MX2012005091A - Reactor para producir particulas farmaceuticas en un procedimiento de precipitacion. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan reactores, sistemas de reactores y métodos para producir partículas en un proceso de precipitación; el reactor incluye un alojamiento que define una cámara de reacción, un montaje de estator incluyendo dos o más estatores, un montaje de rotor incluyendo dos o más rotores, el montaje de rotor configurado para la rotación sobre un eje de rotación respecto al montaje del estator, una primera entrada para proporcionar un primer material reactivo a la cámara de reacción en una primera ubicación radial, una segunda entrada para suministrar un segundo material reactivo a la cámara de reacción en la segunda ubicación radial diferente de la primera ubicación radial, en donde el primer y segundo materiales reactivos reaccionan para producir la precipitación de partículas en la cámara de reacción y una salida para suministrar las partículas formadas en la cámara de reacción.

Description

REACTOR PARA PRODUCIR PARTÍCULAS FARMACÉUTICAS EN UN PROCEDIMIENTO DE PRECIPITACIÓN INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama prioridad basada en la Solicitud Provisional No. de serie 61/257,31 1 , presentada el 02 de noviembre de 2009 y Solicitud Provisional No. de serie 61/384,662, presentada el 20 de septiembre de 2010, que se incorporan por referencia en su totalidad.

CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a reactores, sistemas de reactores y métodos para producir partículas farmacéuticas en un procedimiento de precipitación durante la fabricación de un producto farmacológico. En algunas modalidades, los reactores, sistemas de reactores y métodos se utilizan en un procedimiento para la fabricación de productos farmacéuticos para el suministro pulmonar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La patente de Estados Unidos No. 6,071 ,497, emitida el 06 de junio de 2000 a Steiner et al., describe métodos para la fabricación de micro-partículas de una dicetopiperazina que involucra una precipitación de las micropartículas. El método descrito en la patente No. 6,071 ,497, sin embargo, es un procedimiento en donde un fármaco está incorporado en las micropartículas que forman. Alternativamente, la patente de Estados Unidos No. 6,444,226 describe un método para hacer una formulación utilizando micropartículas de dicetopiperazina formando un complejo de las micropartículas con un agente activo. Tales suspensiones de micropartículas se pueden procesar adicionalmente para producir polvo seco que puede administrarse a un paciente por inhalación con fines terapéuticos. En todos los métodos descritos, reacciones de precipitación que involucran dicetopiperizina son extremadamente rápidas, con una vida media de reacción en el orden de 0.5 segundos, y la suspensión precipitada es un fluido no-Newtoniano.

Un procedimiento de precipitación se utiliza normalmente para producir partículas pequeñas, como la formación de cristales en la precipitación toma lugar muy rápidamente. Condiciones utilizadas durante el procedimiento de precipitación definen el tamaño de las partículas y la estructura de las partículas. El procedimiento implica llevar mezclas sólidas disueltas a supersaturación durante la mezcla. La tasa de mezclado y el nivel de supersaturation desempeñan un papel importante en la formación de tamaño de partícula. El aparato de mezclado de la técnica anterior incluye mezcladores de chorro de choque, homogenizadores de alta presión y mezclado estático seguido de secado por aspersión. Ninguno de estos dispositivos puede utilizarse en un procedimiento continuo, si el procedimiento de precipitación es extremadamente rápido y la suspensión resultante es un fluido no-Newtoniano. La naturaleza no-Newtoniana del fluido provoca que las partículas precipitadas se adhieran a la pared del dispositivo precipitación si los gradientes de velocidad son pequeños en la corriente de salida. Así, puede producirse la obstrucción de los aparatos de mezclado.

En consecuencia, existe la necesidad de reactores mejorados, sistemas de reactores y métodos para producir partículas en un procedimiento de precipitación continua.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona reactores, sistemas de reactores y métodos para producir partículas farmacéuticas en un procedimiento de precipitación durante la fabricación de un producto farmacológico. La invención es particularmente útil para reacciones de precipitación que se producen en un tiempo muy corto y pueden causar la obstrucción de un reactor. La invención consiste en proporcionar un primer material reactivo y un segundo material reactivo a la cámara de reacción en primera y segunda entradas, respectivamente. La segunda entrada puede estar corrientes abajo de la primera entrada en la cámara de reacción. El primer material reactivo es mayor en velocidad y se reduce a pequeñas gotas y luego reacciona con el segundo material reactivo corriente abajo de la segunda entrada para dar una salida de las partículas de cámara de reacción formada por la reacción de primero y segundo materiales reactivos.

Según un primer aspecto de la invención, se provee un reactor para producir partículas en un procedimiento de precipitación. El reactor comprende un alojamiento que define una cámara de reacción; un montaje de estator incluyendo dos o más estatores en la cámara de reacción; un montaje de rotor incluyendo dos o más rotores en la cámara de reacción, el montaje de rotor configurado para la rotación sobre un eje de rotación respecto al montaje del estator; una primera entrada para suministrar un primer material reactivo a la cámara de reacción en una primera ubicación radial; una segunda entrada para suministrar un segundo material reactivo a la cámara de reacción en una segunda ubicación radial diferente de la primera ubicación radial, en donde el primero y segundo materiales reactivos reaccionan para producir la precipitación de partículas en la cámara de reacción; y una salida para abastecer las partículas formadas en la cámara de reacción.

