liposomas de la sustancia activa utilizando un régimen apropiado de dosificación diaria que puede ajustarse de acuerdo al grado de aflicción. En el caso de administración por vía oral, una composición no tóxica y farmacéuticamente aceptable se forma gracias a la incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente empleados, por ejemplo los grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, povidona, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa de sodio croscarmeloso, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Tales composiciones se encuentran en suspensiones de solución, dispersibles, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación continua y semejantes.

Así como ya se mencionó, las formulaciones de liposomas pueden tener la forma de una cápsula, suspensión líquida, pildora o tableta y, en consecuencia, la formulación presentará, junto con la sustancia activa, un diluyente como la lactosa, la sacarosa, el fosfato dicálcico, agua y semejantes; un desintegrante como sodio, almidón o derivados de los anteriores; un lubricante como el estearato de magnesio y semejantes; y un aglutinante como almidón, polivinilpirrolidona, goma de acacia, gelatina, celulosa y sus derivados, así como otros semejantes. También puede o no contener un preservativo como el cloruro de bencetonio y similares .

Las formulaciones de liposomas líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, elaborarse al disolver, dispersar, etcétera la sustancia activa (por ejemplo aproximadamente 0.5 a 20.0% en peso) y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, como agua, salino, dextrosa acuosa, glicerina, glicoles, etanol, y otros semejantes, para formar de este modo una solución o suspensión. En caso de que se requiera, la formulación de liposomas que se va administrar puede también contener cantidades menores de sustancias no tóxicas auxiliares como los agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsificantes o agentes solubilizadores o intensificador de solubilidad, agentes reguladores de pH y similares, como el acetato sódico, citrato sódico, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina, polioxietileno, monolaurato de sorbitán, o estearato, oleato de trietonolamina, etc. Para los expertos en la materia, los métodos reales para preparar tales formas de dosificación son muy conocidos o serán evidentes. La formulación que se administrará estará compuesta, en cualquier caso, por una cantidad efectiva de sustancia activa para aliviar los síntomas del sujeto que va recibir el tratamiento. En el caso de la administración por vía oral a niños, se prefiere la formulación líquida (como un jarabe o una suspensión) .

En el caso de una forma de dosificación sólida, la solución o suspensión, en por ejemplo carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos, se encapsula de preferencia en una cápsula de gelatina. En el caso de una forma de dosificación líquida, la solución, por ejemplo en un glicol de polietileno, puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua, para que se mida con facilidad para la administración.

Otra alternativa es que las formulaciones orales líquidas o semisólidas pueden prepararse al disolver o dispersar la o las sustancias activas en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, éster de aceites vegetales, triglicéridos, esteres de propilenglicol (por ejemplo carbonato de propileno) y semejantes, así como encapsular estas soluciones o suspensiones en cubiertas suaves de una cápsula de gelatina .

En términos generales, la administración parental de las formulaciones de liposomas de la invención se caracteriza por inyecciones subcutáneas, intramuscular o intravenosa y puede abarcar inyecciones intradérmicas o intraperitoneales así como la inyección intraesternal o técnicas de infusión. Las formulaciones inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea en soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de la inyección o como emulsiones. Entre los excipientes recomendables se descartan el agua, salina, dextrosa, glicerina, etanol o semejantes. Además, si se desea, las formulaciones de liposomas que van a administrarse pueden contener cantidades menores de sustancias no tóxicas auxiliares conforme se describe en la presente invención.

La sustancia activa puede administrarse parentalmente, por ejemplo, al incorporar la sustancia activa a una formulación de liposomas, inmediatamente después la dispersión en el fluido de infusión aceptable. Una dosis diaria típica de la sustancia activa puede administrarse por medio de una infusión o de una serie de infusiones en intervalos periódicos. En el caso de la administración parenteral, existen soluciones particularmente adecuadas de una sustancia activa en formas solubles en el agua, por ejemplo sales solubles en agua, o suspensiones acuosas para inyección que contienen sustancias intensificadores de viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextran, y, si se desea, estabilizadores. La sustancia activa, opcionalmente junto con excipientes, también puede encontrarse en forma de liofilisato y elaborarse en una solución previa a la administración parenteral al añadir solventes apropiados. Por lo regular, la composición comprenderá 0.02-8.0% en peso de la sustancia activa en solución.

Un enfoque previsto más reciente para la administración parenteral recurre a la implantación de un sistema de liberación lenta o liberación continua, de manera que el nivel de dosificación se mantiene. Consúltese, por ejemplo, La patente de los Estados Unidos No. 3,710,795, que se tiene por reproducida como si se incorporase a la letra.

La administración por aerosol es un medio efectivo para liberar una formulación de liposomas directamente al tracto respiratorio y ofrece las siguientes ventajas: sortea los efectos de la degradación enzimática, la poca absorción del tracto gastrointestinal o la pérdida de la sustancia activa debido a los efectos hepáticos del primer paso; administra sustancias activas que de otra manera podría no alcanzar los sitios objeto en el tracto respiratorio debido a su tamaño molecular, carga o afinidad a los sitios extrapulmonares; provee una rápida absorción dentro del cuerpo a través de los alvéolos pulmonares; y evita exponer a otros sistemas de órganos a la sustancia activa, lo que es importante ya que la sustancia activa podría causar daños colaterales negativos.

