DE69425901T2 - Vesikel mit gesteuerter wirkstofffreisetzung - Google Patents

Vesikel mit gesteuerter wirkstofffreisetzung

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Vesikeln mit synthetischer Membran und Zusammensetzungen, die diese umfassen, und als Medikamentenabgabesystem nützlich sind, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Systeme zur gezielten Abgabe, die diese Zusammensetzungen umfassen.
    • 2. Hintergrund der Erfindung
  • Multivesikuläre Liposomen stellen eine der drei Hauptarten von Liposomen dar, erstmals hergestellt von Kim, et al. (Biochim, Biophys. Acta, 782 : 339-348, 1983), und unterscheiden sich auf einzigartige Weise von anderen Medikamentenabgabesystemen auf Lipidbasis, wie z. B. unilamellaren (Huang, Biochemistry, 8 : 334-352, 1969; Kim, et al., Biochim. Biophys. Acta, 646 : 1-10, 1981) und multilamellaren (Bangham, et al., J. Mol. Bio., 13 : 238-252, 1965) Liposomen. Im Gegensatz zu. unilamellaren Liposomen enthalten multivesikuläre Partikel mehrere wasserhaltige Kammern pro Partikel. Im Gegensatz zu multilamellaren Liposomen sind die mehrfachen wasserhaltigen Kammern in multivesikulären Partikeln nicht konzentrisch.
  • Der Stand der Technik beschreibt eine große Zahl von Techniken zur Herstellung von unilamellaren und multilamellaren Liposomen; zum Beispiel US-Patent Nr. 4,522,803, Lenk; 4,310,506, Baldeschwieler; 4,235,871, Papahadjopoulos; 4,224,179, Schneider; 4,078,052, Papahadjopoulos; 4,394,372, Taylor; 4,308,166, Marchetti; 4,485,054, Mezei; und 4,508,703, Redziniak. Der Stand der Technik beschreibt auch Verfahren zur Herstellung multivesikulärer Liposomen, die sich in biologischen Flüssigkeiten als instabil herausgestellt haben (Kim, et al., Biochim. Biophys. Acta, 728 : 339-348, 1983). Einen umfassenden Überblick über verschiedene Verfahren zur Herstellung von unilamellaren und multilamellaren Liposomen bietet Szoka, et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng.,%465- 508, 1980.
  • Im Verfahren von Kim, et al., (Biochim. Biophys. Acta, 728 : 339-348, 1983) war die Einschlußwirksamkeit von kleinen Molekülen, wie z. B. Cytosin-Arabinosid, gering und sie wiesen eine hohe Freisetzungsgeschwindigkeit in biologischen Flüssigkeiten auf. Nachfolgende Studien (Kim, et al., Cancer Treat. Rep., 71 : 705-711, 1987) zeigten, daß die hohe Freisetzungsgeschwindigkeit von eingeschlossenen Molekülen in biologischen Flüssigkeiten durch Einschluß in Gegenwart eines Hydrochlorides verbessert werden kann.
  • Eine optimale Behandlung mit vielen Medikamenten erfordert die Aufrechterhaltung eines Medikamentenspiegels über einen längeren Zeitraum. Zum Beispiel erfordert eine optimale Krebsbehandlung mit Zellzyklus-spezifischen Antimetaboliten die Aufrechterhaltung eines Spiegels von zytotoxischen Medikamenten über einen längeren Zeitraum. Cytarabin ist ein in hohem Maße dosierungsabhängiges Krebsmedikament. Da dieses Medikament Zellen nur abtötet, wenn sie DNA replizieren, ist eine langandauernde Gabe bei therapeutischer Konzentration des Medikamentes für eine optimale Abtötung der Zellen erforderlich. Unglücklicherweise ist die Halbwertzeit von Cytarabin nach einer intravenösen (IV) oder subkutanen (SC) Dosis sehr kurz, wobei die Halbwertzeit im Bereich von einigen Stunden liegt. Um eine optimale Abtötung der Krebszellen mit einem Zellzyklusphase-spezifischen Medikament wie Cytarabin zu erreichen, müssen zwei Hauptvoraussetzungen erfüllt werden: erstens muß der Krebs einer hohen Konzentration des Medikamentes ausgesetzt werden, ohne daß dem Wirt irreversible Schäden zugefügt werden; und zweitens muß der Tumor über einen längeren Zeitraum ausgesetzt sein, damit alle oder die meisten Krebszellen versucht haben, DNA in Gegenwart von Cytarabin zu synthetisieren.
  • Bis jetzt war die Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit unflexibel und die Wahl von Mitteln, die die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizieren, war hauptsächlich auf Hydrohalogenide beschränkt. Für ein Medikamentenabgabesystem ist es von großem Vorteil, flexibel zu sein bei der Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit für eingeschlossene Substanzen und über eine große Auswahl an Mitteln zu verfügen, die die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizieren.
  • Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Depotpräparat mit langsamer Freisetzung zu schaffen, das eine andauernde und anhaltende Gabe einer biologisch wirksamen Substanz in einer therapeutischen Konzentration mit einer gesteuerten Freisetzungsgeschwindigkeit zur Verfügung stellt.
  • Es ist weiters ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung solcher Depotpräparate zur Verfügung zu stellen.
  • Andere und weitere Ziele, Eigenschaften und Vorteile der Erfindung sind in dieser enthalten und werden durch die Beschreibung und die Ansprüche offenbar.
  • Die Herabsetzung der Freisetzungsgeschwindigkeit von pharmazeutischen Substanzen aus Liposomen ist bekannt aus EP-A-0280503.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Vesikel mit synthetischer Membran, d. h. Lipidvesikel mit mehreren inneren wasserhaltigen Kammern, die durch nicht konzentrische Schichten gebildet sind, und wobei die Kammern eines oder mehrere nicht hydrohalogenide Mittel enthalten, die die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizieren, die bei der Herabsetzung der Freisetzungsgeschwindigkeit der eingeschlossenen biologisch wirksamen Substanzen wirksam sind. Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen zur Verfügung.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer biologisch wirksamen Verbindung, die in den obengenannten Vesikeln eingeschlossen ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen mit Vesikeln mit synthetischer Membran weisen eine hohe Einschlußwirksamkeit, eine gesteuerte Freisetzungsgeschwindigkeit der eingeschlossenen Substanz, eine gut definierte und reproduzierbare Größenverteilung, eine kugelförmige Gestalt, eine anpassungsfähige Durchschnittsgröße, die leicht vergrößert oder verkleinert werden kann, und eine anpassungsfähige Größe und Zahl der inneren Kammern auf.