Según un segundo aspecto de la invención, se provee un reactor para producir partículas en un procedimiento de precipitación. El reactor comprende un alojamiento que encierra una cámara de reacción; un montaje de estator incluyendo al menos un primer estator y un segundo estator en la cámara de reacción; un montaje de rotor incluyendo al menos un primer rotor, segundo rotor y un tercer rotor en la cámara de reacción; una primera entrada para suministrar un primer material reactivo a la cámara de reacción corrientes arriba del primer rotor; una segunda entrada para suministrar un segundo material reactivo a la cámara de reacción en una región del segundo estator; y una salida para proporcionar partículas formadas por reacción del primer y segundo materiales reactivos, en donde el primer material reactivo es mayor en velocidad por el primer rotor y se reduce a pequeñas gotitas por el primer estator y el segundo rotor, y en donde el primer material reactivo reacciona con el segundo material reactivo corrientes abajo de la segunda entrada.

Según un tercer aspecto de la invención, un sistema de reactor es proporcionado para producir partículas en un procedimiento de precipitación. El sistema de reactor comprende un reactor incluyendo un alojamiento que encierra una cámara de reacción, un montaje de estator incluyendo al menos un primer estator y un segundo estator en la cámara de reacción, un montaje de rotor incluyendo al menos un primer rotor, un segundo rotor, y un tercer rotor en la cámara de reacción, una primera entrada acoplada a la cámara de reacción corrientes arriba del primer rotor, una segunda entrada acoplada a la cámara de reacción en una región del segunda estator y una salida de la cámara de reacción; un mecanismo de activación configurado para rotar el montaje de rotor relativo al montaje de estator en la cámara de reacción; una primera fuente configurada para proporcionar un primer material reactivo a la primera entrada del reactor; y una segunda fuente configurada para suministrar un segundo material reactivo a la segunda entrada del reactor, en donde el primer material reactivo es mayor en velocidad por el primer rotor y se reduce a pequeñas gotitas por el primer estator y el segundo rotor, y en donde el primer material reactivo reacciona con el segundo material reactivo corrientes abajo de la segunda entrada para proporcionar, a la salida de la cámara de reacción, las partículas formadas por reacción del primer y segundo materiales reactivos.

De acuerdo a un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un método para producir partículas en un procedimiento de precipitación. El método comprende proporcionar un reactor con una cámara de reacción e incluyendo un montaje de estator incluyendo al menos un primer estator y un segundo estator en la cámara de reacción y un montaje de rotor incluyendo al menos un primer rotor, un segundo rotor y un tercer rotor en la cámara de reacción; girando el montaje de rotor relativa al montaje de estator en la cámara de reacción; suministrando un primer material reactivo a la cámara de reacción corrientes arriba del primer rotor; y suministrando un segundo material reactivo a la cámara de reacción en una región del segundo estator, en donde el primer material reactivo es mayor en velocidad por el primer rotor y se reduce a pequeñas gotitas por el primer estator y el segundo rotor, en donde el primer material reactivo reacciona con el segundo material reactivo corrientes abajo de la segunda entrada para dar una salida de las partículas de cámara de reacción formadas por reacción del primer y segundo materiales reactivos.

De acuerdo a un quinto aspecto de la invención, se proporciona un método para producir partículas en un procedimiento de precipitación. El método comprende proporcionar un reactor con una cámara de reacción e incluyendo un montaje de estator que tiene dos o más estatores y un montaje de rotor con dos o más rotores; girando el montaje de rotor alrededor de un eje de rotación respecto al montaje de estator; suministrando un primer material reactivo a la cámara de reacción en una primera ubicación radial; y suministrando un segundo material reactivo a la cámara de reacción en la segunda ubicación radial diferente de la primera ubicación radial, donde el primer y segundo materiales reactivos reaccionan para producir la precipitación de partículas en la cámara de reacción.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Para una mejor comprensión de la presente invención, se hace referencia a los dibujos acompañantes, que se incorporan aquí por referencia y en donde: La figura 1 es un diagrama de bloques esquemático de un sistema de reactor en conformidad con modalidades de la invención; La figura 2 es un diagrama simplificado de corte transversal de un reactor de conformidad con las modalidades de la invención; La figura 3 es una vista esquemática de un montaje de rotor utilizado en un reactor de conformidad con modalidades de la invención; La figura 4 es una vista esquemática de una primera modalidad de un montaje de estator usado en un reactor de conformidad con las modalidades de la invención; La figura 5 es una vista esquemática transversal fragmentaria del montaje de estator de la figura 4; La figura 6 es una vista esquemática transversal fragmentaria del sistema de reactor, tomada a lo largo de la línea 6-6 de la figura 2; La figura 7 es una vista esquemática de una segunda modalidad de un montaje de estator usado en un sistema de reactor de conformidad con modalidades de la invención; La figura 8 es una vista esquemática transversal fragmentaria del montaje del estator de la figura 7; y La figura 8A es una vista esquemática transversal fragmentaria del segundo estator de la figura 8.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un diagrama de bloques esquemático de un sistema de reactor en conformidad con modalidades de la invención se muestra en la figura 1. Componentes principales del sistema de reactor incluyen un reactor 10 que tiene una primera entrada 12, una segunda entrada 14 y una salida 20. Un motor de activación 22 está acoplado a un montaje de rotor del reactor 10. Una primera fuente 30 de un primer material reactivo se acopla a una primera entrada 12, y una segunda fuente 32 de un segundo material reactivo se acopla a la segunda entrada 14. Como se describe a continuación, la segunda entrada 14 incluye varias aberturas individuales en una cámara de reacción en el reactor 10. La salida 20 está acoplada a un recipiente de procedimiento 34.

