KR20010099933A - 결정 입자 제조 장치 및 방법 - Google Patents

결정 입자 제조 장치 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010099933A
KR20010099933A KR1020017008081A KR20017008081A KR20010099933A KR 20010099933 A KR20010099933 A KR 20010099933A KR 1020017008081 A KR1020017008081 A KR 1020017008081A KR 20017008081 A KR20017008081 A KR 20017008081A KR 20010099933 A KR20010099933 A KR 20010099933A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mixing chamber
substance
antisolvent
liquid
particles
Prior art date
Application number
KR1020017008081A
Other languages
English (en)
Inventor
로버트 윌리엄 란캐스터
하데브 싱
앤드류 루이스 테오필러스
Original Assignee
그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈, 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
Publication of KR20010099933A publication Critical patent/KR20010099933A/ko

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
    • B01D9/0054—Use of anti-solvent
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0059—General arrangements of crystallisation plant, e.g. flow sheets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/41—Emulsifying
    • B01F23/411—Emulsifying using electrical or magnetic fields, heat or vibrations
    • B01F23/4111—Emulsifying using electrical or magnetic fields, heat or vibrations using vibrations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F31/00—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms
    • B01F31/80—Mixing by means of high-frequency vibrations above one kHz, e.g. ultrasonic vibrations
    • B01F31/85—Mixing by means of high-frequency vibrations above one kHz, e.g. ultrasonic vibrations with a vibrating element inside the receptacle
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/45—Magnetic mixers; Mixers with magnetically driven stirrers
    • B01F33/452—Magnetic mixers; Mixers with magnetically driven stirrers using independent floating stirring elements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
    • B01J19/10—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing sonic or ultrasonic vibrations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/18—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic using a vibrating apparatus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nozzles (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명에 따라 결정 입자, 구체적으로 흡입 치료법에 적합한 제약 물질 또는 담체 물질을 제조하는 방법 뿐만 아니라, 그러한 입자의 제조를 위한 장치를 제공한다.

Description

결정 입자 제조 장치 및 방법{Apparatus and Process for Preparing Crystalline Particles}
여러 제품들, 특히 제약 제품의 제조를 위한 공업적 공정은 한정된 입도 분포를 갖는 순수한 물질의 제조를 필요로 한다. 순수한 물질은 흔히 덜 순수한 용액으로부터 침전시킴으로써 제조한다. 침전을 비교적 느리게 (예를 들어, 한 시간에 걸쳐) 진행시킬 때는, 흔히 불균일한 형태의 비교적 큰 입도를 갖는 결정이 생성된다.
흡입 치료법 분야에서는, 치료용 분자는 일반적으로 "흡입에 적합한" 입도를 갖는 것이 바람직하며, 이 "흡입에 적합한" 입도라는 용어는 일반적으로 1 내지 10 ㎛, 구체적으로 1 내지 5 ㎛, 특히 1 내지 3 ㎛의 공기역학적 직경을 나타낸다. 흡입 치료용 제품을 위한 담체 분자 (예, 락토즈)는 전형적으로 그들이 활성 성분과 동일한 정도로 상 기도를 통과하지 않도록 상당히 큰 공기역학적 직경을 갖는 것이 바람직하며, 일반적으로 공기역학적 직경이 100 내지 150 ㎛인 것이 적합한것으로 고려된다. 그러나, 이는 보편적인 것이고, 일부 목적을 위해서는 보다 작은 입도의 담체, 심지어는 치료용 물질의 입도에 필적하는 입도의 담체가 훨씬 바람직할 수도 있다.
흡입 분야 이외에서도, 결정의 성질과 크기를 변형시키는 것이 유동성, 용해 속도 및 생체 이용률과 같은 제약적 및 생물학적 특성을 조정하고 최적화하는데 있어 중요한 수단이 된다.
흡입 치료법에 바람직한 입도를 갖는 입자는 통상적으로 제분법 (milling) 또는 미분법 (micronisation)에 의해 제조된다. 이들 방법은 채택된 정확한 조건에 따라 적절한 입도의 입자를 갖는 분획을 포함하는 입자 분포를 생성할 수 있다. 제분법은 상기 정의된 보다 큰 입도의 입자를 제조하는데 적합하고, 미분법은 상기 정의된 보다 작은 입도의 입자를 제조하는데 적합하다. 그러나, 목적하는 입도를 갖는 분획이 비교적 적고, 목적하는 것보다 더 미세한 입자의 분획이 상당량 생성될 수 있고 (이는 예를 들어 생체 이용률에 영향을 끼친다면 해로울 수 있음), 제품 손실량이 일반적으로 상당할 수 있다 (예를 들어, 코팅 기계를 통해)는 것을 비롯한, 제분법 및 미분법과 관련된 수많은 단점들이 있다. 미분 제품의 추가의 특성은 일반적으로 생성된 입자의 표면이 실질적으로 무정형이라는 (즉, 최소 결정화도를 갖는다는) 것이다. 이는 무정형 영역이 보다 안정한 결정 상태로 전환하려는 경향이 있는 경우에는 바람직하지 않을 수 있다. 또한, 미분 또는 제분 제품은 결정 제품보다 수분 흡수에 더 민감할 수 있다. 미분 및 제분 공정은 또한 비교적 에너지 집약적이고, 가루 폭발의 위험을 피하기 위한 방책 및 다른 방법을 필요로하는 단점이 있다.
급속 침전 (예를 들어, 역용매로 용액을 희석시킴으로써)을 통해 적합한 입도일 수 있는 결정 입자를 생성시킬 수 있지만, 이 기술은 제어하기가 매우 어렵고, 제약 산업, 특히 흡입 제품과 관련된 제약 산업에서는 광범위하게 수용되지 않는다.
유기 물질의 정제시 결정화 효율을 증가시키기 위해 초음파 방사를 이용하는 것은 문헌[Yurhevich, et al. (1972), Primen. Ul'trazvuka Met. Protsessakh, Mosk. Inst. Stali Splavov 67, 103-106]에 기재되어 있다.
본 발명은 결정 입자, 특히 한정된 입도 분포를 갖는 입자, 구체적으로 흡입 치료법에 적합한 입도를 갖는 치료적으로 유용한 물질 또는 담체 물질의 입자를 제조하기 위한 신규 장치에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 장치의 예이다.
도 2는 실시예 1의 작동 9에 대한 입도 분포이다.
도 3 내지 6은 실시예 1에 기재된 바와 같은 효과 그래프이다.
도 7은 실시예 2의 작동 2에 대한 입도 분포이다.
도 8은 살메테롤 크시나포에이트의 표준 미분법 배치에 대한 입도 분포이다.
도 9 내지 10은 실시예 2에 기재된 바와 같은 효과 그래프이다.
도 11은 살메테롤 크시나포에이트 (미분법 배치 및 실시예 3의 작동 1)에 대한 입도 분포이다.
실시예 12는 플루티카손 프로피오네이트 (미분법 배치 및 실시예 4의 작동 1)에 대한 입도 분포이다.
