BG63146B1 - Капсули с контролирано освобождаване на активнитевещества - Google Patents
Капсули с контролирано освобождаване на активнитевещества Download PDFInfo
- Publication number
- BG63146B1 BG63146B1 BG100596A BG10059696A BG63146B1 BG 63146 B1 BG63146 B1 BG 63146B1 BG 100596 A BG100596 A BG 100596A BG 10059696 A BG10059696 A BG 10059696A BG 63146 B1 BG63146 B1 BG 63146B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- synthetic membrane
- agents
- biologically active
- membrane capsules
- active substance
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/08—Systemic pesticides
Abstract
Синтетичните мембранни капсули съдържат модифициращо скоростта на освобождаване средство, различно от хидрохалогенид, и биологично активно вещество. Те имат определено разпределение, регулируеми среден и вътрешен размер и определен брой кухини. По метода се добавя средство, което ефективно продължава, поддържа и контролира скоростта на освобождаване на биологично активното вещество от капсулите при запазване на терапевтичноефективните нива след капсулирането.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до състав за синтетични мембранни капсули, полезни за използване като система за доставяне на лекарствени вещества и до методи за тяхното получаване.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че мултивезикуларните липозоми са един от трите основни вида липозоми, първоначално,получени от Kim, et al. (Biochim. Biophys. Acta, 782, 339-348, 1983)^ са различни от другите системи за доставяне на лекарства в организма на база липиди, като напр. монослойни липозоми (Huang, Biochemistry, 8, 334-352, 1969; Kim, et al. (Biochim. Biophys. Acta, 646, 1-10, 1981) и многослойни липозоми (Bangham, et al. J. Mol. Bio., 13, 238-252, 1965), За разлика от монослойните липозоми, мултивезикуларните частици, съдържат множество от водни кухини във всяка частица, докато за разлика от многослойните липозоми, множествата от водни кухини при мултивезикуларните липозоми не са концентрични.
Известни са много методи за получаване на монослойни и многослойни липозоми, напр. от US
4,522,803 от Lenk; 4,310,506 от Baldeschwieler; 4,235,871 от Papahadjopoulos; 4,224,179 от Schneider; 4,078,052 от
- 2 Papahadjopoulos; 4,394,372 от Taylor; 4,308,166 от Marchetti; 4,485,054 от Mezei и 4,508,703 от Redziniak. Известни са и 1 методи за получаване на мултивезикуларни липозоми, които са нестабилни в биологични течности (Kim, et al. Biochim. Biophys, Acta, 728, 339-348, 1983). Обхватен преглед на различни методи за получаване на монослойни и многослойни липозоми представя публикацията на Szoka, et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 465-508, 1980.
По метода на Kim, et al. (Biochim. Biophys. Acta, 728, 339-348, 1983) ефективността на капсулиране на малки молекули, като цитозин арабинозиди е ниска, поради което имат голяма скорост на освобождаване в биологичните течности. Следващи изследвания (Kim et al., Cancer Treat. Rep., 71, 705-711, 1987) показват, че голямата скорост на освобождаване в биологичните течности на капсулирани молекули може да се понижи чрез капсулиране в присъствие на хидрохлорид.
Оптималното лечение с много лекарства изисква задържане нивото на активното вещество в продължителен период от време. Така напр.ра оптимално лечение на рак с клетъчни циклоспецифични антиметаболити се изисква задържане нивото на активното вещество за продължителен период от време. Цитарабинът е противораково средство, което е много зависимо от времето на действие, тъй като това средство унищожава клетките само,когато те са реплициращи ДНК и продължителното действие на терапевтично ефективна концентрация от лекарството е необходимо за оптималното унищожаване на клетки. За съжаление, периодът на полуразпад на цитарабина след интравенозно или субкутанно приложение е много кратък, от порядъка на няколко часа. За да се осигури оптимално унищожаване на раковите клетки с клетъчни циклофазово специфични лекарства, като
- 3 цитарабина трябва да се спазят две важни условия, а именно, първо: раковото образувание трябва да бъде подложено на висока концентрация от лекарството, без да се причиняват необратими увреждания на гостоприемника и второ: тумор трябва да бъде подложен в продължителен период от време на въздействието на лекарството, така че цялото образувание или повечето от раковите клетки да се заемат със синтез на ДНК в присъствие на цитарабин.
Освен това, контролът върху скоростта на освобождаване на лекарството не е гъвкав и изборът на скоростта на освобождаване на модифицираните средства се определя предварително от хидрохалогенида. За системата на доставяне на лекарството в организма голямо предимство е възможността за осигуряване на гъвкавост при контролиране . . скоростта на освобождаване на капсулираното активно вещество и да има широк избор от модифициращи скоростта на освобождаването средства.
Обект на настоящото изобретение е да се създаде депопрепарат с бавно освобождаване, който да осигури продължително и поддържано въздействие на биологически активното вещество в терапевтични концентрации, с контролирана скорост на освобождаване.
Друг обект на настоящото изобретение е да осигури метод за получаване на такива депо-препарати.
Други обекти, изпълнения и предимства на изобретението са изложени по-долу и могат да станат ясни от описанието и претенциите.
Техническа същност на изобретението
Съставите съгласно настоящото изобретение съдържат синтетични мембранни капсули, т.е. липидни капсули с множество вътрешни водни кухини, образувани от неконцентрични слоеве, като кухините съдържат едно или повече средства, модифициращи
- 4 скоростта на освобождаване, които са ефективни за забавяне скоростта на освобождаване на капсулираните биологически активни вещества. Съгласно изобретението са осигурени и методи за получаване на такива състави.
Съставите на синтетични мембранни капсули, съгласно изобретението имат висока ефективност на капсулиране, контролирана скорост на освобождаване на капсулираното вещество, добре дефиниран възпроизводим размер на разпределение, сферична форма, регулируем среден размер, който може лесно да се уголемява или намалява и регулируем вътрешен размер на кухините и техния брой.
Методът за получаване на тези състави се състои от: (1) смесване на един или повече летливи органични разтворители с липиден компонент, съдържащ най-малко един неутрален липид и най-малко един двуфункционален липид, който има един или повече отрицателни заряда; (2) добавяне в органичния разтворител на един пръв несмесващ се воден компонент, съдържащ едно или повече биологически активни вещества, които подлежат на капсулиране; (3) добавяне или към органичния разтворител или към сместа от органичния разтворител и първия воден компонент на модифициращо скоростта на освобождаване средство, ефективно да намалява скоростта на освобождаване на капсулираните биологически активни вещества; (4) получаване на емулсия вода в масло от двата несмесващи се компонента; (5) потопяване на емулсията вода в масло във втори несмесващ се воден компонент;
(6) диспергиране на емулсията вода в масло до образуване на сфери от разтворителя, които съдържат в тях множество капчици от първия воден компонент; и (7) отстраняване на органичните разтворители от сферите, напр. чрез изпаряване, до образуване на синтетичните мембранни капсули. Съществено е прибавянето на едно или повече модифициращи скоростта на освобождаване средства, ефективни за понижаване на скоростта на освобождаване на капсулираните биологически активни вещества в биологически течности, както и ин виво.
Описание на приложените фигури
На фигура 1 е представена графика, която показва скоростта на освобождаване на лекарството от синтетичните мембранни капсули, суспендирани в човешка плазма при 37°С. Използваните символи, показващи скоростта на освобождаване при използване на съответното модифициращо средство са посочени в таблица 2.
Описание на предпочитаното изпълнение на изобретението
Терминът синтетични мембранни капсули, както се използва в описанието и претенциите означава произведени от човека микроскопични липидни капсули, състоящи се от липидни двуслойни мембрани, включващи множество от неконцентрични водни кухини. За разлика от тях, монослойните липозоми имат единични водни кухини, а многослойните липозоми имат многобройни концентрични мембрани от типа ципа на лук, между които черупкообразно концентрично са разположени водните кухини.
Терминът сфери от разтворителя, както се използва в описанието и претенциите означава микроскопични сферични капчици, които съдържат в тях множество капчици от водния разтвор. Сферите от разтворителя са суспендирани и напълно разпределени във втория воден разтвор.
Терминът неутрален липид означава масло или мазнини, които нямат мембрано образуваща способност сами по себе си и при тях липсва хидрофилна направляваща група.
Терминът двуфункционален липид означава такива молекули, които имат хидрофилна направляваща група и хидрофобна опашка и имат способност да образуват мембрани.
- 6 Терминът модифициращо скоростта на освобождаване средство означава молекули, различни от хидрохалогениди, прибавени по време на метода за получаване или производство на синтетични мембранни капсули, които са ефективни или за забавяне или за повишаване на скоростта на освобождаване на капсулираните биологически активни вещества от синтетичните мембранни капсули.
Накратко, методът съгласно изобретението се състои създаване на емулсия вода в масло, чрез (1) разтваряне на двуфункционалните липиди в един или повече летливи органични разтворители на липидния компонент, (2) добавяне към липидния компонент на несмесващ се първи воден компонент и на биологически активното вещество, което трябва да бъде капсулирано и (3) прибавяне към единия или към двата компонента, а именно органичният разтворител и първият воден компонент на модифициращо скоростта на освобождаване средство, ефективно за понижаване на скоростта на освобождаване на капсулираните биологически активни вещества от синтетичните мембранни капсули, след което сместа се емулгира по механически начин.
В емулсията, водните капчици, суспендирани в органичния разтворител образуват вътрешни водни кухини и монослойните и двуфункционални липиди, отделящи водните кухини образуват преградка от двуслойна мембрана в крайния продукт. Емулсията тогава се потопява във втория воден компонент, съдържащ едно или повече нейонни осмотични средства и един неутрализиращ киселината реагент с ниска йонна сила, като напр. акцептор на протони, за предпочитане подбран от лизин - свободна база, хистидин - свободна база или комбинация от тях. Тогава емулсията се разбърква механически, чрез обработка с ултразвук, чрез струйна пулверизация или други подобни, или чрез комбинация от
- 7 тях, до образуване на сфери от разтворителя, суспендирани във втория воден компонент.
