CN104801215B - 以沉淀过程产生药物颗粒的反应器 - Google Patents

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Abstract

提供了以沉淀过程产生药物颗粒的反应器、反应器系统和方法。所述反应器包含：限定出反应室的外壳；包含两个或者更多个定子的定子组件；包含两个或者更多个转子的转子组件，所述转子组件配置为围绕旋转轴相对于定子组件旋转；在第一径向位置向反应室提供第一反应物料的第一入口；在不同于第一径向位置的第二径向位置向反应室提供第二反应物料的第二入口，其中，所述第一和第二反应物料在反应室中反应以产生颗粒沉淀；提供在反应室中形成的颗粒的出口。

Description

以沉淀过程产生药物颗粒的反应器
本申请是申请日为2010年11月2日、申请号为201080049599.8、发明名称为“以沉淀过程产生药物颗粒的反应器”的中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2009年11月2日提交的临时申请序列号61/257,311和于2010年9月20日提交的临时申请序列号61/384,662的优先权，其全部内容通过引用而并入本文。
技术领域
本发明涉及在药品生产过程中以沉淀过程生成药物颗粒的反应器、反应器系统和方法。在一些实施方案中，所述反应器、反应器系统和方法用于生产进行肺部递送的药物产品。
背景技术
美国专利No.6,071,497(于2000年6月6日授予Steiner等)描述了制备二酮哌嗪微粒的方法，其涉及微粒的沉淀。然而，专利No.6,071,497所描述的方法中药物在微粒形成时整合于其中。此外，美国专利No.6,444,226公开了使用通过形成微粒与活性剂之复合物而预成型的二酮哌嗪微粒来制备制剂的方法。可以进一步加工这种微粒悬液来生产干粉，可以通过吸入向患者施用所述干粉以达到治疗的目的。在所描述的所有方法中，涉及二酮哌嗪的沉淀反应非常迅速，其半反应时间(reaction half-time)为0.5秒左右，而且沉淀的悬液为非牛顿流体。
通常使用沉淀过程来生成小颗粒，因为在沉淀过程中晶体形成发生得非常迅速。在沉淀过程中使用的条件限定了颗粒的尺寸和颗粒结构。该过程涉及在混合的同时使溶解的固体混合物过饱和。混合速度和过饱和水平在颗粒的尺寸形成中起重要作用。现有技术中的混合装置包含撞击喷射混合器(impinging jet mixer)、高压均质器(high pressurehomogenizer)以及静态混合然后喷雾干燥。如果沉淀过程非常迅速而且所制悬液为非牛顿流体，这些装置都不可用于连续过程。如果排出流的速度梯度小，流体的非牛顿特性会使沉淀的颗粒粘着在沉淀装置的壁上。因而混合装置就可能发生堵塞。
因此，需要用于在连续沉淀过程中生成颗粒的改进的反应器、反应器系统和方法。
发明内容
本发明提供了用于在药品生产过程中以沉淀过程生成药物颗粒的反应器、反应器系统和方法。本发明尤其可用于在极短时间内发生并可引起反应器堵塞的沉淀反应。本发明涉及在第一和第二入口分别向反应室提供第一反应物料和第二反应物料。在反应室中，第二入口可以位于第一入口的下游。第一反应物料被加速并且减小为小微滴(smalldroplet)，随后在第二入口下游与第二反应物料反应，以在反应室的出口提供由第一与第二反应物料反应而形成的颗粒。
根据本发明的第一方面，提供了用于以沉淀过程产生颗粒的反应器。所述反应器包含：限定出反应室的外壳；反应室中的包含两个或者更多个定子的定子组件；反应室中的包含两个或更多个转子的转子组件，所述转子组件被配置为围绕旋转轴相对于定子组件旋转；在第一径向位置向反应室提供第一反应物料的第一入口；在不同于所述第一径向位置的第二径向位置向反应室提供第二反应物料的第二入口，其中，第一和第二反应物料在反应室中反应以产生颗粒沉淀；以及提供反应室中所形成颗粒的出口。
根据本发明的第二方面，提供了用于以沉淀过程产生颗粒的反应器。所述反应器包含：围绕出反应室的外壳；反应室中的至少包含第一定子和第二定子的定子组件；反应室中的至少包含第一转子、第二转子和第三转子的转子组件；在所述第一转子上游向所述反应室提供第一反应物料的第一入口；在所述第二定子的区域向所述反应室提供第二反应物料的第二入口；以及提供由所述第一和第二反应物料反应而形成的颗粒的出口，其中，所述第一反应物料由所述第一转子加速并且由所述第一定子和所述第二转子减小为小微滴，其中所述第一反应物料与所述第二反应物料在所述第二入口下游发生反应。