Además como se muestra en la figura 1 , la primera fuente 30 incluye un recipiente de retención de procedimiento 40 acoplado a través de una bomba 42, una válvula 44 y un medidor de flujo 46 a la primera entrada 12 del reactor 10. Un manómetro 48 está conectado a la primera entrada 12. La segunda fuente 32 incluye un recipiente de retención de procedimiento 50 acoplado a través de una bomba 52, una válvula 54 y un medidor de flujo 56 a segunda entrada 14 del reactor 10. Un manómetro 58 está conectado a la segunda entrada 14. Asociado con el reactor 10 son una bomba 70, un tanque de sistema de sello 72, un intercambiador de calor 74, una válvula de contrapresión 76, un medidor de presión 78, un interruptor de presión 80 y un interruptor de flujo 82.

Una modalidad del reactor 10 se muestra en las figuras 2-6. El reactor 10 puede ser una modificación de un mezclador de corte alto comercialmente disponible, tales como un sistema de reactor Cavitron disponible de Arde Barinco, Inc. En una modalidad específica, el reactor 10 es una modificación de un sistema de reactor modelo 1025 Cavitron de Arde Barinco, Inc. En el sistema de reactor comercialmente disponible, todos los materiales reactivos se suministran al reactor en el eje de rotación, corrientes arriba del montaje de estator y montaje de rotor.

El reactor 10 incluye un alojamiento reactor 100 que define una cámara de reacción 110. El reactor 10 además incluye un montaje de rotor 120, como mejor se muestra en la figura 3 y un montaje de estator 130, como mejor se muestra en la figura 4. El montaje de rotor 120 está configurado para la rotación alrededor de un eje de rotación 132 como se muestra en la figura 2.

Refiriéndose a las figuras 2 y 3, el montaje de rotor 120 incluye un primer rotor 140, un segundo rotor 142, un tercer rotor 144 y un cuarto rotor 146. El primer rotor 140 incluye un arreglo de paletas en espiral generalmente 148. El segundo rotor 142, el tercer rotor 144 y el cuarto rotor 146 cada uno incluyen una pluralidad de dientes espaciados aparte 150 dispuestos en un patrón circular concéntrico con el eje de rotación 132. El primer rotor 140, el segundo rotor 142, el tercer rotor 144 y el cuarto rotor 146 tienen diámetros sucesivamente más grandes, y los patrones circulares de dientes 150 son espaciados en una dirección radial.

Refiriéndose a las figuras 2 y 4, en una primera modalidad, el montaje de estator 130 incluye un primer estator 152, un segundo estator 154 y un tercer estator 156, cada uno asegurado al alojamiento 100. Cada estator incluye una pluralidad de dientes espaciados 158 dispuestos en un patrón circular concéntrico con el eje de rotación 132. Los dientes 158 de cada estator pueden asegurarse a una base en forma de anillo 159. El primer estator 152, el segundo estator 154 y el tercer estator 156 tienen diámetros sucesivamente más grandes, y los patrones circulares de dientes 158 son espaciados en una dirección radial.

Cuando el montaje de estator 130 y el montaje de rotor 120 están sellados juntos, los estatores y los rotores se engranan para que el primer estator 152 se coloque entre el primer rotor 140 y el segundo rotor 142; el segundo estator 154 se coloca entre el segundo rotor 142 y el tercer rotor 144; y el tercer estator 156 se coloca entre el tercer rotor 144 y el cuarto rotor 146. El montaje de rotor 120 está acoplado al motor de accionamiento 22 (figura 1) para la rotación del montaje del rotor 120 durante la operación.

Refiriéndose nuevamente a las figuras 2 y 4, la primera entrada 2 del reactor 10 suministra el primer material reactivo de la primera fuente 30 a través de una abertura 160 al centro de la cámara de reacción 110 a lo largo del eje de rotación 132. Así, el primer material reactivo es suministrado a través de la primera entrada 12 corrientes arriba del primer rotor 140.

La segunda entrada 14 del reactor 10 suministra el segundo material reactivo de la segunda fuente 32 a la cámara de reacción 110 a través de una pluralidad de aberturas 170 en segundo estator 154. Las aberturas 170 están situadas radialmente hacia adentro de los dientes 158 del segundo estator 154 y pasan por la base 159 del segundo estator 154. En algunas modalidades, la segunda entrada 14 puede estar en comunicación fluida con cuatro aberturas 170 en el segundo estator 154. Las cuatro aberturas 170 pueden ser equidistantes del eje de rotación 132 y pueden ser espaciadas por 90° alrededor de la circunferencia del segundo estator 154. En un ejemplo, las aberturas 170 tienen diámetros de 0.3175 cm y están situadas cerca de los dientes 158 del segundo estator 154. Es preferible que las aberturas 170 se localicen en alineación radial con dientes 158 del segundo estator 154 en lugar de la alineación con espacios entre los dientes 158. Se entenderá que diferentes tamaños, posiciones y número de aberturas 170 se pueden utilizar en el ámbito de la invención, basándose en los requerimientos de un procedimiento determinado.

La disposición de la primera entrada 12 y la segunda entrada 14 permite que el primer material reactivo suministrado a través de la primera entrada 12 se acelere en la velocidad y dividida en pequeñas gotitas antes de la reacción con el segundo material reactivo en la cámara de reacción 1 10. En particular, el primer rotor 140 aumenta la velocidad del primer material reactivo suministrado a la cámara de reacción 1 10 a través de la primera entrada 1 12. El primer estator 152 y el segundo rotor 142 convierten el primer material reactivo en pequeños remolinos, gotas o glóbulos. El segundo estator 154 y el tercer rotor 144 permiten la reacción del segundo material reactivo suministrado a través de las aberturas 170 con el primer material reactivo, que ha sido aumentado en velocidad y convertido en pequeñas gotas como se describió anteriormente. La reacción produce una rápida precipitación de partículas en la región del segundo estator 154 y el tercer rotor 144. El tercer estator 156 y el cuarto rotor 146 funcionan para reducir los tamaños de agregados relativamente grandes o aglomerados de partículas y producir partículas de tamaño relativamente uniforme, de pequeño diámetro, en el que se suministran a través de la salida 20 del reactor 10. Los materiales reactivos pasan a través de la cámara de reacción 110 pasando por los espacios entre los dientes 150 en el segundo rotor 142, tercer rotor 144 y cuarto rotor 146 y a través de los espacios entre los dientes 158 en el primer estator 152, segundo estator 154 y tercer estator 156. La precipitación de partículas procede continuamente sin obstrucción.