Existen tres tipos de dispositivos farmacéuticos de inhalación, inhaladores nebulizadores, inhaladores de dosis medida y inhaladores en polvo seco. Los dispositivos nebulizadores producen un flujo de aire que causa que la formulación de liposomas de la sustancia activa se suspenda en forma de vaporización que viaja dentro del tracto respiratorio del paciente debido a la inhalación. Normalmente, los inhaladores de dosis medida tienen la formulación de liposomas de la sustancia activa embalada junto con un gas comprimido y, después de accionar el dispositivo, descarga una cantidad determinada de la sustancia activa por medio del gas comprimido, teniendo en consecuencia un método confiable para administrar una cantidad específica de una o varias sustancias activas. Los inhaladores en polvo seco administran la sustancia activa en forma de un polvo de flujo libre que puede dispersarse en el flujo de aire del paciente durante la respiración por medio del dispositivo. Con el fin de lograr un polvo de flujo libre, la sustancia activa se formula con un excipiente, como la lactosa. Una cantidad determinada de la sustancia activa se almacena en una cápsula y se administra al paciente al accionar el dispositivo. Todos los métodos antes mencionados pueden utilizarse para administrar la presente invención.

En el caso de una administración sistémica por medio de supositorios, los aglutinantes y portadores convencionales son, por ejemplo, glicoles de polietileno o triglicéridos -PRO 1000 (96%) y PEG 4000 (4%) . Estos supositorios pueden formarse a partir de mezclas que contienen la sustancia activa en un rango de aproximadamente 0.5 a 10% en peso, de preferencia de aproximadamente 1 a 2% en peso.

Asimismo, la formulación de liposomas de la invención puede administrarse vía transdérmica (este término se refiere a la liberación de agentes terapéuticos a través de superficies y membranas corporales, incluyendo de manera enunciativa mas no limitativa, membranas bucales y mucosas, tejidos corporales y piel (epitelio y estrato córneo), y de preferencia contendrá una cantidad efectiva de un intensificador de permeabilidad. La liberación transdermal puede llevarse a cabo utilizando diversas maneras, por ejemplo a través de la aplicación tópica de una formulación como una loción o a través de un sistema de liberación de sustancias activas transdermal o electrotransportado.

Un método preferido de administración de la formulación de liposomas de la invención es tópicamente, y sin ninguna permeabilidad de la sustancia activa en o a través de la piel (por ejemplo, cuero cabelludo, orejas, etc.) o cualquier otra superficie corporal (por ejemplo mucosa, bucal, etc.), es decir la sustancia activa es efectiva en la piel o cualquier otra superficie corporal. La formulación de liposomas que se va a aplicar al paciente conforme a este método puede variar en un amplio espectro dependiendo del sitio específico de la aplicación y la duración deseada del efecto. Por lo general, un método que administra una sustancia activa en la formulación de la invención comprende la etapa de aplicación de una formulación de liposomas que contiene sustancias activas a la piel o pelo de un animal, dicha aplicación que es de aproximadamente 0.005 a 0.5 gramos de formulación con liposoma por centímetro cuadrado de superficie debería ser suficiente, con una cantidad de entre 0.01 a 0.05 g/cm2 que es muy útil en muchos casos. Las formulaciones de liposomas de la presente invención pueden también aplicarse de forma tópica por oclusión para obtener un mayor efecto.

Las composiciones descritas en el presente documento tienen una amplia variedad de usos en el tratamiento contra plagas y los problemas ocasionados por las mismas. Una modalidad de la invención se relaciona con un método para tratar una infestación de plaga que consta de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un pesticida encapsulado dentro de las vesículas lípidas de una formulación de liposomas que contiene aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa. La formulación puede administrarse al aplicar la formulación cerca de las infestaciones de plagas tales como una aplicación tópica en la piel infectada, por ejemplo en el cuero cabelludo o dentro de las orejas. También la formulación puede administrarse de forma oral o rectal en una forma de dosificación apropiada para el tratamiento de infestaciones internas de plagas. De igual manera esta invención tiene como objetivo liberar un pesticida para el tratamiento de infestaciones de insectos como vibrio vulnifica .

Una formulación semejante con un regulador de crecimiento de plagas encapsulado en vesículas lípidas puede utilizarse en un método para controlar una población de plagas. Además, una formulación semejante con un repelente de plagas encapsulado en vesículas lípidas puede emplearse en un método para repeler plagas. Este método es especialmente útil en repeler plagas como nigua, pulgas, mosquitos, jejenes picadores y moscas, al liberar un repelente de plagas adecuado .

En una modalidad preferida de la invención, las infestaciones parasitarias se tratan con la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de ivermectina encapsulada dentro de las vesículas lípidas de una formulación de liposomas. De preferencia, la cantidad de ivermectina en la que se encuentra fluctúa de aproximadamente 0.001 a 10.0% en peso de dicha composición. Por ejemplo, de manera enunciativa mas no limitativa, esta invención tiene como propósito utilizarse para libera ivermectina en el tratamiento de tales infestaciones parasitarias, por ejemplo piojos, incluyendo aquellos que infestan a los seres humanos como el Pediculus humanus capi tis, Pediculus humanus corporis y Phthirus pubis (piojos de cangrejo) ; ácaros; y Sarcoptes scabiei . En particular, la ivermectina es muy útil en el tratamiento de infestaciones de piojos ya que se considera que la ivermectina mata no sólo el piojo adulto sino también afecta la viabilidad de los huevecillos. Sin embargo, la formulación también puede incluir un regulador de crecimiento de plagas tales como el piriproxifen que tiene como objetivo específico la etapa juvenil. Por lo tanto, la infestación puede erradicarse en una aplicación de la formulación de liposomas que contiene ivermectina de la invención. Las terapias actuales son efectivas sólo para matar los piojos adultos, por lo que se requiere tratamientos posteriores para matar la generación incubada.