根据本发明的第三方面，提供了用于以沉淀过程产生颗粒的反应器系统。所述反应器系统包含：反应器，其包含：围绕出反应室的外壳，反应室中的至少包含第一定子和第二定子的定子组件，反应室中的至少包含第一转子、第二转子和第三转子的转子组件，在所述第一转子上游与所述反应室连接的第一入口，在所述第二定子的区域与所述反应室连接的第二入口，以及所述反应室的出口；配置为在所述反应室中相对于所述定子组件旋转所述转子组件的驱动机构；配置为向所述反应器的所述第一入口提供第一反应物料的第一源；配置为向所述反应器的所述第二入口提供第二反应物料的第二源，其中所述第一反应物料由所述第一转子加速，并且由所述第一定子和所述第二转子减小为小微滴，其中所述第一反应物料与所述第二反应物料在所述第二入口的下游反应，以在所述反应室的出口提供由所述第一和所述第二反应物料反应而形成的颗粒。
根据本发明的第四方面，提供了用于以沉淀过程产生颗粒的方法。该方法包括：提供反应器，该反应器具有反应室并且包含定子组件和转子组件，所述定子组件在反应室中，至少包含第一定子和第二定子，所述转子组件在反应室中，至少包含第一转子、第二转子和第三转子；在所述反应室中相对于所述定子组件旋转所述转子组件；在所述第一转子的上游向所述反应室提供第一反应物料；在所述第二定子的区域向所述反应室提供第二反应物料，其中所述第一反应物料由所述第一转子加速并且由所述第一定子和所述第二转子减小为小微滴，其中所述第一反应物料与所述第二反应物料在所述第二入口下游发生反应，以在反应室出口提供由所述第一和第二反应物料反应而形成的颗粒。
根据本发明的第五方面，提供可用于以沉淀过程产生颗粒的方法。所述方法包括：提供反应器，该反应器具有反应室并且包含具有两个或更多个定子的定子组件和具有两个或更多个转子的转子组件；围绕旋转轴相对于定子组件旋转所述转子组件；在第一径向位置向所述反应室提供第一反应物料；在不同于所述第一径向位置的第二径向位置向所述反应室提供第二反应物料，其中所述第一和第二反应物料在所述反应室中反应以产生颗粒沉淀。
附图说明
为了更好地理解本发明，参照通过引用并入本文的附图，其中：
图1是根据本发明一些实施方案的反应器系统的示意框图；
图2是根据本发明一些实施方案的反应器的简化横截面图；
图3是根据本发明一些实施方案的反应器中使用的转子组件的示意图；
图4是根据本发明一些实施方案的反应器中使用的定子组件的第一实施方案的示意图；
图5是图4所示定子组件的局部横截面示意图；
图6是反应器系统沿图2的线6-6所取的局部横截面示意图；
图7是根据本发明一些实施方案的反应器系统中使用的定子组件的第二实施方案的示意图；
图8是图7的定子组件的局部横截面示意图；
图8A是图8的第二定子的局部横截面示意图。
具体实施方式
图1示出根据本发明一些实施方案的反应器系统的示意框图。反应器系统的主要部件包含反应器10，其具有第一入口12，第二入口14和出口20。驱动电机22与反应器10的转子组件连接。第一反应物料的第一源30与第一入口12连接，第二反应物料的第二源32与第二入口14连接。如下所述，第二入口14包含多个进入反应器10的反应室的单独开口。出口20与过程容器(process vessel)34连接。
另如图1所示，第一源30包含过程存放容器40，其通过泵42、阀44和流量计46与反应器10的第一入口12连接。压力计48与第一入口12相连。第二源32包含过程存放容器50，其通过泵52、阀54和流量计56与反应器10的第二入口14连接。压力计58与第二入口14相连。与反应器10相关联的是泵70、密封系统箱72、热交换器74、回压阀76、压力计78、压力开关80和流量开关82。
图2至图6示出反应器10的一个实施方案。反应器10可以是对商业上可获得的高剪切混合器(如可以从Arde Barinco公司获得的Cavitron反应器系统)的改造。在一个具体的实施方案中，反应器10是对Arde Barinco公司的1025型Cavitron反应器系统的改造。在商业上可获得的反应器系统中，所有反应物料都从定子组件和转子组件的上游沿着旋转轴提供到反应器中。
反应器10包含反应器外壳100，其限定出反应室110。反应器10还包含转子组件120(由图3最佳地示出)和定子组件130(由图4最佳地示出)。如图2所示，转子组件120配置为围绕旋转轴132旋转。