Un montaje de estator 200 de conformidad con una segunda modalidad de la invención se muestra en las figuras 7, 8 y 8A. El montaje de estator 200 incluye un primer estator 210, un segundo estator 212 y un tercer estator 214, cada uno asegurado al alojamiento 100. Cada estator puede tener una configuración circular, incluyendo una base 220 y un anillo 222 apoyado por la base 220. Cada anillo 222 incluye una pluralidad de boquillas radiales 230 para pasar los materiales reactivos. Las boquillas 230 son varios agujeros de tamaño para pasar los materiales reactivos. El primer estator 210, el segundo estator 212 y el tercer estator 214 tienen diámetros sucesivamente más grandes y los anillos 222 de tres estatores son espaciados en una dirección radial.

El montaje de rotor 120 mostrado en la figura 3 y descrito puede ser utilizado con el montaje de estator 200. Cuando el montaje de estator 200 y el montaje de rotor 120 están sellados juntos, los estatores y los rotores se engranan para que el primer estator 210 se ubique entre el primer rotor 140 y el segundo rotor 142; el segundo estator 212 se sitúa entre el segundo rotor 142 y el tercer rotor 144; y el tercer estator 214 se sitúa entre el tercer rotor 144 y el cuarto rotor 146.

La segunda entrada 14 del reactor suministra el segundo material reactivo de la segunda fuente 32 a la cámara de reacción 1 10 a través de una pluralidad de aberturas 240 en un segundo estator 212. Como mejor se muestra en la figura 8, las aberturas 240 están situadas radialmente hacia adentro del anillo 222 del segundo estator 212 y pasan por la base 220.

En algunas modalidades, la segunda entrada 14 puede estar en comunicación fluida con dieciséis aberturas 240 en el segundo estator 212. Las dieciséis aberturas 240 pueden ser equidistantes del eje de rotación 132 y pueden ser igualmente espaciadas alrededor de la circunferencia del segundo estator 212. En otras modalidades, cuatro u ocho aberturas 240 podrán facilitarse en el segundo estator 212. Las aberturas 240 pueden tener diámetros en un intervalo de alrededor de 0.15875 cm a 0.3175 cm. Se entenderá que diferentes tamaños, posiciones y número de aberturas 240 puede ser utilizadas en el ámbito de la invención, basándose en los requerimientos de un procedimiento determinado.

El montaje de estator 200 que se muestra en las figuras 7, 8 y 8A puede funcionar igualmente al montaje de estator 130 descrito anteriormente. Los materiales reactivos pasan a través de la cámara de reacción 110 pasando a través de los espacios entre los dientes 150 en el segundo rotor 142, tercer rotor 144 y cuarto rotor 146 y a través de las boquillas 230 en el primer estator 210, segundo estator 212 y tercer estator 214. El montaje de estator 200 utilizando una configuración de anillos concéntricos con boquillas puede lograr partículas de tamaño más pequeño que el montaje estator 130. Una vez más, la precipitación de partículas procede continuamente sin obstrucción.

Los parámetros de funcionamiento que afectan al rendimiento del reactor incluyen, por ejemplo, ajustes de espacio del reactor, la presión de las corrientes de entrada del reactor, la temperatura de las corrientes que entran en el reactor, el caudal másico de flujos de entrada en el reactor, velocidad de rotación del montaje de rotor y tiempo de residencia en el reactor. Además, los parámetros de rotor y estator, tales como el número de dientes de los rotores y estatores y los espacios entre los dientes de los rotores y estatores, afectan el rendimiento.

En un procedimiento específico, el sistema del reactor se utiliza para la fabricación de micropartículas de una dicetopiperizina para aplicaciones farmacéuticas. En particular modalidades, la dicetopiperizina puede ser (bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-diceto-dicetopiperazina, también conocida como fumaril dicetopiperizina (FDKP). En particular, las micropartículas se procesan para producir un polvo seco que puede administrarse a un paciente por inhalación con fines terapéuticos. En este procedimiento, el primer material reactivo, suministrado a través de la primera entrada 12 de la primera fuente 30, es un ácido como el ácido acético con o sin un agente tensoactivo; como el polisorbato 80 en una concentración de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5% (v/v). El segundo material reactivo, suministrado a través de la segunda entrada 14 de la segunda fuente 32, es una solución FDKP, que opcionalmente contiene un agente tensoactivo de aproximadamente 0.01% a cerca del 5% (v/v) de la solución. El reactor 10 produce micropartículas, conocido como micropartículas TECHNOSPHERE®. En ciertas modalidades, la reacción puede tener lugar sin que contenga agente tensoactivo.