En consecuencia, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de la sustancia activa que, cuando se administra a un animal que lo requiere, es suficiente realizar el tratamiento (como ya se definió) en forma de regulador de crecimiento de plagas, repelente de plagas o insecticida como un antihelmíntico, insecticida o acaricida. La cantidad que integra una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo de la condición o enfermedad y su gravedad, y el animal que va a someterse al tratamiento, su peso, edad, etc., pero puede determinarse por cualquier especialista en la materia y con el conocimiento sobre esta descripción.

Además, el término, "tratamiento" como se utiliza en el presente documento hace referencia al tratamiento de una enfermedad de un animal, en particular el ser humano, e incluye: (i) prevención de la ocurrencia de una enfermedad que un sujeto pueda estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no se le diagnostica; (ii) inhibición de la enfermedad, es decir detención de su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad, es decir causar la regresión de la enfermedad .

Más específicamente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluye una cantidad efectiva que regula el crecimiento de plagas, una cantidad efectiva de pesticida y una cantidad efectiva de repelente de plagas, dependiendo de la aplicación particular para la cual la formulación está se está utilizando. Normalmente, la eficacia de la formulación se determinará por el efecto sobre las plagas, por ejemplo el grado de mortalidad, y la prevención de efectos negativos respecto al animal bajo tratamiento. De preferencia, una cantidad efectiva que regula el crecimiento de plagas es una cantidad de la formulación de liposomas, más específicamente la sustancia activa, en donde se logra regular 90% o más el crecimiento de plagas. De igual manera, una cantidad efectiva de pesticida es una cantidad de la formulación de liposomas, más específicamente la sustancia activa, donde se logra 90% o más de mortalidad de plagas. Una cantidad efectiva de repelente de plagas es una cantidad de la formulación de liposomas, más específicamente la sustancia activa, en donde se repele 90% o más de las plagas del animal en tratamiento.

Como ya se mencionó, también se monitorea la eficacia en la medida que se evitan efectos negativos en el animal que está en tratamiento. En consecuencia, la cantidad de formulación de liposomas o sustancia activa utilizada en los métodos de la invención cumple los criterios mencionados de regulación del crecimiento, mortalidad o capacidad de repeler, y de preferencia no presenta efectos negativos para el animal que está en tratamiento.

Por lo general, una dosis diaria es de aproximadamente 0.01 a 100.0 mg/kg. del peso corporal, de preferencia de aproximadamente 0.1 a 64.3 mg/kg. del peso corporal, más usual de aproximadamente 0.3 a 43.0 mg/kg. del peso corporal. Por lo tanto, en el caso de una persona con un peso de 70 kg., el rango de dosificación diaria sería de 0.7 mg a 7 g, de preferencia de aproximadamente 7.0 mg a 4.5 g, y aún más preferible de aproximadamente 21 mg a 3.0 g. La cantidad de sustancia activa administrada dependerá, por supuesto, del sujeto y el estado de la enfermedad que se está tratando, la gravedad de la aflicción, la manera y el horario de administración y el criterio del médico. Esta optimización del uso cae dentro del alcance de cualquier especialista en la materia.

Una dosificación adecuada se ejemplifica por medio de un método para administrar tópicamente la ivermectina que comprende la etapa de aplicación de una formulación de liposomas que contiene ivermectina a la piel o pelo de un animal, en la que la aplicación es de aproximadamente 0.005 a 0.5 gramos de formulación por centímetro cuadrado de piel, de preferencia de aproximadamente 0.01 a 0.05 gramos de formulación por centímetro cuadrado de piel.

Otra modalidad de la invención se relaciona con un artículo de fabricación que comprende un contenedor junto con las instrucciones y/o etiqueta en la que se señale que la composición objeto puede emplearse en el control de plagas, es decir, que puede utilizarse en forma de regulador de crecimiento de plagas, repelente de plagas o pesticida, y tiene una composición que está formada por vesículas lípidas con por lo menos un regulador de crecimiento de plagas, repelente de plagas o pesticida encapsulado en las mismas, en donde la composición comprende aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa. Las instrucciones y/o la etiqueta brindaría información sobre los métodos para administrar la composición, la forma de dosificación, cualquier contraindicación, información relacionada con el almacenamiento adecuado del artículo, etcétera. Por lo general, la cantidad del regulador de crecimiento de plagas, el repelente de plagas o el pesticida fluctúa desde aproximadamente 0.001 a 10.0% en peso de la composición. En una modalidad, el pesticida es ivermectina. La composición puede contener una o más sustancias activas adicionales.

Ejemplos Los siguientes ejemplos se proporcionan con el objeto de facilitar a los expertos en la materia la comprensión y práctica de la presente invención. No obstante no deberán considerarse como factores límites del alcance de la invención, sino solamente como casos que se dan a modo de ilustración de la misma. Queda en el entendido que todas las partes, porcentajes y proporciones a las que se hace referencia en el presente y en las reivindicaciones son por peso a menos que se indique lo contrario.

