KR20120091277A - 침전 프로세스에서 약제학적 입자를 제조하기 위한 반응기 - Google Patents

침전 프로세스에서 약제학적 입자를 제조하기 위한 반응기 Download PDF

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Abstract

침전 프로세스에서 입자를 생산하기 위한 반응기, 반응기 시스템 및 방법이 제공된다. 반응기는 반응 챔버를 형성하는 하우징과, 2개 이상의 고정자를 포함하는 고정자 조립체와, 2개 이상의 회전자를 포함하는 회전자 조립체로서, 회전자 조립체는 고정자 조립체에 대해 회전축 둘레를 회전하도록 구성되는 회전자 조립체와, 제1 반경방향 위치에서 반응 챔버에 제1 반응 물질을 공급하기 위한 제1 입구와, 제1 반경방향 위치와는 상이한 제2 반경방향 위치에서 반응 챔버에 제2 반응 물질을 공급하기 위한 제2 입구로서, 제1 및 제2 반응 물질은 반응 챔버 내에 입자의 침전물을 생성하도록 반응하는 제2 입구와, 반응 챔버 내에 형성된 입자를 공급하기 위한 출구를 포함한다.

Description

침전 프로세스에서 약제학적 입자를 제조하기 위한 반응기{REACTOR FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL PARTICLES IN A PRECIPITATION PROCESS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2009년 11월 2일 출원된 미국 가출원 제61/257,311호 및 2010년 9월 20일 출원된 미국 가출원 제61/384,662호에 기초하여 우선권을 주장하고, 이들 출원은 그대로 본 명세서에 참조로서 포함되어 있다.
기술 분야
본 발명은 약물 제품의 제조 중에 침전 프로세스에서 약제학적 입자를 제조하기 위한 반응기, 반응기 시스템 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시예에서, 반응기, 반응기 시스템 및 방법은 폐 전달(pulmonary delivery)을 위한 약제학적 제품을 제조하기 위한 프로세스에 이용된다.
스타이너(Steiner) 등에 2000년 6월 6일 허여된 미국 특허 제6,071,497호는 마이크로입자의 침전을 수반하는 다이케토피페라진(diketopiperazine)의 마이크로입자를 제조하기 위한 방법을 설명하고 있다. 그러나, 미국 특허 제6,071,497호에 설명된 방법은 약물이 이들이 형성하는 마이크로입자 내에 혼입되는(incorporated) 프로세스이다. 대안적으로, 미국 특허 제6,444,226호는 활성제와 마이크로입자의 착화물을 형성함으로써 사전 형성된 다이케토피페라진 마이크로입자를 사용하여 제제(formulation)를 제조하기 위한 방법을 개시하고 있다. 이러한 마이크로입자 현탁액은 치료 목적으로 흡입에 의해 환자에 투여될 수 있는 건식 분말을 생성하기 위해 더 처리될 수 있다. 모든 설명된 방법에서, 다이케토피페리진(diketopiperizine)을 수반하는 침전 반응은 0.5초 정도의 반응 반감기를 갖고 극도로 고속이고, 침전된 현탁액은 비뉴튼 유체이다.
침전 프로세스는 통상적으로 침전물 내의 결정 형성이 매우 급속하게 발생하기 때문에 소형 입자를 제조하는데 사용된다. 침전 프로세스 중에 사용된 조건은 입자의 입경 및 구조를 규정한다. 프로세스는 용해된 고체 혼합물을 혼합 중에 과포화로 유도하는 것을 포함한다. 혼합 속도 및 과포화의 레벨은 입경 형성에 중요한 역할을 한다. 종래의 혼합 장치는 충돌형 제트 혼합기, 고압 균질화기 및 정적 혼합 후에 스프레이 건조를 포함한다. 침전 프로세스가 극도로 고속이고 최종 현탁액이 비뉴튼 유체이면, 이들 디바이스의 어느 것도 연속 프로세스에 사용될 수 없다. 유체의 비뉴튼 성질은 속도 구배가 출구 스트림에서 작으면 침전된 입자가 침전 디바이스의 벽에 고착되게 한다. 따라서, 혼합 장치의 폐색이 발생할 수 있다.
따라서, 연속 침전 프로세스에서 입자를 제조하기 위한 개량된 반응기, 반응기 시스템 및 방법에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 약물 제품의 제조 중에 침전 프로세스에서 약제학적 입자를 제조하기 위한 반응기, 반응기 시스템 및 방법을 제공한다. 본 발명은 매우 짧은 시간에 발생하여 반응기의 폐색을 발생할 수 있는 침전 반응에 특히 유용하다. 본 발명은 제1 및 제2 입구에서 반응 챔버에 제1 반응 물질 및 제2 반응 물질을 각각 공급하는 것을 수반한다. 제2 입구는 반응 챔버 내의 제1 입구의 하류측일 수 있다. 제1 반응 물질은 속도가 증가되고 소형 액적으로 감소되고 이어서 제2 입구의 하류측에서 제2 반응 물질과 반응하여 제1 및 제2 반응 물질의 반응에 의해 형성된 입자를 반응 챔버 입자의 출구에 제공한다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 침전 프로세스에서 입자를 제조하기 위한 반응기가 제공된다. 반응기는 반응 챔버를 형성하는 하우징과, 반응 챔버 내에 2개 이상의 고정자를 포함하는 고정자 조립체와, 반응 챔버 내에 2개 이상의 회전자를 포함하는 회전자 조립체로서, 회전자 조립체는 고정자 조립체에 대해 회전축 둘레를 회전하도록 구성되는 회전자 조립체와, 제1 반경방향 위치에서 반응 챔버에 제1 반응 물질을 공급하기 위한 제1 입구와, 제1 반경방향 위치와는 상이한 제2 반경방향 위치에서 반응 챔버에 제2 반응 물질을 공급하기 위한 제2 입구로서, 제1 및 제2 반응 물질은 반응 챔버 내에 입자의 침전물을 생성하도록 반응하는 제2 입구와, 반응 챔버 내에 형성된 입자를 공급하기 위한 출구를 포함한다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 침전 프로세스에서 입자를 제조하기 위한 반응기가 제공된다. 반응기는 반응 챔버를 에워싸는 하우징과, 반응 챔버 내에 적어도 제1 고정자 및 제2 고정자를 포함하는 고정자 조립체와, 반응 챔버 내에 적어도 제1 회전자, 제2 회전자 및 제3 회전자를 포함하는 회전자 조립체와, 제1 회전자의 상류측에서 반응 챔버에 제1 반응 물질을 공급하기 위한 제1 입구와, 제2 고정자의 영역에서 반응 챔버에 제2 반응 물질을 공급하기 위한 제2 입구와, 제1 및 제2 반응 물질의 반응에 의해 형성된 입자를 제공하기 위한 출구를 포함하고, 제1 반응 물질은 제1 회전자에 의해 속도가 증가되고 제1 고정자 및 제2 회전자에 의해 소형 액적으로 감소되고, 제1 반응 물질은 제2 입구의 하류측에서 제2 반응 물질과 반응한다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 침전 프로세스에서 입자를 제조하기 위한 반응기 시스템이 제공된다. 