En una modalidad, el procedimiento para hacer las partículas incluye: (1) una solución FDKP incluyendo glóbulos tipo líquido, en contacto con una solución de ácido acético en un nivel micro, (2) una solución básica de FDKP reacciona con el ácido acético, (3) la reacción presiona las moléculas de FDKP a precipitar fuera de la solución y (4) las moléculas FDKP se combinan entre sí y forman partículas TECHNOSPHERE. A fin de hacer pequeñas partículas del tamaño de partícula requerido requiere glóbulos muy pequeños de FDKP y soluciones básicas que da como resultado una mezcla muy eficiente y una precipitación más rápida de moléculas de FDKP. Entre más rápidamente se formen las moléculas, más sitios de molécula FDKP están disponibles para unirse. Así, gran número de pequeñas partículas TECHNOSPHERE se forma en la región del segundo estator 154 y el tercer rotor 144. El tercer estator 156 y cuarto rotor 146 funcionan como un dispositivo de cizallamiento que rompe las partículas mayores de TECHNOSPHERE formadas en el procedimiento. Como un resultado se obtiene una distribución de tamaño de partícula muy uniforme Ahora se describe un procedimiento para la fabricación a gran escala de micropartículas FDKP, superior a 500 gramos, para su uso en una formulación de polvo seco para la entrega pulmonar. El procedimiento utiliza un reactor para facilitar la mezcla de soluciones de modo que las micropartículas precipitan de la solución formando una suspensión de FDKP al proporcionar un entorno de micromezclado de alta intensidad. El procedimiento comprende: preparar una primera solución integrada por un ácido tal como el ácido clorhídrico y ácido acético glacial en un recipiente que tiene aproximadamente al menos 10 litros de capacidad; preparar una segunda solución que comprende dicetopiperazina en una base como hidróxido de amonio o hidróxido de sodio a un pH superior a aproximadamente 10; alimentar, por ejemplo, al bombear la solución y la segunda solución a un caudal predeterminado y temperatura a un reactor, por lo que la primera solución y la segunda solución chocan en una entrada del reactor; donde las micropartículas se forman por disipación de alta energía en el reactor. El procedimiento puede incluir además una tercera solución o una cuarta solución, incluyendo agua desionizada en el reactor que se utiliza para lavar y quitar los componentes sin reaccionar de la primera y segunda soluciones para producir una composición sustancialmente pura de micropartículas en una suspensión. El procedimiento es un procedimiento continuo y las micropartículas en suspensión son recolectadas en un tercer recipiente corrientes abajo del reactor. Micropartículas formadas mediante el presente procedimiento pueden tener un diámetro aerodinámico mediano de aproximadamente 2-2.5 pm, alta porosidad interna y una gran superficie que puede utilizarse para la adsorción de péptidos, proteínas u otros fármacos o principios activos. El presente procedimiento puede controlarse para generar mayor tamaño de partículas dependiendo de su uso mediante el ajuste de las condiciones de reacción como la velocidad de la reacción y los caudales de las soluciones. Por ejemplo, para la entrega nasal, pueden hacerse tamaños de partículas superiores a 10 pm o superiores a 20 pm.

En una modalidad, un procedimiento de fabricación de micropartículas de dicetopiperazina, que comprende: preparar una primera solución integrada por un ácido en un recipiente que tiene aproximadamente al menos 10 litros de capacidad; preparar una segunda solución que comprende un dicetopiperazina disuelta en una solución con un pH superior a aproximadamente 10; bombeando la primera solución y la segunda solución a un determinado caudal y temperatura en un mezclador de alto corte o reactor de modo que la primera solución y la segunda solución colisionen dentro del reactor para formar un precipitado; mezclar la primera solución y la segunda solución en caudal para producir una relación de ácido a base de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.2.

Como se utiliza en el presente documento, el término "micropartícula" se refiere a una partícula con un diámetro de 0.5 a aproximadamente 1000 pm, independientemente de la estructura interior o exterior precisa. Micropartículas tienen un diámetro de entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 10 mieras pueden alcanzar los pulmones, pasando con éxito la mayoría de las barreras naturales. Se requiere un diámetro de menos de aproximadamente 10 mieras para navegar el giro de la garganta y un diámetro de aproximadamente 0.5 mieras o mayor es necesario para evitar que se exhala. Para llegar lo más profundo del pulmón (o región alveolar) donde se cree que una absorción más eficiente se produce, se prefiere maximizar la proporción de partículas contenidas en la "fracción respirable" (RF), generalmente aceptada para ser aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5.7 mieras, aunque algunas referencias utilizan intervalos algo diferentes.

Como se utiliza en el presente documento, el término "polvo seco" se refiere a una composición de partículas finas que no es suspendida o disuelta en un propulsor, portador u otro líquido. No se pretende necesariamente implicar una ausencia total de todas las moléculas de agua.

Como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" se utiliza para indicar que un valor incluye la desviación estándar de la medición para el dispositivo o el método que se emplea para determinar el valor.

Dicetopiperazinas Una clase de agentes de suministro de fármacos que se ha utilizado para superar los problemas en las técnicas farmacéuticas como inestabilidad de fármacos y/o mala absorción son 2,5-dicetopiperazinas. Las 2,5-dicetopiperazinas están representadas por el compuesto de fórmula 1 general tal como se muestra a continuación en donde ?? y E2 son independientemente N o más particularmente NH. En otras modalidades, Ei y/o E2 son independientemente un oxígeno o nitrógeno de modo que cuando uno de los sustituyentes para E- y E2 es un oxígeno y el otro es un nitrógeno la fórmula produce la sustitución análogo dicetomorfolina, o cuando Ei y E2 son oxígeno la fórmula produce la sustitución de análogo dicetodioxano.