도 13은 6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진 (톨루엔으로부터 재결정화된 배치 및 실시예 8의 작동 2 및 3)에 대한 입도 분포이다.
도 14는 나라트립탄 히드로클로라이드 (미분법 배치 및 실시예 9의 작동 2)에 대한 입도 분포이다.
약어
IPA 이소프로필알콜
DMAc 디메틸아세트아미드
IMS 공업용 메틸화 주정 (spirit)
DMF 디메틸포름아미드
IPE 이소프로필에테르
DMSO 디메틸술폭시드
HFA134a 1,1,1,2-테트라플루오로에탄
HFA227 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판
이제 본 발명자들은 상기 언급한 단점들 중 하나 이상을 극복하거나 사실상 완화시키는, 입자의 신규 제조 방법 및 장치를 발명하였다.
본 발명의 제1면에 따라, 초음파 방사의 존재하에 연속 흐름 셀에서 액체 용매 중의 물질의 유동성 용액과 상기 물질에 대한 유동성 액체 역용매를 혼합하고, 생성된 결정 입자를 수집하는 것을 포함하는, 상기 물질의 결정 입자를 제조하는 방법을 제공한다.
본 방법의 특별한 이점은, 특정 용도를 위해서 비교적 단시간 동안만 진행시키는 것이 바람직할 경우에도, (용액 및 역용매의 적절한 공급하에) 연속적으로 진행시킬 수 있다는 것이다. 또한, 본 방법은 본질적으로 "습식" 공정이기 때문에, 건조 입자와 관련된 유해성을 상당히 감소시킨다.
본 방법의 특징은, 침전 물질을 추가의 용액 유입물로 교체시키기 때문에,상기 흐름 셀의 혼합 챔버에 용해된 물질의 농도가 정상 상태에서 대략 일정하게 유지된다는 것이다. 이는 본 방법을 연속적이고 재현가능하게 진행시킬 수 있게 한다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 방법이 95 내지 98% 까지의 생산 수율을 나타내어 매우 효과적이고 경제적일 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 제2면에 따라, (i) 액체 용매 중에 용해된 물질의 제1 저장소, (ii) 상기 물질에 대한 액체 역용매의 제2 저장소, (iii) 제1 및 제2 입구, 및 출구를 갖는 혼합 챔버, (iv) 제1 및 제2 저장소의 내용물을 독립적으로 조절된 유속으로 각각 제1 및 제2 입구를 통해 혼합 챔버로 전달하는 수단, (v) 제1 입구에 인접하여 위치한 초음파 방사원, 및 (vi) 혼합 챔버의 출구로부터 배출된 액체 중에 현탁된 결정 입자를 수집하는 수단을 포함하는, 상기 물질의 결정 입자를 제조하기 위한 장치를 제공한다.
본 발명의 제1면 및 제2면에 따라, 액체 역용매가 액체 용매와 혼화성인 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 장치는 제1 및 제2 입구를 통해 혼합 챔버로 전달된 액체를 혼합하기 위한 수단을 추가로 포함한다. 바람직한 수단은 교반기이다. 가장 바람직하게는, 혼합 수단이 비분쇄성이어야 하고, 예를 들어 비분쇄성 자석 교반기 또는 오버헤드 교반기 (특히 비분쇄성 자석 교반기)이어야 한다.
바람직하게는, 교반 속도는 혼합 챔버에서 와동(渦動) 효과 없이 효과적으로 혼합시키는 수준으로 설정될 것이다. 와동 효과는 초음파 방사원에 의해 일어난공동화 (cavitation)를 방해하는 경향이 있기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 와동 효과는 액체 미분법 유사 공정을 통해 입도 감소를 일으킬 수 있다.
바람직하게는, 제1 및 제2 저장소의 내용물을 독립적으로 조절된 유속으로 각각 제1 및 제2 입구를 통해 혼합 챔버로 전달하는 수단은 하나 이상의 펌프를 포함한다. 바람직하게는, 펌프는 제1 및 제2 저장소 각각에 제공될 것이다. 여러 가지 펌프가 이용가능하며, 본 발명에 따른 장치에 적합할 수 있다. 펌프의 예로는 예를 들어 연동 (peristaltic) 펌프일 수 있다. 본질적으로 비펄스식인 펌프가 바람직하다.
제1 및 제2 저장소의 내용물은 물질, 용매, 역용매, 및 초음파 방사원의 전력과 주파수의 특성에 따라 선택되고 최적화될 유속 범위로 혼합 챔버로 전달될 수 있다. 역용매에 대한 용매 중 물질의 용해도는 특히 중요한 변수이다. 용해도가 낮을 수록, 물질/용매 용액에 대한 역용매의 유속을 저하시킬 수 있다. 보통, 역용매의 유속은 용매 용액의 유속보다 클 것이며, 전형적으로 2:1 이상, 예를 들어 10:1로 클 것이다. 전형적으로, 유속은 0.5 내지 100 ml/분, 구체적으로 0.5 내지 50 ml/분의 범위일 것이다. 역용매의 유속이 클 수록, 보다 작은 평균 입도의 결정 입자를 생성하게 되는 경향이 있다.
바람직하게는, 장치의 혼합 챔버 중의 액체가 배출되기 전에 챔버의 보다 낮은 지점에서 보다 높은 지점으로 흐르도록, 출구는 혼합 챔버 입구의 상부에 배치된다. 이러한 배열은 혼합을 최적화시키고, 유입 및 유출 속도의 균형을 용이하게 취할 수 있게 한다.
바람직하게는, 혼합 챔버는 거의 원형인 단면을 갖고, 제1 및 제2 입구는 혼합 챔버의 기저부에 대해 동일한 높이에서 서로 정반대쪽에 배치된다. 그렇지마는, 비록 일반적으로 바람직하지 않더라도, 유입 액체에 다소의 순환 운동성을 제공하기 위해 두 입구를 오프셋 방식으로 배향시키는 것도 고려할 수 있다.
입구에 대한 출구의 위치는 생성된 결정 입자의 크기에 영향을 주는 것으로 믿어진다. 이론에 구애되지 않고, 입구와 출구 사이의 거리가 멀 수록, 흐름 셀에서 입자의 평균 체류 시간이 더 길어지고, 결정 입자가 더 오랜 시간 동안 성장하여, 평균 입도가 더 커진다고 믿어진다. 그러나, 평균 입도는 다른 수많은 요인에 영향을 받는다는 것을 알 것이다.
바람직하게는, 출구는 혼합 챔버의 측면의 대략 절반 위쪽에 위치한다.
본 발명의 한 특별한 실시태양으로, 본 발명에 따른 장치에 입구와 다른 높이에 임의의 출구를 다수 제공한다. 이로써, 상이한 입도의 분획이 상이한 출구로부터 배출될 수 있다.