如图2和图3所示，转子组件120包含第一转子140、第二转子142、第三转子144和第四转子146。第一转子140包含一组常见的螺旋叶片148。第二转子142、第三转子144和第四转子146各自包含与旋转轴132同心的环状模式排布的多个间隔开的齿150。第一转子140、第二转子142、第三转子144和第四转子146具有依次增大的直径，齿150的环状模式在径向上间隔开。
如图2和图4所示，在第一实施方案中，定子组件130包含第一定子152、第二定子154和第三定子156，它们均固定至外壳100。每个定子包含与旋转轴132同心的环状模式排布的多个间隔开的齿158。每个定子的齿158可以固定至环状基底159。第一定子152、第二定子154和第三定子156具有依次增大的直径，齿158的环状模式在径向上间隔开。
当定子组件130与转子组件120封接在一起时，定子和转子相互交错，以使第一定子152定位于第一转子140和第二转子142之间；第二定子154定位于第二转子142和第三转子144之间；第三定子156定位与第三转子144和第四转子146之间。转子组件120连接至驱动电机22(图1)，其使得转子组件120在操作过程中旋转。
如图2和图4所示，反应器10的第一入口12从第一源30通过开口160沿旋转轴132将第一反应物料提供至反应室110的中心。这样，第一反应物料通过第一转子140上游的第一入口12提供。
反应器10的第二入口14从第二源32通过第二定子154中的多个开口170将第二反应物料提供至反应室110。开口170位于第二定子154的齿158的径向内侧，并且穿过第二定子154的基底159。在一些实施方案中，第二入口14可以与第二定子154的四个开口170流体连通。所述四个开口170可以与旋转轴132间隔相等的距离，并且可以沿着第二定子154的圆周以90°间隔开。在一个实施例中，开口170的直径为1/8英寸并且其位置靠近第二定子154的齿158。优选开口170的位置与第二定子154的齿158径向对齐而不是与齿158之间的间隔对齐。应该理解的是，基于具体方法的需要，在本发明的范围内可以使用不同大小、位置和数量的开口170。
第一入口12和第二入口14的排列使得通过第一入口12提供的第一反应物料在反应室110中与第二反应物料反应之前加速并且碎裂为小微滴。具体地，第一转子140使通过第一入口112使向反应室110提供的第一反应物料加速。第一定子152和第二转子142将第一反应物料转化成小涡流、微滴或者小球。第二定子154和第三转子144使通过开口170提供的第二反应物料能与第一反应物料发生反应，所述第一反应物料已如上述被加速并转化为小微滴。该反应在第二定子154和第三转子144的区域产生颗粒的快速沉淀。第三定子156和第四转子146的作用是减小相对大的颗粒聚合体或团块的尺寸，并产生通过反应器10的出口20提供的直径小且尺寸相对均一的颗粒。反应物料通过第二转子142、第三转子144和第四转子146的齿150之间的间隔以及第一定子152、第二定子154和第三定子156的齿158之间的间隔穿过反应室110。颗粒的沉淀过程持续进行而不发生阻塞。
图7、图8和图8A示出根据本发明第二实施方案的定子组件200。定子组件200包含第一定子210、第二定子212和第三定子214，其各自固定至外壳100。每个定子可以具有圆形构型，其包含基底220和由基底220支撑的环222。每个环222包含多个使反应物料通过的径向喷嘴230。喷嘴230是尺寸能使反应物料通过的多个孔。第一定子210、第二定子212和第三定子214具有依次增大的直径，三个定子的环222在径向上间隔开。
图3显示且在以上描述的转子组件120可以与定子组件200一起使用。当定子组件200和转子组件120封接在一起时，定子和转子相互交错，以使第一定子210定位于第一转子140和第二转子142之间；第二定子212定位于第二转子142和第三转子144之间；第三定子214定位于第三转子144和第四转子146之间。
反应器的第二入口14从第二源32通过第二定子212中的多个开口240将第二反应物料提供至反应室110。如图8A最佳地显示的，开口240位于第二定子212的环222的径向内侧并且穿过基底220。在一些实施方案中，第二入口14可以与第二定子212的16个开口240流体连通。所述16个开口240可以距旋转轴132为相等的距离，并且可围绕第二定子212的圆周等距间隔开。在另一些实施方案中，第二定子212可具有4个或8个开口240。开口240的直径可为约1/16英寸至1/8英寸。应该理解的是，基于具体方法的需求，在本发明的范围内可以使用不同大小、位置和数量的开口240。