Fórmula 1 Estas 2,5-dicetopiperazinas han demostrado ser útiles en el suministro de fármacos, particularmente aquellos que tienen grupos ácidos Ri y R2 como se describe en, por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nos. 5,352,461 titulada " Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System" 5,503,852 titulada "Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System" 6,071 ,497 titulada "Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine" y 6,331 ,318 titulada "Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System" cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad por todos a quién enseñe sobre dicetopiperazinas y suministro de fármacos mediado por dicetopiperazinas. Dicetopiperazinas se pueden formar en micropartículas que incorporan un fármaco o micropartículas sobre las que un fármaco puede ser adsorbido. La combinación de un fármaco y una dicetopiperazina puede impartir características de estabilidad y/o absorción de fármacos mejoradas. Estas micropartículas pueden administrarse por diferentes vías de administración. Como polvos secos se pueden suministrar estas micropartículas por inhalación a áreas especificas del sistema respiratorio, incluyendo los pulmones.

Métodos para sintetizar dicetopiperazinas se describen en, por ejemplo, Katchalski, et al., J. Amer. Chem Soc. 68, 879-880 (1946) y Kopple, et al., J. Org. Chem. 33(2), 862-864 (1968), las enseñanzas de las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad. 2,5-Diceto-3,6-di(aminobutil)piperazina (Katchalski et al. se refiere a esto como anhídrido de lisina) también puede ser preparada a través de ciclodimerización de ?-e-?-L-lisina en fenol fundido, similar al método Kopple, seguido por la eliminación del bloqueo (P)-grupos con un reactivo apropiado y condiciones. Por ejemplo, grupos de protección de CBz pueden eliminarse mediante 4.3 M HBr en ácido acético. Esta ruta puede ser preferida porque utiliza un material de partida disponible comercialmente, implica las condiciones de reacción que se reportan para preservar estereoquímica de las materias primas en el producto y todos los pasos se pueden aumentar proporcionalmente fácilmente para la fabricación. También se describen métodos para sintetizar dicetopiperazinas en la Patente de Estados Unidos No. 7,709,639, titulada, "Catalysis of Diketopiperazine synthesis" que también está incorporada por referencia en este documento para sus enseñanzas sobre la misma.

Fumaril dicetopiperazina (bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-diceto-dicetopiperazina; FDKP) es una dicetopiperazina preferida para aplicaciones pulmonares: FDKP proporciona una matriz de microparticulas beneficiosas porque tiene una baja solubilidad en ácido pero es fácilmente soluble a pH neutral o básico. Estas propiedades permiten FDKP para cristalizar y los cristales se auto-ensamblan en forma de microparticulas en condiciones ácidas. Las partículas disuelven fácilmente bajo condiciones fisiológicas donde el pH es neutro. Como se señaló, las microparticulas que tienen un diámetro de entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 10 mieras pueden alcanzar los pulmones, pasando con éxito la mayoría de las barreras naturales. Las partículas en este intervalo de tamaño pueden ser fácilmente preparadas a partir de FDKP.

En una modalidad, el procedimiento comprende el mezclado de una solución de ácido con una solución básica que contiene una cantidad predeterminada de soluto FDKP disuelto con una mezcladora de alto cizallamiento o mezcladora de alta intensidad u homogenizador como se describe en este documento. En esta configuración, el homogenizador se provee con al menos dos puertos de entrada, uno, el primer puerto de entrada que está conectado a un primer recipiente para proporcionar una primera solución como el ácido, incluyendo el ácido acético glacial o ácido clorhídrico contenido desde el primer recipiente; un segundo puerto de entrada conectado a un segundo recipiente que contiene y proporciona la solución FDKP en una base. Las soluciones pueden ser alimentadas a través de los puertos con un determinado caudal, por lo que se mezclan en la mezcladora de alto cizallamiento para precipitar las micropartículas de FDKP de la solución que forma una suspensión. En ciertas modalidades, las soluciones pueden introducirse en el reactor a un caudal de aproximadamente 10 kg/min a aproximadamente 100 kg/min, o de aproximadamente 15 kg/min a aproximadamente 35 kg/min. El procedimiento para hacer micropartículas de FDKP es un procedimiento continuo para que fluya la suspensión fuera del reactor a través de un puerto de salida y un tercer recipiente para su posterior procesamiento tales como lavado adicional de la suspensión antes del paso de adsorción de un agente activo. En ciertas modalidades, la presión a la que puede llevarse a cabo la reacción puede oscilar entre aproximadamente 2.020 atm a aproximadamente 137.09 atm dependiendo de la mezcladora de alto cizallamiento utilizada. En una modalidad, la presión a la que puede llevarse a cabo la reacción puede oscilar entre aproximadamente 3.381 atm a aproximadamente 8.485 atm.

En ciertas modalidades, el procedimiento para hacer micropartículas FDKP se logra cambiando los parámetros asociados con supersaturación y temperatura de cristalización, por ejemplo, utilizando parámetros específicos del equipo relacionados con la hidrodinámica del dispositivo de precipitación que debe permanecer constante. En algunas modalidades, el grado de supersaturación puede cambiarse variando la proporción de mezclado de las soluciones de alimentación acidas y básicas en el reactor u homogenizador y la temperatura de cristalización puede cambiarse al variar la temperatura de solución de alimentación. En una modalidad ejemplar, la temperatura de la reacción oscila de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C; de aproximadamente 13°C a aproximadamente 27°C, o de aproximadamente 15°C a aproximadamente 20°C.