Сферите от разтворителя съдържат множество водни капчици, в които е разтворено веществото, което подлежи на капсулиране. Органичният разтворител се отстранява от сферите за предпочитане чрез изпаряване на летливия разтворител, напр. чрез прекарване на поток от газ над суспензията. Когато разтворителят се отстрани напълно, сферите се превръщат в синтетични мембранни капсули. Примери за газове, които са подходящи за употреба при изпаряване на разтворителя са азот, хелий, аргон, кислород, водород и въглероден диоксид.
Модифициращото скоростта на освобождаване средство може да бъде всяка молекула, която е ефективна за понижаване на скоростта на освобождаване на капсулираните биологически активни вещества от синтетичните мембранни капсули в биологически течности, както и in vivo, така че скоростта на освобождаване на веществата да бъде по-ниска, в сравнение с тази на синтетични мембранни капсули, в които не е включено такова модифициращо скоростта на освобождаване средство. Средствата за модифициране на скоростта на освобождаване включват, но не се ограничават до перхлорна киселина, азотна киселина, мравчена киселина, оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина, трихлорооцетна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и комбинации от тях. Използваните количества от модифициращите скоростта на освобождаване средства са такива, че да са ефективни за осигуряване на продължителна, поддържаща и контролирана скорост на освобождаване на терапевтично ефективни нива от капсулираните биологически активни вещества. Така напруконцентрацията на модифициращото скоростта на освобождаване средство в органичния разтворител или в първия
- 8 воден компонент, към които той се прибавя е в граници от около 0.1 тМ до около 0.5 . ,М и е за предпочитане от около 10 тМ до около 200 тМ.
Много различни видове от летливи хидрофобни разтворители могат да се използват като разтворител на липидната фаза, такива като етери, въглеводороди, халогенирани въглеводороди или фреони. Така напр.дса подходящи диетилетер, изопропилов и други етери, хлороформ, тетрахидрофуран, халогенирани етери, естери и комбинации от тях.
С цел да се предотврати залепването на сферите от разтворителя една с друга и към стените на съда е за предпочитане в сферите да се включи най-малко 1 % молно съотношение от двуфункционален липид с нетен отрицателен заряд, за да може суспендираният втори воден разтвор да има много ниска йонна сила, и когато се използва киселина, към втория воден разтвор се прибавя средство за неутрализиране на киселината до постигане на концентрация от около 0.1 тМ до около 0.5 М с цел да се предотврати сливане на сферите до образуване на нечиста пяна. Освен това в даден случай в суспендирания воден разтвор може да се използват един или повече нейонни осмотични агенти, като напр. трехалоза, глюкоза или сукроза, за да се поддържа балансирано осмотичното налягане в и извън мембранните капсули.
Могат да се използват различни видове липиди, за да се получат синтетичните мембранни капсули. Единствените две изисквания са да бъдат включени един двуфункционален липид с нетен отрицателен заряд и един неутрален липид. Примери за неутрални липиди са триолеин, триоктаноин, растителни масла, като соево масло, свинска мас, говежда лой, токоферол и комбинации от тях. Примери за двуфункционални липиди с нетен
- 9 отрицателен заряд са кардиолипин, фосфатидилсерини, фосфатидилглицероли и фосфатидни киселини.
Вторият воден компонент е воден разтвор, съдържащ разтворени вещества с ниска йонна сила, като въглехидрати, включително глюкоза, сукроза, лактоза и амино киселини, като лизин, хистидин - свободна база и комбинации от тях.
Много и различни биологически активни вещества и терапевтични средства могат да бъдат включени при капсулирането в синтетичните мембранни капсули.
Терминът терапевтични средства, както се използва тук за съставите, съгласно изобретението, включва лекарства, радиоизотопи и имуномодулатори, без да се ограничава до тях. Такива вещества са познати или могат лесно да се установят от специалистите в тази област. Те могат да бъдат някои комбинации от терапевтични средства с определен тип от синтетични мембранни капсули, които са по-съвместими от други. Напр., методът за получаване на синтетични мембранни капсули не е съвместим с протеинови терапевтични средства с непрекъсната биологична активност . Обаче, доколкото условията^при които се получава
.. несъвместимо съчетание на конкретно терапевтично средство с конкретна дисперсионна система са добре познати на специалистите в тази област, или лесно могат да се установят, то е въпрос на рутинност да се избегнат такива потенциални проблеми.
Лекарствата, които могат да се включат в дисперсионната система като терапевтични средства включват както непротеинови, така и протеинови лекарства. Терминът непротеинови лекарства включва съединения, които са класически реферирани като лекарства, напр. митомицин С, даунорубицин, винбластин, азидотимидин (AZT) и хормони. От специален интерес са антитуморните клетъчни цикло-специфични лекарства, като цитарабин, метотрексат, 5-флуорурацил (5-FU), флоксуридин (FUDR), блеомицин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, винкристин и винбластин.
Примери за протеинови вещества, които могат да се включат в синтетичните мембранни капсули са ДНК, РНК, белтъчни вещества от различни видови, протеинови хормони продуцирани при рекомбинантна ДНК технология ефективна в човека, хемопоетичен фактор на растежа, монокинеза, лимфокинеза, туморнекротизиращ фактор, инхибин, туморен растежен фактор от тип алфа и бета, Mullerian-инхибиторно вещество, невро-растежен фактор, фибробласт-растежен фактор, растежен фактор на тромбоцитни деривати, хипофизен и хилофизни хормони, включително лутеинизиращи хормони (LH) и други освобождаващи хормони, калцитонин, протеини, които служат като имуногени за ваксини и ДНК и РНК последователности.
Следващата Таблица 1 включва списък на представителни биологически активни вещества, ефективни при човека, които могат да се капсулират в синтетични мембранни капсули в присъствие на модифициращо скоростта на освобождаването средство, съгласно изобретението, както и биологически активни вещества, подходящи за използване в земеделието.
Таблица 1
Антиастматици Метапротеренол аминофилин теофилин тетрабуталин
Антиаритмични пропанолол атенолол верапамил
Т ранквиланти хлорпромазин бензодиазепин бутирофенон хидроксазини
- 11 норпинофрин ефедрин изопротеренол адреналин
Кардиогликозиди дигиталин дигитоксин ланатозлд С дигоксин
Антихипертензивни апрезолин атенолол хлорфенирамин каптоприл резерпин
Антипаразитни празиквантел метронидазол пентамидин ивермектин синтетични
Антиангинни изосорбид динитрат
Хормони тироксин кортикостероиди тестостерон естрогон прогестерон минералкортикоид
Антидиабетични
DIABINESE* (хлорпропамид) инсулин
Антинеопластици азатиоприн блеомицин циклофосфамид винкристин метотрексат 6-TG
6-МР винбластин мепробамат фенотиазини тиоксантени
Стероиди преднизон триамцинолон хидрокортизон доксаметазон бетаметазон преднизолон
Антихистамини пириоензамин дифенхидрамин
Седативни и Аналгетици морфин
DILAUDID® (хвдроморфон) кодеин кодеин-подобни DEMEROL® (мепервдин) оксиморфон фенобарбитал барбитурати
- 12 Нуклеинови киселини и аналози
ДНК и РНК, метилфосфонати и аналози, противоалергични нуклеинови киселини фентанил кеторолак
VP-16
VM-26 цис-платина
5-флуорурацил (5-FU) флоксурадин (FUDR) флударабин фосфат
Антибиотици | Имуномодулатори | Вазопресорни |
пеницилин | интерферон | допамин |
тетрациклин | интерлевкин-2 | декстроамфетамин |
амикацин | гамаглобулин | |
еритромицин | моноклонални | |
цефалотин | антитела | |
имипенем | ||
кофотаксим | Противогъбични | Антивирусни |
карбеницилин | амфотерицин В | ацикловир и произв. |
цефтазидим | миконазол | ганцикловир и |
канамицин | мурамил дипептиди | фосфати |
тобрамицин | клотимазол | Винтроп-51 711 |
ампицилин | кетоконозол | рибавирин |
гентамицин | флуконазол | римантадин/амантадин |
i цефокситин | итраконазол | азидотимидин и |
цефадроксил | производни | |
цефазолин | аденин арабинозид | |
други аминогликозиди | протеазни инхибитори | |
амоксицилин | от амидинов тип | |
моксалактам | ||
пиперацилин |
ванкомицин
- 13 кипрофлоксацин други хинолони
Ваксини и други рекомбинанти, убити и живи ваксини и антигенни материали за използване като ваксини, антигенни материали за лечение на алергии инфлуенца респираторен синцитален вирус
HIV-ваксини
Немофилус-инфлуенца ваксини
Хепатит А.В.С-ваксини епидемичен паротит (заушка), рубеола, морбили, тетанус и малариа ваксини;
херпес и противоракови ваксини,
Anti-leu-За-ваксина.
Моноклонални антитела (човешки, миши и производни от други видове и/или рекомбинанти и/или комбинации и/или фрагменти от такива)
ОКТ 3
ОКТ 4
НА - 1А
Антикарциноембрионни антигенни антитела
Антиганглиозидни антитела: Ahth-GD2, Ahth-GM2, Анти GD3,
AHTH-GM3
- 14 ·
Свързани с пикочната система антиген-зависими антитела Анти-и-2-рецептор химерен анти-1_еи-2 анти-И.-2-рецептор, aHTH-Leu-2 химерен анти-1_еи-3а химерен L6
MAb-LG белязан с радиоизотопи L6
Центорекс
Центоксин
PANOREX®
Анти-LPS
Имунотоксин
Антитуморнекротизиращ фактор
Антипсеудомонас
ONCO-RAD®
ONCO-SCINT®
OncoScint OV103
OncoScint PR356
OncoTher130
KS 1/4-DAVLB
ADCC-агент
Миши моноклонални антитела към човешки D-клетъчни лимфоми (антиидиотип)
Миши моноклонални антитела (1 Melpgl) (антиидиотип), срещу миши моноклонални антитела към меланома-присъединен антиген Анти-В4-блокиращ рицин
Анти-Му9-блок'иращ рицин
ImmuRaid-CEA . 15 .