如图7、图8和图8A所示的定子组件200可以以与上述定子组件130类似的方式运转。反应物料通过第二转子142、第三转子144和第四转子146的齿150之间的间隔以及第一定子210、第二定子212和第三定子214的喷嘴230穿过反应室110。与定子组件130相比，使用具有喷嘴的同心环配置的定子组件200可以获得更小尺寸的颗粒。同样，颗粒沉淀持续进行而不会发生阻塞。
影响反应器性能的操作参数包括例如反应器间隙设置、进入反应器的液流压力、进入反应器的液流温度、进入反应器的液流质量流速、转子组件的转速和反应器内的停留时间。此外，转子和定子参数(如转子和定子的齿的数目以及转子和定子的齿间间隙)影响反应器的性能。
在一个具体方法中，用该反应器系统制备药用二酮哌嗪微粒。在一些具体的实施方案中，二酮哌嗪可以是(二-3，6-(N-富马酰基-4-氨基丁基)-2，5-二酮-二酮哌嗪，也称为富马酰二酮哌嗪(FDKP)。特别地，可加工所述微粒以生产干粉，可以通过吸入对患者施用所述干粉以达到治疗的目的。在该方法中，从第一源30通过第一入口12提供的第一反应物料为酸(如含有或者不合表面活性剂(如浓度为约0.01％至约5％(v/v)的聚山梨酯80)的乙酸。从第二源32通过第二入口14提供的第二反应物料为FDKP溶液，溶液中任选地包含约0.01％至约5％(v/v)的表面活性剂。反应器10制备的微粒称为微粒。在一些实施方案中，该反应可以在没有表面活性剂的情况下发生。
在一个实施方案中，制备颗粒的方法包括：(1)使含有液体样小球的FDKP溶液与乙酸溶液在微水平(micro level)接触，(2)使碱性FDKP溶液与乙酸反应，(3)反应使FDKP分子从溶液中沉淀出来，和(4)FDKP分子彼此结合并形成TECHNOSPHERE颗粒。为了制备所需颗粒的尺寸的小颗粒，需要碱性溶液和非常小的FDKP小球，其引起非常有效的混合和更快的FDKP分子沉淀。分子形成越快，越可获得更多的FDKP分子结合位点。这样，在第二定子154和第三转子144区域形成大量的小TECHNOSPHERE颗粒。第三定子156和第四转子146作为剪切装置发挥作用，将在此过程中形成的较大的TECHNOSPHERE颗粒打碎。结果获得非常均一的颗粒的尺寸分布。
现在描述大规模制备FDKP微粒(大于500g)的方法，所述微粒用来生产肺部递送的干粉制剂。该方法采用促进溶液混合的反应器，以在提供高密度微混合环境后使微粒从溶液中沉淀出来形成FDKP悬液。所述方法包括：在容量至少为约10升的容器中制备含有酸(如盐酸和冰乙酸)的第一溶液；在pH值大于约10的碱(如氢氧化铵或氢氧化钠)中制备含有二酮哌嗪的第二溶液；例如通过将第一溶液和第二溶液以预定的流速和温度泵入反应器中来进料，使得第一溶液和第二溶液在反应器的入口处相互碰撞；其中，由反应器内的高能量消散形成微粒。所述方法还可以包括向反应器中投入第三溶液或者第四溶液(包括去离子水)，其用于冲洗和去除第一和第二溶液中未反应的成分，以在悬液中形成基本纯的微粒组合物。所述方法为连续过程，在反应器下游的第三容器处收集悬液中的微粒。通过该快速方法形成的微粒可以具有约2-2.5μm的中值空气动力学直径(median aerodynamicdiameter)、高内部孔隙率和可用于吸附肽、蛋白质或者其他药物或活性成分的大表面。可以根据颗粒的用途，可通过调整反应条件如反应速度和溶液流速来控制所述快速方法，以产生更大的颗粒的尺寸。例如，对于鼻递送，可以制备大于10μm或20μm的颗粒的尺寸。
在一个实施方案中，制备二酮哌嗪微粒的方法包括：在容量至少约10升的容器中制备含有酸的第一溶液；制备第二溶液，其包含溶解在pH值大于约10的溶液中的二酮哌嗪；以预定的流速和温度将第一溶液和第二溶液泵入高剪切混合器或反应器，以使第一溶液和第二溶液在反应器中相互碰撞形成沉淀；以一定流速混合第一溶液和第二溶液以产生约0.8至约1.2的酸碱比。
本文所用术语“微粒”是指直径为约0.5μm至约1000μm的颗粒，不考虑精确的外部或内部结构。直径为约0.5μm至约10μm的微粒可以成功地通过大多数天然屏障到达肺。直径需要小于约10μm来通过咽喉的转角，直径需要为约0.5μm或更大来避免被呼出。为了到达被认为吸收效率最高的肺的深处(或者肺泡区域)，优选将包含在“可吸入级分”(respirablefraction，RF)的颗粒比例最大化，通常可接受的为约0.5至约5.7μm，尽管一些参考文献中使用稍不同的范围。