  • Das Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen umfaßt (1) das Mischen eines oder mehrerer flüchtiger organischer Lösemittel und eines Lipidbestandteiles, der mindestens ein neutrales Lipid und mindestens ein amphipathisches Lipid mit einer oder mehreren negativen Nettoladungen enthält; (2) Hinzufügen eines unmischbaren ersten wäßrigen Bestandteiles, der eine oder mehrere biologisch wirksame Substanzen, die eingeschlossen werden sollen, enthält, zu dem organischen Lösemittel; (3) Hinzufügen eines Mittels, das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifiziert, das wirksam ist bei der Herabsetzung der Freisetzungsgeschwindigkeit der eingeschlossenen biologisch wirksamen Substanzen, zu einem oder zu sowohl dem organischen Lösemittel als auch dem ersten wäßrigen Bestandteil; (4) Bildung einer Wasser-in-Öl-Emulsion aus den zwei unmischbaren Bestandteilen; (5) Eintauchen der Wasser-in-Öl-Emulsion in einen zweiten unmischbaren wäßrigen Bestandteil; (6) Dispergieren der Wasser-in-Öl-Emulsion, um Lösemittelkügelchen zu bilden, die mehrere Tröpfchen des ersten wäßrigen Bestandteiles enthalten; und (7) Entfernen der organischen Lösemittel, wie z. B. durch Verdampfen, aus den Lösemittelkügelchen, um die Vesikel mit synthetischer Membran zu bilden. Die Zugabe eines oder mehrerer Mittel, die die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizieren, sowie bei der Herabsetzung der Freisetzungsgeschwindigkeit der eingeschlossenen biologisch wirksamen Substanzen in biologischen Flüssigkeiten und in vivo wirksam sind, ist wesentlich.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Vesikeln mit synthetischer Membran, umfassend folgende Schritte:
  • (a) Bildung einer Wasser-in-Öl-Emulsion aus zwei unmischbaren Bestandteilen, die mindestens ein organisches Lösemittel, Wasser, mindestens eine biologisch wirksame Substanz und mindestens ein hydrohalogenides Mittel, das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifiziert, enthält;
  • (b) Dispergieren der Wasser-in-Öl-Emulsion in einen wäßrigen Bestandteil, um Lösemittelkügelchen zu bilden; und
  • (c) Entfernen des organischen Lösemittels aus den Lösemittelkügelchen, um die Vesikel mit synthetischer Membran zu bilden, die wäßrige Tröpfchen enthalten, in denen die biologisch wirksame Substanz und das Mittel, das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifiziert, aufgelöst sind.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • Fig. 1 ist ein Diagramm, das die Geschwindigkeit der Freisetzung eines Medikamentes aus Vesikeln mit synthetischer Membran, verteilt in menschlichem Plasma bei 37ºC, zeigt. Die verwendeten Symbole bezeichnen das verwendete Mittel, das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifiziert, und sind in Tabelle 2 angeführt.
    • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
  • Der Ausdruck "Vesikel mit synthetischer Membran", wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, bedeutet künstlich hergestellte mikroskopische Lipidvesikel, die aus lipiden zweischichtigen Membranen bestehen, die mehrere nicht konzentrische wasserhaltige Kammern einschließen. Im Gegensatz dazu weisen unilamellare Liposomen eine einzelne wasserhaltige Kammer auf; und multilamellare Liposomen weisen mehrere "zwiebelschalenartige" konzentrische Membranen auf, zwischen denen schalenartige konzentrische wasserhaltige Abteilungen liegen.
  • Der Ausdruck "Lösemittelkügelchen", wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, bedeutet ein mikroskopisches kugelförmiges Tröpfchen eines organischen Lösemittels, in dem mehrere kleinere Tröpfchen von wäßriger Lösung sind. Die Lösemittelkügelchen werden verteilt und zur Gänze eingetaucht in einer zweiten wäßrigen Lösung.
  • Der Ausdruck "neutrales Lipid" bedeutet Öle oder Fette, die von sich aus über keine membranbildende Fähigkeit verfügen und denen eine hydrophile "Kopf-"gruppe fehlt.
  • Der Ausdruck "amphipathische Lipide" bedeutet jene Moleküle, die über eine hydrophile "Kopf-"gruppe und eine hydrophobe "Schwanz-"gruppe verfügen und die Fähigkeit zur Membranbildung aufweisen.
  • Der Ausdruck "Mittel, das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifiziert", bezeichnet andere Moleküle als Hydrohalogenide, die während des Verfahrens der Herstellung oder Fertigung der Vesikel mit synthetischer Membran hinzugefügt werden, die entweder bei der Herabsetzung oder bei der Erhöhung der Freisetzungsgeschwindigkeit der eingeschlossenen biologisch wirksamen Substanzen aus den Vesikeln mit synthetischer Membran wirksam sind.
  • Kurz gesagt umfaßt das Verfahren der Erfindung die Herstellung einer "Wasser-in- Öl"-Emulsion durch (1) Auflösen amphipathischer Lipide in einem oder mehreren flüchtigen organischen Lösemitteln für den Lipidbestandteil, (2) Hinzufügen eines unmischbaren ersten wäßrigen Bestandteiles und einer biologisch wirksamen Substanz, die eingeschlossen werden soll, zum Lipidbestandteil, und (3) Hinzufügen eines Mittels, das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifiziert, das wirksam ist bei der Herabsetzung der Freisetzungsgeschwindigkeit der eingeschlossenen biologisch wirksamen Substanzen aus den Vesikeln mit synthetischer Membran, zu einem oder sowohl zum organischen Lösemittel als auch zum ersten wäßrigen Bestandteil, und dann das mechanische Emulgieren der Mischung.
  • In der Emulsion bilden die Wassertröpfchen, die im organischen Lösemittel verteilt sind, die inneren wasserhaltigen Kammern, und die Einzelschicht von amphipathischen Lipiden, die die wasserhaltigen Kammern auskleiden, werden zu einem Blatt der zweischichtigen Membran im Endprodukt. Die Emulsion wird dann eingetaucht in einen zweiten wäßrigen Bestandteil, der ein oder mehrere nicht ionische osmotische Mittel und ein säureneutralisierendes Mittel von geringer ionischer Stärke, wie z. B. einen Protonenakzeptoren, vorzugsweise ausgewählt aus als freie Base vorliegendem Lysin, als freie Base vorliegendem Histidin oder einer Kombination daraus. Dann wird die Emulsion entweder mechanisch, durch Ultraschallenergie, Düsenversprühungen und ähnliches oder Kombinationen daraus, kräftig bewegt, um Lösemittelkügelchen zu bilden, die im zweiten wäßrigen Bestandteil verteilt sind.