En una modalidad ejemplar, la solución FDKP es una solución básica que tiene un pH superior a pH 10. Bases adecuadas para su uso en la solución básica pueden ser hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. En esta y otra modalidad, la solución ácida comprende de ácido acético glacial en una cantidad que varía de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% (p/p). Otros ácidos pueden utilizarse en la reacción, por ejemplo, ácido clorhídrico. En modalidades particulares, la relación de ácido a base de la reacción puede variar desde aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.2 (p/p) o desde aproximadamente 0.95 a aproximadamente 1.05. El procedimiento de fabricación para hacer micropartículas FDKP puede variar dependiendo de la cantidad de las materias primas almacenadas en los recipientes. Por ejemplo, el recipiente 1 y recipiente 2 pueden variar en tamaño y pueden ser cargados con, por ejemplo, de aproximadamente 10 I a aproximadamente 10,000 I de solución o superior, dependiendo de las necesidades de fabricación.

Micropartículas hechas por el procedimiento de fabricación presente bajo los parámetros mencionados son adecuados para su uso con una gran variedad de agentes activos incluyendo pero no limitado a péptidos como hormonas endocrinas, incluyendo insulina, glucagón, péptido 1 tipo glucagón, proteínas, ácidos nucleicos y similares. Las micropartículas así producidas son especialmente adecuadas para su uso con agentes activos que pueden ser suministrados por medio de los pulmones o por suministro pulmonar y para inhalación oral con sistemas de inhalación de polvo seco.

Las descripciones anteriores son modalidades ilustrativas. Se debe apreciar por aquellos con experiencia en la técnica que las técnicas descritas aquí aclaran las técnicas representativas que funcionan bien en la práctica de la presente descripción. Sin embargo, aquellos con experiencia en la técnica deben, en vista de la presente descripción, apreciar que muchos cambios pueden hacerse en las modalidades específicos que se describen y obtienen todavía un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención.

A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades como el peso molecular, condiciones de reacción, etc. utilizadas en la especificación y reivindicaciones deben entenderse como siendo modificadas en todos los casos por el término "aproximadamente". En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la especificación y reivindicaciones anexadas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas buscadas para ser obtenidas por la presente invención. Por lo menos y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico al menos debe interpretarse en vista del número de dígitos significativos reportados y aplicando técnicas de redondeo ordinarias. A pesar de que los intervalos numéricos y parámetros exponiendo el amplio alcance de la invención son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se reportaron tan precisamente como sea posible. Sin embargo, cualquier valor numérico, inherentemente contiene ciertos errores necesariamente resultantes de la desviación estándar encontrados en sus respectivas mediciones de prueba.

Los términos "un", "una," "el/la" y referencias similares utilizadas en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) son para construirse cubrir el singular y el plural, a menos que se indique lo contrario en este documento o claramente contradicho por el contexto. La recitación de intervalos de valores en el presente documento sólo pretende servir como un método abreviado de referencia individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo. A menos que se indique lo contrario en el presente, cada valor individual es incorporado en la especificación como si individualmente se recitaran en el presente documento. Todos los métodos aquí descritos pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en este documento o claramente se contradiga por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") provisto en el presente documento pretende simplemente iluminar mejor la invención y no suponen una limitación sobre el alcance de la invención reclamada de otra manera. Ningún lenguaje en la especificación debe interpretarse como que indica cualquier elemento esencial no reclamado para la práctica de la invención.

Modalidades específicas descritas aquí pueden ser limitadas además en las reivindicaciones consistentes de y que consisten esencialmente de lenguaje. Cuando se utiliza en las reclamaciones, ya sea archivadas o añadidas por enmiendas, el término de transición "que consiste de" excluye cualquier elemento, paso o ingrediente no especificado en las reivindicaciones. El término de transición "consistente esencialmente de" límites del alcance de una reivindicación a los materiales especificados o pasos y aquellos que no afectan materialmente la o las características básicas y novedosas.

Modalidades de la invención así reclamadas son inherentemente o expresamente descritas y habilitadas en el presente documento.

Agrupaciones de elementos alternativos o modalidades de la invención descrita aquí no deben interpretarse como limitaciones. Cada miembro del grupo puede referirse y reclamarse individualmente o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos que se encuentran aquí. Se prevé que uno o más miembros de un grupo pueden incluirse, o eliminarse de un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando se produce cualquier inserción o eliminación, la especificación se considera que contiene el grupo modificado cumpliendo así la descripción escrita de todos los grupos de Markush utilizados en las reividnicaciones anexadas.

Ciertas modalidades de esta invención son descritas aquí, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para realizar la invención. Por supuesto, variaciones sobre estas modalidades descritas serán evidentes para aquellos con experiencia ordinaria al leer la descripción anterior. El inventor espera que las personas con experiencia empleen tales variaciones según sea apropiado, y los inventores pretenden que la invención sea practicada de otra forma a lo que específicamente se describe aquí. En consecuencia, esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia en cuestión recitada en las reclamaciones anexadas a la presente según lo permitido por la ley aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos anteriormente descritos en todas las posibles variaciones de los mismos se lleva a cabo por la invención a menos que se indique lo contrario en este documento o se contradiga claramente otra cosa por el contexto.

Además, numerosas referencias se han hecho a las patentes y publicaciones impresas a lo largo de esta especificación. Cada una de las referencias citadas anteriormente y publicaciones impresas se incorporan individualmente aquí para referencia en su totalidad.

Se debe entender que las modalidades de la invención descritas aquí son ilustrativas de los principios de la presente invención. Otras modificaciones que pueden ser empleadas están dentro del alcance de la invención. Así, a modo de ejemplo, pero no de limitación, se pueden utilizar configuraciones alternativas de la presente invención de conformidad con las enseñanzas aquí. En consecuencia, la presente invención no se limita a lo que precisamente se muestra y describe.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un reactor para producir partículas en un procedimiento de precipitación, que comprende: un alojamiento que define una cámara de reacción; un montaje de estator incluyendo dos o más estatores en la cámara de reacción; un montaje de rotor incluyendo dos o más rotores en la cámara de reacción, el montaje de rotor configurado para la rotación sobre un eje de rotación respecto al montaje del estator; una primera entrada para suministrar un primer material reactivo a la cámara de reacción en una primera ubicación radial; una segunda entrada para suministrar un segundo material reactivo a la cámara de reacción en una segunda ubicación radial diferente de la primera ubicación radial, en donde el primer y segundo materiales reactivos reaccionan para producir la precipitación de partículas en la cámara de reacción; y una salida para suministrar las partículas formadas en la cámara de reacción.