혼합 챔버는 다양한 통상적인 재료로부터 제작될 수 있으나, 물질, 용매 또는 역용매와 비반응성인 것으로부터 선택하는 것이 바람직할 것이다. 혼합 챔버는 벤취 (bench) 규모의 제조, 공업적 시험 (pilot) 규모의 제조 또는 공업적 제작 규모의 제조이든 간에 어떠한 적합한 크기라도 가능하다. 물질 처리량은 물질, 농도 및 유속의 함수이다. 그러나, 예시의 목적으로 본 발명자들은 하기와 같이 특정 물질의 처리량을 달성하였다:
살메테롤 크시나포에이트 (salmeterol xinafoate):
농도 0.17 g/ml, 유속 20 ml/분, 생산량 204 g/시간, 4.9 kg/24시간.
플루티카손 프로피오네이트 (fluticasone propionate):
농도 0.07 g/ml, 유속 30 ml/분, 생산량 126 g/시간, 3.0 kg/24시간.
살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트의 조합:
농도 0.07 g/ml, 유속 20 ml/분, 생산량 84 g/시간, 2.0 kg/24시간.
나라트립탄 히드로클로라이드 (naratriptan hydrochloride):
농도 0.025 g/ml, 유속 30 ml/분, 생산량 45 g/시간, 1.1 kg/24시간.
2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진:
농도 0.07 g/ml, 유속 33 ml/분, 생산량 138.6 g/시간, 3.33 kg/24시간.
혼합 챔버의 출구로부터 배출된 액체 중에 현탁된 입자는 여러 개의 통상적인 입자 포획 기술 중 하나, 예를 들어 여과 또는 원심분리를 이용하여 수집할 수 있다. 바람직한 수단은 여과이며, 광범위한 적합한 여과기가 당업자에게 공지되어 있다. 여과기의 예로는 소결 여과기 (예, 소결 유리 여과기), 섬유 여과기 (예, 종이 및 니트로셀룰로즈 여과기) 및 막 여과기가 포함된다. 본 발명자들은 두개의 와트만 (Whatman) 종이 여과기 (예, 와트만 54 여과기) 사이에 유기 섬유 미세여과기를 사용하는 것이 특별히 유리한 여과기 배열이라는 것을 발견하였다. 여과기의 입도는 수집된 생성물에 대해 적합할 것이다. 미세물이 여과기를 통과할 수 있도록 하는 여과기 크기를 선택함으로써 종료시 미세물의 입자 분포를 조절할 수 있다.
수확하는 동안 입자들 사이의 바람직하지 않은 "가교"의 발생을 감소시키기위해서는, 여과 케이크를 물질에 대한 역용매로 철저히 세척함으로써 임의의 잔류 용매를 플러싱하는 것이 바람직하다는 것을 본 발명자들은 발견하였다. 바람직하게는, 역용매는 주 공정에 사용된 것과 동일한 역용매일 것이다.
여과기에는 진공 및(또는) 열에 의한 것과 같은 건조 설비가 제공될 수 있다. 특히 역용매가 비교적 비휘발성인 경우 (예, 물) 건조를 촉진시키기 위해서는, 역용매를 보다 휘발성인 역용매로 교체하는 것이 유리하다는 것을 본 발명자들은 발견하였다. 이러한 교체는 여과 케이크의 상부에 제2 역용매를 적층시킴으로써 달성할 수 있다. 여러 물질, 특히 살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트의 경우에는, 제1 역용매가 물이라면 이 물을 디이소프로필에테르 (IPE)로 교체하는 것이 특히 만족스럽다 (약 80%의 디이소프로필에테르는 진공에 의해 제거되고 나머지 20%는 40℃의 열에 의해 제거되기 때문임)는 것을 본 발명자들은 발견하였다. 별법으로, 결정 물질의 입자를 유체화 여과기 베드 상에서 수집하여 따뜻한 불활성 기체, 예컨대 질소 기체로 건조시킬 수 있다. 별법으로, 용액으로부터 물질의 결정화가 본질적으로 완료된 시스템에서는, 용매/역용매 혼합물을 기화시켜 입자를 건식으로 수집하도록 하는 분무 건조 장치에 혼합 챔버로부터의 배출물을 공급할 수 있다.
일반적으로, 사용하기 전에는 건조 생성물을 조대한 체를 통해 부드럽게 체질하여 1차 입자의 입도 감소에 영향을 미치지 않으면서 연질 응집물을 제거하는 것이 바람직할 수 있다.
초음파 주파수가 약 20 kHz 초과인 것이 일반적으로 적합하며, 20 내지 25kHz 범위, 구체적으로 22 kHz의 주파수가 특히 적합하다. 이보다 낮은 주파수는 인간의 귀로 청취가능한 범위 내에 있기 때문에 일반적으로 피하게 된다. 혼합 챔버의 주어진 입체구조에 있어서, 특정 주파수는 상쇄되는 경향이 있다. 일반적으로, 이러한 현상은 프로브 주파수를 신중하게 변화시킴으로써 피할 수 있다. (비록 본 발명자들이 임의의 이론적인 상한치를 알지 못했지만) 초음파 전력이 5 내지 5000 W 범위인 것이 적합할 수 있으며, 일반적으로 입자가 작을 수록 높은 전력을 이용하여야 수득가능하다.
초음파 방사원은 혼합 액체 중에서 공동화를 일으킴으로써 물질 입자의 침전을 유도하는 것을 효과적으로 돕도록 제1 입구에 충분히 가깝게 위치할 것이다. 바람직하게는, 방사원은 제1 입구의 바로 위에 위치한다. 바람직하게는, 방사원은 초음파 프로브 (또는 아마도 하나 이상의 프로브)를 포함한다. 그러나, 예를 들어 초음파 변환기가 파이프를 통해 초음파 방사를 전달하는 광각 (wrap-around)의 입체구조 또한 고려될 수 있다. 이러한 배열에서, 제1 및 제2 저장소의 내용물은 입구 팔을 통해 Y-형 접합부로 전달되고, 하나 이상의 초음파 변환기가 출구 팔의 외부에 부착된다. 초음파 방사원은 음파 방사 전달액 (예를 들어 실리콘 또는 올리브유)을 함유하는 보호 쟈켓 (예, 유리로 만들어진 것)으로 둘러쌀 수 있다.
본 발명의 추가의 면으로, 본 발명자들은 (i) 제1 및 제2 저장소의 내용물을 독립적으로 조절된 유속으로 각각 제1 및 제2 입구를 통해 혼합 챔버로 전달하는 단계, (ii) 제1 입구 주변에 초음파 방사를 공급하는 단계, 및 (iii) 혼합 챔버의 출구로부터 배출된 액체 중에 현탁된 결정 입자를 수집하는 단계를 포함하는, 본발명에 따른 장치를 이용하여 물질의 결정 입자를 제조하는 방법을 제공한다.
이 방법은 흡입 치료법에 적합한 제약 물질 또는 담체 물질의 입자를 제조하는데 특히 접합하다.