  • Die Lösemittelkügelchen enthalten mehrere wäßrige Tröpfchen mit der Substanz, die, in ihnen aufgelöst, eingeschlossen werden sollen. Das organische Lösemittel wird aus den Kügelchen entfernt, vorzugsweise durch Verdampfen eines flüchtigen Lösemittels, zum Beispiel durch Durchleiten eines Gasstromes über die Suspension. Wenn das Lösemittel zur Gänze entfernt ist, verwandeln sich die Kügelchen in Vesikel mit synthetischer Membran. Beispiele für Gase, die geeignet sind zur Verwendung beim Verdampfen des Lösemittels, umfassen Stickstoff, Helium, Argon, Sauerstoff, Wasserstoff und Kohlendioxid.
  • Das Mittel, das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifiziert, ist jedes Molekül, das bei der Herabsetzung der Freisetzungsgeschwindigkeit der eingeschlossenen biologisch wirksamen Substanzen aus den Vesikeln mit synthetischer Membran in biologischen Flüssigkeiten und in vivo wirksam ist, mit dem Ergebnis, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit der Substanzen kleiner ist als bei Vesikeln mit synthetischer Membran, die ohne ein solches Mittel, das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifiziert, hergestellt worden sind. Die Mittel, die die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizieren, umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Perchlorsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Kombinationen daraus. Die Mengen der Mittel, die die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizieren, sind wirksam, um eine andauernde, anhaltende und gesteuerte Geschwindigkeit der Freisetzung bei therapeutischen Niveaus der eingeschlossenen biologisch wirksamen Substanzen zur Verfügung zu stellen. Zum Beispiel liegt die Konzentration des Mittels, das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifiziert, im organischen Lösemittel oder im ersten wäßrigen Bestandteil, dem es hinzugefügt wird, im Bereich von etwa 0,1 mM bis 0,5 M und vorzugsweise von etwa 10 mM bis etwa 200 mM.
  • Viele verschiedene Arten von flüchtigen hydrophoben Lösemitteln, wie z. B. Ether, Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe oder Freone können als Lösemittel der Lipidphase verwendet werden. Zum Beispiel sind Diethylether, Isopropyl- und andere Ether, Chloroform, Tetrahydrofuran, Halogenether, Ester und Kombinationen daraus geeignet.
  • Um zu verhindern, daß die Lösemittelkügelchen aneinander und an der Gefäßwand haften, ist bevorzugt, daß mindestens 1 Prozent Molverhältnis eines amphipathischen Lipides mit einer negativen Nettoladung in den Kügelchen eingeschlossen ist, daß die sich verteilende zweite wäßrige Lösung eine sehr geringe Ionenstärke aufweist und daß, wenn eine Säure verwendet wird, ein Mittel zur Neutralisierung der Säure der zweiten wäßrigen Lösung hinzugefügt wird, um eine Konzentration von etwa 0,1 mM bis etwa 0,5 M darin zu bilden, um eine Koaleszenz der Lösemittelkügelchen zu einer ungeordneten Masse zu verhindern. Zusätzlich können wahlweise ein oder mehrere nichtionische osmotische Mittel, wie z. B. Trehalose, Glukose oder Saccharose, in der sich verteilenden wäßrigen Lösung verwendet werden, um den osmotischen Druck innerhalb und außerhalb der Membranvesikel ausgeglichen zu erhalten.
  • Verschiedene Arten von Lipiden können verwendet werden, um die Vesikel mit synthetischer Membran herzustellen, und die einzigen zwei Erfordernisse sind, daß ein amphipathisches Lipid mit einer negativen Nettoladung und ein neutrales Lipid enthalten sein müssen. Beispiele für neutrale Lipide sind Triolein, Trioktanoin, Pflanzenöl, wie z. B. Sojaöl, Schweinefett, Rinderfett, Tokopherol und Kombinationen daraus. Beispiele für amphipathische Lipide mit negativen Nettoladungen sind Kardiolipin, die Phosphatidylserine, Phosphatidylglycerole und Phosphatidsäuren.
  • Der zweite wäßrige Bestandteil ist eine wäßrige Lösung, die gelöste Stoffe mit geringer Ionenstärke enthält, wie z. B. Kohlenhydrate einschließlich Glukose, Saccharose, Laktose und Aminosäuren, wie z. B. Lysin, als freie Base vorliegendes Histidin und Kombinationen daraus.
  • Viele und verschiedene biologische Substanzen und therapeutische Mittel können durch Einschluß in den Vesikeln mit synthetischer Membran eingebaut werden.
  • Der Ausdruck "therapeutisches Mittel", wie er hier für die Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, umfaßt ohne Einschränkung Medikamente, Radioisotopen und Immunomodulatoren. Ähnliche Substanzen sind bekannt oder können leicht von einem Fachmann ermittelt werden. Es kann gewisse Kombinationen aus einem therapeutischen Mittel mit einer bestimmten Art von Vesikeln mit synthetischer Membran geben, die verträglicher sind als andere. Zum Beispiel kann es vorkommen, daß das Verfahren zur Herstellung der Vesikel mit synthetischer Membran nicht verträglich ist mit der fortgesetzten biologischen Wirkung eines eiweißartigen therapeutischen Mittels. Allerdings ist es eine Sache der Routine, solche möglichen Probleme zu vermeiden, da Bedingungen, die zu einer unverträglichen Paarung eines bestimmten therapeutischen Mittels mit einem bestimmten Dispersionssystem gut bekannt sind oder leicht festgestellt werden können.
  • Die Medikamente, die als therapeutische Mittel in das Dispersionssystem eingebaut werden können, umfassen sowohl nicht eiweißartige als auch eiweißartige Medikamente. Der Ausdruck "nicht eiweißartige Medikamente" bezieht sich auf Verbindungen, die man klassischerweise als Medikamente bezeichnet, wie z. B. Mitomycin C, Daunorubicin, Vinblastin, AZT und Hormone. Von besonderem Interesse sind Zellzyklus-spezifische Tumormittel wie Cytarabin, Methotrexat, 5-Fluorouracil (5-FU), Floxuridin (FUDR), Bleomycin, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabinphosphat, Vincristin und Vinblastin.
  • Beispiele für eiweißartige Materialien, die in die Vesikel mit synthetischer Membran eingebaut werden können, sind DNA, RNA, Proteine verschiedener Arten, Proteinhormone, die durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt werden, die bei Menschen wirksam ist, haematopoetische Wachstumsfaktoren, Monokine, Lymphokine, Tumornekrosefaktor, Inhibin, Tumorwachstumsfaktor Alpha und Beta, Muller'sche Inhibitorische Substanz, Nervenwachstumsfaktor, Fibroblastenwachstumsfaktor, Platelet-Derived Growth Factor (von Blutplättchen abstammender Wachstumsfaktor), Hirnanhangsdrüsen- und Hypophysenhormone einschließlich LH und andere freisetzende Hormone, Calcitonin, Proteine, die als Immunogene für Impfungen dienen, und DNA- und RNA-Sequenzen.