Ejemplo I Las siguientes pruebas se llevaron a cabo para establecer la dosificación, eficacia y seguridad de la ivermectina en una suspensión con liposomas en el tratamiento de ácaros (Otodectes cynotis) en las orejas de gatos. Se evaluaron cuatro formulaciones: formulaciones de liposomas que contiene ivermectina con control (salino), 0.001%, 0.01% y 0.1% en peso. Las composiciones de formulación se describen en la Tabla III: Tabla III Formulaciones de liposomas que contiene ivermectina de 0.001, 0.01 y 0.1% en peso Valoración de dosis/Estudio de confirmación Se eligieron infestaciones naturales de ácaros en orejas de 48 gatos para incluirlas dentro de uno de los cuatro grupos en tratamiento; cada uno compuesto por doce gatos. Los gatos se examinaron respecto a la presencia de ácaros vivos en orejas el día 0. Una sola aplicación de 0.5 ml de Control (salino), 0.001% en peso, 0.01% en peso o 0.1% en peso de una formulación de liposomas que contiene ivermectina se administró en cada canal de las orejas. Las orejas de estudio no se limpiaron antes del tratamiento y los gatos estuvieron en observación cada hora durante las cuatro primeras horas siguientes a la dosificación y diariamente después de transcurridas las mismas. Una vez más los gatos se examinaron en el día 7 respecto a la presencia de ácaros vivos en orejas. Durante el estudio, no se observó ninguna reacción adversa importante. Debido a los resultados muy favorables del tratamiento, el procedimiento estadístico señalado en el protocolo no se llevó a cabo. El índice de curación para los grupos de Control, 0.001% en peso, 0.01% en peso y 0.1% en peso fueron de 17%, 100%, 92%, y 100%, respectivamente.

A continuación se encuentran los resultados Tabla IV Número de atos con resultados ositivos/Número total de Con base en la eficacia probada de los tres niveles de dosificación analizados, se eligió la dosis de 0.01% como la dosis efectiva para el Estudio de Seguridad de Animales Objetivo y Prueba en el Campo Clínico. Esta decisión se fundamento en diversos factores, que se señalan a continuación: la seguridad no es un factor debido dado que la dosis de ivermectina liberada en el gato con el uso de la suspensión de liposomas (dando por hecho una absorción de 100%) fue de 100 µg. Esta dosis es mucho menor a la dosis aprobada de ivermectina (Heartguard para gatos) que libera 55µg o 65µg de ivermectina cuando se administra vía oral. También, después de la aprobación de Animal Drug Availability Act of 1996 (Ley de 1996 sobre la Disponibilidad de Medicamentos para Animales) , el objetivo de la determinación de la dosis ya no es el de encontrar la dosis efectiva, sino la de encontrar una dosis segura y efectiva. En consecuencia, se considera que el uso de 0.01% en peso de formulación de liposomas que contiene ivermectina cumple con este propósito ya que mostró una eficacia de 92% cuando se comparó con el grupo de Control .

Estudio de Seguridad de Animales Objetivo 24 gatitos de aproximadamente 24 semanas se asignaron a cuatro grupos de tratamiento. Un grupo se empleó como el grupo de Control sin recibir tratamiento mientras que los otros grupos recibieron niveles de tratamiento IX, 3X y 5X durante tres días consecutivos. Una sola aplicación de 0.5 ml de 0.01% en peso de formulación de liposomas que contiene ivermectina se administró en consecuencia a los grupos IX, 3X y 5X. Por ejemplo, el grupo 3X recibió la dosificación tres veces por día durante tres días. Las orejas de los animales sujeto se examinaron todos los días en busca de señales de irritación. En el día 10, se tomó una muestra de biopsia del antehélix de la oreja derecha y de la izquierda de cada uno de los animales para histopatología.

El estudio concluyó que la sustancia de prueba (0.01% en peso de formulación de liposomas que contiene ivermectina) no produjo ningún efecto adverso cuando se administró en las orejas de los gatitos de cuatro semanas por tres días consecutivos en una tasa de dosis de hasta 5X del nivel normal de tratamiento.

Exámenes clínicos controlados Este estudio consistió en dos visitas a una clínica veterinaria. En la primera visita, se revisaron los requisitos de estudio y se llevó a cabo un examen físico integral por el veterinario a cargo de cada animal candidato, que presta una especial atención a los síntomas clínicos de la infestación de ácaros en orejas (eritema, prurito y acumulación de cerilla en los oídos) . Se evaluaron los hisopos de los oídos con o sin ácaros. Cuando se detectó la presencia de ácaros se administró el tratamiento con 0.5 ml de 0.01% en peso de formulación de liposomas que contiene ivermectina. En la segunda visita (de 7 a 10 días posteriores al tratamiento) , se examinaron las orejas en busca de síntomas clínicos de infestación de ácaros y se evaluaron los hisopos para registrar la presencia o ausencia de los ácaros.

Un total de 160 gatos infestados con ácaros en las orejas se integraron al estudio. De estos 160 sujetos de estudio, un total de 21 se excluyeron del análisis final, debido a la desviación del protocolo. A continuación se encuentran los resultados final : Tabla V Número de atos con resultados positivos/Número total de Este estudio demostró que 0.5 ml de 0.01% en peso de la formulación de liposomas que contiene ivermectina tuvo una eficacia de 94% en el tratamiento de ácaros de oreja (Otodectes cynotis) en gatos cuando se comparó con el grupo de Control .

Ejemplo 2 Se llevaron a cabo las siguientes pruebas con el fin de establecer la dosificación, eficacia y seguridad de la ivermectina en una suspensión de liposomas como un tratamiento para piojos adultos corporales (Pediculus humanus) en seres humanos. Se evaluaron seis formulaciones respecto a su eficacia en contra de los piojos: NIX®, una formulación de permetrina de 1.0% en peso comercialmente disponible por Warner Lambert, RID®, una formulación de permetrina de 0.3% en peso comercialmente disponible por Pfizer; y Control, formulaciones de liposomas que contiene ivermectina de 0.001% en peso, de 0.01% en peso y de 0.1% en peso, como se describe en la Tabla VI.