本文所用术语“干粉”是指精细的颗粒组合物，其未悬浮或溶解在抛射剂、载体或其他液体中。但这并不一定意味着其中完全不含所有水分子。
本文所用术语“约”是指包含测定值的装置或者方法的测量标准偏差在内的所述值。
二酮哌嗪
一类已经被用于克服制药领域难题(如药物不稳定性和/或吸收效果差)的药物递送剂是2，5-二酮哌嗪。用以下通式1所示化合物表示2，5-二酮哌嗪，其中E1和E2独立地为N或更特别地为NH。在另一些实施方案中，E1和/或E2独立地为氧或氮，这样E1和E2的取代基之一为氧而另一个为氮，该式所得为二酮吗啉类似物，或者当E1和E2都为氧时，该式所得为二酮二噁烷类似物。
已证明这些2，5-二酮哌嗪在药物递送中有用，尤其是含酸性R1和R2基团的那些，如以下文献所述：题为“Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”的美国专利No.5,352,461、题为“Method For Making Self-Assembling DiketopiperazineDrug Delivery System”的美国专利No.5,503,852、题为“Microparticles For LungDelivery Comprising Diketopiperazine”的美国专利No.6,071,497和题为“Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System”的美国专利No.6,331,318，上述专利中关于教导二酮哌嗪和二酮哌嗪介导的药物递送的全部内容通过整体引用并入本文。二酮哌嗪可以被制成与药物整合的微粒或者其上可吸附药物的的微粒。药物和二酮哌嗪的组合可以赋予提高的药物稳定性和/或其吸附特征。这些微粒作为干粉可以通过吸入递送到呼吸系统的特定区域(包括肺)。
如Katchalski等，J.Amer.Chem.Soc.68，879-880(1946)和Kopple等，J.Org.Chem.33(2)，862-864(1968)中描述了合成二酮哌嗪的方法，上述文献的教导通过整体引用并入本文。与Kopple法相似，也可以通过在熔融苯酚中对N-ε-P-L-赖氨酸进行环二聚化，然后采用合适的试剂和条件去除封闭的(P)基团来制备2，5-二酮-3，6-二(氨基丁基)哌嗪(Katchalski等，将其称为赖氨酸酐)。例如，CBz-保护基团可以使用乙酸中的4.3M HBr去除。本方案可以是优选的，因为其所使用的起始材料可购得，据报导其所涉及的反应条件在产物中保持起始材料的立体化学情况，所有步骤可以容易地扩大规模用于生产。题为“Catalysis 0f Diketopiperazine Synthesis”的美国专利No.7,709,639也描述了二酮哌嗪的合成方法，对于该专利涉及所述方法的教导通过引用并入本文。
富马酰二酮哌嗪(二-3，6-(N-富马酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮-二酮哌嗪；FDKP)是用于肺部应用的优选二酮哌嗪。
FDKP提供有利的微粒基体，因其在酸中溶解度低却易溶于中性或碱性PH中。这些特性允许FDKP结晶，而且晶体在酸性条件下自组装形成微粒。微粒在中性pH的生理条件下易于溶解。如所述，直径约0.5μm至10μm的微粒能够成功地通过大多数天然屏障到达肺。从FDKP可以容易地制备该尺寸范围内的颗粒。
在一个实施方案中，所述方法包括使用如本文描述的高剪切或高密度混合器或均质器将酸性溶液与含有预定量的溶解的FDKP溶质的碱性溶液混合。在该设定中，均质器至少有两个入口，与第一个容器相连的第一入口用于从第一容器提供第一溶液(如酸，包括冰乙酸或盐酸)；第二入口与含有并提供FDKP碱性溶液的第二容器相连。可以以预定的流速分别经口投入溶液，以使它们在高剪切混合器中混合以将FDKP微粒从溶液中沉淀出来形成悬液。在一些实施方案中，所述溶液可以以约10kg/分钟至约100kg/分钟或约15kg/分钟至约35kg/分钟的流速流入反应器。制备FDKP微粒的方法是连续过程，从而悬液通过出口流出反应器进入第三容器进行进一步处理，如在活性剂吸附步骤前洗涤悬液。在一些实施方案中，取决于所使用的高剪切混合器，反应可以进行的压力可以为约15psig至约2000psig。在一个实施方案中，反应可以进行的压力为约35psig至约110psig。