  • Die folgende Tabelle 1 umfaßt eine Liste von repräsentativen biologisch wirksamen Substanzen, die bei Menschen wirksam sind, die in Vesikel mit synthetischer Membran eingeschlossen werden können in Gegenwart eines Mittels der Erfindung, das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifiziert, und schließt auch biologisch wirksame Substanzen für landwirtschaftliche Zwecke ein. Tabelle 1
    • Impfstoffe
  • andere rekombinante, abgetötete oder Lebendimpfstoffe und antigenisches Material zur Verwendung als Impfstoff.
  • Antigenisches Material zur Behandlung von Allergien
  • Influenza
  • Resporischer Synzytialvirus
  • HIV-Impfstoff
  • Haemophilus-Influenza-Impfstoffe
  • Hepatitis A,B,C - Impfstoffe
  • Mumps
  • Röteln
  • Masern
  • Tetanus
  • Malariaimpfstoffe
  • Herpes
  • Krebsimpfstoffe
  • Anti-leu-3a-Impfstoff
  • Monoklonale Antikörper (Mensch, Maus, von anderen Arten abgeleitete und/oder rekombinante und/oder Fusionen und/oder Fragmente davon)
  • OKT3
  • OKT4
  • HA-1A
  • Anti-Carcino-Embryonic Antigen-Antikörper
  • Anti-Gangliosid-Antikörper: Anti GD2, Anti GM2, Anti GD3, Anti GM3
  • Hamtrakt-assoziierte Antigen-bezogene Antikörper
  • Anti-I1-2-Rezeptor
  • Chimäres Anti-Leu-2
  • Anti-Leu-2
  • Chimäres Anti-Leu-3a
  • Chimäres L6
  • MAb-L6
  • Radioaktiv-markiertes L6
  • Centorex
  • Centoxin
  • Panorex®
  • Anti-LPS
  • Immunotoxin
  • Anti-Tumornekrosefaktor
  • Anti-Pseudomonas
  • Anti-Tumornekrosefaktor
  • OncoRad 103®
  • OncoScint CR103®
  • OncoScint OV103®
  • OncoScint PR356®
  • OncoTher 130®
  • KS 1/4-DAVLB
  • ADCC - Mittel
  • Maus-monoklonale Antikörper gegen menschliche B-Zell Lymphome (Antiidiotypen)
  • Maus-monoklonaler Antikörper (lMelpgl) (Antiidiotyp) gegen Maus-monoklonaler Antikörper gegen Melanoma-assoziiertes Antigen
  • Anti-B4-blockiertes Ricin
  • Anti-My9-blockiertes Ricin
  • ImmuRaid-CEA
  • MAb (Monoklonale Antikörper) gegen colorektalen, ovavialen und Lungenkrebs
  • Rhenium-186 MAb
  • Orthoklon OKT®
  • E5TM
  • LYM-1
  • TNT
  • XomaZyme®-791
  • XomaZyme®-CD5 Plus
  • XomaZyme®-CD7 Plus
  • XomaZyme®-Mel
    • Herbizide
  • Triazin
  • Chloroacetamid
  • Cyanazin
  • Bentazon
  • Roundup®
  • Roden®
  • Butachlor
  • CNP
  • Chlomethoxynil
  • Simetryn
  • Atrazin
  • Alachlor
  • Cyanazin
  • Metolachlor
  • Metribuzin
  • Phenoxyherbizide: 2,4-D [(2,4-Dichlorophenoxy)Essigsäure]
  • 2,4-D Amin(2,4-Dichlorophenoxyessigsäuredimethylamin),
  • 2,4-D Isooctyl (2,4-Dichlorophenoxyessigsäure-Isooctylester),
  • 2,4,5-T Amin (2,4,5-Trichlorophenoxyessigsäure-Trimethylamin) andere Triazinherbizide
  • andere Chloroacetamidherbizide
  • andere Phenoxyacidherbizide
    • Pestizide
  • Abamectin
  • andere Avermectine
  • Atrazin
  • Lindan
  • Dichlorvos
  • Dimethoat
  • Warfarin
  • p,p'-DDD
  • p,p'-DDE
  • HCH
  • DMDT
  • Aldrin
  • Dieldrin
  • Aldicarb
  • EDB
  • DCP
  • DBCP
  • Simazin
  • Cyanazin
  • Bacillus thuringiensis-Toxin
  • Bacillus thuringiensis var. kurstaki
  • bis(tri-n-butyltin)-Oxid (TBTO)
  • andere Organochlorid-Pestizide
    • Proteine und Glykoproteine
  • Lymphokine
  • Interleukine - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11.