반응기 시스템은 반응 챔버를 에워싸는 하우징과, 반응 챔버 내에 적어도 제1 고정자 및 제2 고정자를 포함하는 고정자 조립체와, 반응 챔버 내에 적어도 제1 회전자, 제2 회전자 및 제3 회전자를 포함하는 회전자 조립체와, 제1 회전자의 상류측에서 반응 챔버에 결합된 제1 입구와, 제2 고정자의 영역에서 반응 챔버에 결합된 제2 입구와, 반응 챔버의 출구를 포함하는 반응기와, 반응 챔버 내의 고정자 조립체에 대해 회전자 조립체를 회전시키도록 구성된 구동 기구와, 반응기의 제1 입구에 제1 반응 물질을 공급하도록 구성된 제1 소스와, 반응기의 제2 입구에 제2 반응 물질을 공급하도록 구성된 제2 소스를 포함하고, 제1 반응 물질은 제1 회전자에 의해 속도가 증가되고 제1 고정자 및 제2 회전자에 의해 소형 액적으로 감소되고, 제1 반응 물질은 제2 입구의 하류측에서 제2 반응 물질과 반응하여 제1 및 제2 반응 물질의 반응에 의해 형성된 입자를 반응 챔버의 출구에 제공한다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 침전 프로세스에서 입자를 제조하기 위한 방법이 제공된다. 방법은 반응 챔버를 갖고, 반응 챔버 내에 적어도 제1 고정자 및 제2 고정자를 포함하는 고정자 조립체 및 반응 챔버 내에 적어도 제1 회전자, 제2 회전자 및 제3 회전자를 포함하는 회전자 조립체를 포함하는 반응기를 제공하는 단계와, 반응 챔버 내의 고정자 조립체에 대해 회전자 조립체를 회전시키는 단계와, 제1 회전자의 상류측의 반응 챔버에 제1 반응 물질을 공급하는 단계와, 제2 고정자의 영역에서 반응 챔버에 제2 반응 물질을 공급하는 단계를 포함하고, 제1 반응 물질은 제1 회전자에 의해 속도가 증가되고, 제1 고정자 및 제2 회전자에 의해 소형 액적으로 감소되고, 제1 반응 물질은 제2 입구의 하류측에서 제2 반응 물질과 반응하여 제1 및 제2 반응 물질의 반응에 의해 형성된 입자를 반응 챔버의 출구에 제공한다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, 침전 프로세스에서 입자를 제조하기 위한 방법이 제공된다. 방법은 반응 챔버를 갖고, 2개의 이상의 고정자를 갖는 고정자 조립체 및 2개 이상의 회전자를 갖는 회전자 조립체를 포함하는 반응기를 제공하는 단계와, 고정자 조립체에 대해 회전축 둘레로 회전자 조립체를 회전시키는 단계와, 제1 반경방향 위치에서 반응 챔버에 제1 반응 물질을 공급하는 단계와, 제1 반경방향 위치와는 상이한 제2 반경방향 위치에서 반응 챔버에 제2 반응 물질을 공급하는 단계를 포함하고, 제1 및 제2 반응 물질은 반응 챔버 내에 입자의 침전물을 생성하도록 반응한다.
본 발명의 더 양호한 이해를 위해, 본 명세서에 참조로서 포함되어 있는 첨부 도면을 참조한다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 반응기 시스템의 개략 블록도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 반응기의 개략 단면도이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 반응기에 사용된 회전자 조립체의 개략도이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 반응기에 사용된 고정자 조립체의 제1 실시예의 개략도이다.
도 5는 도 4의 고정자 조립체의 부분 단면 개략도이다.
도 6은 도 2의 라인 6-6을 따라 취한 반응기 시스템의 부분 단면 개략도이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 반응기 시스템에 사용된 고정자 조립체의 제2 실시예의 개략도이다.
도 8은 도 7의 고정자 조립체의 부분 단면 개략도이다.
도 8a는 도 8의 제2 고정자의 부분 단면 개략도이다.
본 발명의 실시예에 따른 반응기 시스템의 개략 블록도가 도 1에 도시되어 있다. 반응기 시스템의 주요 구성 요소는 제1 입구(12), 제2 입구(14) 및 출구(20)를 갖는 반응기(10)를 포함한다. 구동 모터(22)가 반응기(10)의 회전자 조립체에 결합된다. 제1 반응 물질의 제1 소스(30)가 제1 입구(12)에 결합되고, 제2 반응 물질의 제2 소스(32)가 제2 입구(14)에 결합된다. 이하에 설명되는 바와 같이, 제2 입구(14)는 반응기(10) 내의 반응 챔버 내로의 다수의 개별 개구를 포함한다. 출구(20)는 프로세스 용기(34)에 결합된다.
도 1에 더 도시되어 있는 바와 같이, 제1 소스(30)는 펌프(42), 밸브(44) 및 유량계(46)를 통해 반응기(10)의 제1 입구(12)에 결합된 프로세스 유지 용기(40)를 포함한다. 압력 게이지(48)가 제1 입구(12)에 연결된다. 제2 소스(32)는 펌프(52), 밸브(54) 및 유량계(56)를 통해 반응기(10)의 제2 입구(14)에 결합된 프로세스 유지 용기(50)를 포함한다. 압력 게이지(58)가 제2 입구(14)에 연결된다. 펌프(70), 밀봉 시스템 탱크(72), 열교환기(74), 배압 밸브(76), 압력 게이지(78), 압력 스위치(80) 및 유동 스위치(82)가 반응기(10)와 연관된다.
반응기(10)의 실시예가 도 2 내지 도 6에 도시되어 있다. 반응기(10)는 아드 바린코 인크(Arde Barinco, Inc.)로부터 입수 가능한 캐비트론(Cavitron) 반응기 시스템과 같은 상업적으로 입수 가능한 고전단 혼합기의 변형일 수도 있다. 일 특정 실시예에서, 반응기(10)는 아드 바린코 인크로부터의 모델 1025 캐비트론 반응기 시스템의 변형이다. 상업적으로 입수 가능한 반응기 시스템에서, 모든 반응 물질은 고정자 조립체 및 회전자 조립체의 상류측의 회전축을 따라 반응기에 공급된다.
반응기(10)는 반응 챔버(110)를 형성하는 반응기 하우징(100)을 포함한다. 반응기(10)는 도 3에 가장 잘 도시되어 있는 바와 같이 회전자 조립체(120) 및 도 4에 가장 잘 도시되어 있는 바와 같이 고정자 조립체(130)를 더 포함한다. 회전자 조립체(120)는 도 2에 도시되어 있는 회전축(132) 둘레에서 회전을 위해 구성된다.
도 2 및 도 3을 참조하면, 회전자 조립체(120)는 제1 회전자(140), 제2 회전자(142), 제3 회전자(144) 및 제4 회전자(146)를 포함한다. 제1 회전자(140)는 일반적으로 나선형 베인(vane)(148)의 배열을 포함한다. 제2 회전자(142), 제3 회전자(144) 및 제4 회전자(146)는 회전축(132)과 동심인 원형 패턴으로 배열된 복수의 이격된 치형부(150)를 각각 포함한다. 제1 회전자(140), 제2 회전자(142), 제3 회전자(144) 및 제4 회전자(146)는 연속적으로 더 큰 직경을 갖고, 치형부(150)의 원형 패턴은 반경방향으로 이격된다.
도 2 및 도 4를 참조하면, 제1 실시예에서, 고정자 조립체(130)는 하우징(100)에 각각 고정된 제1 고정자(152), 제2 고정자(154) 및 제3 고정자(156)를 포함한다. 각각의 고정자는 회전축(132)과 동심인 원형 패턴으로 배열된 복수의 이격된 치형부(158)를 포함한다. 각각의 고정자의 치형부(158)는 링형 기부(159)에 고정될 수도 있다. 제1 고정자(152), 제2 고정자(154) 및 제3 고정자(156)는 연속적으로 더 큰 직경을 갖고, 치형부(158)의 원형 패턴은 반경방향으로 이격된다.