Tabla VI Control, 0.001%, 0.01% y 0.1% en peso Formulaciones de liposomas que contiene ivermectina Los métodos de prueba se realizaron conforme a lo descrito en ASTM E938-83 para la "Standard Test Method For Effectiveness of Liquid, gel or Cream Insecticides Against Adult Human Lice" (Método estándar de pruebas para la efectividad de insecticidas líquidos, en gel o en crema en contra del piojo adulto en seres humanos) , que se tiene por reproducida como si se insertase a la letra. Se incubaron los piojos, se permitió que se alimentarán del abdomen rasurado de conejos huéspedes (conejos blancos de Nueva Zelanda) y posteriormente se evaluaron a los 17+1 días de edad.

Luego se colocaron los piojos en un contenedor de ensayo, que se sumergió en la formulación de insecticida por evaluarse (productos NIX® y RID®, Control, 0.001 % en peso, 0.0 1% en peso o 0.1% en peso de la formulación de liposomas que contiene ivermectina) . Se mantuvieron los piojos en el pesticida durante 1, 4 o 10 minutos, después se colocó el contenedor en agua destilada y se agitó. Se quitó el contenedor y los piojos se enjuagaron en agua. Luego se trasladaron a una incubadora y se evalúo el índice de mortalidad una hora y 24 horas después del tratamiento.

Tabla VII Mortalidad promedio en un medio correcto Cuando las formulaciones se lavaron y enjuagaron después de diez minutos de inmersión, NIX® y 0.1% en peso de la formulación de liposomas que contiene ivermectina dan como resultado un índice de mortalidad de 100% en 24 horas después de la inmersión y enjuague con agua. Incluso el producto RID®, aunque inferior en términos estadísticos al producto NIX® y 0.1% en peso de la formulación, arrojó un índice de mortalidad satisfactorio de 94.7%.

De igual manera 0.01% en peso de la formulación de liposomas que contiene ivermectina provee un índice de mortalidad de 100% en 24 horas después de la inmersión cuando la formulación no se lavó ni enjuagó y mostró una eficacia menor (sólo 38.1% de mortalidad en +24 horas) cuando se lavaron y enjuagaron los piojos.

La 0.01% en peso de la formulación de liposomas que contiene ivermectina fue la menos efectiva dado que sólo dio como resultado una mortalidad de 17.5%, incluso sin lavar y enjuagar.

Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación de liposomas representativa en el caso de la administración de una sustancia activa de la invención.

Tabla VIII Solución acuosa de cloruro de sodio (0.45% en peso) y bicarbonato de sodio (0.65% en 87 .26g peso) Se disolvieron la sustancia activa, la fosfatidilcolina de soja y el acetato de tocoferol en una solución solvente de metanol de cloroformo (2:1 v/v) en un matraz con forma de pera con lOOg de cuentas pequeñas de vidrio. El solvente se evaporó en un evaporizador giratorio a 30°C a una presión reducida hasta que se obtuvo una película delgada y suave del lípido y la ivermectina en la superficie de las cuentas de vidrio y la pared del matraz. La película lípida resultante se hidrató a 55°C utilizando la solución de cloruro sódico y bicarbonato de sodio en un agitador de ambiente durante 30 minutos. Se incorporó la hidroxipropilmetilcelulosa a la formulación dentro de los cinco segundos después de que se mezcló la película lípida y la solución acuosa.

Ejemplo 4 Este ejemplo expone la preparación de una formulación de liposomas representativa respecto a la administración de una sustancia activa de la invención.

Tabla IX El método de la preparación fue básicamente el mismo al que se describió en el Ejemplo 3. Se añadió Tween® 80 después del producto de liposomas.

Si bien la presente invención se describió haciendo referencia a modalidades específicas de la misma, los expertos en la materia deberán entender que pueden hacerse diversos cambios y pueden sustituir equivalentes sin alejarse del alcance de la invención. Además, muchas modificaciones pueden llevarse a cabo con el fin de adaptarla a una situación especial, material, composición del problema, etapa o etapas del proceso, al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. El propósito de tales modificaciones es permanecer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la presente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición de liposomas que contiene 0.001 a 10.0% en peso de por lo menos una sustancia activa elegida del grupo que está compuesto por reguladores de crecimiento de plagas, repelentes de plagas y pesticidas, dicha composición está formada por de aproximadamente 2.0 a 19.0% en peso de fase lípida y de aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicha fase lípida comprende de aproximadamente 0.005 a 50.0% en peso de sustancia activa, aproximadamente 10.0 a 70.0% en peso de fosfolípidos, aproximadamente 0 a 70.0 % en peso de portador farmacéutico, aproximadamente 0 a 20.0% en peso de antioxidante y aproximadamente 0 a 12.0% en peso de agentes modificadores.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2 en la que dicha fase lípida comprende aproximadamente 0.005 a 25.0% en peso de sustancia activa, aproximadamente 25.0 a 45.0% en peso de fosfolípidos, aproximadamente 40.0 a 60.0% en peso de portador farmacéutico, aproximadamente 1.0 a 15.0% en peso de antioxidante y aproximadamente 0.01 a 4.0% en peso de agentes modificadores.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicha fase acuosa comprende aproximadamente 0 a 2.0% en peso de excipientes, aproximadamente 0 a 5.0% en peso de sustancias activas y aproximadamente 93.0 a 100.0% en peso de solución acuosa.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 2 en la que dicho antioxidante es tocoferol o derivado del tocoferol .