  • Zytokine
  • GM-CSF
  • M-CSF
  • G-CSF
  • Tumornekrosefaktor
  • Inhibin
  • Tumorwachstumsfaktor
  • Muller'sche Inhibitorische Substanz
  • Nervenwachstumsfaktor
  • Fibroblasten-Wachstumsfaktor
  • von Blutplättchen abstammender Faktor
  • Gerinnungsfaktoren (z. B. VIII, IX, VII)
  • Insulin
  • Gewebe-Plasminogen-Aktivator
  • Histokompatibilität-Antigen
  • Onkogenprodukte
  • Myelin-Basisprotein
  • Kollagen
  • Fibronectin
  • Laminin
  • andere mittels rekombinater DNA-Technologie hergestellte Proteine Erythropoietin
  • IL-3/GM-CSF Fusionsproteine
  • Monoklonale Antikörper
  • Polyklonale Antikörper
  • Antikörper-Toxin Fusionsproteine
  • Antikörper-Radionuklid Konjugate
  • Interferone
  • Fragmente und Peptidanaloga und Analoga von Protein-, Peptid- und Glykoprotein-Fragmenten
  • Epidermaler Wachstumsfaktor
  • CD4 Rezeptor und andere rekombinante Rezeptoren andere aus der Natur isolierte Proteine
  • Antidiuretische Hormone
  • Oxytocin
  • Adrenocorticotropin-Hormon
  • Calcitonin
  • Follikel stimulierendes Hormon
  • Luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon
  • Luteinisierendes Hormon
  • Gonadotrophin
  • Transformierender Wachstumsfaktor
  • Streptokinase
  • Menschliches Wachstumshormon
  • Somatotropine für andere Arten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
  • 1. Schwein-
  • 2. Rinder-
  • 3. Huhn
  • 4. Schaf
  • 5. Fisch
  • Wachstumshormon, das Hormone für Menschen und verschiedene Tierarten freisetzt,
  • Glucagon,
  • Desmopressin,
  • Thyroid freisetzendes Hormon,
  • Thyroidhormon,
  • Secretin,
  • Magainine,
  • Integrine,
  • Adhäsionspeptide, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jene, die die Arginin-Glutamin-Asparaginsäure-Sequenz aufweisen,
  • Superoxiddismutase,
  • Defensine,
  • T-Zell-Rezeptoren,
  • Bradykinin-Antagonisten,
  • Pentigetid,
  • Peptid T,
  • Antiinflammine
  • Major-Histocompatibility-(MHC)Komplex-Komponenten und Peptide, gerichtet gegen MHC,
  • Proteaseinhibitoren,
  • Lypressin,
  • Buserelin,
  • Leuprolid,
  • Nafarelin,
  • Deslorelin,
  • Goserelin,
  • Historelin,
  • Triptorelin,
  • LHRH Antagonisten,
  • HOE-2013,
  • Detirelix,
  • Org-30850,
  • ORF-21243,
  • Angiotensin konvertierendes Enzym Inhibitorpeptid,
  • Renin Inhibitor Peptide,
  • Ebiratid (HOE-427),
  • DGAVP,
  • Opiat-Rezeptor-Agonisten und Antagonisten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
  • 1. Enkephaline,
  • 2. Endorphine,
  • E-2078,
  • DPDPE,
  • Vasoaktive intestinales Peptid,
  • Atriales Natriuretisches Peptid,
  • Gehirn-Natriuretisches Peptid,
  • Atrial-Peptid-Clearance-Inhibitoren,
  • Hirudin,
  • Onkogen Inhibitoren,
  • andere Kolonie-stimulierende Faktoren,
    • Andere
  • Zelloberflächen-Rezeptor-Blocker
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksam", wie er sich auf die Zusammensetzungen der Erfindung bezieht, bedeutet, daß ein therapeutisches Mittel in der wäßrigen Phase innerhalb der Vesikel in einer Konzentration vorliegt, die ausreichend ist, um eine bestimmte medizinische Wirkung zu erzielen, für die das therapeutische Mittel gedacht ist. Beispiele für erwünschte medizinische Wirkungen, die erreicht werden können, sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Chemotherapie, Antibiotikatherapie und Stoffwechselregulierung. Genaue Dosierungen werden unterschiedlich sein in Abhängigkeit von Faktoren, wie z. B. dem bestimmten therapeutischen Mittel und der erwünschten medizinischen Wirkung, wie auch von Faktoren des Patienten, wie z. B. Alter, Geschlecht, allgemeiner Zustand und ähnlichem. Der Fachmann kann diese Faktoren leicht berücksichtigen und verwenden, um wirksame therapeutische Konzentrationen festzulegen, ohne sich auf ungebührliche Experimente einzulassen.
  • Im allgemeinen allerdings umfaßt der Dosierungsbereich, der zur Verwendung bei Menschen passend ist, den Bereich von 0,1-6000 mg/m² Körperoberfläche. Für einige Anwendungen, wie z. B. subkutane Verabreichung, kann die erforderliche Dosis eher gering sein, aber für andere Anwendungen, wie z. B. intraperitoneale Verabreichung, kann die Dosis, die verwendet werden muß, sehr groß sein. Es können auch Dosierungen außerhalb des zuvor genannten Dosierungsbereiches gegeben werden, jedoch deckt dieser Bereich die Verwendungsbreite für praktisch alle biologisch wirksamen Substanzen ab.
  • Die Vesikel mit synthetischer Membran können für therapeutische Anwendungen auf jede gewünschte Art verabreicht werden; zum Beispiel intramuskulär, intrathekal, intraperitoneal, subkutan, intravenös, intralymphatisch, oral und submukös, unter viele verschiedene Arten von Epithelien, einschließlich Bronchialepithelien, Magendarmepithelien, Urogenitalepithelien, und verschiedene Schleimmembranen des Körpers.
  • Zusätzlich können die Vesikel mit synthetischer Membran der Erfindung verwendet werden, um Verbindungen einzuschließen, die nützlich für landwirtschaftliche Anwendungen sind, wie z. B. Düngemittel, Pestizide und ähnliches. Zur Verwendung in der Landwirtschaft können die Vesikel mit synthetischer Membran auf einen Bodenbereich gesprüht oder verteilt werden, wo Pflanzen wachsen werden, und die landwirtschaftlich wirksame Verbindung, die in den Vesikeln enthalten ist, wird durch Kontakt mit Regen und Bewässerungswässern freigesetzt. Als Alternative können die langsam freisetzenden Vesikel in Bewässerungswässer gemischt werden, die auf Pflanzen und Feldfrüchte ausgebracht werden. Ein Fachmann wird in der Lage sein, eine wirksame Menge der Verbindung, die bei landwirtschaftlichen Anwendungen nützlich ist auszuwählen, um das bestimmte gewünschte Ziel zu erreichen, wie z. B. die Vernichtung von Schädlingen, die Ernährung von Pflanzen usw.
  • Die Vesikel mit synthetischer Membran können modifiziert werden, um ihnen Organ- oder Zell-Zielspezifltät zu verleihen, zum Beispiel indem sie in ein gesteuertes Freisetzungssystem eingebaut werden. Solche Modifikationen können von besonderer Bedeutung sein bei der Verwendung der Vesikel mit synthetischer Membran dieser Erfindung, um Medikamente zu verabreichen, die hochgiftig sind oder schwere Nebenerscheinungen hervorrufen können, wie z. B. Taxol.
  • Die Zielausrichtung der Vesikel mit synthetischer Membran wird auf der Basis von anatomischen und mechanischen Faktoren eingeteilt. Bei der anatomischen Zielausrichtung wird das Vesikel mit synthetischer Membran auf eine bestimmte Stelle im Körper ausgerichtet, zum Beispiel organspezifische, zellspezifische und organellenspezifische Ausrichtung. Mechanische Zielausrichtung kann danach unterschieden werden, ob sie passiv oder aktiv ist. Passive Zielausrichtung macht sich die natürliche Tendenz der Vesikel mit synthetischer Membran der Erfindung zunutze, sich auf Zellen des retikuloendothelialen Systems (RES) in Organen, die sinusähnliche Kapillare enthalten, zu verteilen. Bei der aktiven Zielausrichtung andererseits wird das Vesikel mit synthetischer Membran in ein zielgerichtetes Freisetzungssystem eingebaut, indem es an einen speziellen Liganden, wie z. B. einen monoklonalen Antikörper, Zucker, Glykolipid oder Protein gekoppelt wird, oder indem die Zusammensetzung oder Größe der Vesikel mit synthetischer Membran geändert wird, um eine Zielausrichtung auf andere Organe und Zellarten zu erreichen als den Stellen, wo sie natürlich vorkommen (siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Gannaro, A. R., ed., Mack Publishing, 18. Ausgabe, pp. 1691-1693, 1990).