고정자 조립체(130) 및 회전자 조립체(120)가 함께 밀봉될 때, 고정자 및 회전자는 연동하여 제1 고정자(152)가 제1 회전자(140)와 제2 회전자(142) 사이에 위치되고, 제2 고정자(154)가 제2 회전자(142)와 제3 회전자(144) 사이에 위치되고, 제3 고정자(156)가 제3 회전자(144)와 제4 회전자(146) 사이에 위치되게 된다. 회전자 조립체(120)는 작동 중에 회전자 조립체(120)의 회전을 위해 구동 모터(22)(도 1)에 결합된다.
도 2 및 도 4를 재차 참조하면, 반응기(10)의 제1 입구(12)는 제1 소스(30)로부터 개구(160)를 통해 반응 챔버(110)의 중심으로 회전축(132)을 따라 제1 반응 물질을 공급한다. 따라서, 제1 반응 물질은 제1 회전자(140)의 상류측의 제1 입구(12)를 통해 공급된다.
반응기(10)의 제2 입구(14)는 제2 고정자(154) 내의 복수의 개구(170)를 통해 제2 소스(32)로부터 반응 챔버(110)로 제2 반응 물질을 공급한다. 개구(170)는 제2 고정자(154)의 치형부(158)의 반경방향 내부에 위치되고 제2 고정자(154)의 기부(159)를 통해 통과한다. 몇몇 실시예에서, 제2 입구(14)는 제2 고정자(154) 내의 4개의 개구(170)와 유체 연통할 수도 있다. 제4 개구(170)는 회전축(132)으로부터 등간격으로 이격될 수도 있고, 제2 고정자(154)의 원주 주위에 90°만큼 이격될 수도 있다. 일 예에서, 개구(170)는 1/8 인치(3.175 mm)의 직경을 갖고, 제2 고정자(154)의 치형부(158)에 근접하여 위치된다. 개구(170)는 치형부(158) 사이의 공간과 정렬하기보다는 제2 고정자(154)의 치형부(158)와 반경방향 정렬하여 위치되는 것이 바람직하다. 개구(170)의 상이한 크기, 위치 및 수가 특정 프로세스의 요구에 기초하여 본 발명의 범주 내에서 이용될 수 있다는 것이 이해될 수 있을 것이다.
제1 입구(12) 및 제2 입구(14)의 배열은 제1 입구(12)를 통해 공급된 제1 반응 물질이 속도가 가속되어 반응 챔버(110) 내에서 제2 반응 물질과 반응하기 전에 소형 액적으로 분해될 수 있게 한다. 특히, 제1 회전자(140)는 제1 입구(112)를 통해 반응 챔버(110)에 공급된 제1 반응 물질의 속도를 증가시킨다. 제1 고정자(152) 및 제2 회전자(142)는 제1 반응 물질을 소형 와류(eddy), 액적 또는 소구체(globule)로 변환한다. 제2 고정자(154) 및 제3 회전자(144)는 전술된 바와 같이 속도가 증가되어 소형 액적으로 변환되어 있는 제1 반응 물질과 개구(170)를 통해 공급된 제2 반응 물질의 반응을 가능하게 한다. 반응은 제2 고정자(154) 및 제3 회전자(144)의 영역에서 입자의 급속 침전을 생성한다. 제3 고정자(156) 및 제4 회전자(146)는 입자의 비교적 큰 응집물(aggregate) 또는 응괴(agglomerate)의 크기를 감소시키고 반응기(10)의 출구(20)를 통해 공급된 소직경의 비교적 균일한 크기의 입자를 제조하는 기능을 한다. 반응 물질은 제2 회전자(142), 제3 회전자(144) 및 제4 회전자(146) 내의 치형부(150) 사이의 공간을 통해, 그리고 제1 고정자(152), 제2 고정자(154) 및 제3 고정자(156) 내의 치형부(158) 사이의 공간을 통해 통과함으로써 반응 챔버(110)를 통해 통과한다. 입자의 침전은 폐색 없이 연속적으로 진행한다.
본 발명의 제2 실시예에 따른 고정자 조립체(200)가 도 7, 도 8 및 도 8a에 도시되어 있다. 고정자 조립체(200)는 하우징(100)에 각각 고정된 제1 고정자(210), 제2 고정자(212) 및 제3 고정자(214)를 포함한다. 각각의 고정자는 기부(220) 및 기부(220)에 의해 지지된 링(222)을 포함하는 원형 형태를 가질 수 있다. 각각의 링(222)은 반응 물질을 통과시키기 위한 복수의 반경방향 노즐(230)을 포함한다. 노즐(230)은 반응 물질을 통과시키도록 치수 설정된 다수의 구멍이다. 제1 고정자(210), 제2 고정자(212) 및 제3 고정자(214)는 연속적으로 더 큰 직경을 갖고, 3개의 고정자의 링(222)은 반경방향으로 이격된다.
도 3에 도시되어 있고 전술된 회전자 조립체(120)는 고정자 조립체(200)와 함께 이용될 수 있다. 고정자 조립체(200) 및 회전자 조립체(120)가 함께 밀봉될 때, 고정자 및 회전자는 연동하여 제1 고정자(210)가 제1 회전자(140)와 제2 회전자(142) 사이에 위치되고, 제2 고정자(212)가 제2 회전자(142)와 제3 회전자(144) 사이에 위치되고, 제3 고정자(214)가 제3 회전자(144)와 제4 회전자(146) 사이에 위치되게 된다.
반응기의 제2 입구(14)는 제2 소스(32)로부터 제2 고정자(212) 내의 복수의 개구(240)를 통해 반응 챔버(110)로 제2 반응 물질을 공급한다. 도 8a에 가장 잘 도시되어 있는 바와 같이, 개구(240)는 제2 고정자(212)의 링(222)의 반경방향 내부에 위치되고 기부(220)를 통해 통과한다. 몇몇 실시예에서, 제2 입구(14)는 제2 고정자(212) 내의 16개의 개구(240)와 유체 연통할 수도 있다. 16개의 개구(240)는 회전축(132)으로부터 등간격으로 이격될 수도 있고, 제2 고정자(212)의 원주 주위에 등간격으로 이격될 수도 있다. 다른 실시예에서, 4개 또는 8개의 개구(240)가 제2 고정자(212) 내에 제공될 수도 있다. 개구(240)는 약 1/16 인치 내지 1/8 인치(1.5875 내지 3.175 mm)의 범위의 직경을 가질 수 있다. 개구(240)의 상이한 크기, 위치 및 수가 특정 프로세스의 요구에 기초하여 본 발명의 범주 내에서 이용될 수도 있다는 것이 이해될 수 있을 것이다.
도 7, 도 8 및 도 8a에 도시되어 있는 고정자 조립체(200)는 전술된 고정자 조립체(130)와 유사하게 작동할 수 있다. 반응 물질은 제2 회전자(142), 제3 회전자(144) 및 제4 회전자(146) 내의 치형부(150) 사이의 공간을 통해, 그리고 제1 고정자(210), 제2 고정자(212) 및 제3 고정자(214) 내의 노즐(230)을 통해 통과함으로써 반응 챔버(110)를 통해 통과한다. 노즐을 구비한 동심 링의 구성을 사용하는 고정자 조립체(200)는 고정자 조립체(130)보다 작은 크기의 입자를 성취할 수 있다. 재차, 입자의 침전은 폐색 없이 연속적으로 진행된다.
반응기의 성능에 영향을 미치는 작동 파라미터는 예를 들어, 반응기 간극 세팅, 반응기에 진입하는 스트림의 압력, 반응기에 진입하는 스트림의 온도, 반응기에 진입하는 스트림의 질량 유량, 회전자 조립체의 회전 속도 및 반응기 내의 체류 시간을 포함한다. 더욱이, 회전자 및 고정자 내의 치형부의 수 및 회전자 및 고정자의 치형부 사이의 간극과 같은 회전자 및 고정자 파라미터가 성능에 영향을 미친다.