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 2 en la que dicho portador farmacéutico se elige del grupo que está compuesto por glicoles y alcoholes de peso molecular bajo.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicho regulador de crecimiento de plagas es un regulador de crecimiento de artrópodos elegido del grupo que está compuesto por metopreno, piriproxifen, lufenurón y ciromazina.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicho repelente de plagas se elige del grupo que está compuesto por citronela, ftalato de dimetilo, carbato de dimetilo, etohexadiol , dietiltoluamida, indalone, benzoato de bencilo, 2-etil-l , 3-hexanediol y cumarina.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicho pesticida se elige del grupo que está compuesto por insecticidas, parasiticidas, ectoparasiticidas, acaricidas, insecticidas y antihelmínticos.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 9 en la que dicho pesticida se elige del grupo que está compuesto por ivermectina, benzoato de bencilo, clorofenotano, crotamitón, lindano, sulfuro precipitado, piretro, rotenona y aletrina .

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10 en la que dicho pesticida es ivermectina.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 10 la cual además abarca un regulador de crecimiento de plagas.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicha fase lípida conste básicamente de 0.005 a 50.0% en peso de sustancias activas, 10.0 a 70.0% en peso de fosfolípidos, 0 a 70.0% en peso de portador farmacéutico, 0 a 20.0% en peso de antioxidante y 0 a 12.0% en peso de agentes modificadores; y dicha fase acuosa está compuesta básicamente por 0 s 2.0% en peso de excipientes, 0 a 5.0% en peso de sustancias activas y 93.0 a 100.0% en peso de solución acuosa.

14. Una composición farmacéutica de liposomas que está compuesta por (a) una fase lípida que contiene fosfolípidos y por lo menos una sustancia activa y (b) una fase acuosa que comprende una solución acuosa; dicha sustancia activa que se elige del grupo que está compuesto por reguladores de crecimiento de plagas, repelentes de plagas y pesticidas.

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14 que contiene aproximadamente 2.0 a 18.0 % en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0 % en peso de fase acuosa.

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 15 en la que dicha fase lípida contiene aproximadamente 0.005 a 50.0% en peso de sustancia activa, aproximadamente 10.0 a 70.0 % en peso de fosfolípidos, aproximadamente 0 a 70.0% en peso de portador farmacéutico, aproximadamente 0 a 20.0 % en peso de un antioxidante y aproximadamente 0 a 12.0% en peso de agentes modificadores.

17. La composición de acuerdo con la reivindicación 15 en la que dicha fase acuosa además contiene aproximadamente 0 a 2.0% en peso de excipientes y aproximadamente 0 a 5.0% en peso de una o más sustancias activas.

18. La composición de acuerdo con la reivindicación 16 en la que dicho antioxidante es un tocoferol o un derivado de tocoferol .

19. La composición de acuerdo con la reivindicación 14 en la que dicho regulador de crecimiento de plagas es un regulador de crecimiento de artrópodos elegido del grupo que está compuesto por metopreno, piriproxifen, lufenurón y ciromazina .

20. La composición de acuerdo con la reivindicación 14 en la que dicho repelente de plagas se elige del grupo que está compuesto por citronela, ftalato de dimetilo, carbato de dimetilo, etohexadiol, dietiltoluamida, indalone, benzoato de bencilo, 2-etil-l, 3-hexanediol y cumarina.

21. La composición de acuerdo con la reivindicación 14 en la que dicho pesticida se elige del grupo que está compuesto por insecticidas, parasiticidas, ectoparasiticidas, acaricidas, insecticidas y antihelmínticos.

22. La composición de acuerdo con la reivindicación 21 en la que dicho pesticida es ivermectina.

23. La composición de acuerdo con la reivindicación 21 la cual también contiene un regulador de crecimiento de plagas.

24. Una composición que está compuesta por vesículas lípidas que tienen ivermectina encapsulada dentro de las mismas en una cantidad que fluctúa de aproximadamente 0.001 a 10.0% en peso de dicha composición.

25. La composición de acuerdo con la reivindicación 24 con ivermectina en una cantidad que fluctúa de aproximadamente 0.001 a 0. 1% en peso de dicha composición.

26. La composición de acuerdo con la reivindicación 24 que contiene aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa.

27. La composición de acuerdo con la reivindicación 26 en la que dicha fase lípida comprende de aproximadamente 0.005 a 50.0% en peso de ivermectina, aproximadamente 10.0 a 70.0% en peso de fosfolípidos, aproximadamente 0 a 70.0% en peso de portador farmacéutico, aproximadamente 0 a 20.0% en peso de antioxidante y aproximadamente 0 a 12.0% en peso de agentes modificadores .

28. La composición de acuerdo con la reivindicación 27 en la que dicha fase lípida contiene aproximadamente 0.01 a 5.0% en peso de ivermectina.

29. La composición de acuerdo con la reivindicación 27 en la que dicha fase lípida se compone de aproximadamente 25.0 a 45.0% en peso de fosfolípidos.

30. La composición de acuerdo con la reivindicación 29 en la que dichos fosfolípidos abarcan un fosfolípido de aceite de soja o una fosfatidilcolina hidrogenada.

31. La composición de acuerdo con la reivindicación 27 en la que dicha fase lípida se compone de aproximadamente 40.0 a 60.0% en peso de portador farmacéutico.

32. La composición de acuerdo con la reivindicación 31 en la que dicho portador farmacéutico se elige del grupo que está compuesto por glicoles y alcoholes de peso molecular bajo .

33. La composición de acuerdo con la reivindicación 27 en la que dicha fase lípida contiene aproximadamente 1.0 a 15.0% en peso de antioxidante.

34. La composición de acuerdo con la reivindicación 33 en la que dicho antioxidante se elige del grupo que está compuesto por tocoferol, derivado de tocoferol y a-Lipoic.

35. La composición de acuerdo con la reivindicación 27 en la que dicha fase lípida contiene aproximadamente 0.01 a 4.0% en peso de agente modificador.