  • Im allgemeinen werden die Verbindungen, die an die Oberfläche der Vesikel mit synthetischer Membran gebunden werden sollen, Liganden und Rezeptoren sein, die dem Dispersionssystem erlauben, sich aktiv auf das gewünschte Gewebe "auszurichten". Ein Ligand kann jede interessante Verbindung sein, die sich speziell an eine andere Verbindung bindet, die als Rezeptor bezeichnet wird, so daß der Ligand und der Rezeptor ein homologes Paar bilden.
  • Die Oberfläche des Systems zur gezielten Abgabe kann auf viele verschiedene Arten modifiziert werden. Zum Beispiel können Lipidgruppen in die Lipid-Doppelschicht der Vesikel mit synthetischer Membran eingebaut werden, damit der Zielligand in stabiler Assoziation mit der Lipid-Doppelschicht erhalten wird. Verschiedene Verbindungsgruppen können verwendet werden zum Verbinden der Lipidketten mit dem Zielliganden (Mannino, et al., Bio Techniques, 6(7):682, 1988). Die Verbindungen, die an die Oberfläche der Vesikel mit synthetischer Membran gebunden werden, können variieren von kleinen Hapten von etwa 125-200 Daltons Molekulargewicht bis zu viel größeren Antigenen mit Molekulargewichten von mindestens etwa 6000 Daltons, aber im allgemeinen von weniger als 1 Million Daltons. Eiweißartige Liganden und Rezeptoren sind von besonderem Interesse.
  • Im allgemeinen werden die Oberflächenmembranproteine, die an spezielle Effektormoleküle binden, als Rezeptoren bezeichnet. In der vorliegenden Erfindung sind die bevorzugten Rezeptoren Antikörper. Diese Antikörper können monoklonal oder polyklonal sein und können Fragmente davon sein, wie z. B. Fab F(ab')2' und Fv', die sich an eine epitopische Determinante binden können. Techniken zur Bindung von Proteinen, wie z. B. Antikörper, an Vesikel mit synthetischer Membran sind gut bekannt (siehe zum Beispiel US 4,806,466 und US 4,857,753).
  • Antikörper können verwendet werden, um die Vesikel mit synthetischer Membran auf spezielle Zelloberflächenliganden zu steuern. Zum Beispiel können bestimmte Antigene, die besonders auf Tumorzellen exprimiert sind und als tumorassoziierte Antigene (TAAs) bezeichnet werden, für den Zweck des Zielrichtens von Vesikeln mit synthetischer Membran, die Antikörper beinhalten, direkt auf bösartige Tumore eingesetzt werden. Da die Zusammensetzung, die in die Vesikel mit synthetischer Membran eingebaut wird, in bezug auf den Zelltypus in seiner Wirkung unterschiedslos sein kann, bieten zielgerichtete Vesikel mit synthetischer Membran eine deutliche Verbesserung gegenüber einem wahllosen Injizieren von nicht spezifischen Vesikeln mit synthetischer Membran. Eine große Anzahl von Verfahren kann verwendet werden, um entweder polyklonale oder monoklonale Antikörper an eine Doppelschicht der Vesikel mit synthetischer Membran kovalent zu binden. Antikörper-gerichtete Vesikel mit synthetischer Membran können monoklonale oder polyklonale Antikörper oder Fragmente davon umfassen, wie z. B. Fab oder F(ab')2', solange sie wirksam an die Antigenepitope auf den Zielzellen binden. Vesikel mit synthetischer Membran können auch auf Zellen gerichtet sein, die Rezeptoren für Hormone oder andere Serumfaktoren exprimieren (Malone, et al., Proc. Nat'1. Acad. Sci, USA, 86 : 6077, 1989; Gregoriadis, Immunology Today, 11 (3):89, 1990).
    • Beispiel 1
  • Schritt 1) In einen sauberen Glaszylinder (2,5 cm innerer Durchmesser X 10,0 cm Höhe) wurden 5 ml einer Lösung, die 46,5 umol Dioleoyl-Phosphatidylcholin, 10,5 umol Dipalmitoyl-Phosphatidylglycerin, 75 umol Cholesterin, 9,0 umol Triolein in Chloroform gegeben (die Lipidphase).
  • Schritt 2) Fünf ml der wäßrigen Phase, Cytarabin (20 mg/ml) aufgelöst in 0,136 N Perchlorsäure, ein Mittel, das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifiziert, werden in den obengenannten Glaszylinder, der die Lipidphase enthält, hinzugefügt. Die Osmolarität der wäßrigen Lösung beträgt etwa 274 ± 20 mOs/kg. Für die anderen Mittel, die die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizieren, nämlich Salpetersäure, Ameisensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure, wurden Lösungen mit 20 mg/ml Cytarabin mit diesen Mitteln hergestellt, um wäßrige Lösungen zu erhalten, die beinahe isotonisch sind in bezug auf das Endlagerungsmedium, nämlich normale Kochsalzlösung (0,9% Natriumchlorid).
  • Schritt 3) Für die Herstellung der Wasser-in-Öl-Emulsion wurde eine Homogenisierungsvorrichtung verwendet (AutoHomoMixer, Modell M, Tokushu Kika, Osaka, Japan) durch Mischen für 8 Minuten bei einer Geschwindigkeit von 9.000 U/min.
  • Schritt 4) Für die Herstellung der Chloroformkügelchen, die in Wasser verteilt sind, wurden 20 ml einer Lösung, die 4 Prozent Dextrose und 40 mM Lysin enthält, auf der Wasser-in-Öl-Emulsion aufgeschichtet und dann für 60 Sekunden bei einer Geschwindigkeit von 4.000 U/min gemischt, um die Chloroformkügelchen zu bilden.
  • Schritt 5) Die Chloroformkügelchen-Suspension im Glaszylinder wurde in den unteren Teil eines 1.000 ml Erlenmeyer-Kolbens gegossen, der 30 ml Wasser, Glukose (3,5 g/100 ml) und als freie Base vorliegendes Lysin (40 mM) enthielt. Ein Stickstoffgasstrom wurde mit 7 l/min durch den Kolben geblasen über 20 Minuten bei 37ºC, um Chloroform langsam zu verdampfen. 60 ml einer normalen Kochsalzlösung (0,9% Natriumchlorid) wurden in den Kolben hinzugefügt. Die Vesikel mit synthetischer Membran wurden dann durch Zentrifugieren bei 600 · g für 10 Minuten isoliert. Der Flüssigkeitsüberstand wurde dekandiert und das Pellet wurde in 50 ml normaler Kochsalzlösung resuspendiert. Das Pellet wurde in Kochsalzlösung resuspendiert, um eine Endkonzentration von 10 mg Cytarabin pro ml Suspension zu erhalten.