특정 프로세스에서, 회전자 시스템은 약제학적 용례를 위한 다이케토피페리진의 마이크로입자를 제조하는데 사용된다. 특정 실시예에서, 다이케토피페리진은 퓨마릴 다이케토피레리진(FDKP)으로서 또한 공지된 (비스-3,6-(N-퓨마릴-4-아미노뷰틸)-2,5-다이케토-다이케토피페라진일 수도 있다. 특히, 마이크로입자는 치료 목적으로 흡입에 의해 환자에 투여될 수 있는 건식 분말을 생성하도록 처리된다. 이 프로세스에서, 제1 소스(30)로부터 제1 입구(12)를 통해 공급된 제1 반응 물질은 약 0.01% 내지 약 5%(v/v)의 농도로 폴리소르베이트(polysorbate) 80과 같은 계면활성제를 갖거나 갖지 않는 아세트산과 같은 산이다. 제2 소스(32)로부터 제2 입구(14)를 통해 공급된 제2 반응 물질은 선택적으로 용액 내에 약 0.01% 내지 약 5%(v/v)의 계면활성제를 함유하는 FDKP 용액이다. 반응기(10)는 테크노스피어(TECHNOSPHERE)
Figure pct00001
마이크로입자로서 공지된 마이크로입자를 제조한다. 특정 실시예에서, 반응은 계면활성제를 함유하지 않고 발생할 수 있다.
일 실시예에서, 입자를 제조하는 프로세스는 (1) 액체형 소구체를 포함하는 FDKP 용액이 마이크로 레벨에서 아세트산 용액에 접촉하는 것, (2) 염기성 FDKP 용액이 아세트산과 반응하는 것, (3) 반응이 FDKP 분자가 용액으로부터 침전되게 강요하는 것 및 (4) FDKP 분자가 서로 조합하여 테크노스피어 입자를 형성하는 것을 포함한다. 요구된 입경의 소형 입자를 제조하기 위해, 매우 효율적인 혼합 및 FDKP 분자의 더 고속의 침전을 초래하는 염기성 용액 및 FDKP의 매우 소형 소구체를 필요로 한다. 분자가 더 고속으로 형성될수록, 더 많은 FDKP 분자 위치가 부착을 위해 이용 가능해진다. 따라서, 다수의 소형 테크노스피어 입자는 제2 고정자(154) 및 제3 회전자(144)의 영역에 형성된다. 제3 고정자(156) 및 제4 회전자(146)는 프로세스에서 형성된 더 대형의 테크노스피어 입자를 분해하는 전단 디바이스로서 기능한다. 그 결과, 매우 균일한 입경 분포가 얻어진다.
폐 전달을 위해 건식 분말 제제에서 사용을 위한 500 그램 초과의 FDKP 마이크로입자의 대규모 제조를 위한 프로세스가 이제 설명된다. 프로세스는 마이크로입자가 용액으로부터 침전하여 고강도 마이크로혼합 환경을 제공할 때 FDKP 현탁액을 형성하도록 용액의 혼합을 용이하게 하기 위해 반응기를 사용한다. 프로세스는 적어도 약 10 리터 용량을 갖는 용기 내에 염화수소산 및 빙초산과 같은 산을 포함하는 제1 용액을 준비하는 단계와, 약 10 초과의 pH에서 수산화암모늄 또는 수산화나트륨과 같은 염기 내에 다이케토피페라진을 포함하는 제2 용액을 준비하는 단계와, 사전 결정된 유량 및 온도에서 제1 용액 및 제2 용액을 펌핑함으로써 반응기로 공급하여 제1 용액 및 제2 용액이 반응기의 입구에서 충돌하게 하는 단계를 포함하고, 마이크로입자는 반응기 내의 고에너지 소산에 의해 형성된다. 프로세스는 현탁액 내에 마이크로입자의 실질적으로 순수 조성물을 생성하기 위해 제1 용액 및 제2 용액의 미반응 성분을 세척하고 제거하기 위해 이용되는 탈이온화수를 반응기 내에 포함하는, 제3 용액 또는 제4 용액을 공급하는 단계를 더 포함할 수 있다. 프로세스는 연속적인 프로세스이고, 현탁액 내의 마이크로입자는 반응기로부터 하류측의 제3 용기 내에 수집된다. 본 발명의 프로세스를 사용하여 형성된 마이크로입자는 대략 2 내지 2.5 ㎛의 공기 역학적 중간 직경, 높은 내부 다공성 및 펩타이드, 단백질 또는 다른 약물 또는 활성 성분의 흡착을 위해 사용될 수 있는 큰 표면을 가질 수 있다. 본 발명의 프로세스는 용액의 반응 속도 및 유량과 같은 반응 조건을 조정함으로써 이들의 사용에 의존하여 더 큰 입자 크기를 생성하도록 제어될 수 있다. 예를 들어, 코 전달을 위해, 10 ㎛ 초과 또는 20 ㎛ 초과의 입경이 제조될 수 있다.
일 실시예에서, 다이케토피페라진 마이크로입자를 제조하기 위한 프로세스는, 적어도 약 10 리터 용량을 갖는 용기 내에 산을 포함하는 제1 용액을 준비하는 단계와, 약 10 초과의 pH를 갖는 용액 내에 용해된 다이케토피페라진을 포함하는 제2 용액을 준비하는 단계와, 사전 결정된 유량 및 온도에서 제1 용액 및 제2 용액을 고전단 혼합기 또는 반응기 내로 펌핑하여 제1 용액 및 제2 용액이 반응기 내부에 충돌하여 침전물을 형성하게 하는 단계와, 약 0.8 내지 약 1.2의 산 대 염기비를 제공하도록 하는 유량에서 제1 용액 및 제2 용액을 혼합하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용될 때, 용어 "마이크로입자"는 정확한 외부 또는 내부 구조에 무관하게 약 0.5 내지 약 1000 ㎛의 직경을 갖는 입자를 칭한다. 약 0.5 내지 약 10 미크론의 직경을 갖는 마이크로입자는 폐에 도달할 수 있어, 대부분의 자연 배리어를 성공적으로 통과한다. 약 10 미크론 미만의 직경이 목의 회전부를 빠져나가도록 요구되고, 약 0.5 미크론 이상의 직경이 호기되는(exhaled) 것을 회피하도록 요구된다. 가장 효율적인 흡수가 발생하는 것으로 고려되는 폐의 심부(deep lung)(또는 폐포 영역)에 도달하기 위해, "호흡성 분율(respirable fraction)"(RF) 내에 포함된 입자의 비율을 최대화하는 것이 바람직한데, 일반적으로 약 0.5 내지 약 5.7 미크론이 되는 것이 용인되지만, 몇몇 참조 문헌은 다소 상이한 범위를 사용한다.
본 명세서에 사용될 때, 용어 "건식 분말"은 추진제, 운반체 또는 다른 액체 내에 현탁되거나 용해되지 않는 미세 미립자 조성물을 칭한다. 이는 반드시 모든 물 분자의 완전한 결여(absence)를 암시하도록 의도된 것은 아니다.
본 명세서에 사용될 때, 용어 "약"은 값이 값을 결정하는데 이용되는 디바이스 또는 방법을 위한 측정의 표준 편차를 포함하는 것을 지시하는데 사용된다.
다이케토피페라진
약물 불안정성 및/또는 열악한 흡수와 같은 약제학 분야에서 문제점을 극복하는데 사용되고 있는 일 종류의 약물 전달제는 2,5-다이케토피페라진이다. 2,5-다이케토피페라진은 이하에 나타낸 바와 같은 일반식 1의 화합물에 의해 표현되고, 여기서 E1 및 E2는 독립적으로 N 또는 더 구체적으로는 NH이다. 다른 실시예에서, E1 및/또는 E2는 독립적으로 산소 또는 질소여서 E1 및 E2를 위한 치환기 중 하나가 산소이고 다른 하나는 질소이면 식은 치환 아날로그 다이케토모포린(diketomorpholine)을 생성하고 또는 E1 및 E2의 모두가 산소일 때 식은 치환 아날로그 다이케토디옥산(diketodioxane)을 생성한다.