36. La composición de acuerdo con la reivindicación 35 en la que dicho agente modificador es colesterol.

37. La composición de acuerdo con la reivindicación 26 en la que dicha fase acuosa contiene aproximadamente 0 a 2.0% en peso de excipientes, aproximadamente 0 a 5.0% en peso de sustancias activas y aproximadamente 93.0 a 100.0% en peso de solución acuosa.

38. La composición de acuerdo con la reivindicación 37 en la que dicha solución acuosa es agua estéril o solución acuosa reguladora.

39. La composición de acuerdo con la reivindicación 38 en la que dicho excipiente es cloruro de 1- (cis-3-cloroalil) -3 , 5 , 7-triaza-l-azoniaadamaniane o cloruro de bencetonio.

40. La composición de acuerdo con la reivindicación 24 que comprende fosfolípidos, etanol, tocoferol o un derivado de tocoferol, colesterol, agua y cloruro de bencetonio.

41. La composición de acuerdo con la reivindicación 24 en la que la fase lípida está compuesta básicamente de 0.005 a 50.0% en peso de sustancias activas, 10.0 a 70.0% en peso de fosfolípidos, 0 a 70.0% en peso de portador farmacéutico, 0 a 20.0% en peso de antioxidante y 0 a 12.0% en peso de agentes modificadores; y dicha fase acuosa comprende fundamentalmente de 0 a 2.0% en peso de excipientes, 0 a 5.0% en peso de sustancias activas y 93.0 a 100.0% en peso de solución acuosa.

42. La composición de acuerdo con la reivindicación 24 que además comprende una o más sustancias activas elegidas de los grupos compuestos por reguladores de crecimiento de plagas, repelentes de plagas y pesticidas.

43. Un método para tratar una infestación de plaga que consta de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un pesticida encapsulado dentro de las vesículas lípidas de una formulación de liposomas que contiene aproximadamente 2.0 a 19.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa.

44. El método de acuerdo con la reivindicación 43 en el que dicha fase lípida contiene aproximadamente 0.005 a 50.0% en peso de pesticida, aproximadamente 10.0 a 70.0% en peso de fosfolípidos, aproximadamente 0 a 70.0% en peso de portador farmacéutico, aproximadamente 0 a 20.0% en peso de antioxidante, y aproximadamente 0 a 12.0% en peso de agente modificador; y dicha fase acuosa comprende aproximadamente 0 a 2.0% en peso de excipientes, aproximadamente 0 a 5.0% en peso de sustancias activas y aproximadamente 93.0 a 100.0% en peso de solución acuosa.

45. El método de acuerdo con la reivindicación 44 en el que dicha fase lípida contiene 0.005 a 25.0% en peso de pesticida.

46. El método de acuerdo con la reivindicación 44 en el que dicho pesticida se administra por vía tópica.

47. El método de acuerdo con la reivindicación 44 en el que dicho pesticida se administra por vía oral o rectal .

48. El método de acuerdo con la reivindicación 43 en el que dicho pesticida se elige del grupo que está compuesto por insecticidas, parasiticidas, ectoparasiticidas, acaricidas, insecticidas y antihelmínticos.

49. El método de acuerdo con la reivindicación 49 en el que dicho pesticida se elige del grupo que está compuesto por ivermectina, benzoato de bencilo, clorofenotano, crotamitón, lindano, sulfuro precipitado, piretro, rotenona y aletrina.

50. El método de acuerdo con la reivindicación 49 en el que dicho pesticida es ivermectina.

51. El método de acuerdo con la reivindicación 50 en el que dicha infestación de plagas es una infestación de piojos.

52. El método de acuerdo con la reivindicación 51 el cual comprende también la administración de un regulador de crecimiento de plagas que encuentra dentro de dicha formulación de liposoma.

53. El método de acuerdo con la reivindicación 50 en el que dicha infestación de plagas es una infestación promedio de piojos.

54. El método de acuerdo con la reivindicación 43 en el que dicha infestación de plaga es vibrio vulnifica .

55. Un método para controlar una población de plaga que consta de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un regulador de crecimiento de plagas encapsulado dentro de las vesículas lípidas de una formulación de liposomas que contiene aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa.

56. El método de acuerdo con la reivindicación 55 en el que dicha fase lípida contiene aproximadamente 0.005 a 50.0% en peso regulador de crecimiento de plagas, aproximadamente 10.0 a 70.0% en peso de fosfolípidos, aproximadamente 0 a 70.0% en peso de portador farmacéutico, aproximadamente 0 a 20.0% en peso de antioxidante y aproximadamente 0 a 12.0% en peso de agentes modificadores; y dicha fase acuosa contiene aproximadamente 0 a 2.0% en peso de excipientes, aproximadamente 0 a 5.0% en peso de sustancias activas y aproximadamente 93.0 a 100.0% en peso de solución acuosa.

57. El método de acuerdo con la reivindicación 56 en el que dicha fase lípida contiene 0.005 a 25.0% en peso regulador de crecimiento de plagas.

58. El método de acuerdo con la reivindicación 55 en el que dicho regulador de crecimiento de plagas se administra por vía tópica.

59. El método de acuerdo con la reivindicación 55 en el que dicho regulador de crecimiento de plagas se administra por vía oral o rectal.

60. El método de acuerdo con la reivindicación 56 en el que dicho regulador de crecimiento de plagas es un regulador de crecimiento de artrópodo elegido del grupo que está compuesto por metopreno, piriproxifen, lufenurón y ciromazina.

61. Un método para repeler plagas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un repelente de plagas encapsulado dentro de las vesículas lípidas de una formulación de liposomas que contiene aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa.