  • Der durchschnittliche gewogene Mittelwert für den Längendurchmesser der erhaltenen Partikel der Vesikel mit synthetischer Membran lag im Bereich von 12-16 um. Der Prozentsatz der Erfassung von Cytarabin ist in Tabelle 2 angegeben. Die Verwendung von verschiedenen Mitteln, die die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizieren, hatte einen deutlichen Einfluß auf die Geschwindigkeit der Cytarabinfreisetzung aus den Vesikeln mit synthetischer Membran, die in menschlichem Plasma inkubiert waren. Der Prozentsatz an Cytarabin, der nach der Inkubation in menschlichem Plasma bei 37ºC in den Vesikeln mit synthetischer Membran zurückgeblieben ist, wird für die verschiedenen Säuren als Funktion der Inkubationszeit in Fig. 1 dargestellt. Die Halbwertzeit der Medikamentenfreisetzung, die unter Annahme eines einfach exponentiellen Modells für die in Fig. 1 gezeigten Daten errechnet wurde, ist in Tabelle 2 angegeben. Die Daten in Tabelle 2 stellen Tabelle 2
  • Es war überraschend und unerwartet, daß die Natur der Säure eine starke Auswirkung auf die Freisetzungsgeschwindigkeiten von Cytarabin in menschlichem Plasma hatte. Die Verwendung von einprotonigen anorganischen Säuren, nämlich Salzsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure, führte zur niedrigsten Freisetzungsgeschwindigkeit für Cytarabin. Zweiprotonige und dreiprotonige Säuren, d. h. Schwefelsäure und Phosphorsäure, führten zu hohen Freisetzungsgeschwindigkeiten. Die organischen Säuren Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und Trichloressigsäure führten ebenfalls zu hohen Freisetzungsgeschwindigkeiten.
  • Somit stellt die vorliegende Offenbarung "Depot"-Präparate mit einem weiten Anwendungsbereich und für Verwendungszwecke zur Verfügung, bei denen biologisch wirksame Substanzen in verhältnismäßig großen Mengen eingeschlossen sind, eine langandauernde Gabe oder Freisetzung dieser Substanzen bei therapeutischen Konzentrationen für optimale Ergebnisse zur Verfügung stellen, und die Freisetzungsgeschwindigkeit der Substanzen durch Verändern der Natur der Säure, die in der Formulierung verwendet wird, gesteuert wird.
  • Die vorliegende Erfindung ist somit gut geeignet und angepaßt, um die Ergebnisse und Ziele zu erreichen, und weist die Vorteile und Eigenschaften auf, die wie auch andere, die darin enthalten sind, angeführt sind.

Claims (2)

1. Zusammensetzung, die ein Vesikel mit synthetischer Membran enthält, welche lipide zweischichtige Membranen aufweist, die mehrere, nicht konzentrische wasserhaltige Kammern einschließen, die eine oder mehrere darin eingeschlossene biologisch wirksame Substanzen und eines oder mehrere hydrohalogenide, die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierende Mittel enthalten.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierenden Mittel ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Salpetersäure, Perchlorsäure, Ameisensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure, sowie Salzen und Kombinationen daraus.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierende Mittel eine monoprotische anorganische Säure ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Säuren mit einem Protonenakzeptor neutralisiert werden.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die biologisch wirksame Substanz ein Medikament ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die biologisch wirksamen Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika, Impfstoffen, Antivirusmitteln, Antipilzmitteln, Medikamenten zur Tumorbekämpfung, Proteinen und Glykoproteinen.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Medikament zur Tumorbekämpfung Cytarabin ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die biologisch wirksamen Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Herbiziden und Pestiziden.
System zur gezielten Abgabe, welches eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit einem daran gebundenen Zielliganden aufweist.
System zur gezielten Abgabe nach Anspruch 9, wobei der Zielligand ein Antikörper oder ein Bruchstück davon ist.
11. System zur gezielten Abgabe nach Anspruch 10, wobei der Antikörper ein monoklonaler Antikörper ist.
12. System zur gezielten Abgabe nach Anspruch 9, wobei Lipidgruppen in die Lipid-Doppelschicht des Vesikels mit synthetischer Membran eingebaut sind.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Vesikel mit synthetischer Membran anatomisch zielgesteuert ist.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Vesikel mit synthetischer Membran mechanistisch zielgesteuert ist.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Vesikel mit synthetischer Membran passiv zielgesteuert ist.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Vesikel mit synthetischer Membran aktiv zielgesteuert ist.
17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei das Vesikel mit synthetischer Membran aktiv zielgesteuert wird durch Verknüpfung mit einem Teil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Zucker, einem Glykolipid und einem Protein.
Vesikel mit synthetischer Membran nach Anspruch 1, hergestellt durch ein Verfahren, das folgende Schritte aufweist:
Bildung einer Wasser-in-Öl-Emulsion aus zwei unmischbare Bestandteilen,
die mindestens ein organisches Lösemittel, Wasser, mindestens eine biologisch wirksame Substanz und mindestens ein nicht hydrohalogenides, die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierendes, Mittel enthält;
(b) Dispergieren der Wasser-in-Öl-Emulsion in einen wäßrigen Bestandteil, um Lösemitteikügelchen zu bilden;
(c) Entfernen des organischen Lösemittels aus den Lösemittelkügelchen, um das Vesikel mit synthetischer Membran zu bilden.
19. Verfahren zur Herstellung von Vesikeln mit synthetischer Membran, umfassend folgende Schritte:
(a) Bildung einer Wasser-in-Öl-Emulsion aus zwei unmischbaren Bestandteilen, die mindestens ein organisches Lösemittel, Wasser, mindestens eine biologisch wirksame Substanz und mindestens ein nicht hydrohalogenides, die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierendes, Mittel enthält;
Dispergieren der Wasser-in-Öl-Emulsion in einen wäßrigen Bestandteil, um Lösemittelkügelchen zu bilden;
(c) Entfernen des organischen Lösemittels aus den Lösemittelkügelchen, um die Vesikel mit synthetischer Membran zu bilden, die wäßrige Tröpfchen mit der biologisch wirksamen Substanz und, darin aufgelöst, das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierende Mittel enthalten.
20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Konzentration des nicht hydrohalogeniden, die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierenden Mittels im Bereich von etwa 0,1 mM bis etwa 0,5 M vorliegt.