МАЬ срещу рак на дебелото черво и ректума, на яйчниците и на белите дробове
Рений-186 МАЬ
Orthoclone ОКТ®
ES™
LIM-1
TNT
XomaZyme®-791
XomaZyme®-CD5 Plus
XomaZyme®-CD7 Plus
XomaZyme®-Mel
Хербициди
Триазин | хлометоксинил |
хлороацетамид | симетрии |
цианазин | атразин |
бентазон | атахлор |
ROUNDUP® | цианазин |
RODEO® | метолахлор |
бутахлор CNP | метрибузин. |
Фенокси хербициди: 2,4-D [(2,4-дихлорфенокси) оцетна киселина], 2,4-0-амин (диметиламин на 2,4-дихлорфеноксиоцетна киселина), 2,4-О-изооктил (изооктилов естер на 2,4-дихлорфеноксиоцетна киселина), 2,4,5-Т амин (триметиламин на 2,4,5трихлорфеноксиоцетна киселина), други триазинови хербициди, други хлорацетамидни хербициди, други феноксикиселинни хербициди.
- 16 Пестициди
Абамектин, | алдрин, |
други авермектини, | делдрин, |
атразин, | алдикарб |
линдан, | EDB, |
дихлорфос, | DCP, |
диметоат, | DBCP |
варфарин, | цимазин, |
ρ,ρ’-DDD, | цианазин |
ρ,ρ-DDE, | НСН, |
DMDT,
Bacillus thuringiensis toxin, Bacillus thuringiensis var. kurstaki бис(три-п-бутилтин)оксид (TBTO), други органохлорни пестициди.
Протеини и гликопротеини
Лимфокини, интерлевкини - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, цитокини,
GM-CSF,
M-CSF,
G-CSF, туморнекротизиращ фактор, инхибин, тумор-растежен фактор,
Mullerian инхибиторно вещество, невро-растежен фактор, фибробласт-растежен фактор, тромбоцит-разграждащ растежен фактор,
- 17 фактори на коагулация (напр, VIII, IX, VII), инсулин, активатор на тъканен плазминоген, антиген на хистологична съвместимост, онкогенни продукти, миелин базичен протеин, колаген, фибронектин, ламинин, други протеини, продуцирани чрез рекомбинантна ДНК технология, еритропоиетин,
IL-3/GM-CSF- фузионни протеини, моноклонални антитела, поликлонални антитела, антитяло-токсин фузионни протеини, антитяло радионуклеидни конюгати, интерферони, фрагменти и пептидни аналози, и аналози на фрагменти от протеини, пептиди и гликопротеини, епидермален растежен фактор,
CD4 рецептор и други рекомбинантни рецептори, други протеини изолирани от природата, антидиуретични хормони, окситоксин, адренокортикотропинов хормон, калцитонин, фоликул-стимулиращ хормон, лутеинизиращ хормон, освобождаващ хормони,
- 18 лутеинизиращ хормон, гонадотрофин, трансформиращи фактори на растежа, строптокиназа, човешки хормон на растежа, соматотропини от други видове, включително, но без да се ограничават до:
1. свински
2. говежди
3. пилешки,
4. овчи,
5. рибни, растежен хормон, освобождаващ хормони при хора и различни животински видове, глюкагон, десмопресин, тироид освобождаващ хормон, тироиден хормон, секретни, магаинини, интегрини, адхезионни пептиди, включително, но без да се ограничават до тези, които имат следната последователност аргинин-глутаминаспартилова киселина, супероксидо дисмутаза, дефенгини, рецептори на Т-клетки, антагонисти на брадикинин, пентигетиди, пептид Т,
- 19 антивъзпалителни, главни хистамин съвместими (МНС) комплексни съединения и пептиди, насочени към МНС, инхибитори на протеаза,
липресин, | хисторелин, |
бусерелин, | трипторелин, |
леупролид, | LHRH-антагонисти, |
нафарелин, | НОЕ-2013, |
деслорелин, | Огд-30850, |
госерелин, | ORF-21243, |
детиреликс.
ангиотензин превръщащи ензими, пептидни инхибитори ренин инхибиторни пептиди, ебиратид (НОЕ-427),
DGAVP, опиатни рецепторни агонисти и антагонисти, включително, но без ограничаване до
1. енкефалини,
2. ендофини,
Е-2076,
DPDPE, вазоактивни интестинални пептиди, атриални натриуретични пептиди, мозъчни натриуретични пептиди, евакуиращи инхибитори на атриални пептиди, хирудин, онкогенни инхибитори, други фактори стимулиращи бактерии.
- 20 Невротрансмитери
Радионуклиди Радиоконтрастни
Допамин
Технеций
Гадолиниеви хелати кринефрин индий йохексол норепинефрин итрий, етийодол, ацетилхолин галий, йодексинол.
гама-аминомастна киселина.
ДРУГИ
Рецепторни блокери на клетъчната повърхност
Терминът терапевтично ефективно, който се използва за съставите съгласно изобретението означава, че терапевтичното средство е налично във водната фаза на капсулите в концентрация, достатъчна да осигури специфичен медицински ефект, за който терапевтичното средство е предназначено. Неограничаващи примери за желаните медицински ефекти, които могат да се постигнат са в областта на химиотерапията, на терапията с антибиотици и за регулиране на метаболизъм. Конкретните дози варират в зависимост от такива фактори, като специфичност на терапевтичното средство и желания медицински ефект, както и от фактори, определени от пациента, като възраст, пол, общо състояние и други подобни. Специалистът в тази област може лесно да вземе предвид тези фактори и да определи ефективната терапевтична концентрация, без да се прибягва до неоправдано експериментиране.
Обаче, обикновено подходящите граници на дозите за приложение при човека са от 0.1 до 6000 mg/m^ спрямо повърхностната площ на тялото. При някои случаи на приложение, като напр. при субкутанно приложение, необходимата доза може
- 21 да бъде много малка, но в други случаи на приложение, напр. при интраперитонеално приложение, желаната за използване доза може да бъде много голяма. Тъй като могат да бъдат прилагани дози и извън границите, посочени по-горе, то тези граници се определят от подходящите граници за използване на практически всички биологически активни вещества.
Синтетичните мембранни капсули могат да бъдат приложени за терапевтични цели по всеки желан начин. Така напр.уге могат да се приложат интрамускулно, интратекално, интраперитонеално, субкутанно, интравенозно, интралимфатично, орално и субмукозално, под много различни видове епителна тъкан, включително бронхиална епител, стомашночревна епител, урогенитална епител и различни мукозни мембрани на тялото.
Освен това, синтетичните мембранни капсули, съгласно изобретението могат да се използват за капсулиране на съединения, полезни за използване в земеделието, като напр. изкуствени торове, пестициди и други подобни. За използване в земеделието, синтетичните мембранни капсули могат да се напръскат или да се разпръснат върху площта или почвата, където ще растат посевите и биологично ефективните съединения, съдържащи се в капсулите се освобождават при контакт с водата от дъждове или от напоителните системи. Алтернативно, капсули с бавно освобождаване могат да се смесят с водите за напояване на посевите и насажденията. Специалистите в тази област могат да определят ефективното количество от съединението, полезно за приложение в земеделието, което да осигури желаното специфично въздействие, като напр. унищожаване на вредители, подхранване на растенията и други подобни.
Синтетичните мембранни капсули могат да се модифицират така, че да предадат на органите или клетките насочена
- 22 специфичност, напр. чрез въвеждането им в определената система за доставяне на лекарството. Такива модификации могат до бъдат особено подходящи за използване на синтетичните мембранни капсули, съгласно изобретението при приложение на лекарства, които са много токсични или които са в състояние да причинят тежки странични ефекти, като напр. таксол.
Насочването на синтетичните мембранни капсули се класифицира на базата на анатомични и механически фактори. При насочване по анатомични фактори, синтетичните мембранни капсули се насочват към специфични места на локализация в тялото, напр. орган-специфично, клетъчно-специфично и органоспецифично насочване. Механичното насочване може да се разграничи на базата на това, дали е пасивно или активно. При пасивното насочване се използва естествената тенденция на синтетичните мембранни капсули, съгласно изобретението да се разпределят към клетките на ретикуло-ендотелиалната система (RES) в органите, които съдържат синусоидални капиляри. При активното насочване, от друга страна, синтетичните мембранни капсули се въвеждат в целената система за доставяне чрез свързването им към специфични лиганди, като напр. моноклонални антитела, захар, гликолипид или протеин, или чрез промяна на състава или размера на синтетичните мембранни капсули, така че да се осъществи насочване към органи и клетки от типове, различни от естествените места на локализация (виж напр. Remington's Pharmaceutical Sciences, Qannaro, A.R., ed., Mack Publishing, 18 Edition, pp. 1691-1693, 1990),
Обикновено, съединенията, които трябва да се свържат към повърхността на синтетичните мембранни капсули трябва да бъдат лиганди и рецептори, което позволява дисперсионната система да активира приютяването в желаната тъкан. Лигандата може да
- 23 бъде всяко съединение, което представлява интерес и което може специфично да се свърже към друго съединение, отбелязано като рецептор, така че лигандата и рецепторът образуват хомоложна двойка.
Повърхността на насочената доставяща система може да се модифицира по много начини. Така напр.^липидните групи могат да се включат в липидния двоен слой на синтетичните мембранни капсули, така че насочващата лиганда да се задържи в стабилна връзка с липидния двоен слой. Могат да се използват различни свързващи групи за присъединяване на липидните вериги към насочващата лиганда (Mannino, et al., Bio Techniques, 6(7), 682, 1988). Съединенията, свързани към повърхността на синтетичните мембранни капсули могат да варират от малки непълни антигени с молекулно тегло от около 125-200 до много по-голями антигени.с молекулно тегло от най-малко около 6000, но обикновено са с молекулно тегло по-малко от 1 милион. От особен интерес са протеинови лиганди и рецептори.
Обикновено, повърхността на мембранните протеини, която се свързва към специфични ефекторни молекули се обозначава като рецептор. В настоящето изобретение предпочитани рецептори са антитела. Тези антитела могат да бъдат моноклонални и поликлонални и могат да бъдат фрагменти от тях, като Fab, F(ab’)2, и Fv, които са в състояние да се свържат към еритопична детерминанта. Техниката на свързване на протеини, като напр, антитела, към синтетичните мембранни капсули е добре известна (US 4, 806, 466 и 4, 857 , 735, които се включват чрез посочването им тук).