在一些实施方案中，通过改变与过饱和结晶温度相关的参数来制备FDKP颗粒，例如使用必须保持恒定的与沉淀设备的流体力学相关的特定参数。在一些实施方案中，可以通过改变反应器或均质器中投入的酸和碱物料溶液的混合比来改变过饱和度，可以通过改变投入物料溶液的温度来改变结晶温度。在一个示例性实施方案中，反应的温度为约10℃至约30℃；或约13℃至约27℃，或约15℃至约20℃。
在一个示例性实施方案中，FDKP溶液是pH值大于pH 10的碱性溶液。碱性溶液中适用的碱为氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾等。在本实施方案及另一些实施方案中，酸性溶液包含含量为约1％至约4％(w/w)的冰乙酸。其他酸(如盐酸)也可用于本反应。在一些具体的实施方案中，反应的酸碱比可以为约0.8至约1.2(w/w)，或约0.95至约1.05。生成FDKP微粒的制备过程可以根据反应容器中存放的起始材料的量而异。例如，容器1和容器2的大小可以不同，并且可以装载如约10L至约10,000L溶液或者更多，这取决于制备需求。
以上述参数通过本生产方法制备的微粒适于与多种活性剂一起使用，所述活性剂包含但不限于肽如内分泌激素(包括胰岛素、胰高血糖素、胰高糖素样肽1)、蛋白质、核酸等。这样制备的微粒尤其适合与可以通过肺或通过肺部递送和通过干粉吸入系统口服吸入的活性剂一起使用。
前述公开内容是说明性实施方案。本领域的技术人员应该理解本文公开的技术阐明了在本公开内容的实践中应用良好的代表性技术。然而，根据本公开内容，本领域的技术人员应理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对公开的具体实施方案进行许多改变且仍获得同样或相似的结果。
除非另外指明，否则在本说明书和权利要求中使用的表示成分、性能(如分子重量、反应条件等等)量的所有数字应被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，说明书和权利要求中给出的数值参数都是近似值，其可根据旨在通过本发明获得的期望性能而变化。至少且不是为了限制权利要求范围的等同原则的应用，每个数值参数至少应该理解为依据所报道的有效数字的数目并且采用普通的四舍五入技术。尽管给出本发明广泛范围的数值范围和参数为近似值，但是在具体实施例中给出的数值报道尽可能精确。然而，任何数值固有地包括其各自测试性测量中出现的标准偏差所必然引起的一些误差。
除非另有说明或与上下文有明显矛盾，描述本发明的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)不使用数量词应理解为包括单数和复数两者。本文中数值范围的描述仅旨在作为单独提及范围内每个数值的简便方法。除非另有说明，每个单独的数值都如同在本文中单独描述一样并入说明书中。除非本文另有说明或者与上下文有明显矛盾，本文描述的所有方法均可以以任何合适顺序进行。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(如“例如”)的使用仅用于更好地阐释本发明而不是限制本发明所要求的范围。说明书中的任何语言都不应被解释为表示未要求权利的要素对实施本发明是必要的。
本文公开的具体实施方案可以通过使用“由......组成”或“主要由......组成”等语言在权利要求书中进一步限制。当在权利要求书中使用时(不论是按照提交时的还是修改时添加的)，过渡术语“由......组成”排除未在权利要求书中说明的任何要素、步骤或成分。过渡术语“主要由......组成”将权利要求书的范围限制为所指出的材料或者步骤，以及不会对基本和新的特征产生本质影响的材料或步骤。要求权利的本发明实施方案在本文中内在地或清楚地描述并且可行。
本文公开的可选要素或实施方案的组合不应理解为限制。每个组成员可以被单独地或者与本文出现的组的其他组员或其他元素以任何形式相组合地涉及并要求权利。预计到由于方便和/或专利授权原因，组中的一个或者更多个成员可以包括进组或从组中删除。当任何该包括或者删除发生时，应认为说明书包括经修改的组，从而满足权利要求所用所有马库西群组的书面描述。
本文描述了本发明的一些实施方案，包括本发明人所知的实施本发明的最佳方式。当然，阅读上文描述后，所述的实施方案的变化对本领域普通技术人员将是显而易见的。本发明人预期本领域技术人员适当采用这些变化，并且本发明人也意于使本发明以本文具体描述之外的其他方式实施。因此，本发明包括被适用的法律认可的本文所附权利要求记载主题的所有修改和等同方案。此外，除非另有说明或者与上下文有明显矛盾，本发明包括所有可能变化方式的上述要素的任何组合。