[식 1]
Figure pct00002
이들 2,5 다이케토피페라진, 예를 들어 발명의 명칭이 "자체 조립형 다이케토피페라진 약물 전달 시스템(Self Assembling diketopiperazine Drug Delivery System)"인 미국 특허 제5,352,461호, 발명의 명칭이 "자체 조립형 다이케토피페라진 약물 전달 시스템을 제조하기 위한 방법(Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System)"인 미국 특허 제5,503,852호, 발명의 명칭이 "다이케토피페라진을 포함하는 폐 전달을 위한 마이크로입자(Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine)"인 미국 특허 제6,071,497호 및 발명의 명칭이 "탄소 치환된 다이케토피페라진 전달 시스템(Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System)"인 미국 특허 제6,331,318호에 설명된 바와 같이, 약물 전달에 유용한 것으로, 특히 산성 R1기 및 R2기를 갖는 것에 대해 유용한 것으로 밝혀졌는바, 상기 특허의 각각은 다이케토피페라진 및 다이케토피페라진-매개 약물 전달에 관하여 교시하기 위해 그대로 본 명세서에 참조로서 포함되어 있다. 다이케토피페라진은 약물을 혼입하는 마이크로입자 또는 약물이 흡수될 수 있는 마이크로입자로 형성될 수 있다. 약물과 다이케토피페라진의 조합은 향상된 약물 안정성 및/또는 흡수 특징을 부여할 수 있다. 이들 마이크로입자는 다양한 투여 루트에 의해 투여될 수 있다. 건식 분말로서, 이들 마이크로입자는 폐를 포함하는 호흡 계통의 특정 영역으로 흡입에 의해 전달될 수 있다.
다이케토피페라진을 합성하기 위한 방법은 예를 들어 그 교시가 그대로 참조로서 본 명세서에 포함되어 있는 카찰스키(Katchalski) 등의 J. Amer. Chem. Soc. 68, 879-880(1946년) 및 코플(Kopple) 등의 J. Org. Chem. 33(2), 862-864(1968년)에 설명되어 있다. 2,5-다이케토-3,6-디(아미노뷰틸)피페라진(카찰스키 등은 이를 라이신 무수물이라 칭함)이 또한 코플 방법과 유사하게 용융 페놀 내에서의 N-ε-P-L-라이신의 고리이량체화, 이어서 적절한 시약 및 조건으로 차단 (P)-그룹의 제거를 경유하여 준비될 수 있다. 예를 들어, CBz-보호기가 아세트산 내에 4.3 M HBr을 사용하여 제거될 수 있다. 이 루트는 상업적으로 입수 가능한 개시 물질을 사용하기 때문에 바람직할 수 있고, 이는 생성물 내의 시작 물질의 입체 화학 구조를 보존하는 것으로 보고된 반응 조건을 수반하고, 모든 단계는 제조를 위해 용이하게 확장될 수 있다. 다이케토피페라진을 합성하기 위한 방법은 그에 관한 교시를 위해 본 명세서에 또한 참조로서 포함되어 있는, 발명의 명칭이 "다이케토피페라진 합성의 촉매 작용(Catalysis of Diketopiperazine Synthesis)"인 미국 특허 제7,709,639호에 또한 설명되어 있다.
퓨마릴 다이케토피페라진(비스-3,6-(N-퓨마릴-4-아미노뷰틸)-2,5-다이케토-다이케토피페라진; FDKP)이 폐 적용을 위한 일 바람직한 다이케토피페라진이다.
Figure pct00003
FDKP는 이것이 산 내에서 낮은 용해도를 갖지만 중성 또는 염기성 pH에서 즉시 용해될 수 있기 때문에 유리한 마이크로입자 매트릭스를 제공한다. 이들 특성은 FDKP가 결정화되게 하고 결정이 산성 조건 하에서 자체 조립되어 마이크로입자를 형성하게 한다. 입자는 pH가 중성인 생리학적 조건 하에서 즉시 용해된다. 언급된 바와 같이, 약 0.5 내지 약 10 미크론의 직경을 갖는 마이크로입자가 폐에 도달하고, 대부분의 자연 배리어를 성공적으로 통과한다. 이 크기 범위의 입자는 FDKP로부터 즉시 준비될 수 있다.
일 실시예에서, 프로세스는 본 명세서에 설명된 바와 같이 고전단 또는 고강도 혼합기 또는 균질화기를 사용하여 사전 결정된 양의 용해된 FDKP 용질을 함유하는 염기성 용액과 산성 용액을 혼합하는 것을 포함한다. 이 셋업에서, 균질화기는 적어도 2개의 입구 포트, 즉 제1 용기로부터 수납된 빙초산 또는 염화수소산을 포함하는 산과 같은 제1 용액을 제공하기 위해 제1 용기에 연결되는 하나의 제1 입구 포트와, 염기 내에 FDKP 용액을 제공하고 수납하는 제2 용기에 연결된 제2 입구 포트를 구비한다. 용액은 사전 결정된 유량으로 각각 포트를 통해 공급될 수 있어 이들이 고전단 혼합기 내에서 혼합되어 용액으로부터 FDKP 마이크로입자를 침전하여 현탁액을 형성하게 한다. 특정 실시예에서, 용액은 약 10 kg/min 내지 약 100 kg/min 또는 약 15 kg/min 내지 약 35 kg/min의 유량으로 반응기 내로 공급될 수 있다. FDKP 마이크로입자를 제조하기 위한 프로세스는 연속적인 프로세스여서, 현탁액은 활성제의 흡착 단계에 앞서 현탁액의 추가의 세척과 같은 추가의 처리를 위해 출구 포트를 통해 제3 용기 내로 반응기로부터 유출되게 된다. 특정 실시예에서, 반응이 수행될 수 있는 압력은 사용된 고전단 혼합기에 따라 약 15 psig 내지 약 2,000 psig(0.103 MPa 내지 13.8 MPa)의 범위일 수 있다. 일 실시예에서, 반응이 수행될 수 있는 압력은 약 35 psig 내지 약 110 psig(0.241 MPa 내지 0.758 MPa)의 범위일 수 있다.
특정 실시예에서, FDKP 마이크로입자를 제조하기 위한 프로세스는, 예를 들어 일정하게 유지되어야 하는 침전 디바이스의 유체역학에 관련된 장비 특정 파라미터를 사용하여, 과포화 및 결정화 온도와 연관된 파라미터를 변경함으로써 성취된다. 몇몇 실시예에서, 과포화도는 반응기 또는 균질화기 내의 산 및 염기 공급 용액의 혼합비를 변경함으로써 변경될 수 있고, 결정화 온도는 공급 용액 온도를 변경함으로써 변경될 수 있다. 예시적인 실시예에서, 반응의 온도는 약 10℃ 내지 약 30℃, 약 13℃ 내지 약 27℃ 또는 약 15℃ 내지 약 20℃의 범위일 수 있다.