흡입 치료법에 적합한 제약 물질의 예로는 진통제, 예를 들어 코데인 (codeine), 디히드로모르핀 (dihydromorphine), 에르고타민 (ergotamine), 펜타닐 (fentanyl) 또는 모르핀 (morphine); 협심증 제제, 예를 들어 딜티아젬 (diltiazem); 항알레르기제, 예를 들어 크로모글리케이트 (cromoglycate), 케토티펜 (ketotifen) 또는 네도크로밀 (nedocromil); 항감염제, 예를 들어 세팔로스포린 (cephalosporin), 페니실린 (penicillin), 스트렙토마이신 (streptomycin), 술폰아미드, 테트라시클린 (tetracycline) 및 펜타미딘 (pentamidine); 항히스타민제, 예를 들어 메타피릴렌 (methapyrilene); 항염증제, 예를 들어 베클로메타손 (beclomethasone), 플루티카손 (fluticasone), 플루니솔리드 (flunisolide), 부데소니드 (budesonide), 로플레포니드 (rofleponide), 모메타손 (mometasone) (예, 푸로에이트) 또는 트리암시놀론 (triamcinolone) (예, 아세토니드); 진해제, 예를 들어 노스카핀 (noscapine); 기관지 확장제, 예를 들어 알부테롤 (albuterol), 살메테롤, 에페드린 (ephedrine), 아드레날린 (adrenaline), 페노테롤 (fenoterol), 포르모테롤 (formoterol) (예, 푸마레이트), 이소프레날린 (isoprenaline), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 페닐에프린 (phenylephrine), 페닐프로판올아민, 피르부테롤 (pirbuterol), 레프로테롤 (reproterol), 리미테롤 (rimiterol), 테르부탈린 (terbutaline), 이소에타린 (isoetharine), 톨로부테롤 (tulobuterol) 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예를 들어 아밀로리드 (amiloride); 항콜린제, 예를 들어 이프라트로퓸 (ipratropium) (예, 브로마이드), 티오트로퓸 (tiotropium), 아트로핀 (atropine) 또는 옥시트로퓸 (oxitropium); 호르몬제, 예를 들어 코르티손 (cortisone), 히드로코르티손 (hydrocortisone) 또는 프레드니솔론 (prednisolone); 크산틴제, 예를 들어 아미노필린 (aminophylline), 콜린 테오필리네이트 (choline theophyllinate), 리신 테오필리네이트 또는 테오필린; 치료 단백질 또는 펩티드, 예를 들어 인슐린 또는 글루카곤; 및 상기한 임의의 것의 염, 에스테르 및 용매화물이 포함된다. 다른 예로는 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]술포닐]에틸]아미노]에틸-2(3H)-벤조티아졸론 및 부틱시코르트 (butixicort) 및 그의 염, 에스테르 및 용매화물이 포함된다.
본 발명에 따른 공정에 유용한 다른 제약 물질의 예로는 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}-프로피온산, 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진 및 나라트립탄 (naratriptan) (예, 히드로클로라이드)와 같은 경구 투여용 화합물이 포함된다. 상기 기재된 제약 물질은 광학 이성질체의 혼합물 (예, 라세미 혼합물) 또는 정제된 단일 에난티오머로서 존재할 수 있는 비대칭 분자를 포함한다.
특히 관심을 갖는 제약 물질로는 플루티카손, 베클로메타손, 살메테롤, 살부타몰 (salbutamol) 또는 그의 에스테르, 염 또는 용매화물이 포함된다. 가장 관심을 갖는 물질은 살메테롤 크시나포에이트 (라세미 혼합물 또는 정제된 r- 또는 s-에난티오머 포함)이다. 플루티카손 프로피오네이트 또한 특별히 관심을 갖는 것이다.
담체 물질의 예로는 락토즈가 포함된다.
용매 및 역용매 액체는 물질에 적합한 것으로 선택할 것이다. 그들이 사용된 다른 부분들과 쉽게 혼화성인 것이 바람직하다. 용매/역용매의 적합한 조합으로는 아세톤/물, 에탄올/IPA, 메탄올/IPA, 메탄올/물, DMF/물, DMAc/물, DMSO/물 및 그들의 상반되는 쌍들이 포함된다. 메탄올/IPE 또한 적합한 쌍이다.
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (HFA227) 또한 예를 들어 에탄올과 쌍을 이룰 수 있는 잠재적인 용매 또는 역용매이다. 그러나, 이들 기체를 액화된 형태로 이용하는 경우에는 냉각 또는 가압 장치를 이용하는 것이 요구될 것이다.
본 발명에 따른 방법에 의해 소형 입자를 생성하기 위해서는, 용매와 역용매 사이의 용해도 특성 차이가 가능한한 큰 것이 바람직하다. 산업상 이용성 때문에 (특히 액체의 처리 부피를 감소시키기 위해서), 용매 중의 물질의 농도가 가능한한 높은 것을 이용하는 것이 바람직하다. 그렇지마는, 용액은 안정해야 하고, 연속 흐름 셀로 공급되기 이전에 결정화되지 않아야 한다. 이를 숙지하여, 용매 중 물질의 용액을 승온에서 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한 역용매를 냉각시키는 것이 바람직할 수 있다.
라인에서 용해된 물질의 조급한 침전을 막기 위해, 일반적으로 장치를 용매로 먼저 펌핑함으로써 장치를 채워 두는 것이 바람직할 것이다. 특히 용해된 물질이 그 용해도 한계에 가까울 때에는, 장치를 가열된 용매로 펌핑함으로써 장치를 채워 두는 것이 바람직할 수 있다.
물질이 플루티카손 프로피오네이트인 경우에는, 본 발명자들은 용매로 아세톤을, 역용매로 물을 선호한다.
물질이 살메테롤 크시나포에이트인 경우에는, 본 발명자들은 용매로 메탄올 또는 아세톤 (보다 바람직하게는 메탄올)을, 역용매로 물 또는 IMS (보다 바람직하게는 물)을 선호한다.
물질이 살부타몰 술페이트인 경우에는, 본 발명자들은 용매로 물을, 역용매로 IMS를 선호한다.
물질이 베클로메타손 디프로피오네이트인 경우에는, 본 발명자들은 용매로 IMS를, 역용매로 물을 선호한다.
물질이 락토즈인 경우에는, 본 발명자들은 용매로 물을, 역용매로 에탄올을 선호한다.
물질이 부데소니드인 경우에는, 본 발명자들은 용매로 IMS를, 역용매로 물을 선호한다.
물질이 포르모테롤 푸마레이트 또는 테르부탈린 술페이트인 경우에는, 본 발명자들은 용매로 메탄올 또는 아세톤을, 역용매로 물 또는 IMS를 선호한다.
물질이 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진인 경우에는, 본 발명자들은 용매로 메탄올을, 역용매로 물을 선호한다.
물질이 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산인 경우에는, 본 발명자들은 용매로 아세톤을, 역용매로 물을 선호한다.
물질이 나라트립탄 히드로클로라이드인 경우에는, 본 발명자들은 용매로 메탄올을, 역용매로 IPE를 선호한다.