2 - El reactor de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el montaje de estator incluye al menos un primer estator y un segundo estator, en donde el montaje de rotor incluye al menos un primer rotor, un segundo rotor y un tercer rotor en donde la primera entrada se coloca para suministrar el primer material reactivo a la cámara de reacción corrientes arriba del primer rotor; y en donde la segunda entrada se coloca para suministrar el segundo material reactivo a la cámara de reacción en una región del segundo estator.

3. - El reactor de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el primer material reactivo es mayor en velocidad por el primer rotor y se reduce a pequeñas gotitas por medio del primer estator y el segundo rotor, y en donde el primer material reactivo reacciona con el segundo material reactivo corriente abajo de la segunda entrada.

4. - El reactor de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, caracterizado además porque el montaje de estator incluye además un tercer estator y el montaje de rotor además incluye un cuarto rotor, en donde el tercer estator y el cuarto rotor reduce el tamaño de las partículas formadas por la reacción del primer y segundo materiales reactivos.

5.- El reactor de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque la segunda entrada comprende una pluralidad de aberturas en comunicación con la cámara de reacción, las aberturas espaciadas de un eje de rotación del montaje de rotor.

6.- El reactor de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque la segunda entrada comprende varias aberturas en comunicación con la cámara de reacción, las aberturas equidistantes de un eje de rotación del montaje de rotor y equidistantes alrededor del eje de rotación.

7. - El reactor de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, caracterizado además porque la segunda entrada comprende una pluralidad de aberturas en el segundo estator.

8. - El reactor de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque las partículas se producen de manera continúa mediante el procedimiento de precipitación en la cámara de reacción.

9. - Un sistema de reactor para producir partículas en un procedimiento de precipitación, que comprende: un reactor incluyendo un alojamiento que encierra una cámara de reacción, un montaje de estator incluyendo al menos un primer estator y un segundo estator en la cámara de reacción, un montaje de rotor incluyendo al menos un primer rotor, un segundo rotor, y un tercer rotor en la cámara de reacción, una primera entrada acoplada a la cámara de reacción corrientes arriba del primer rotor, una segunda entrada acoplada a la cámara de reacción en una reglón del segundo estator y una salida de la cámara de reacción; un mecanismo de activación configurado para rotar el montaje de rotor relativo al montaje de estator en la cámara de reacción; una primera fuente configurada para proporcionar un primer material reactivo a la primera entrada del reactor; y una segunda fuente configurada para suministrar un segundo material reactivo a la segunda entrada del reactor, en donde el primer material reactivo es mayor en velocidad por el primer rotor y se reduce a pequeñas gotitas por el primer estator y el segundo rotor, y en donde el primer material reactivo reacciona con el segundo material reactivo corrientes abajo de la segunda entrada para proporcionar, a la salida de la cámara de reacción, las partículas formadas por la reacción del primer y segundo materiales reactivos.

10. - El sistema de reactor de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la primera fuente incluye un primer procedimiento de retención del procedimiento acoplado a través de una primera bomba a la primera entrada del reactor y en donde la segunda fuente incluye un segundo recipiente de retención de procedimiento acoplado a través de una segunda bomba a la segunda entrada del reactor.

11. - Un método para producir partículas en un procedimiento de precipitación, que comprende: proporcionar un reactor con una cámara de reacción e incluyendo un montaje de estator que tiene dos o más estatores y un montaje de rotor con dos o más rotores; girar el montaje de rotor alrededor de un eje de rotación respecto al montaje de estator; suministrar un primer material reactivo a la cámara de reacción en una primera ubicación radial; y suministrar un segundo material reactivo a la cámara de reacción en la segunda ubicación radial diferente de la primera ubicación radial, donde el primer y segundo materiales reactivos reaccionan para producir la precipitación de partículas en la cámara de reacción.

12. - El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el montaje de estator incluye al menos un primer estator y un segundo estator en la cámara de reacción, en donde el montaje de rotor incluye al menos un primer rotor, un segundo rotor y un tercer rotor en la cámara de reacción, y en donde el primer material reactivo es mayor en velocidad por el primer rotor y se reduce a pequeñas gotitas por el primer estator y el segundo rotor, en donde el primer material reactivo reacciona con el segundo material reactivo corrientes abajo de la segunda entrada para dar una salida de las partículas de la cámara de reacción formadas por reacción del primer y segundo materiales reactivos.

13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el suministro de un primer material reactivo comprende suministrar solución de ácido acético a una primera entrada de la cámara de reacción.

14.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el suministro de un segundo material reactivo comprende suministrar una solución FDKP a una segunda entrada de la cámara de reacción.

15. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el segundo material reactivo es suministrado a la cámara de reacción a través de una pluralidad de aberturas en el segundo estator.

16. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el segundo estator incluye una pluralidad de dientes en un patrón circular y en donde el segundo material reactivo es suministrado a la cámara de reacción mediante el segundo estator hacia adentro de los dientes.

17. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el segundo estator incluye un anillo circular que tiene una pluralidad de aberturas radiales y en donde el segundo material reactivo es suministrado a la cámara de reacción mediante el segundo estator hacia adentro del anillo circular.