예시적인 실시예에서, FDKP 용액은 pH 10 초과의 pH를 갖는 염기성 용액이다. 염기성 용액에 사용을 위한 적합한 염기는 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등일 수 있다. 이 실시예 및 다른 실시예에서, 산성 용액은 약 1% 내지 약 4%(w/w)로 다양한 양의 빙초산을 포함한다. 예를 들어 염화수소산과 같은 다른 산이 반응에 사용될 수 있다. 특정 실시예에서, 반응의 산 대 염기비는 약 0.8 내지 약 1.2(w/w) 또는 약 0.95 내지 약 1.05로 다양할 수 있다. FDKP 마이크로입자를 제조하기 위한 제조 프로세스는 용기 내에 저장된 개시 물질의 양에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 용기 1 및 용기 2는 크기가 다양할 수 있고, 예를 들어 제조 요구에 따라 약 10 L 내지 약 10,000 L 또는 그 이상의 용액으로 채워질 수 있다.
상기에 개략 설명된 파라미터 하에서 본 발명의 제조 프로세스에 의해 제조된 마이크로입자는 이들에 한정되는 것은 아니지만, 인슐린, 글루카곤, 글루카곤형 펩타이드 1, 단백질, 핵산 등을 포함하는 내분비선 호르몬과 같은 펩타이드를 포함하는 광범위한 활성제와 함께 사용을 위해 적합하다. 이와 같이 제조된 마이크로입자는 폐를 경유하여 또는 폐 전달에 의해 전달될 수 있는 활성제와 함께 사용을 위해 및 건식 분말 흡입 시스템에 의한 구강 흡입에 특히 적합하다.
상기 개시 내용은 예시적인 실시예이다. 본 명세서에 개시된 기술은 본 발명의 개시 내용의 실시에서 양호하게 기능하는 대표적인 기술을 명료하게 한다는 것이 당 기술 분야의 숙련자들에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당 기술 분야의 숙련자들은 본 발명의 개시 내용의 견지에서, 다수의 변경이 개시된 특정 실시예에서 이루어질 수 있고 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고 비슷하거나 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
달리 지시되지 않으면, 상세한 설명 및 청구범위에 사용된 성분의 양을 표현하는 모든 숫자, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등은 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않으면, 상세한 설명 및 첨부된 청구범위에 설명된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻어지도록 추구되는 원하는 특성에 의존하여 변경될 수 있는 근사치이다. 최소한, 청구범위의 범주의 등가 주의의 적용을 한정하려는 시도는 아니고, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수의 견지에서 일반적인 어림(rounding) 기술을 인가함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 광범위한 범주를 설명하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 예에 설명된 수치값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치값은 이들의 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차로부터 필수적으로 발생하는 특정 오차를 고유적으로 포함한다.
본 발명을 설명하는 문맥에서(특히 이하의 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 표현의 용어 및 유사한 지시어는 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않으면, 단수 및 복수의 모두를 커버하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서의 값의 범위의 인용은 단지 범위 내에 있는 각각의 개별값을 개별적으로 칭하는 속기 방법으로서 기능하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 달리 지시되지 않으면, 각각의 개별 값은 본 명세서에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 본 명세서에 설명된 모든 방법은 본 명세서에 달리 지시되지 않거나 문맥에 의해 달리 명백히 모순되지 않으면 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 본 발명을 더 양호하게 설명하도록 의도된 것이고 달리 청구된 발명의 범주에 대한 한정을 부과하는 것은 아니다. 명세서의 어떠한 언어도 본 발명의 실시예 본질적인 임의의 미청구된 요소를 지시하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
본 명세서에 개시된 특정 실시예는 언어로 이루어지고 또는 그리고 본질적으로 언어로 이루어지는 것을 사용하여 청구범위에서 더 한정될 수 있다. 청구범위에 사용될 때, 출원된 바와 같거나 또는 보정에 따라 추가되건간에, 연결 어구 "~로 이루어지는"은 청구범위에 설명되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 연걸 어구 "~으로 본질적으로 이루어지는"은 청구범위의 범주를 설명된 재료 또는 단계 및 기본적인 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들에 한정한다. 이와 같이 청구된 본 발명의 실시예는 본 명세서에 고유적으로 또는 표현적으로 설명되고 가능화된다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 대안 요소 또는 실시예의 그룹화는 한정으로서 해석되어서는 안된다. 각각의 그룹 원소는 개별적으로 또는 본 명세서에서 발견된 그룹의 다른 원소 또는 다른 요소와의 임의의 조합으로 칭해지고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 원소는 편리 및/또는 특허성의 이유로 그룹 내에 포함되거나 그룹으로부터 삭제될 수 있는 것이 예측된다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 발생할 때, 명세서는 수정된 바와 같이 그룹을 포함하는 것으로 간주되어 따라서 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠시 그룹의 기록된 설명을 충족한다.
본 발명의 특정 실시예가 본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 인지된 최선의 모드를 포함하여 본 명세서에 설명되어 있다. 물론, 이들 설명된 실시예의 변형예가 상기 설명을 숙독할 때 당 기술 분야의 숙련자들에게 명백해질 것이다. 본 발명자들은 당 기술 분야의 숙련자들이 이러한 변형예가 적절하게 이용되기를 기대하고, 본 발명자들은 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 설명된 것들 이외로 실시되도록 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이 그에 첨부된 청구범위에 인용된 요지의 모든 수정예 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 그 모든 가능한 변형예의 전술된 요소의 임의의 조합이 본 명세서에 달리 지시되지 않으면 또는 문맥에 의해 달리 명백히 모순되지 않으면 본 발명에 의해 포함된다.
더욱이, 무수히 많은 참조가 본 명세서 전체에 걸쳐 특허 및 인쇄된 공보에 이루어져 왔다. 상기에 인용된 참조 문헌 및 인쇄된 공보의 각각은 그대로 참조로서 본 명세서에 개별적으로 포함되어 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 실시예는 본 발명의 원리를 예시하는 것이라는 것이 이해되어야 한다. 실시될 수 있는 다른 변형예가 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 한정이 아니라 예로서, 본 발명의 대안적인 구성이 본 명세서의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 엄밀하게 도시되고 설명된 바와 같은 것에 한정되는 것은 아니다.

Claims (27)

  1. 침전 프로세스에서 입자를 생산하기 위한 반응기이며,
    반응 챔버를 형성하는 하우징과,
    상기 반응 챔버 내에 2개 이상의 고정자를 포함하는 고정자 조립체와,
    상기 반응 챔버 내에 2개 이상의 회전자를 포함하는 회전자 조립체로서, 상기 회전자 조립체는 상기 고정자 조립체에 대해 회전축 둘레를 회전하도록 구성되는 회전자 조립체와,
    제1 반경방향 위치에서 상기 반응 챔버에 제1 반응 물질을 공급하기 위한 제1 입구와,
    상기 제1 반경방향 위치와는 상이한 제2 반경방향 위치에서 상기 반응 챔버에 제2 반응 물질을 공급하기 위한 제2 입구로서, 상기 제1 및 제2 반응 물질은 상기 반응 챔버 내에 입자의 침전물을 생성하도록 반응하는, 제2 입구와,
    상기 반응 챔버 내에 형성된 입자를 공급하기 위한 출구를 포함하는, 반응기.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고정자 조립체는 적어도 제1 고정자 및 제2 고정자를 포함하고, 상기 회전자 조립체는 적어도 제1 회전자, 제2 회전자 및 제3 회전자를 포함하고, 상기 제1 입구는 상기 제1 회전자의 상류측에서 상기 반응 챔버에 제1 반응 물질을 공급하도록 위치되고, 상기 제2 입구는 상기 제2 고정자의 영역에서 상기 반응 챔버에 제2 반응 물질을 공급하도록 위치되는, 반응기.
  3. 제2항에 있어서, 상기 고정자 조립체는 제3 고정자를 더 포함하고, 상기 회전자 조립체는 제4 회전자를 더 포함하고, 상기 제3 고정자 및 상기 제4 회전자는 제1 및 제2 반응 물질의 반응에 의해 형성된 입자의 크기를 감소시키는, 반응기.