본 발명자들은, 물질이 상기 물질들의 혼합물인 경우, 본 발명에 따른 방법이 혼합물군을 제조하는데 적합하다는 것을 발견하였다. 물질이 혼합물인 경우, 상기 방법은 임의의 혼합 단계 없이도 매우 고도의 균일성을 갖는 결정 입자의 혼합물을 제조할 수 있기 때문에 특히 유리하다. 물질이 혼합물인 경우에는 용매와 역용매가 혼합물 중의 모든 성분에 대해 적합해야 할 것이다. 결정 혼합물의 용해도 차이로 인해, 용매에서 용액 중 처음 비율과 혼합물 중 생산 비율이 달라지게 되며, 적합한 경우 목적하는 생산 비율을 달성하기 위해 유입 비율을 조정하는 것일 필요할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 살메테롤 및 플루티카손 또는 그의 염 및 에스테르 (예, 살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트)의 결정 입자의 혼합물을 제조하는데 특히 적합하다. 바람직한 용매는 아세톤이다. 바람직한 역용매는 물이다. 역용매로서 물을 이용하여 아세톤으로부터 재결정화시키면, 아세톤에서의 용액 중 플루티카손 프로피오네이트에 대한 살메테롤 크시노포에이트의 비율에 비해 그들의 비율이 증가되는 경향이 있다. 이 방법은 또한 포르모테롤 및 부데소니드 또는 그의 염 및 에스테르 (예, 포르모테롤 푸마레이트 및 부데소니드)의 결정 입자의 혼합물을 제조하는데 적합한 것으로 예상된다.
본 발명의 추가의 면으로, 본 발명자들은 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 입자군을 제공한다.
본 발명의 한 구체적인 면으로, 실시예 8에 보다 상세하게 설명한 바와 같이, 본 발명자들은 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 침상 형태의 결정 성질을 갖는 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진의 결정 입자를 제공한다.
흡입 치료법을 위한 제약 조성물, 예컨대 건조 분말 조성물 (순수한 약제 또는 락토즈와 같은 담체와 혼합된 약제) 또는 가압 액상 제제 (예, HFA134a 또는 HFA227과 같은 히드로플루오로알칸 추진제를 포함하는 제제)에 이용하기에 적합한 제약 물질 또는 담체 물질의 입자를 수득할 수 있다.
계량-투여 흡입제로 적합한 가압 액상 제제는 부피를 적절하게 계량하는 계량 밸브가 장착된 통 (canister), 통상적으로 (플라스틱이 내부에 채워질 수 있는) 알루미늄 통에 담길 수 있다.
본 발명자들은 또한 본 발명에 따라 제조된 입자군을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명이 가질 수 있는 이점으로는, 본 방법을 배치식 공정을 이용하지 않고도 연속적인 방식으로 수행할 수 있으며, 본 방법은 비교적 용이하게 정률을 증가시킬 수 있으며, 본 장치 및 방법이 매우 높은 균일도 지수를 갖는 입도 분포를 제공할 수 있다는 것이 포함된다.
본 발명을 도 1을 참고로 설명할 것이다: 혼합 챔버 (1)에는 용매 중에 용해된 물질을 함유하는 제1 저장소 (3)에 연결된 제1 입구 (2) 및 역용매를 함유한제2 저장소 (5)에 연결된 제2 입구 (4)가 제공된다. 펌프 (6 및 7)은 액체를 조절된 속도로 저장소 (3 및 4)로부터 혼합 챔버 (1)로 전달한다. 초음파 프로브 (8)은 입구 (2) 바로 위에 인접하여 위치한다. 펌프 (6 및 7)은 작동하여, 저장소 (3 및 5)로부터의 액체를 혼합 챔버 (1)에 전달하고, 자석 교반기 (9)의 도움으로 혼합된다. 이로써 생성된 물질의 입자를 함유하는 액체는 출구 (10)을 통해 혼합 챔버로부터 배출되어, 여과기 (11)에 의해 수집된다.
실시예 1 및 2에 이용된 혼합 챔버에 있어서, 직경은 5 cm이고, 높이는 12.5 cm이고, 기저부로부터 출구의 높이는 7 cm이며, 기저부로부터 입구의 높이는 1.5 cm이다.
도 1에 도시된 바와 같이 필수적으로 바닥에서 정반대쪽에 있는 2개의 입구 및 용기 측면의 약 절반 위쪽에 있는 출구를 갖춘 연속 흐름 반응 셀을 모든 실험에 이용하였다. 용기의 치수는 직경이 4.4 cm이고, 높이가 12 cm이었다. 출구 및 입구의 높이는 6.5 cm이었다. 지시된 경우만 제외하고, 모든 실험에서 교반을 행하였다. 보다 명확하게 지시된 경우를 제외하고는, 2개의 유입 스트림을 충분히 혼합하기에 적합한 속도에서 교반을 행하였다.
22 kHz 주파수의 초음파를 공급하였다. 실시예 1의 경우, 초음파 프로브의 최대 전력은 50 W이었고, 50 W에 대한 백분률로서 각 실험에 사용된 전력을 표에 나타내었다. 실시예 2의 경우, 초음파 프로브의 최대 전력은 600 W이었고, 600 W에 대한 백분률로서 각 실험에 사용된 전력을 표에 나타내었다. 나머지 실시예의 경우에는, 초음파 프로브의 최대 전력이 100 W이었고, 사용된 전력은 최대값의 백분율이 100보다 작다고 나타낸 것을 제외하고는 사용된 전력은 100 W이었다.
<실시예 1: 플루티카손 프로피오네이트 결정의 입자 분포>
실험 절차
약제 물질 (플루티카손 프로피오네이트, FP) 8 g을 50 내지 56℃의 승온에서 아세톤 15 부피 (0.133 M)에 용해시킨 다음, 20℃의 주위 온도로 냉각시켰다. 다음, 연동 펌프를 이용하여 FP 용액을 반응 셀의 바닥 입구 중 하나에 펌핑하였다. 제2 펌프를 이용하여 물 저장소로부터 다른 하나의 입구를 통해 물을 펌핑하였다.
실험 디자인에서 설정된 변수에 의해 지시된 바와 같이, (매 경우 유속을 변경시키면서) 아세톤과 물의 다양한 혼합물로부터 재결정화를 수행하였다. 비분쇄성 자석 교반 막대를 이용하여 두 스트림을 충분히 혼합하였다.
임의의 특정한 결정화를 수행하기 전에, 셀을 아세톤/물의 혼합물 (각각의 비율은 두개의 저장소로부터의 상대적인 펌핑 속도 비율과 동일함)로 미리 채웠다. 이를 행함으로써, 아세톤에 대한 물의 상대적인 농도가 결정화 전반에 걸쳐 일정하게 유지되었다. 음파 프로브의 끝은 FP 용액의 입구 바로 위에 있도록 배열하였다. 자석 교반기, 음파 프로브 및 펌프를 작동시킬 때, 급속한 결정화가 시작되었다. 결정화 반응 혼합물의 현탁액을 범람시켜 여과기 관으로 바로 배출시켜, 추가의 결정 성장 기회를 최소화하였다.