此外，本说明书全文中引用了多个专利和公开出版物。上述引用的每个参考文献和出版物均单独地通过引用整体并入本文。
应理解本文公开的本发明的实施方案是对本发明中原理的说明。可采用的其他改变在本发明的范围内。因此，通过示例而非限制，根据本发明的教导可以使用本发明的替代配置。因此，本发明并不仅限于所确切示出和描述的内容。
以下内容对应于母案申请中的原始权利要求书，现作为说明书的一部分并入此处：
1.一种用于以沉淀过程产生颗粒的反应器，其包含：
限定出反应室的外壳；
所述反应室中的包含两个或更多个定子的定子组件；
所述反应室中的包含两个或更多个转子的转子组件，所述转子组件配置为围绕旋转轴相对于所述定子组件旋转；
在第一径向位置向所述反应室提供第一反应物料的第一入口；
在不同于所述第一径向位置的第二径向位置向所述反应室提供第二反应物料的第二入口，其中，所述第一和第二反应物料在所述反应室中反应以产生颗粒沉淀；和
用于提供所述反应室中所形成的颗粒的出口。
2.根据项1所述的反应器，其中所述定子组件至少包含第一定子和第二定子，其中所述转子组件至少包含第一转子、第二转子和第三转子，其中所述第一入口定位成在所述第一转子的上游向所述反应室提供所述第一反应物料，并且其中所述第二入口定位成在所述第二定子的区域向所述反应室提供所述第二反应物料。
3.根据项2所述的反应器，其中所述定子组件还包含第三定子，所述转子组件还包含第四转子，并且其中所述第三定子和所述第四转子减小由所述第一和第二反应物料反应所形成之颗粒的尺寸。
4.根据项1所述的反应器，其中所述定子中的一个或更多个包含以环状模式沿圆周间隔开的多个齿。
5.根据项1所述的反应器，其中所述定子中的一个或更多个包含具有多个径向开口的圆环。
6.根据项1所述的反应器，其中所述第二入口包含与所述反应室连通的多个开口，所述开口与所述转子组件的轴间隔开。
7.根据项2所述的反应器，其中所述第二入口包含所述定子组件中的多个开口。
8.一种用于以沉淀过程产生颗粒的反应器，其包含：
围绕出反应室的外壳；
所述反应室中的至少包含第一定子和第二定子的定子组件；
所述反应室中的至少包含第一转子、第二转子和第三转子的转子组件；
在所述第一转子的上游向所述反应室提供第一反应物料的第一入口；
在所述第二定子的区域向所述反应室提供第二反应物料的第二入口；
提供由所述第一和第二反应物料反应而形成之颗粒的出口，其中，所述第一反应物料由所述第一转子加速，并且由所述第一定子和所述第二转子减小为小微滴，而且其中所述第一反应物料与所述第二反应物料在所述第二入口的下游反应。
9.根据项8所述的反应器，其中所述定子组件还包含第三定子，所述转子组件还包含第四转子，其中所述第三定子和所述第四转子减小由所述第一和第二反应物料反应所形成之颗粒的尺寸。
10.根据项8所述的反应器，其中所述定子中的一个或者更多个包含以环状模式沿圆周间隔开的多个齿。
11.根据项8所述的反应器，其中所述定子中的一个或者更多个包含具有多个径向开口的圆环。
12.根据项8所述的反应器，其中所述转子和所述定子相对于所述转子组件的旋转轴同心。
13.根据项8所述的反应器，其中所述第一入口位于所述转子组件的旋转轴上。
14.根据项8所述的反应器，其中所述第二入口包含与所述反应室连通的多个开口，所述开口与所述转子组件的旋转轴间隔开。
15.根据项8所述的反应器，其中所述第二入口包含与所述反应室连通的几个开口，所述开口与所述转子组件的旋转轴的距离相等，并且围绕所述旋转轴等距地间隔开。
16.根据项8所述的反应器，其中所述第二入口包含所述第二定子中的多个开口。
17.根据项8所述的反应器，其中通过所述反应室中的沉淀过程连续地产生颗粒。
18.一种用于以沉淀过程产生颗粒的反应器系统，其包含：
反应器，其包含：围绕出反应室的外壳，所述反应室中的至少包含第一定子和第二定子的定子组件，所述反应室中的至少包含第一转子、第二转子和第三转子的转子组件，在所述第一转子上游与所述反应室连接的第一入口，在所述第二定子的区域与所述反应室连接的第二入口；以及所述反应室的出口；
配置为在所述反应室中相对于所述定子组件旋转所述转子组件的驱动机构；
配置为向所述反应器的所述第一入口提供第一反应物料的第一源；以及
配置为向所述反应器的所述第二入口提供第二反应物料的第二源，其中所述第一反应物料由所述第一转子加速并且由所述第一定子和所述第二转子减小为小微滴，而且其中所述第一反应物料与所述第二反应物料在所述第二入口的下游反应，以在所述反应室的所述出口提供由所述第一和第二反应物料反应而形成的颗粒。