  4. 제1항에 있어서, 상기 고정자 중 하나 이상은 원형 패턴의 복수의 원주방향으로 이격된 치형부를 포함하는, 반응기.
  5. 제1항에 있어서, 상기 고정자 중 하나 이상은 복수의 반경방향 개구를 갖는 원형 링을 포함하는, 반응기.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제2 입구는 상기 반응 챔버와 연통하는 복수의 개구를 포함하고, 상기 개구는 회전자 조립체의 축으로부터 이격되는, 반응기.
  7. 제2항에 있어서, 상기 제2 입구는 고정자 조립체 내에 복수의 개구를 포함하는, 반응기.
  8. 침전 프로세스에서 입자를 생산하기 위한 반응기이며,
    반응 챔버를 에워싸는 하우징과,
    상기 반응 챔버 내에 적어도 제1 고정자 및 제2 고정자를 포함하는 고정자 조립체와,
    상기 반응 챔버 내에 적어도 제1 회전자, 제2 회전자 및 제3 회전자를 포함하는 회전자 조립체와,
    상기 제1 회전자의 상류측에서 상기 반응 챔버에 제1 반응 물질을 공급하기 위한 제1 입구와,
    상기 제2 고정자의 영역에서 상기 반응 챔버에 제2 반응 물질을 공급하기 위한 제2 입구와,
    상기 제1 및 제2 반응 물질의 반응에 의해 형성된 입자를 제공하기 위한 출구를 포함하고,
    상기 제1 반응 물질은 상기 제1 회전자에 의해 속도가 증가되고 상기 제1 고정자 및 제2 회전자에 의해 소형 액적으로 감소되고, 상기 제1 반응 물질은 상기 제2 입구의 하류측에서 상기 제2 반응 물질과 반응하는, 반응기.
  9. 제8항에 있어서, 상기 고정자 조립체는 제3 고정자를 더 포함하고, 상기 회전자 조립체는 제4 회전자를 더 포함하고, 상기 제3 고정자 및 상기 제4 회전자는 상기 제1 및 제2 반응 물질의 반응에 의해 형성된 입자의 크기를 감소시키는, 반응기.
  10. 제8항에 있어서, 상기 고정자 중 하나 이상은 원형 패턴의 복수의 원주방향으로 이격된 치형부를 포함하는, 반응기.
  11. 제8항에 있어서, 상기 고정자 중 하나 이상은 복수의 반경방향 개구를 갖는 원형 링을 포함하는, 반응기.
  12. 제8항에 있어서, 상기 회전자 및 상기 고정자는 상기 회전자 조립체의 회전축에 대해 동심인, 반응기.
  13. 제8항에 있어서, 상기 제1 입구는 상기 회전자 조립체의 회전축 상에 위치되는, 반응기.
  14. 제8항에 있어서, 상기 제2 입구는 상기 반응 챔버와 연통하는 복수의 개구를 포함하고, 상기 개구는 상기 회전자 조립체의 회전축으로부터 이격되는, 반응기.
  15. 제8항에 있어서, 상기 제2 입구는 상기 반응 챔버와 연통하는 여러 개의 개구를 포함하고, 상기 개구는 상기 회전자 조립체의 회전축으로부터 등간격으로 이격되고 상기 회전축 주위로 등간격으로 이격되는, 반응기.
  16. 제8항에 있어서, 상기 제2 입구는 상기 제2 고정자 내에 복수의 개구를 포함하는, 반응기.
  17. 제8항에 있어서, 상기 입자는 상기 반응 챔버 내에서 침전 프로세스에 의해 연속적으로 생산되는, 반응기.
  18. 침전 프로세스에서 입자를 생산하기 위한 반응기 시스템이며,
    반응 챔버를 에워싸는 하우징과, 상기 반응 챔버 내에 적어도 제1 고정자 및 제2 고정자를 포함하는 고정자 조립체와, 상기 반응 챔버 내에 적어도 제1 회전자, 제2 회전자 및 제3 회전자를 포함하는 회전자 조립체와, 상기 제1 회전자의 상류측에서 상기 반응 챔버에 결합된 제1 입구와, 상기 제2 고정자의 영역에서 상기 반응 챔버에 결합된 제2 입구와, 상기 반응 챔버의 출구를 포함하는 반응기와,
    상기 반응 챔버 내의 상기 고정자 조립체에 대해 상기 회전자 조립체를 회전시키도록 구성된 구동 기구와,
    상기 반응기의 제1 입구에 제1 반응 물질을 공급하도록 구성된 제1 소스와,
    상기 반응기의 제2 입구에 제2 반응 물질을 공급하도록 구성된 제2 소스를 포함하고,
    상기 제1 반응 물질은 상기 제1 회전자에 의해 속도가 증가되고 상기 제1 고정자 및 상기 제2 회전자에 의해 소형 액적으로 감소되고, 상기 제1 반응 물질은 상기 제2 입구의 하류측에서 제2 반응 물질과 반응하여 제1 및 제2 반응 물질의 반응에 의해 형성된 입자를 상기 반응 챔버의 출구에 제공하는, 반응기 시스템.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제1 소스는 제1 펌프를 통해 상기 반응기의 제1 입구에 결합된 제1 프로세스 유지 용기를 포함하는, 반응기 시스템.
  20. 제19항에 있어서, 상기 제2 소스는 제2 펌프를 통해 상기 반응기의 제2 입구에 결합된 제2 프로세스 유지 용기를 포함하는, 반응기 시스템.
  21. 침전 프로세스에서 입자를 생산하기 위한 방법이며,
    반응 챔버를 갖고, 상기 반응 챔버 내에 적어도 제1 고정자 및 제2 고정자를 포함하는 고정자 조립체 및 상기 반응 챔버 내에 적어도 제1 회전자, 제2 회전자 및 제3 회전자를 포함하는 회전자 조립체를 포함하는 반응기를 제공하는 단계와,
    상기 반응 챔버 내의 고정자 조립체에 대해 회전자 조립체를 회전시키는 단계와,
    상기 제1 회전자의 상류측의 반응 챔버에 제1 반응 물질을 공급하는 단계와,
    상기 제2 고정자의 영역에서 상기 반응 챔버에 제2 반응 물질을 공급하는 단계를 포함하고,
    상기 제1 반응 물질은 상기 제1 회전자에 의해 속도가 증가되고, 상기 제1 고정자 및 제2 회전자에 의해 소형 액적으로 감소되고, 상기 제1 반응 물질은 상기 제2 입구의 하류측에서 상기 제2 반응 물질과 반응하여 제1 및 제2 반응 물질의 반응에 의해 형성된 입자를 상기 반응 챔버의 출구에 제공하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 제1 반응 물질을 공급하는 단계는 상기 반응 챔버의 제1 입구에 아세트산 용액을 공급하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제2 반응 물질을 공급하는 단계는 상기 반응 챔버의 제2 입구에 FDKP 용액을 공급하는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 제2 반응 물질은 상기 제2 고정자 내의 복수의 개구를 통해 상기 반응 챔버에 공급되는, 방법.
  25. 제21항에 있어서, 상기 제2 고정자는 원형 패턴의 복수의 치형부를 포함하고, 상기 제2 반응 물질은 상기 치형부의 내부에서 상기 제2 고정자를 통해 상기 반응 챔버에 공급되는, 방법.
  26. 제21항에 있어서, 상기 제2 고정자는 복수의 반경방향 개구를 갖는 원형 링을 포함하고, 상기 제2 반응 물질은 상기 원형 링의 내부에서 상기 제2 고정자를 통해 상기 반응 챔버에 공급되는, 방법.