상기의 설정을 이용하여, 하기 나타낸 실험 디자인으로 실험을 착수하였고, 습윤 고체 샘플을 수확하고, 주위 온도에서 진공하에 건조시켰다. 말번 레이저 회절 입자 크기 측정기 (Malvern laser diffraction particle sizer)를 이용하여 모든 샘플들의 크기를 측정하였고, 그 결과를 다차원 모델 피팅 소프트웨어 (multidimensional model fitting software), 예컨대 디자인 엑스퍼트 5 (Design Expert 5)를 이용하여 분석하였다.
실험 디자인
이 실험 디자인에서는 초음파, 자석 교반기의 교반 속도, FP 아세톤 용액의 유속 및 물의 유속이 변수로 포함되었다. 4가지 변수 각각에 대한 적절한 최대값 및 최소값은 표 1에 나타낸 바와 같이 선택하였다.
변수 단위 최소값 중간값 최대값
A 물 역용매 유속 ml/분 12 18 24
B 약물 아세톤 용액 유속 ml/분 3.5 5.25 7.0
C 초음파 전력 % 0 20 40
D 교반 속도 % 0 20 40
4 변수 실험 모델에 대해 해프 팩토리얼 디자인 (half factorial design)을 선택하였고, 소프트웨어 팩키지 디자인 엑스퍼트 5를 이용하여 상기 디자인의 결과를 산출하였다. 두개의 중간값을 상기 디자인에 부가하여 실험 총 수가 10이 되었다. 초음파 전력은 최대값 (50 W)으로서 주어졌다.
분석
샘플들을 말번 레이저 회절 입자 크기 측정기를 이용하여 분석하였다.
장치 말번 마스터사이저 X (Malvern Mastersizer X)
렌즈 45 mm 역푸리에 (reverse Fourier)
분석 0607 프리젠테이션 코드
분산제 이소 옥탄/레시틴 0.05% w/w
예비 분산 10초 동안 초음파 처리
차폐율 10% 내지 16%
샘플 당 한번의 분석을 수행하였다. 중앙 입도 (D50), 90% 언더사이즈 (undersize)에서의 입도 (D90) 및 10% 언더사이즈에서의 입도 (D10)를 중간, 조대한 및 미세한 입자를 특징지우기 위한 결과로서 이용하였다. 또한 4번째 결과로서, 균일도 지수 (UI)를 분산 폭의 척도로 계산하였다.
결과
(a) 크기 결과
작동번호 물ml/분 아세톤ml/분 교반% 초음파% D50(㎛) D10(㎛) D90(㎛) UI(%)
1 24 3.50 40.00 0.00 4.95 1.07 18.91 5.7
2 18 5.25 20.00 20.00 4.56 1.02 14.29 7.1
3 24 3.50 0.00 40.00 4.2 1 18.3 5.3
4 12 7.00 0.00 40.00 7.52 2.62 20.83 12.6
5 24 7.00 40.00 40.00 4.3 1.05 14.66 7.2
6 18 5.25 20.00 20.00 5.28 0.89 17.16 5.1
7 12 3.50 0.00 0.00 9.34 2.32 28.97 8
8 12 7.00 40.00 0.00 3.46 1.06 9.33 11.4
9 12 3.50 40.00 40.00 3.67 0.97 11.47 8.5
10 24 7.00 0.00 0.00 9.79 1.48 37.62 3.9
균일도 지수 (UI)는 100 ×D10/D90으로 계산하였다.
작동 9에 대한 입도 분포를 도 2에 그래프로 나타내었다.
(b) 효과의 분석
변수 A, B, C, D의 쌍의 상호의존성을 나타내기 위한 효과 그래프를 디자인 엑스퍼트 5를 이용하여 제작하였고, 도 3 내지 6에 도시하였다. A- 및 A+는 각각 표 1에 나타낸 변수 A의 최소값 및 최대값을 나타낸다. B-/B+, C-/C+ 및 D-/D+도 유사하게 해석될 수 있다. R2는 일치하는 정도를 나타내는 값이고, R2=1인 것은 완벽하게 일치함을 나타내는 값이다.
도 3은 D50에 대한 초음파 전력 또는 교반 속도의 효과를 나타내는 것이며, 초음파는 큰 효과를 나타내고, 교반 속도는 작은 효과를 나타내었다 (R2=0.72).
도 4는 D10에 대한 역용매 유속 또는 초음파 전력의 효과를 나타내는 것이며, 초음파 및 역용매 유속 둘다 큰 효과를 나타내었다 (R2=0.94).
도 5는 D90에 대한 초음파 전력 또는 교반 속도의 효과를 나타내는 것이며, 초음파는 큰 효과를 나타내고, 교반 속도는 작은 효과를 나타내었다 (R2=0.72).
도 6은 UI에 대한 역용매 유속 및 용매/약제 용액 유속의 효과를 나타내는 것이며, 역용매 유속은 큰 효과를 나타내고, 용매/약제 용액의 유속은 작은 효과를 나타내었다 (R2=0.87).
<실시예 2: 살메테롤 크시나포에이트 결정의 입자 분포>
실험 절차
냉각시키면 살메테롤 크시나포에이트의 용해도가 낮아지고, 따라서 용액으로부터 결정화되려는 경향이 있기 때문에, 순수한 메탄올을 함유하는 저장소를 가열하여 환류시키고, 연동 펌프를 이용하여 시스템을 통해 펌핑하여, 라인들 및 연결된 장치를 "워밍업"시킨다. 약제 물질 (살메테롤 크시나포에이트) 8 g을 65℃의 승온에서 메탄올 6 부피에 용해시켰다. 다음, 연동 펌프를 이용하여 살메테롤 크시나포에이트 (0.276 M) 용액을 반응 셀의 바닥 입구 중 하나에 펌핑하였다 (고정된 속도 7 ml/분). 제2 펌프를 이용하여 실험 디자인에 지시된 속도로 물 저장소로부터 다른 하나의 입구를 통해 냉각수를 펌핑하였다.
실험 디자인에서 설정된 변수에 의해 지시된 바와 같이, 재결정화를 메탄올과 물의 다양한 혼합물로부터 수행하였다. 비분쇄성 자석 교반 막대를 이용하여 두 스트림을 충분히 혼합하였다. 교반기 속도는 전체 시간 동안 일정하게 유지시켰다. 교반기 속도는 최소량의 와동을 유도하는 정도로 설정하였다.
임의의 특정한 결정화를 수행하기 전에, 셀을 메탄올/물의 혼합물 (각각의 비율은 두개의 저장소로부터의 상대적인 펌핑 속도의 비율과 동일함)로 미리 채웠다. 이를 행함으로써, 메탄올에 대한 물의 상대적인 농도가 결정화 전반에 걸쳐 일정하게 유지되었다. 음파 프로브의 끝은 살메테롤 용액의 입구 바로 위에 있도록 배열하였다. 자석 교반기, 음파 프로브 및 펌프를 작동시킬 때, 급속한 결정화가 시작되었다. 결정화 반응 혼합물의 현탁액을 범람시켜 여과기 관으로 바로 배출시켜, 추가의 결정 성장 기회를 최소화하였다.