19.根据项18所述的反应器系统，其中所述第一源包含通过第一泵连接至所述反应器的所述第一入口的第一过程存放容器。
20.根据项19所述的反应器系统，其中所述第二源包含通过第二泵连接至所述反应器的所述第二入口的第二过程存放容器。
21.一种用于以沉淀过程产生颗粒的方法，其包括：
提供反应器，其具有反应室并且包含定子组件和转子组件，所述定子组件至少包含所述反应室中的第一定子和第二定子，所述转子组件至少包含所述反应室中的第一转子、第二转子和第三转子；
相对于所述反应室中的所述定子组件旋转所述转子组件；
在所述第一转子的上游向所述反应室提供第一反应物料；
在所述第二定子的区域向所述反应室提供第二反应物料，其中所述第一反应物料由所述第一转子加速并且由所述第一定子和所述第二转子减小为小微滴，其中所述第一反应物料与所述第二反应物料在所述第二入口的下游反应，以在所述反应室的出口提供由所述第一和第二反应物料反应而形成的颗粒。
22.根据项21所述的方法，其中提供第一反应物料包括向所述反应室的第一入口提供乙酸溶液。
23.根据项22所述的方法，其中提供第二反应物料包括向所述反应室的第二入口提供FDKP溶液。
24.根据项21所述的方法，其中通过所述第二定子中的多个开口向所述反应室提供所述第二反应物料。
25.根据项21所述的方法，其中所述第二定子包含环状模式的多个齿，并且其中通过所述齿内侧的所述第二定子向所述反应室提供所述第二反应物料。
26.根据项21所述的方法，其中所述第二定子包含具有多个径向开口的圆环，并且其中通过所述圆环内侧的所述第二定子向所述反应室提供所述第二反应物料。
27.一种用于以沉淀过程产生颗粒的方法，其包括：
提供反应器，其具有反应室并且包含具有两个或更多个定子的定子组件和具有两个或更多个转子的转子组件；
围绕旋转轴相对于所述定子组件旋转所述转子组件；
在第一径向位置向所述反应室提供第一反应物料；以及
在不同于所述第一径向位置的第二径向位置向所述反应室提供第二反应物料，其中所述第一和第二反应物料在所述反应室中反应而产生颗粒沉淀。

Claims (9)

1.用于制备具有式二-3,6-(N-富马酰基-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪之化合物的微粒的方法，其包括：
提供反应器，所述反应器具有反应室并且包含具有第一定子和第二定子的定子组件和具有第一转子、第二转子和第三转子的转子组件；
围绕旋转轴相对于所述定子组件旋转所述转子组件；
在所述第一转子上游的第一径向位置向所述反应室提供包含乙酸溶液的第一反应物料；以及
在所述第二定子的区域的第二径向位置向所述反应室提供包含溶于碱性溶液中的二-3,6-(N-富马酰基-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪的第二反应物料，其中所述第一和第二反应物料在所述反应室中反应以产生所述微粒的沉淀。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应器还包含允许与另一容器相通的出口。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在所述反应室中产生的所述微粒的沉淀在10℃至30℃的温度下发生。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在所述反应室中产生的所述微粒的沉淀在15℃至20℃的温度下发生。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应的酸与碱溶液的比例为0.8至1.2。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱性溶液的pH值大于10。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱性溶液为氢氧化铵、氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其中在所述反应室中产生的所述微粒的沉淀在15psig至2000psig的压力下发生。
9.根据权利要求8所述的方法，其中以10kg/分钟至100kg/分钟的流速将所述溶液进料至所述反应室中。
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