Антителата могат да се използват за насочване на синтетичните мембранни капсули към специфичните клетъчноповърхностни лиганди. Така напр., някои антигени, експресирани
- 24 специфично върху туморните клетки, обозначени като туморасоциирани антигени (TAAs) могат да се използват за целите на насочване на съдържащи антитяло синтетични мембранни капсули директно към злокачествени тумори. Докато съставът, включен в синтетичните мембранни капсули може да не се различава от гледна точка на типа на действие на клетките, насочените синтетични мембранни капсули представлявват значително подобрение в сравнение с произволно инжектираните неспецифични синтетични мембранни капсули. Броят на процедурите може да бъде използван за ковалентно присъединяване на поликлонални или на моноклонални антитела към двойния слой на синтетичните мембранни капсули. Антитяло-насочените синтетични мембранни капсули могат да включват моноклонални или поликлонални антитела или фрагменти от тях, като Fab или F (ab’)£, толкова дълго, че те да се свържат ефективно към антигенния епитоп (участък от молекулата) на целените клетки. Синтетичните мембранни капсули могат също да бъдат насочени към клетките, експресиращи рецептори за хормони или други серумни фактори ( Malone, et al., Proc. Nat’l. Akad. Sci, US. , 86, 6077, 1989, Gregoriadis, Immunology Todey, 11,(3), 89, 1990, които се включват чрез посочването им тук).
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират начина, по който изобретението може да бъде осъществено. Трябва да се разбира, че примерите са дадени като илюстрация и изобретението не трябва да се ограничава от нито един от специфичните материали или условия, използвани в примерите.
- 25 Пример 1
Етап 1. В чист стъклен цилиндър (2.5 cm вътрешен диаметър и 10 cm височена) се поставя 5 ml разтвор, съдържащ 46.5 μιτιοΙ диолеоилфосфатидилхлорин, 10.5 pmol дипалмитоил фосфатидилглицерол, 75 pmol холестерол и 9.0 prnol триолеин в хлороформ (липидна фаза).
Етап 2. Пет ml водна фаза, съдържаща цитарабин (20 mg/ml) разтворен в 0.136 N перхлорна киселина, модифициращо скоростта на освобождаване средство, се прибавя в описания по-горе цилиндър, съдържащ липидната фаза. Осмозността на водния разтвор е около 274 ± 20 mOs/kg. За други модифициращи скоростта на освобождаване средства, а именно азотна киселина, мравчена киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, трихлороцетна киселина и трифлуороцетна киселина.
С тези средства се приготвят 20 mg/ml разтвори от цитарабин до получаване на водни разтвори, които са почти изотонични, с оглед съхраняването на крайния разтвор, което става чрез добавяне на нормален разтвор на сол (0.9 % натриев хлорид).
Етап 3. За приготвяне на емулсия вода в масло се използва хомогенизатор (AutoHomomixer, Model М, Tokushu Kika, Osaka, Japan), като се разбърква 8 минути със скорост 9000 rpm (оборота на минута).
Етап 4. За приготвяне на сфери от хлороформ, суспендирани във вода, 20 ml разтвор, съдържащ 4 % декстроза и 40 тМ лизин са се разслояват на повърхността на емулсията вода в масло и след това се разбъркват за 60 секунди със скорост 4000 rpm до получаване на хлороформени сфери.
Етап 5. Хлороформената суспензия, съдържаща сферите от разтворителя от стъкления цилиндър се изсипва на дъното на ерленмайерова колба от 1000 ml, съдържаща 30 ml вода, глюкоза
- 26 (3.5 g/100 ml) и лизин - свободна база (40 mM). През колбата се пропуска поток от азот със скорост 7 I на минута, така че хлороформът да се изпарява бавно в продължение на 20 минути при 37°С. Към колбата се прибавя 60 ml нормален разтвор на сол (0.9 % натриев хлорид). Тогава синтетичните мембранни капсули се изолират чрез центрофугиране при 600 X д в продължение на 10 минути. Повърхностният слой се отдекантира и гранулите се суспендират отново в 50 ml нормален разтвор на сол, така че да се получи окончателна концентрация на цитарабин в суспензията от 10 mg/ml.
Средният диаметър на гранулите, съдържащи получените синтетични мембранни капсули, определен от дължина-тегло на частичките е в граници от 12-16 цт. Процентите на задържания от частиците цитарабин са дадени в следващата Таблица 2. При използване на различни модифициращи скоростта на освобождаването средства се наблюдава различно влияние върху скоростта на освобождаване на цитарабина от синтетичните мембранни капсули при инкубиране в човешката плазма. Процентът на задържания цитарабин в синтетичните мембранни капсули след инкубиране при 37°С в човешка плазма за различните киселини, като функция от времето на инкубиране, е представен на графиката нац»игура 1. Времето за полуосвобождаване на лекарството, изчислено чрез вземане предвид на единичните експоненциални модели от данните, показани на «*игура 1 е посочено на Таблица 2. Данните в Таблица 2 представляват средното стандартно отклонение от три експеримента.
- 27 Таблица 2
Киселина | % задържан | Полу-освобожд. | Символ |
цитарабин | на цитарабина | в Фиг. 1 |
(дни)
солна | 49 ± 5 | 65.7 ± 4.4 | А |
перхлорна | 45+5 | 37.2 ± 8.0 | V |
азотна | 44 ± 3 | 54.5 ± 5.7 | к |
фосфорна | 72 ± 1 | 6.5 ± 0.2 | А |
без киселина | 46 ± 2 | 5.3 ± 0.5 | • |
мравчена | 37 + 2 | 5.6 ± 0.2 | 0 |
трихлороцетна | 29 ± 1 | 5.5 ± 0.6 | V |
оцетна | 30 ± 2 | 4.8 ± 0.5 | п |
трифлуороцетна | 35 ± 1 | 3.4 ± 0.4 | Δ |
сярна | 57 ± 4 | 1.6 ± 0.5 | О |
Сега е установено неочаквано и по изненадващ начин, че природата на киселината оказва безусловен ефект върху скоростта на освобождаване на цитарабина в човешката плазма. При използване на монопротни неорганични киселини, като солна, азотна или перхлорна се получава ефект на забавяне на скоростта на освобождаване на цитарабина. Дипротни и трипротни киселини, т. е. сярна и фосфорна водят до бърза скорост на освобождаване на лекарството. Органичните киселини, като мравчена, оцетна, трифлуороцетна и трихлороцетна също причиняват бързо освобождаване.
Така че, съгласно изобретението са осигурени препарати с депо-действие за широка гама от случаи на приложение и начини на използване, при които биологически активните вещества са
- 28 капсулирани в относително големи количества, осигуряващи продължаване на действието или доставяне на терапевтично ефективни концентрации от тези вещества, за постигане на оптимални резултати, и скоростта на освобождаване на веществата се контролира чрез вариране на вида на киселината, използвана при изготвяне на капсулите.
Настоящето изобретение по този начин е много подходящо и пригодено за достигане на поставените цели и обекти и има предимствата и изпълненията посочени по-горе, както и други, свързани с него.
Тъй като настоящите предпочитани изпълнения на изобретението са дадени за илюстрация, то могат да бъдат направени изменения в духа на изобретението, обхватът на което е дефиниран в патентните претенции.
Claims (44)
1. Състав характеризиращ се с това, че се състои от синтетични мембранни капсули, съдържащи липидни двуслойни мембрани, включващи множество неконцентрични водни кухини, съдържащи едно или повече биологически активни вещества, капсулирани в тях и едно или повече модифициращи скоростта на освобождаване средства, различни от хидрохалогениди.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че модифициращите скоростта на освобождаване средства са избрани от групата на азотна киселина, перхлорна киселина, мравчена киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, трихлороцетна киселина и трифлуороцетна киселина, както и техни соли или комбинации от тях.
3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се това че модифициращото скоростта на освобождаване средство монопротна неорганична киселина.
4. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се това че киселините са неутрализирани с протонен акцептор.
5. Състав съгласно претенция , характеризиращ се това че биологически активното вещество лекарствено вещество
6. Състав съгласно претенция , характеризиращ се с това че биологически активното вещество избрано от групата на антибиотици, ваксини, артивирусни средства, противогъбични средства, противотуморни средства протеини и гликопротеини.
7. Състав, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това че антитуморното средство е цитарабин.
8. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че биологически активното вещество е избрано от групата на хербицидите и пестицидите.
9. Насочена система за доставяне на биологически активно вещество, характеризираща се с това, че съдържа състав съгласно претенция 1, заедно с насочваща лиганда, присъединена към него.
10. Насочена система за доставяне, съгласно претенция 9 характеризираща се с това, че насочващата лиганда е антитяло или фрагмент от него.
11. Насочена система за доставяне, съгласно претенция 9 характеризираща се с това, че антитялото е моноклонално антитяло.
12. Насочена система за доставяне, съгласно претенция 9 характеризираща се с това, че липидни групи са включени в липидния двоен слой на ситетичните мембранни капсули.
13. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че синтетичните мембранни капсули са насочени в зависимост от анатомически фактори.
14. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че синтетичните мембранни капсули са насочени в зависимост от фактори, свързани с механизма на действие.
15. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че синтетичните мембранни капсули са насочени да действат пасивно.
16. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че синтетичните мембранни капсули са насочени да действат активно.
17. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че синтетичните мембранни капсули са насочени да действат активно, чрез свързването им с части от молекули, избрани от тези на захари, гликолипиди и протеин.
18. Синтетични мембранни капсули съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че са получени по метод, състоящ се от: (а) образуване на емулсия вода в масло от два несмесващи се компонента, съдържащи най-малко един органичен разтворител, вода, най-малко едно биологически активно вещество и най-малко едно модифициращо скоростта на освобождаване средство, различно от хидрохалогенид;
(b) диспергиране на емулсията вода в масло във воден компонент до образуване на сфери от разтворителя; и (c) отстраняване на органичния разтворител от сферите, съдържащи разтворителя до образуване на синтетични мембранни капсули.
Метод за получаване на синтетични мембранни капсули, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:
(a) образуване на емулсия вода в масло от два несмесващи се компонента, съдържащи най-малко един органичен разтворител, вода, най-малко едно биологически активно вещество и най-малко едно модифициращо скоростта на освобождаване средство, различно от хидрохалогенид;
(b) диспергиране на емулсията вода в масло във воден компонент до образуване на сфери от разтворителя; и (c) отстраняване на органичния разтворител от сферите, съдържащи разтворителя, до образуване на синтетични мембранни капсули, съдържащи водни капчици с биологически активното вещество и средството, модифициращо скоростта на освобождаване разтворени в тях.
20. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че концентрацията на модифициращото скоростта на
- 32 освобождаване средство, различно от хидрохалогенид, е в граници от около 0.1 тМ до около 0.5 М.
21. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че концентрацията на реагента, неутрализиращ киселината, който се прибавя в етап (Ь) е от около 0.1 тМ до около 0.5 М.
22. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че в органичният разтворител има разтворен липиден компонент, съдържащ най-малко един двуфункционален липид с нетен отрецателен заряд и най-малко един неутрален липид.
23. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че липидният компонент е избран от група, състояща се от фосфолипид и смес от фосфолипиди.
24. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че фосфолипидите са избрани от групата на фосфатидилхолин, кардиолипин, фосфатидилетаноламин, сфингомиелин, липофосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерол и фосфатидна киселина.
25. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се че най-малко един от фосфолипидите има най-малко един с това, нетен отрицателен заряд.
че че че
26. Метод съгласно претенция 24, фосфолипидът е осигурен като смес
27. Метод съгласно претенция 24, фосфолипидът е осигурен като смес
28. Метод, съгласно претенция 22, липофилното биологически активно характеризиращ с холестерол.
характеризиращ се се със стеариламин.
характеризиращ се това, това това, вещество е осигурено като смес с липидния компонент.
29. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че неутралният липид е избран от група, състояща се от триолеин,
- 33 триоктаноин, растително масло, свинска мас, говежда лой, токоферол и комбинации от тях.
30. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е избран от група, състояща се от етери, въглеводороди, халогенирани въглеводороди, халогенирани етери, естери и комбинации от тях.
31. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че биологически активното вещество е хидрофилно.
32. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че емулсията се образува при използване на метод, избран от механическо разбъркване, обработване с ултразвук или чрез струйна пулверизация.
33. Метод съгласно претенция 32, характеризиращ се с това, че средният размер на синтетичните мембранни капсули и броят на водните кухини в тях се определят от вида, интензивността и продължителността на използвания метод за емулгиране.
34. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че модифициращото скоростта на освобождаване средство е монопротна неорганична киселина и водният компонент съдържа най-малко един неутрализиращ реагент.
35. Метод съгласно претенция 34, характеризиращ се с това, че неутрализиращият реагент е избран от група, състояща се от лизин - свободна база, хистидин - свободна база, и комбинация от тях.
36. Метод съгласно претенция 34, характеризиращ се с това, че водният компонент е воден разтвор, съдържащ разтворени вещества избрани от групата състояща се от въглехидрати и аминокиселини.
37. Метод съгласно претенция 34, характеризиращ се с това, че водният компонент е воден разтвор, съдържащ разтворени вещества избрани от групата състояща се от глюкоза, сукроза, лактоза, лизин - свободна база, хистидин - свободна база, и комбинации от тях.
38. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че сферите от разтворителя се образуват при използване на метод, избран от механическо разбъркване, обработване с ултразвук, чрез струйна пулверизация или комбинации от тях.
39. Метод, съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че средният размер на синтетичните мембранни капсули се определя от вида, интензивността и продължителността на използваната енергия за емулгиране.
40. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че органичният разтворител се отстранява чрез прекарване на газ над водния компонент.
41. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че активното вещество е избрано от група, състояща се от антиастматици кардиогликозиди, антихипертензивни средства, антипаразитни средства, нуклеинови киселини и аналози, антибиотици, ваксини, антиаритмични средства, антиангинни средства, хормони, антидиабетични средства, антинеопластици, имуномодулатори, антигъбични средства, транквилизатори, стероиди, седативи и аналгетици, вазопресорни, антивирусни средства, моноклонални антитела, хербициди, пестициди, протеини и гликопротеини, невротрансмитери, радионуклиди, радиоконтрастни средства и комбинации от тях.
42. Синтетични мембранни капсули съгласно претенции 32 или 33, характеризиращи се с това, че биологически активното вещество е избрано от група, състояща се от антиастматици, кардиогликозиди, антихипертетензивни средства, антипаразитни средства, нуклеинови киселини и аналози, антибиотици, ваксини, антиаритмични средства, антиангинни средства, хормони, антидиабетични средства, антинеопластици, имуномодулатори, антигъбични средства, транквилизатори, стероиди, седативи и аналгетици, вазопресорни, антивирусни средства, моноклонални антитела, хербициди, пестициди, протеини и гликопротеини, невротрансмитери, радионуклиди, радиоконтрастни средства и комбинации от тях.
43. Метод за лечение на пациенти с биологически активно вещество, характеризиращ се с това, че се състои в приложение върху пациента на терапевтично количество от терапевтично средство, капсулирано в синтетични мембранни капсули в присъствие на модифициращо скоростта на освобождаването средство, различно от хидрохалогенид, което е ефективно да контролира скоростта на освобождаване на съединението, така че да осигури терапевтично ефективно ниво.
44. Метод за лечение на пациенти с биологически активно вещество, характеризиращ се с това, че се състои в приложение върху пациента на синтетични мембранни капсули съгласно претенции 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
45. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че биологически активното вещество е избрано от групата на хербициди и пестициди.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15365793A | 1993-11-16 | 1993-11-16 | |
PCT/US1994/012957 WO1995013796A1 (en) | 1993-11-16 | 1994-11-10 | Vesicles with controlled release of actives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG100596A BG100596A (bg) | 1996-12-31 |
BG63146B1 true BG63146B1 (bg) | 2001-05-31 |
Family
ID=22548158
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG100596A BG63146B1 (bg) | 1993-11-16 | 1996-05-16 | Капсули с контролирано освобождаване на активнитевещества |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6132766A (bg) |
EP (1) | EP0729351B1 (bg) |
JP (1) | JP3002702B2 (bg) |
KR (1) | KR100241300B1 (bg) |
CN (1) | CN1099868C (bg) |
AT (1) | ATE196248T1 (bg) |
AU (1) | AU686277B2 (bg) |
BG (1) | BG63146B1 (bg) |
BR (1) | BR9408072A (bg) |
CA (1) | CA2176712C (bg) |
DE (1) | DE69425901T2 (bg) |
DK (1) | DK0729351T3 (bg) |
ES (1) | ES2149955T3 (bg) |
FI (1) | FI115823B (bg) |
GR (1) | GR3034954T3 (bg) |
HU (1) | HUT75162A (bg) |
IL (1) | IL111628A (bg) |
NO (1) | NO304577B1 (bg) |
NZ (1) | NZ276305A (bg) |
PL (1) | PL314485A1 (bg) |
PT (1) | PT729351E (bg) |
RO (1) | RO116341B1 (bg) |
RU (1) | RU2160093C2 (bg) |
WO (1) | WO1995013796A1 (bg) |
ZA (1) | ZA949063B (bg) |
Families Citing this family (246)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5993850A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | Skyepharma Inc. | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances |
US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
CN1138533C (zh) | 1996-09-13 | 2004-02-18 | 利普森有限公司 | 脂质体 |
US7384923B2 (en) | 1999-05-14 | 2008-06-10 | Lipoxen Technologies Limited | Liposomes |
CA2269631C (en) * | 1996-10-25 | 2008-03-25 | Monsanto Company | Composition and method for treating plants with exogenous chemicals |
AU755024B2 (en) | 1996-10-25 | 2002-11-28 | Monsanto Technology Llc | Composition and method for treating plants with exogenous chemicals |
US6544523B1 (en) | 1996-11-13 | 2003-04-08 | Chiron Corporation | Mutant forms of Fas ligand and uses thereof |
AU5465498A (en) | 1996-12-13 | 1998-07-03 | Michael Kunitani | Analysis and separation of platelet-derived growth factor proteins |
US5891467A (en) * | 1997-01-31 | 1999-04-06 | Depotech Corporation | Method for utilizing neutral lipids to modify in vivo release from multivesicular liposomes |
US6106858A (en) * | 1997-09-08 | 2000-08-22 | Skyepharma, Inc. | Modulation of drug loading in multivescular liposomes |
ATE535232T1 (de) * | 1997-09-18 | 2011-12-15 | Pacira Pharmaceuticals Inc | Retardierte freisetzung liposomaler anesthetischer zusammensetzungen |
EP1900818A3 (en) | 1997-11-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Neisserial antigens |
US6914131B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-07-05 | Chiron S.R.L. | Neisserial antigens |
IL135989A0 (en) | 1997-11-14 | 2001-05-20 | Skyepharma Inc | Processes for the production of multivesicular liposomes |
ES2333071T5 (es) | 1998-01-14 | 2015-08-17 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Antígenos de Neisseria meningitidis |
ES2294629T3 (es) | 1998-05-01 | 2008-04-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Antigenos de neisseria y composiciones. |
EP1953229A3 (en) | 1998-10-15 | 2008-12-24 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Metastatic breast and colon cancer regulated genes |
EP1141331B1 (en) | 1998-12-16 | 2008-09-17 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | HUMAN CYCLIN-DEPENDENT KINASE (hPNQALRE) |
MXPA01007486A (es) * | 1999-01-25 | 2003-06-24 | Optime Therapeutics Inc | Formulaciones de liposomas. |
PT1228217E (pt) | 1999-04-30 | 2013-01-28 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Antígenos de neisseria conservados |
GB9911683D0 (en) | 1999-05-19 | 1999-07-21 | Chiron Spa | Antigenic peptides |
WO2001000654A2 (en) | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents |
US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
GB9916529D0 (en) | 1999-07-14 | 1999-09-15 | Chiron Spa | Antigenic peptides |
ES2539951T3 (es) | 1999-10-29 | 2015-07-07 | Novartis Vaccines And Diagnositics S.R.L. | Péptidos antigénicos de Neisseria |
ES2335386T3 (es) | 1999-11-18 | 2010-03-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Gen fgf-21 humano y productos de expresion genica. |
AU8431301A (en) | 1999-12-23 | 2001-11-20 | Neurochem (International) Limited | Compounds and methods for modulating cerebral amyloid angiopathy |
EP2281571A3 (en) | 2000-01-17 | 2012-04-25 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Outer membrane vesicle (omv) vaccine comprising n. meningitidids serogroup b outer membrane proteins |