상기의 설정을 이용하여, 하기 나타낸 실험 디자인으로 실험을 착수하였고, 습윤 고체 샘플을 수확하고, 주위 온도에서 진공하에 건조시켰다. 말번 레이저 회절 입자 크기 측정기를 이용하여 모든 샘플들의 크기를 측정하였고, 그 결과를 다차원 모델 피팅 소프트웨어, 예컨대 디자인 엑스퍼트 5를 이용하여 분석하였다.
실험 디자인
이 실험 디자인에서는 초음파 및 물의 유속이 변수로 포함되었다. 2가지 변수 각각에 대한 적절한 최대값 및 최소값은 표 3에 나타낸 바와 같이 선택하였다.
변수 단위 최소값 중간값 최대값
A 물 역용매 유속 ml/분 14 35 56
B 초음파 전력 % 10 50 90
2 변수 실험 모델에 대해 해프 팩토리얼 디자인을 선택하였고, 소프트웨어 팩키지 디자인 엑스퍼트 5를 이용하여 상기 디자인의 결과를 산출하였다. 초음파 전력은 최대값 (600 W)으로서 주어졌다.
분석
샘플들을 말번 레이저 회절 입자 크기 측정기를 이용하여 분석하였다.
장치 말번 마스터사이저 S
렌즈 300 mm 역푸리에
분석 프리젠테이션 코드 30GE
분산제 이소 옥탄/레시틴 0.05% w/w
예비 분산 1분 동안 초음파 처리
차폐율 10% 내지 20%
샘플 당 한번의 분석을 수행하였다. 중간 입도 (D50), 90% 언더사이즈에서의 입도 (D90) 및 10% 언더사이즈에서의 입도 (D10)을 중간, 조대한 및 미세한 입자를 특징지우기 위한 결과로서 이용하였다. 또한 4번째 결과로서, 균일도 지수(UI)를 분산 폭의 척도로 계산하였다.
결과
(a) 크기 결과
작동번호 물ml/분 초음파% D50(㎛) D10(㎛) D90(㎛) UI(%)
1 14 10.00 10.1 1.6 24.78 6.46
2 56 10.00 3.9 0.48 10.21 4.70
3 56 90.00 4.24 0.64 14.45 4.42
4 56 90.00 4.29 0.53 17.62 3.01
5 56 10.00 4.74 0.39 16.8 2.32
6 14 10.00 11.09 2.17 23.37 9.28
7 35 50.00 4.75 1.08 13.45 8.03
8 14 90.00 6.37 1.63 20.37 8.00
9 35 50.00 4.99 1.88 11.76 15.99
10 14 90.00 7.86 1.77 24.96 7.09
균일도 지수 (UI)는 100 ×D10/D90으로 계산하였다.
작동 2에 대한 입도 분포를 도 7에 그래프로 나타내었다.
살메테롤 크시나포에이트의 표준 미분법 배치에 대한 입도 분포를 도 8에 비교용으로 나타내었다.
(b) 효과의 분석
변수 A 및 B의 쌍의 상호의존성을 나타내기 위한 효과 그래프를 디자인 엑스퍼트 5를 이용하여 제작하였고, 도 9 내지 10에 도시하였다.
도 9는 D50 ("중앙 입도")에 대한 물 역용매 유속의 효과를 나타내는 것이며, 물 역용매 유속은 큰 효과를 나타내었다.
도 10은 D50에 대한 초음파 전력의 효과를 나타내는 것이며, 초음파 전력은작은 효과를 나타내었다.
<실시예 3: 살메테롤 크시나포에이트 결정의 입자 분포>
살메테롤 크시나포에이트의 입자 분포는 본질적으로 상기 실시예 2에 기재된 것과 같이 수득하였으나, 단 살메테롤 크시나포에이트 8 g을 메탄올 6.25 부피에 용해시키고, 이용된 메탄올과 물의 유속이 각각 20 및 80 ml/분인 것이 달랐다. 입자를 두개의 와트만 54 여과기 사이에 유리 섬유 미세여과기가 배치된 형태의 여과기 상에서 수집하였다. 수집한 후, 여과 케이크를 물 3 부피로 3회 세척한 다음, IPE 3 부피로 3회 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시키고, 250 ㎛ 체를 통해 체질하여 연질 응집물을 분쇄하였다. 수율 = 96% (비교: 규모에 따라 미분법 공정의 경우에는 통상 85 내지 90%임). 분석을 실시예 2와 같이 수행하였으나, 단 초음파 처리 대신에 진탕시킴으로써 예비 분산시킨 것이 달랐다. (통상적인 미분법 배치와 비교한 것도 함께) 결과를 표 5 및 도 11에 나타내었다.
D50 (㎛) D10 (㎛) D90 (㎛)
실시예 3의 작동 1 7.16 2.03 24.75
미분법 배치 2.55 1.34 5.09
실시예 3의 작동 1 중 무정형의 함량은 X-선 분말 회절에 의해 검출된 수준보다 낮았다. 미분법 배치 물질 중 무정형의 함량은 20 내지 40%로 추정되었다.
<실시예 4: 플루티카손 프로피오네이트 결정의 입자 분포>
플루티카손 프로피오네이트의 입자 분포를 표 4에 나타낸 유속으로 본질적으로 상기 실시예 1과 동일하게 수득하였다. 입자를 두개의 와트만 54 여과기 사이에 유리 섬유 미세여과기가 배치된 형태의 여과기 상에서 수집하였다. 수집한 후, 여과 케이크를 물 3 부피로 3회 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시키고, 250 ㎛ 체를 통해 체질하여 연질 응집물을 분쇄하였다. 수율 = > 95% (추정) (비교: 규모에 따라 미분법 공정의 경우에는 통상 90 내지 95%임). 분석을 실시예 2와 같이 수행하였으나, 단 초음파 처리 대신에 진탕시킴으로써 예비 분산시킨 것이 달랐다. (통상적인 미분법 배치와 비교한 것도 함께) 결과를 표 6 및 도 12에 나타내었다.
유속(ml/분)물:아세톤 초음파 전력(%) D50(㎛) D10(㎛) D90(㎛)
실시예 4의 작동 1 60:30 100 4.24 1.98 10.16
실시예 4의 작동 2 60:30 50 4.36 2.01 10.35
실시예 4의 작동 3 24:6 100 4.16 2.00 15.54
실시예 4의 작동 4 24:6 50 4.64 2.02 11.26
미분법 배치 4.66 1.88 18.43
실시예 4의 작동 1 내지 4 물질 중 무정형의 함량은 X-선 분말 회절에 의해 검출된 수준보다 낮았다. 미분법 배치 물질 중 무정형의 함량은 20 내지 40%로 추정되었다.
초음파 전력은 최대값 (100 W)의 백분율로 주어졌다.