  27. 침전 프로세스에서 입자를 생산하기 위한 방법이며,
    반응 챔버를 갖고, 2개의 이상의 고정자를 갖는 고정자 조립체 및 2개 이상의 회전자를 갖는 회전자 조립체를 포함하는 반응기를 제공하는 단계와,
    상기 고정자 조립체에 대해 회전축 둘레로 상기 회전자 조립체를 회전시키는 단계와,
    제1 반경방향 위치에서 상기 반응 챔버에 제1 반응 물질을 공급하는 단계와,
    상기 제1 반경방향 위치와는 상이한 제2 반경방향 위치에서 상기 반응 챔버에 제2 반응 물질을 공급하는 단계를 포함하고,
    상기 제1 및 제2 반응 물질은 상기 반응 챔버 내에 입자의 침전물을 생성하도록 반응하는, 방법.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102054426B1 (ko) * 2019-02-26 2019-12-10 캐비트론 주식회사 가스입구를 구비한 균질기
KR20200109796A (ko) * 2019-03-14 2020-09-23 캐비트론 주식회사 균질기를 이용한 파우더 분산 시스템
KR20200109797A (ko) * 2019-03-14 2020-09-23 캐비트론 주식회사 균질기를 이용한 폴리머 분산 시스템

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2430109A4 (en) * 2009-04-28 2016-01-06 Israel State EMULSIONS, EMULTER, METHOD OF USE, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
CN102596379B (zh) 2009-11-02 2015-04-01 曼康公司 以沉淀过程产生药物颗粒的反应器
EP2529829B1 (de) * 2011-06-01 2013-10-16 Vakumix Rühr- und Homogenisiertechnik Aktiengesellschaft Dispergierrotor zum Homogenisieren fließfähiger Medien
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
US9630901B2 (en) * 2012-04-11 2017-04-25 The Procter & Gamble Company Poly(acrylic acid) from bio-based acrylic acid and its derivatives
EP2868369B1 (en) 2013-11-01 2016-05-25 Umicore AG & Co. KG In-line rotor-stator disperser and method
DE102016102728A1 (de) * 2015-08-13 2017-02-16 Netzsch-Feinmahltechnik Gmbh Vorrichtung und Verfahren zum Dispergieren mindestens einer Substanz in einem Fluid
US20170216538A1 (en) * 2016-01-29 2017-08-03 Mannkind Corporation Dry Powder Inhaler
JP7049798B2 (ja) * 2017-09-29 2022-04-07 株式会社明治 微粒化装置
JP7065580B2 (ja) * 2017-09-29 2022-05-12 株式会社明治 微粒化装置
CN107661705A (zh) * 2017-10-16 2018-02-06 江浩 一种管线式流体物料处理机
FR3077011B1 (fr) * 2018-01-24 2020-02-14 Capsum Dispositif de production d'une dispersion, ensemble et procede associes
RU2765953C1 (ru) * 2020-12-28 2022-02-07 Общество с ограниченной ответственностью "АГРО ЛЭНД" Растворный узел для приготовления жидких комплексных удобрений
CN114887569B (zh) * 2022-05-23 2023-10-03 南通富莱克流体装备有限公司 气液固超重力强化反应器

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH517515A (de) * 1970-01-30 1972-01-15 Bayer Ag Vorrichtung zur Herstellung von Emulsionen bzw. Suspensionen
DE3009233C2 (de) * 1980-03-11 1984-10-25 Supraton F.J. Zucker GmbH, 4040 Neuss Mischvorrichtung
DE3611048C2 (de) * 1986-04-02 1997-10-23 Gyproc Gmbh Baustoffproduktion Mischer
JPH02144136A (ja) * 1988-11-25 1990-06-01 Ebara Corp 乳化分散機
DE4004477A1 (de) * 1990-02-14 1991-08-22 Schering Ag Verfahren zur herstellung von loesungen oligomerer methylaluminoxane
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
RU2021006C1 (ru) * 1991-06-21 1994-10-15 Хабаровский станкостроительный завод Роторный гидроударный диспергатор
US5352461A (en) 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
DK150692A (da) * 1992-12-16 1994-06-17 Niro Holding As Fremgangsmåde ved injektion af et første fluidum i et andet fluidum og apparat til udøvelse af fremgangsmåden
SE503898C2 (sv) 1994-10-25 1996-09-30 Tetra Laval Holdings & Finance Blandare för blandning av vätskor eller suspensioner samt förfarande för blandning
JPH08141378A (ja) * 1994-11-25 1996-06-04 Nittetsu Mining Co Ltd 乳化分散装置
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
JP3255072B2 (ja) * 1997-02-17 2002-02-12 日本ピー・エム・シー株式会社 ロジン系物質の水性エマルションの製造方法、その水性エマルション組成物及びサイズ剤
GB2308076B (en) * 1997-04-11 1998-04-22 Tecexec Limited A mixing apparatus
GB9818021D0 (en) * 1998-08-18 1998-10-14 Nycomed Imaging As Apparatus
RU2144423C1 (ru) * 1998-09-01 2000-01-20 Фомин Владимир Михайлович Способ обработки жидкотекучих сред в роторно-пульсационном акустическом аппарате
CA2377204C (en) * 1999-06-29 2015-01-20 Pharmaceutical Discovery Corporation Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents
US6471392B1 (en) 2001-03-07 2002-10-29 Holl Technologies Company Methods and apparatus for materials processing
RU2166987C1 (ru) * 2000-01-10 2001-05-20 ООО "Альфа-Компани" Кавитационный аппарат
US20030152500A1 (en) 2001-10-17 2003-08-14 Dalziel Sean Mark Rotor-stator apparatus and process for the formation of particles
TW538817U (en) * 2002-09-25 2003-06-21 Ind Tech Res Inst Reactor for producing ultra fine particles
UA64606C2 (en) * 2003-07-15 2006-07-17 Inst Technical Thermal Physics Rotary pulsating apparatus
US7052172B2 (en) 2003-09-15 2006-05-30 Omni International, Inc. Combination low-shear mixer and high-shear homogenizer
EP1786784B1 (en) 2004-08-20 2010-10-27 MannKind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
KR101306384B1 (ko) * 2004-08-23 2013-09-09 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염
AU2006290227B2 (en) 2005-09-14 2012-08-02 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents
EP1790615A1 (en) * 2005-11-29 2007-05-30 Trading engineering technologies LLC Device for the preparation of precipitated calcium carbonate
ATE489152T1 (de) * 2005-12-05 2010-12-15 Buss Sms Canzler Gmbh Grossvolumiger reaktor beziehungsweise dünnschichtverdampfer mit einem vormischaggregat
WO2008077116A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Dow Global Technologies Inc. A device for producing dispersions and method of producing dispersions
AU2008316636B2 (en) * 2007-10-24 2014-02-06 Mannkind Corporation Delivery of active agents
EP2211842B1 (en) * 2007-10-24 2015-08-12 MannKind Corporation An inhalable dry powder formulation comprising glp-1 for use in the treatment of hyperglycemia and diabetes by pulmonary administration
RU2357791C1 (ru) * 2007-11-22 2009-06-10 Александр Дмитриевич Петраков Роторный гидродинамический кавитационный аппарат
CN102596379B (zh) 2009-11-02 2015-04-01 曼康公司 以沉淀过程产生药物颗粒的反应器

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102054426B1 (ko) * 2019-02-26 2019-12-10 캐비트론 주식회사 가스입구를 구비한 균질기
KR20200109796A (ko) * 2019-03-14 2020-09-23 캐비트론 주식회사 균질기를 이용한 파우더 분산 시스템
KR20200109797A (ko) * 2019-03-14 2020-09-23 캐비트론 주식회사 균질기를 이용한 폴리머 분산 시스템

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AU2010313177B2 (en) 2015-04-30

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E90F Notification of reason for final refusal
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)