AU3948801A (en) | 2000-02-28 | 2001-09-12 | Chiron Spa | Heterologous expression of neisserial proteins |
US20020082205A1 (en) | 2000-03-08 | 2002-06-27 | Nobuyuki Itoh | Human FGF-23 gene and gene expression products |
EP1950297A2 (en) | 2000-05-31 | 2008-07-30 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compositions and methods for treating neoplastic disease using chemotherapy and radiation sensitizers |
US7700359B2 (en) | 2000-06-02 | 2010-04-20 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Gene products differentially expressed in cancerous cells |
ES2398391T3 (es) | 2000-06-15 | 2013-03-15 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Polinucleótidos relacionados con cáncer de colon |
EP2284181A1 (en) | 2000-10-27 | 2011-02-16 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A and B |
ES2397627T3 (es) | 2000-12-07 | 2013-03-08 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Retrovirus endógenos regulados por aumento en el cáncer de próstata |
GB0107658D0 (en) | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Streptococcus pneumoniae |
GB0107661D0 (en) | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Staphylococcus aureus |
AU2002258728A1 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-21 | Georgetown University | Gene brcc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
AU2002303261A1 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-21 | Georgetown University | Gene brcc2 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
WO2002081641A2 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Georgetown University | Gene scc-112 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
KR20030022094A (ko) | 2001-05-24 | 2003-03-15 | (주)휴먼디엔에이테크놀로지 | 모낭에 존재하는 새로운 제 2 케라티노사이트 성장인자유사체 |
WO2003039491A2 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Georgetown University | Novel isoforms of vascular endothelial cell growth inhibitor |
ES2312649T3 (es) | 2001-12-12 | 2009-03-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Inmunizacion frente a chlamydia trachomatis. |
SG148035A1 (en) | 2002-01-08 | 2008-12-31 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Gene products differentially expressed in cancerous breast cells and their methods of use |
EP1572933A4 (en) | 2002-02-13 | 2007-09-05 | Univ Duke | MODULATION OF IMMUNE RESPONSE BY POLYPEPTIDES OF RESPONSE TO STRESS BINDING TO NON PEPTIDES |
FR2836043B1 (fr) * | 2002-02-15 | 2004-06-04 | Inst Nat Sante Rech Med | Vesicules lipidiques, preparation et utilisations |
EP1894591B1 (en) | 2002-03-20 | 2013-06-26 | MannKind Corporation | Cartridge for an inhalation apparatus |
EP2093233A1 (en) | 2002-03-21 | 2009-08-26 | Sagres Discovery, Inc. | Novel compositions and methods in cancer |
US20040082521A1 (en) * | 2002-03-29 | 2004-04-29 | Azaya Therapeutics Inc. | Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases |
US7244565B2 (en) | 2002-04-10 | 2007-07-17 | Georgetown University | Gene shinc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
ATE545651T1 (de) | 2002-06-13 | 2012-03-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Vektoren zur expression von hml-2-polypeptiden |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
US20050169979A1 (en) * | 2002-07-03 | 2005-08-04 | Dov Michaeli | Liposomal vaccine |
AU2003267984A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-23 | Receptor Biologix, Inc. | Liposomal vaccine |
US20040247661A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-12-09 | Dov Michaeli | Liposomal vaccine |
US7135324B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-11-14 | The University Of Connecticut | Viral recombinases, related articles, and methods of use thereof |
UA80447C2 (en) | 2002-10-08 | 2007-09-25 | Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic | |
JP2006508126A (ja) * | 2002-11-06 | 2006-03-09 | アザヤ セラピューティクス インコーポレイティッド | 薬学的製剤のタンパク質安定化されたリポソーム製剤 |
ATE466875T1 (de) | 2002-11-15 | 2010-05-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Unerwartete oberflächenproteine in neisseria meningitidis |
CA2921578C (en) | 2002-12-24 | 2017-02-14 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-ngf antibodies and methods using same |
US9498530B2 (en) | 2002-12-24 | 2016-11-22 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same |
US7569364B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-08-04 | Pfizer Inc. | Anti-NGF antibodies and methods using same |
AU2004213452A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Sagres Discovery, Inc. | Therapeutic GPCR targets in cancer |
US7767387B2 (en) | 2003-06-13 | 2010-08-03 | Sagres Discovery, Inc. | Therapeutic targets in cancer |
EA010159B1 (ru) | 2003-02-19 | 2008-06-30 | Ринат Ньюросайенс Корп. | Способы лечения боли введением антагониста фактора роста нервов и нестероидного противовоспалительного средства и содержащие их композиции |
GB0308198D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Chiron Srl | ADP-ribosylating bacterial toxin |
WO2005053605A2 (en) * | 2003-09-09 | 2005-06-16 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic liposomes |
SG166768A1 (en) | 2003-12-23 | 2010-12-29 | Rinat Neuroscience Corp | Agonist anti-trkc antibodies and methods using same |
NZ548980A (en) * | 2004-01-12 | 2009-10-30 | Mannkind Corp | Reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics |
US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
EP1736541B1 (en) | 2004-03-29 | 2013-01-23 | Galpharma Co., Ltd. | Novel modified galectin 9 protein and use thereof |
US7223562B2 (en) | 2004-03-31 | 2007-05-29 | New York University | Compositions for controlling hair growth |
SI1732949T1 (sl) | 2004-04-07 | 2010-05-31 | Rinat Neuroscience Corp | Postopki za zdravljenje bolečine kostnega raka zdajanjem antagonista živčnega rastnega faktorja |
US20050255154A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Lena Pereswetoff-Morath | Method and composition for treating rhinitis |
EP1768650B1 (en) * | 2004-06-04 | 2008-07-16 | Camurus Ab | Liquid depot formulations |
WO2006085979A2 (en) | 2004-07-09 | 2006-08-17 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Soluble forms of hendra and nipah virus g glycoprotein |
US20060024677A1 (en) | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Morris David W | Novel therapeutic targets in cancer |
NZ552480A (en) | 2004-07-30 | 2010-01-29 | Rinat Neuroscience Corp | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods of using same |
ATE486064T1 (de) | 2004-08-20 | 2010-11-15 | Mannkind Corp | Katalyse der diketopiperazinsynthese |
ES2540853T3 (es) | 2004-08-23 | 2015-07-14 | Mannkind Corporation | Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos |
US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
MX2007006120A (es) | 2004-11-23 | 2007-12-07 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Metodo y composicion para administrar a un sujeto un antagonista del receptor de nmda. |
EP2623099A1 (en) | 2004-11-24 | 2013-08-07 | Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc | Composition and method for treating neurological disease |
US7939490B2 (en) | 2004-12-13 | 2011-05-10 | University Of Maryland, Baltimore | TWEAK as a therapeutic target for treating central nervous system diseases associated with cerebral edema and cell death |
US8062644B2 (en) | 2005-02-18 | 2011-11-22 | Novartis Vaccines & Diagnostics Srl. | Immunogens from uropathogenic Escherichia coli |
MX2007012374A (es) | 2005-04-06 | 2008-02-22 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de condiciones relacionadas con cns. |
EP2062591A1 (en) | 2005-04-07 | 2009-05-27 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | CACNA1E in cancer diagnosis detection and treatment |
EP2083088A3 (en) | 2005-04-07 | 2009-10-14 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Cancer-related genes |
RU2486204C2 (ru) | 2005-07-22 | 2013-06-27 | Уай'З Терапьютикс Ко., Лтд. | Антитела против сd26 и способы их применения |
US20070110674A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-05-17 | Yuhong Xu | Sono-active liposomes and lipid particles and use thereof as contrast agents and active-agent delivery systems |
DK1928423T3 (en) | 2005-09-14 | 2016-02-29 | Mannkind Corp | A method for drug formulation based on increasing the affinity of the active substances to the crystalline microparticle surfaces |
US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
US7713929B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
GEP20115333B (en) | 2005-11-14 | 2011-11-25 | Rinat Neuroscience Corp | Antagonist antibodies directed against calcitonin generelated peptide and using same |
US20070154546A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Zhang Jack Y | Sustained release pharmaceutical compositions |
EP1986679B1 (en) | 2006-02-22 | 2017-10-25 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
CA2649109A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
SG172684A1 (en) | 2006-06-07 | 2011-07-28 | Bioalliance Cv | Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on cd-43 and cea expressed on cancer cells and methods using same |
WO2009030978A2 (en) | 2006-06-09 | 2009-03-12 | Novartis Ag | Conformers of bacterial adhesins |
CA2659552A1 (en) | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Novartis Ag | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
EP2134365B1 (en) | 2007-03-21 | 2019-03-13 | Effat Emamian | Compositions and methods for inhibiting tumor cell growth |
AP2009005028A0 (en) | 2007-04-10 | 2009-12-31 | Univ Tulane | Soluble and membrane-anchored forms of lassa virussubunit proteins |
GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
EP3587450A1 (en) | 2007-12-17 | 2020-01-01 | Pfizer Limited | Treatment of interstitial cystitis with ngf inhibitors |
WO2009079649A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Bioalliance C.V. | Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on cd-43 and cea expressed on cancer cells and methods using same |
EP2274437B1 (en) | 2008-04-10 | 2015-12-23 | Cell Signaling Technology, Inc. | Compositions and methods for detecting egfr mutations in cancer |
CN102112110A (zh) * | 2008-06-06 | 2011-06-29 | 米尔纳医疗股份有限公司 | 用于RNAi试剂体内递送的新型组合物 |
PL2293833T3 (pl) | 2008-06-13 | 2016-08-31 | Mannkind Corp | Inhalator proszkowy i układ do dostarczania leku |
WO2009150623A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Pfizer Inc | Treatment of chronic prostatitis |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
ES2421385T3 (es) | 2008-06-20 | 2013-09-02 | Mannkind Corp | Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación |
TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
TWI516501B (zh) | 2008-09-12 | 2016-01-11 | 禮納特神經系統科學公司 | Pcsk9拮抗劑類 |
US20110250266A1 (en) * | 2008-10-07 | 2011-10-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Liposomal systems comprising sphingomyelin |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
WO2010086828A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Rinat Neuroscience Corporation | Agonist anti-trkb monoclonal antibodies |
US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
AU2010220103A1 (en) | 2009-03-06 | 2011-09-22 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
DK2405963T3 (da) | 2009-03-11 | 2013-12-16 | Mannkind Corp | Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator |
WO2010118243A2 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Genentech, Inc. | Use of il-27 antagonists to treat lupus |
ES2565377T3 (es) | 2009-04-14 | 2016-04-04 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composiciones para inmunización contra Staphylococcus aureus |
WO2010138918A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Hyaluronidase as an adjuvant for increasing the injection volume and dispersion of large diameter synthetic membrane vesicles containing a therapeutic agent |
MY157166A (en) | 2009-06-12 | 2016-05-13 | Mankind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
WO2010146511A1 (en) | 2009-06-17 | 2010-12-23 | Pfizer Limited | Treatment of overactive bladder |
AU2010272243A1 (en) | 2009-07-16 | 2012-03-08 | Novartis Ag | Detoxified Escherichia coli immunogens |
JP5784622B2 (ja) | 2009-11-03 | 2015-09-24 | マンカインド コーポレ−ション | 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法 |
GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
MX2012006320A (es) | 2009-12-02 | 2013-01-18 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Composiciones de amantadina y metodos para su uso. |
SA114360064B1 (ar) | 2010-02-24 | 2016-01-05 | رينات نيوروساينس كوربوريشن | طرق وأجسام مضادة معارضة ضد مستقبل il-7 |
GB201003333D0 (en) | 2010-02-26 | 2010-04-14 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
CN105218674A (zh) | 2010-03-11 | 2016-01-06 | 瑞纳神经科学公司 | 呈pH依赖性抗原结合的抗体 |
GB201005625D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
WO2011133931A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Genentech, Inc. | Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease |
US9770414B2 (en) | 2010-05-13 | 2017-09-26 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation of methotrexate as a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and an anti-cancer agent |
MX359281B (es) | 2010-06-21 | 2018-09-21 | Mannkind Corp | Sistema y metodos para suministrar un farmaco en polvo seco. |
US8747844B2 (en) | 2010-07-30 | 2014-06-10 | Saint Louis University | Methods of treating pain |
WO2012058483A1 (en) * | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | A sustained release formulation of a non-steroidal anti-inflammatory drug |
WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
CN103153285B (zh) * | 2010-12-27 | 2016-10-12 | 泰尔茂株式会社 | 脂质体组合物及其制造方法 |
KR101993431B1 (ko) | 2011-01-06 | 2019-06-26 | 바이오노르 이뮤노 에이에스 | 단량체형 및 다량체형 면역원성 펩타이드 |
US10842849B2 (en) | 2011-02-28 | 2020-11-24 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Methods for promoting neuronal outgrowth by insulin-like growth factor binding protein-like 1 (IGFBPL-1) in glaucoma or leber's optic neuropathy |
SG194034A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-11-29 | Mannkind Corp | Blister package for pharmaceutical cartridges |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
US20130071375A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-03-21 | Saint Louis University | Compositions and methods for treating inflammation |
WO2013028527A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compositions and methods for treating cancer |
IN2014DN03093A (bg) | 2011-10-24 | 2015-05-15 | Mannkind Corp | |
RU2480479C1 (ru) * | 2011-11-01 | 2013-04-27 | Елена Викторовна Свирщевская | Гетерологичный пептидный мини-антиген в составе полимерной частицы для создания противоаллергенной вакцины |
CA2954166A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Rinat Neuroscience Corp. | Antibodies specific for trop-2 and their uses |
WO2013093693A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Rinat Neuroscience Corp. | Staphylococcus aureus specific antibodies and uses thereof |
RU2014123030A (ru) | 2011-12-22 | 2016-02-20 | Ринат Ньюросайенс Корп. | Антагонистические антитела против человеческого рецептора гормона роста и способы их применения |
IN2014MN02213A (bg) | 2012-05-10 | 2015-07-10 | Painreform Ltd | |
FR2991196B1 (fr) * | 2012-05-29 | 2014-06-27 | Capsum | Nanoparticules ciblantes pour une application biologique |
EP2864360B1 (en) | 2012-06-25 | 2017-09-06 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Targeted therapeutics |
CA2877948C (en) | 2012-07-02 | 2019-07-30 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Paramyxovirus and methods of use |
CA2878457C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-19 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
EP2877155B1 (en) | 2012-07-26 | 2020-10-28 | Camurus AB | Opioid formulations |
US8603470B1 (en) | 2012-08-07 | 2013-12-10 | National Cheng Kung University | Use of IL-20 antagonists for treating liver diseases |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
WO2014072876A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Pfizer Inc. | Platelet-derived growth factor b specific antibodies and compositions and uses thereof |
WO2014083060A2 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Novartis Ag | Pseudomonas antigens and antigen combinations |
CN105473154A (zh) | 2013-03-12 | 2016-04-06 | 通用医疗公司 | 修饰的缪勒抑制物质(mis)蛋白及其用于疾病治疗的用途 |
SG10201708090TA (en) | 2013-03-15 | 2017-11-29 | Mannkind Corp | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
IL292121B2 (en) | 2013-03-15 | 2024-02-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Anti-plasma kallikrein antibodies |
EP3842443A1 (en) | 2013-03-15 | 2021-06-30 | Cerenis Therapeutics Holding SA | Methods for the synthesis of sphingomyelins and dihydrosphingomyelins |
US9708354B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Methods for the synthesis of sphingomyelins and dihydrosphingomyelins |
WO2014145042A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Loma Linda University | Treatment of autoimmune diseases |
US9248189B2 (en) | 2013-05-07 | 2016-02-02 | Pfizer Inc. | Anti-glucagon receptor antibodies and pharmaceutical compositions thereof |
WO2014204933A1 (en) | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Amantadine compositions and methods of use |
US10208125B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-02-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof |
KR102321339B1 (ko) | 2013-07-18 | 2021-11-02 | 맨카인드 코포레이션 | 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법 |
FR3008900B1 (fr) * | 2013-07-25 | 2018-03-30 | Centre Nat Rech Scient | Nanoparticules lipidiques multicompartimentees |
MY190252A (en) | 2013-08-02 | 2022-04-08 | Pfizer | Anti-cxcr4 antibodies and antibody-drug conjugates |
EP3030294B1 (en) | 2013-08-05 | 2020-10-07 | MannKind Corporation | Insufflation apparatus |
SG11201602671WA (en) | 2013-11-13 | 2016-05-30 | Pfizer | Tumor necrosis factor-like ligand 1a specific antibodies and compositions and uses thereof |
WO2015087187A1 (en) | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-sclerostin antibodies |
CA2933335A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | The General Hospital Corporation | Use of mullerian inhibiting substance (mis) proteins for contraception and ovarian reserve preservation |
WO2015109212A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
HRP20240159T1 (hr) | 2014-03-21 | 2024-04-12 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Antagonistička protutijela usmjerena protiv peptida povezanog s genom kalcitonina i postupci koji ih koriste |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
WO2018048460A1 (en) | 2014-04-21 | 2018-03-15 | Heron Therapeutics, Inc. | A pharmaceutical composition comprising a delivery system, an amide-type local anesthetic, and meloxicam |
US9801945B2 (en) | 2014-04-21 | 2017-10-31 | Heron Therapeutics, Inc. | Long-acting polymeric delivery systems |
DK3134068T3 (da) | 2014-04-21 | 2021-10-04 | Heron Therapeutics Inc | Langtidsvirkende polymerafgivelsessystemer |
SI3134070T1 (sl) | 2014-04-21 | 2021-03-31 | Heron Therapeutics, Inc. | Sestave poliortoestra in pomožne snovi iz organske kisline |
US10308697B2 (en) | 2014-04-30 | 2019-06-04 | President And Fellows Of Harvard College | Fusion proteins for treating cancer and related methods |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗pd-1抗體類和使用彼等之方法 |
US20160206580A1 (en) * | 2015-01-21 | 2016-07-21 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Multivesicular liposome formulations of tranexamic acid |
US9758575B2 (en) | 2015-04-06 | 2017-09-12 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Antibodies which specifically bind to canine vascular endothelial growth factor and uses thereof |
CN114773476A (zh) | 2015-04-13 | 2022-07-22 | 辉瑞公司 | 治疗性抗体和它们的用途 |
US10877045B2 (en) | 2015-07-21 | 2020-12-29 | Saint Louis University | Compositions and methods for diagnosing and treating endometriosis-related infertility |
US10913802B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-02-09 | Dyax Corp. | Monoclonal antibody inhibitor of factor XIIA |
WO2017015619A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof |
CN114163531A (zh) | 2015-08-19 | 2022-03-11 | 辉瑞公司 | 组织因子途径抑制剂抗体及其用途 |
CA3036652A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Scholar Rock, Inc. | Anti-pro/latent-myostatin antibodies and uses thereof |
KR20180064541A (ko) | 2015-10-23 | 2018-06-14 | 화이자 인코포레이티드 | 항-il-2 항체 및 조성물 및 이의 용도 |
WO2017075037A1 (en) | 2015-10-27 | 2017-05-04 | Scholar Rock, Inc. | Primed growth factors and uses thereof |
CN106699889A (zh) | 2015-11-18 | 2017-05-24 | 礼进生物医药科技(上海)有限公司 | 抗pd-1抗体及其治疗用途 |
SG11201805420SA (en) | 2015-12-30 | 2018-07-30 | Kodiak Sciences Inc | Antibodies and conjugates thereof |
WO2017117569A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders |
ES2904593T3 (es) | 2016-01-21 | 2022-04-05 | Pfizer | Anticuerpos monoespecíficos y biespecíficos para la variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico y CD3 y sus usos |
CN109983013A (zh) | 2016-11-18 | 2019-07-05 | 帕西拉制药有限公司 | 美洛昔康锌复合物微粒多囊脂质体制剂及其制备方法 |
KR102069670B1 (ko) * | 2017-03-02 | 2020-01-23 | 단디바이오사이언스 주식회사 | 면역활성물질을 포함하는 다중도메인캡슐, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 면역조절 조성물 |