21. Verfahren nach Anspruch 19, wobei ein säureneutralisierendes Mittel in einer Konzentration von etwa 0,1 mM bis etwa 0,5 M im Laufe von Schritt (b) hinzugefügt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das organische Lösemittel einen gelösten Lipidbestandteil aufweist, der mindestens ein amphipatisches Lipid mit einer negativen Nettoladung und mindestens ein neutrales Lipid enthält.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei der Lipidbestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Phospholipid und einer Beimengung von Phospholipiden.
24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Phospholipide ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Phosphatidylcholin, Kardiolipin, Phosphatidylethanolamin, Sphingomyelin, Lysophosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylglycerin und Phosphatidsäure.
25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei mindestens eines der Phospholipide mindestens eine negative Nettoladung aufweist.
26. Verfahren nach Anspruch 24, wobei das Phospholipid in Beimengung mit Cholesterol zur Verfügung gestellt ist.
27. Verfahren nach Anspruch 24, wobei das Phospholipid in Beimengung mit Stearylamin zur Verfügung gestellt ist.
28. Verfahren nach Anspruch 22, wobei ein lipophiles biologisch wirksames Material im Beimengung mit dem Lipidbestandteil zur Verfügung gestellt ist.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei das neutrale Lipid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Triolein, Trioktanoin, Pflanzenöl, Schweinefett, Rinderfett, Tokopherol und Kombinationen daraus Verfahren nach Anspruch 19, wobei das organische Lösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethern, Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, halogenierten Ethern, Estern und Verbindungen daraus.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei das biologisch wirksame Material hydrophil ist.
31. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Emulsion gebildet wird durch Verwendung eines Verfahrens ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mechanischem Rühren, Ultraschallenergie und Düsenversprühung.
32. Verfahren nach Anspruch 32, wobei die durchschnittliche Größe der Vesikel mit synthetischer Membran und die Zahl der wäßrigen Kammern darin durch die Art, Stärke und Dauer des ausgewählten Emulgierungsverfahrens bestimmt werden.
33 Verfahren nach Anspruch 19, wobei das die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierende Mittel eine monoprotische anorganische Säure ist, und der wäßrige Bestandteil mindestens ein Neutralisationsmittel enthält.
34. Verfahren nach Anspruch 34, wobei das Neutralisationsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus als freie Base vorliegendem Lysin, als freie Base vorliegendem Histidin und einer Kombination daraus.
35. Verfahren nach Anspruch 34, wobei der wäßrige Bestandteil eine wäßrige Lösung ist, die gelöste Stoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten und Aminosäuren, enthält.
36 Verfahren nach Anspruch 34, wobei der wäßrige Bestandteil eine wäßrige Lösung ist, die gelöste Stoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Saccharose, Lactose, als freie Base vorliegendem Lysin, als freie Base vorliegendem Histidin und Kombinationen daraus, enthält.
37. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Lösemittelkügelchen gebildet werden unter Verwendung eines Verfahrens ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mechanischem Rühren, Ultraschallenergie, Düsenversprühen und Kombinationen daraus.
38. Verfahren nach Anspruch 38, wobei die durchschnittliche Größe des Vesikels mit synthetischer Membran durch die Art, Stärke und Dauer der verwendeten Energie bestimmt wird.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei das organische Lösemittel durch Durchleiten von Gas über den wäßrigen Bestandteil entfernt wird.
Verfahren von Anspruch 19, wobei die biologisch wirksame Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Asthmamitteln, Herzglykosiden, Antihypertonika, Antiparasitika, Nucleinsäuren und analogen Verbindungen, Antibiotika,
Impfstoffen, Arrhythmiemitteln, Anginamitteln, Hormonen, Antidiabetika, antineoplastischen Mitteln, Immunomodulatoren, Pilzmitteln, Beruhigungsmitteln, Steroiden, Sedativa und Analgetika, Kreislaufmitteln, Antivirusmitteln, monoklonalen Antikörpern, Herbiziden, Pestiziden, Proteinen und Glykoproteinen, Neurotransmittern, Radionukliden, Röntgenkontrastmitteln und Kombinationen daraus.
43. Vesikel mit synthetischer Membran, hergestellt entsprechend Anspruch 32 oder 33, wobei die biologisch wirksame Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Asthmamitteln, Herzglykosiden, Antihypertonika, Antiparasitika, Nucleinsäuren und analogen Verbindungen, Antibiotika, Impfstoffen, Arrhythmiemitteln, Anginamitteln, Hormonen, Antidiabetika, antineoplastischen Mitteln, Immunomodulatoren, Pilzmitteln, Beruhigungsmitteln, Steroiden, Sedativa und Analgetika, Kreislaufltitteln, Antivirusmitteln, monoklonalen Antikörpern, Herbiziden, Pestiziden, Proteinen und Glykoproteinen, Neurotransmittern, Radionukliden, Röntgenkontrastmitteln und Kombinationen daraus.
43. Verwendung einer biologisch wirksamen Verbindung, die in einem Vesikel mit synthetischer Membran eingeschlossen ist, die lipide zweischichtige Membranen, die mehrere nicht konzentrische wasserhaltige Kammern einschließen, aufweist, in Gegenwart eines nicht hydrohalogeniden, die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierenden, Mittels zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
44. Verwendung eines Vesikels mit synthetischer Membran von Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
45. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die biologisch wirksame Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Herbiziden und Pestiziden.
46. Vesikel mit synthetischer Membran nach Anspruch 1, hergestellt durch ein Verfahren umfassend:
a) Bildung einer Wasser-in-Öl-Emulsion aus zwei unmischbaren Bestandteilen, wobei die zwei unmischbaren Bestandteile folgende sind:
1) ein Lipidbestandteil mit mindestens einem flüchtigen organischen Lösemittel, mindestens einem amphipathischen Lipid und mindestens einem neutralen Lipid mit einer fehlenden Kopfgruppe; und
2) ein erster wäßriger Bestandteil;
wobei die Wasser-in-Öl-Emulsion weiters mindestens eine nicht hydrohalogenide Säure und mindestens eine biologisch wirksame Substanz aufweist, wobei die nicht hydrohalogenide Säure und die biologisch wirksame Substanz unabhängig entweder in den Lipidbestandteil oder in den ersten wäßrigen Bestandteil oder in beides eingebaut werden;
b) Mischen der Wasser-in-Öl-Emulsion in a) mit einem zweiten wäßrigen Bestandteil, um Lösemittelkügelchen zu bilden; und
c) Entfernen des organischen Lösemittels aus den Lösemittelkügelchen, um multivesikuläre Liposomen zu bilden;
wobei die Konzentration der nicht hydrohalogeniden Säure in der Wasser-in-Öl- Emulsion ausgewählt ist, um eine gesteuerte Freisetzung der biologisch wirksamen Substanz der Liposomen zu ermöglichen.
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