62. El método de acuerdo con la reivindicación 61 en el que dicha fase lípida contiene aproximadamente 0.005 a 50.0% en peso repelente de plagas, aproximadamente 0.0 a 70.0% en peso de fosfolípidos, aproximadamente 0 a 70.0% en peso de portador farmacéutico, aproximadamente 0 a 20.0% en peso de antioxidante y aproximadamente 0 a 12.0% en peso de agente modificador; y dicha fase acuosa contiene aproximadamente 0 a 2.0% en peso de excipientes, aproximadamente 0 a 5.0% en peso de sustancias activas y aproximadamente 93.0 a 100.0% en peso de solución acuosa.

63. El método de acuerdo con la reivindicación 62 en la que dicha fase lípida comprende 0.005 a 50.0% en peso de repelente de plagas.

6 . El método de acuerdo con la reivindicación 61 en la que dicho repelente de plagas se administra por vía tópica.

65. El método de acuerdo con la reivindicación 61 en la que dicho repelente de plagas se administra por vía oral o rectal .

66. El método de acuerdo con la reivindicación 62 en la que dicho repelente de plagas se elige del grupo que está compuesto por citronela, ftalato de dimetilo, carbato de dimetilo, etohexadiol, dietiltoluamida, indalone, benzoato de bencilo, 2-etil-l, 3 -hexanediol y cumarina.

67. El método de acuerdo con la reivindicación 61 en el que dichas plagas son niguas, pulgas, mosquitos, jejenes picadores o moscas .

68. Un método para tratar infecciones parasitarias que comprende la administración de una composición compuesta por vesículas lípidas que tienen ivermectina encapsulada dentro de las mismas en una cantidad que fluctúa de aproximadamente 0.001 a 10.0% en peso de dicha composición.

69. El método de acuerdo con la reivindicación 68 en el que dicha formulación de liposomas comprende aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa.

70. El método de acuerdo con la reivindicación 69 en el que dicha fase lípida contiene aproximadamente 0.005 a 50.0% en peso de ivermectina, aproximadamente 10.0 a 70.0% en peso de fosfolípidos, aproximadamente 0 a 70.0% en peso de portador farmacéutico, aproximadamente 0 a 20.0% en peso de antioxidante, y aproximadamente 0 a 12.0% en peso de agente modificador; y dicha fase acuosa contiene aproximadamente 0 a 2.0% en peso de excipientes, aproximadamente 0 a 5.0% en peso de sustancias activas y aproximadamente 93.0 a 100.0% en peso de solución acuosa.

71. El método de acuerdo con la reivindicación 68 en el que dicha ivermectina se administra por vía tópica.

72. El método de acuerdo con la reivindicación 68 en el que dicha ivermectina se administra por vía oral o rectal.

73. El método de acuerdo con la reivindicación 71 en el que la causa de dicha infección parasitaria es la presencia de piojos, ácaros o sarna.

74. El método de acuerdo con la reivindicación 71 en la que dicha composición también contiene un regulador de crecimiento de plagas.

75. El método de acuerdo con la reivindicación 71 en la que el rango de la cantidad de dicha ivermectina es de 0.001 a 0.11% en peso de dicha composición.

76. Un método para tratar en un animal una infestación de pulgas o ácaros que comprende la etapa para aplicar por vía tópica una formulación de liposomas que contiene ivermectina a la piel o pelo del animal, dicha aplicación es de aproximadamente 0.005 a 0.5 gramos de formulación por centímetro cuadrado de piel.

77. El método de acuerdo con la reivindicación 76 en el que dicha formulación de liposomas comprende aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa.

78. El método de acuerdo con la reivindicación 77 en el que dicha fase lípida comprende aproximadamente 0.005 a 50.0% en peso de ivermectina.

79. El método de acuerdo con la reivindicación 79 en el que dicha fase lípida contiene aproximadamente 0.005 a 25.0% en peso de ivermectina, aproximadamente 25.0 a 45.0% en peso de fosfolípidos, aproximadamente 40.0 a 60.0% en peso de portador farmacéutico, aproximadamente 1.0 a 15.0% en peso de antioxidante y aproximadamente 0.01 a 4.0% en peso de agentes modificadores.

80. El método de acuerdo con la reivindicación 77 en el que dicha fase acuosa contiene aproximadamente 0 a 2.0% en peso de excipientes, aproximadamente 0 a 5.0% en peso de sustancias activas y aproximadamente 93.0 a 100.0% en peso de solución acuosa.

81. El método de acuerdo con la reivindicación 76 en el que dicha aplicación es de aproximadamente 0.01 a 0.05 gramos de formulación por centímetro cuadrado de piel.

82. El método de acuerdo con la reivindicación 76 en el que el rango de cantidad de dicha ivermectina es de 0.001 a 0.1% en peso de dicha formulación.

83. El método de acuerdo con la reivindicación 76 en el que una infestación de piojos se trata y dicha formulación también contiene un regulador de crecimiento de plagas.

84. un artículo de fabricación que comprende un contenedor junto con las instrucciones y/o etiqueta en la que se señale que la composición objeto puede emplearse en el control de plagas y tiene una composición que está formada por vesículas lípidas con por lo menos un regulador de crecimiento de plagas, repelente de plagas o pesticida encapsulado en las mismas; dicha composición contiene aproximadamente 2.0 a 18.0% en peso de fase lípida y aproximadamente 82.0 a 98.0% en peso de fase acuosa.

85. El artículo de fabricación de acuerdo con la reivindicación 84 en el que la cantidad de dicho regulador de crecimiento de plagas, repelente de plagas o pesticida es de aproximadamente 0.001 a 10.0% en peso de dicha composición.

86. El artículo de fabricación de acuerdo con la reivindicación 85 en la que dicho pesticida es ivermectina.