JP2020510435A (ja) | 2017-03-03 | 2020-04-09 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | 抗gitr抗体およびその使用方法 |
WO2018167621A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Pfizer Inc. | Tyrosine prototrophy |
EP3610010A4 (en) | 2017-04-14 | 2021-02-24 | Kodiak Sciences Inc. | COMPLEMENT D-FACTOR ANTAGONIST ANTIBODIES AND THEIR CONJUGATES |
WO2018200885A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and methods of use |
CN111247167A (zh) | 2017-06-02 | 2020-06-05 | 辉瑞公司 | Flt3的特异性抗体及其用途 |
US20180358125A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-13 | Alexander Bagaev | Systems and methods for identifying cancer treatments from normalized biomarker scores |
CA3069179A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeting the hdac2-sp3 complex to enhance synaptic function |
WO2019016784A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Universidade De Coimbra | ANTI-NUCLEOLIN ANTIBODIES |
KR20210027230A (ko) | 2017-10-04 | 2021-03-10 | 옵코 파마슈티칼스, 엘엘씨 | 암의 개인 맞춤형 치료에 관한 물품 및 방법 |
AU2019216420A1 (en) | 2018-02-01 | 2020-08-20 | Pfizer Inc. | Chimeric antigen receptors targeting CD70 |
WO2019152705A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for cd70 and their uses |
PE20201342A1 (es) | 2018-02-28 | 2020-11-25 | Pfizer | Variantes de il-15 y usos de las mismas |
KR102602329B1 (ko) | 2018-05-23 | 2023-11-16 | 화이자 인코포레이티드 | Cd3에 특이적인 항체 및 이의 용도 |
TWI816396B (zh) | 2018-05-23 | 2023-09-21 | 美商輝瑞大藥廠 | 特異性針對gucy2c之抗體及其用途 |
EP3994696A2 (en) | 2019-07-03 | 2022-05-11 | BostonGene Corporation | Systems and methods for sample preparation, sample sequencing, and sequencing data bias correction and quality control |
US20220273568A1 (en) * | 2019-07-12 | 2022-09-01 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Multivesicular liposome formulations of dexmedetomidine |
US11007185B2 (en) | 2019-08-01 | 2021-05-18 | Incarda Therapeutics, Inc. | Antiarrhythmic formulation |
SG11202113226QA (en) * | 2019-08-01 | 2021-12-30 | Incarda Therapeutics Inc | Antiarrhythmic formulation |
US11788091B2 (en) | 2019-08-21 | 2023-10-17 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for diagnosing and treating prostate cancer based on long noncoding RNA overlapping the LCK gene that regulates prostate cancer cell growth |
AU2020363372A1 (en) | 2019-10-07 | 2022-05-19 | University Of Virginia Patent Foundation | Modulating lymphatic vessels in neurological disease |
EP4041312A4 (en) | 2019-10-10 | 2023-12-20 | Kodiak Sciences Inc. | METHOD FOR TREATING AN EYE DISORDER |
US20240092935A1 (en) | 2019-10-11 | 2024-03-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Anti-tn antibodies and uses thereof |
JP2023515918A (ja) | 2020-01-13 | 2023-04-17 | デュレクト コーポレーション | 不純物が低減された徐放性薬物送達システム及び関連の方法 |
EP4093426A1 (en) | 2020-01-24 | 2022-11-30 | University of Virginia Patent Foundation | Modulating lymphatic vessels in neurological disease |
WO2021205325A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Pfizer Inc. | Anti-gucy2c antibodies and uses thereof |
EP4146688A1 (en) | 2020-05-06 | 2023-03-15 | CRISPR Therapeutics AG | Mask peptides and masked anti-ptk7 antibodies comprising such |
MX2023000662A (es) | 2020-07-17 | 2023-02-27 | Pfizer | Anticuerpos terapeuticos y sus usos. |
EP4189093A1 (en) | 2020-07-30 | 2023-06-07 | Pfizer Inc. | Cells having gene duplications and uses thereof |
AU2021338361A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Chen, Irvin S.Y | Soluble alkaline phosphatase constructs and expression vectors including a polynucleotide encoding for soluble alkaline phosphatase constructs |
WO2022120256A2 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Bostongene Corporation | Hierarchical machine learning techniques for identifying molecular categories from expression data |
US11357727B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-06-14 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11278494B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-03-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
EP4330969A1 (en) | 2021-04-29 | 2024-03-06 | BostonGene Corporation | Machine learning techniques for estimating tumor cell expression in complex tumor tissue |
CA3227875A1 (en) | 2021-08-02 | 2023-02-09 | Pfizer Inc. | Improved expression vectors and uses thereof |
WO2023147177A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Bostongene Corporation | Machine learning techniques for cytometry |
WO2023148598A1 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Pfizer Inc. | Cysteine prototrophy |
US20240029884A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-25 | Bostongene Corporation | Techniques for detecting homologous recombination deficiency (hrd) |
CN115486539A (zh) * | 2022-09-14 | 2022-12-20 | 厦门遇见今生生物科技有限公司 | 具有抗衰老及端粒延长的草药提取物仿生膜及其制备方法 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH588887A5 (bg) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4897308A (en) * | 1975-06-30 | 1990-01-30 | L'oreal | Compositions comprising aqueous dispersions of lipid spheres |
US4078052A (en) * | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
US4086257A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
CH624011A5 (bg) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4310506A (en) * | 1979-02-22 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species |
JPS55153713A (en) * | 1979-05-02 | 1980-11-29 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance |
US4394372A (en) * | 1980-12-22 | 1983-07-19 | The Procter & Gamble Company | Process for making lipid membrane structures |
US4522803A (en) * | 1983-02-04 | 1985-06-11 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use |
US4588578A (en) * | 1983-08-08 | 1986-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Lipid vesicles prepared in a monophase |
US4599227A (en) * | 1983-11-07 | 1986-07-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Injectable pharmaceutical preparation for the induction of multiple follicular growth |
US4610868A (en) * | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
US4975282A (en) * | 1985-06-26 | 1990-12-04 | The Liposome Company, Inc. | Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies |
IE58981B1 (en) * | 1985-10-15 | 1993-12-15 | Vestar Inc | Anthracycline antineoplastic agents encapsulated in phospholipid micellular particles |
FI860430A0 (fi) * | 1986-01-29 | 1986-01-29 | Imatran Voima Oy | Foerfarande och anordning foer utnyttjande av vaermeenergi som frigoers i kylprocess. |
US5204112A (en) * | 1986-06-16 | 1993-04-20 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
US4752425A (en) * | 1986-09-18 | 1988-06-21 | Liposome Technology, Inc. | High-encapsulation liposome processing method |
US4781871A (en) * | 1986-09-18 | 1988-11-01 | Liposome Technology, Inc. | High-concentration liposome processing method |
ATE87503T1 (de) * | 1986-12-23 | 1993-04-15 | Liposome Co Inc | Liposomes praeparat und antibiotikum. |
US4920016A (en) * | 1986-12-24 | 1990-04-24 | Linear Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
GB8704171D0 (en) * | 1987-02-23 | 1987-04-01 | Clayton Found Res | Multivesicular liposomes |
JP2666345B2 (ja) * | 1987-04-16 | 1997-10-22 | 武田薬品工業株式会社 | リポソーム製剤およびその製造法 |
IN168530B (bg) * | 1987-11-06 | 1991-04-20 | Lyphomed Inc | |
BE1001869A3 (fr) * | 1988-10-12 | 1990-04-03 | Franz Legros | Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine. |
US5334381A (en) * | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5169934A (en) * | 1990-05-14 | 1992-12-08 | Anergen, Inc. | Intracellularly cleavable compounds |
-
1994
- 1994-11-10 PT PT95901208T patent/PT729351E/pt unknown
- 1994-11-10 WO PCT/US1994/012957 patent/WO1995013796A1/en active IP Right Grant
- 1994-11-10 RO RO96-01007A patent/RO116341B1/ro unknown
- 1994-11-10 EP EP95901208A patent/EP0729351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-10 KR KR1019960702583A patent/KR100241300B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 RU RU96113086/14A patent/RU2160093C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 PL PL94314485A patent/PL314485A1/xx unknown
- 1994-11-10 CA CA002176712A patent/CA2176712C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-10 AT AT95901208T patent/ATE196248T1/de active
- 1994-11-10 BR BR9408072A patent/BR9408072A/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 HU HU9601316A patent/HUT75162A/hu unknown
- 1994-11-10 JP JP7514500A patent/JP3002702B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-10 DE DE69425901T patent/DE69425901T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-10 NZ NZ276305A patent/NZ276305A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 DK DK95901208T patent/DK0729351T3/da active
- 1994-11-10 CN CN94194786A patent/CN1099868C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-10 ES ES95901208T patent/ES2149955T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-10 AU AU10535/95A patent/AU686277B2/en not_active Ceased
- 1994-11-14 IL IL11162894A patent/IL111628A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-15 ZA ZA949063A patent/ZA949063B/xx unknown
-
1996
- 1996-05-14 FI FI962048A patent/FI115823B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 NO NO962024A patent/NO304577B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 BG BG100596A patent/BG63146B1/bg unknown
-
1998
- 1998-03-20 US US09/045,236 patent/US6132766A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-30 GR GR20000402657T patent/GR3034954T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG63146B1 (bg) | Капсули с контролирано освобождаване на активнитевещества | |
US5422120A (en) | Heterovesicular liposomes | |
US5723147A (en) | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride | |
US6071534A (en) | Multivesicular liposomes with controlled release of active agents encapsulated in the presence of a hydrochloride | |
CA2067178C (en) | Solid tumor treatment method and composition | |
CA2078666C (en) | Heterovesicular liposomes | |
EP0781123B1 (en) | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of active agents | |
EP0706374B1 (en) | Method for preparing liposomes | |
CA1263310A (en) | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use | |
CA1323568C (en) | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride | |
US5576017A (en) | Heterovesicular liposomes | |
Shivhare et al. | A Review on Liposomes as a Novel Drug Delivery System | |
NZ247547A (en) | Process for preparing heterovesicular lipid vesicles or liposomes; vesicles containing a chloride and an active agent | |
JPH11222423A (ja) | 医療用のリポソームおよび薬物含有リポソームのエアゾールの小粒子 |