<실시예 5: 플루티카손 프로피오네이트 결정 및 살메테롤 크시나포에이트 결정 혼합물의 입자 분포>
살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트 1:10 w/w 혼합물 5.5 g을 아세톤 15 부피에 용해시켰다. 물을 역용매로 사용하였다. 약제/아세톤및 물의 유속은 각각 20 ml/분 및 80 ml/분이었다. 입자를 두개의 와트만 54 여과기 사이에 유리 섬유 미세여과기가 배치된 형태의 여과기 상에서 수집하였다. 수집한 후, 여과 케이크를 물 3 부피로 3회 세척한 다음, IPE 3 부피로 3회 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시키고, 250 ㎛ 체를 통해 체질하여 연질 응집물을 분쇄하였다. 수율 = 94%; 회수된 생성물 중에서 살메테롤 크시나포에이트:플루티카손 프로피오네이트의 비율은 1:13이었다 (1H NMR 이용). 분석을 실시예 2와 같이 수행하였으나, 단 초음파 처리 대신에 진탕시킴으로써 예비 분산시킨 것이 달랐다. 결과를 표 7에 나타내었다.
D50 (㎛) D10 (㎛) D90 (㎛)
실시예 5의 작동 1 6.38 2.06 44.39
<실시예 6>
알루미늄 통을 본 발명에 따라 (예, 각각 실시예 1,4 또는 실시예 2,3에 기재된 바와 같이) 제조된 (a) 플루티카손 프로피오네이트 또는 (b) 살메테롤 크시나포에이트의 입자로 채울 수 있다. 계량 밸브 (발로이스 (Valois))를 크림핑하여, 액화 HFA134a를 밸브를 통해 첨가할 수 있다.
알루미늄 통을 본 발명에 따라 (예, 실시예 5에 기재된 바와 같이) 제조된 플루티카손 프로피오네이트와 살메테롤 크시나포에이트의 혼합물의 입자로 채울 수 있다. 계량 밸브 (발로이스)를 크림핑하여, 액화 HFA134a를 밸브를 통해 첨가할수 있다.
<실시예 7>
흡입용 건조 분말 조성물을 본 발명에 따라 (예, 각각 실시예 1,4 또는 실시예 2,3에 기재된 바와 같이) 제조된 (a) 플루티카손 프로피오네이트 또는 (b) 살메테롤 크시나포에이트의 입자를 제분된 락토즈와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
흡입용 건조 분말 조성물을 본 발명에 따라 (예, 실시예 5에 기재된 바와 같이) 제조된 플루티카손 프로피오네이트와 살메테롤 크시나포에이트의 혼합물의 입자를 제분된 락토즈와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
<실시예 8: 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진 결정의 입자 분포>
WO98/38174의 실시예 1의 생성물 5 g을 메탄올 15 부피에 용해시켰다. 물을 역용매로 사용하였다. 입자를 두개의 와트만 54 여과기 사이에 유리 섬유 미세여과기가 배치된 형태의 여과기 상에서 수집하였다. 수집한 후, 여과 케이크를 물 3 부피로 3회 세척한 다음, IPE 3 부피로 3회 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시키고, 250 ㎛ 체를 통해 체질하여 연질 응집물을 분쇄하였다. 분석을 실시예 2와 같이 수행하였으나, 단 초음파 처리 대신에 진탕시킴으로써 예비 분산시킨 것이 달랐다. 결과를 표 8 및 도 13에 나타내었다. 실시예 9의 작동 1 내지 4로부터 수득한 물질은 주사 전자 현미경에서 크기가 << 4 ㎛인 연질 응집물로 구성된 매트한 침상으로 보였다. 통상적인 방식으로 톨루엔으로부터 화합물을 재결정화시킴으로써 수득한 물질을 비교용으로 사용하였다. 이 물질은 주사 전자 현미경에서 크기가 약 150 내지 500 ㎛인 정제형 결정으로 보였다. X-선 분말 회절로부터의 회절패턴에서 이들 두 물질에 대한 피크 위치가 본질적으로 동일하기 때문에, 피크 강도는 상이하더라도, 이는 동일한 다형체의 신규 결정 성질이 본 발명의 방법에 의해 생성된다는 것을 제시한다.
유속(ml/분)물:메탄올 D50(㎛) D10(㎛) D90(㎛)
실시예 8의 작동 1 24:6 2.97 0.29 12.01
실시예 8의 작동 2 66:33 3.54 0.24 24.16
실시예 8의 작동 3 24:6 1.64 0.22 10.30
실시예 8의 작동 4 60:30 3.18 0.23 30.27
톨루엔으로부터재결정화된 배치 441.94 199.40 692.13
2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진 결정의 입자 분포는 간질 또는 양극성 장애의 치료에 적합한 정제의 제조에 이용될 수 있다.
<실시예 9: 나라트립탄 히드로클로라이드 결정의 입자 분포>
나라트립탄 히드로클로라이드 5 g을 고온의 메탄올 40.6 부피에 용해시켰다. IPE를 역용매로 사용하였다. 입자를 두개의 와트만 54 여과기 사이에 유리 섬유 미세여과기가 배치된 형태의 여과기 상에서 수집하였다. 수집한 후, 여과 케이크를 IPE 3 부피로 3회 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시키고, 250 ㎛ 체를 통해 체질하여 연질 응집물을 분쇄하였다. 수율 = 대략 79%. 분석을 실시예 2와 같이 수행하였으나, 단 초음파 처리 대신에 진탕시킴으로써 예비 분산시킨 것이 달랐다. 결과를 표 9 및 도 14에 나타내었다. 비교용으로 미분법 배치를 나타내었다.
유속(ml/분)IPE:메탄올 D50(㎛) D10(㎛) D90(㎛)
실시예 9의 작동 1 80:20 13.87 2.31 93.81
실시예 9의 작동 2 60:30 11.90 2.51 69.37
실시예 9의 작동 3 24:6 6.83 1.20 37.85
미분법 배치 42.60 11.64 109.17
D90이 큰 것은 체에서 큰 응집물을 분쇄하지 못한 것에 기인한다. 나라트립탄 히드로클로라이드 결정의 입자 분포는 편두통의 치료에 적합한 정제의 제조에 이용될 수 있다.

Claims (26)

  1. 초음파 방사의 존재하에 연속 흐름 셀에서 액체 용매 중의 물질의 유동성 용액과 상기 물질에 대한 유동성 액체 역용매를 혼합하고, 생성된 결정 입자를 수집하는 것을 포함하는, 상기 물질의 결정 입자를 제조하는 방법.
  2. (i) 액체 용매 중에 용해된 물질의 제1 저장소,
    (ii) 상기 물질에 대한 액체 역용매의 제2 저장소,
    (iii) 제1 및 제2 입구, 및 출구를 갖는 혼합 챔버,
    (iv) 제1 및 제2 저장소의 내용물을 독립적으로 조절된 유속으로 각각 제1 및 제2 입구를 통해 혼합 챔버로 전달하는 수단,
    (v) 제1 입구에 인접하여 위치한 초음파 방사원, 및
    (vi) 혼합 챔버의 출구로부터 배출된 액체 중에 현탁된 결정 입자를 수집하는 수단
    을 포함하는, 상기 물질의 결정 입자를 제조하기 위한 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 액체 역용매가 액체 용매와 혼화성인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 액체 역용매가 액체 용매와 혼화성인 장치.
  5. 제2항 또는 제4항에 있어서, 제1 및 제2 입구를 통해 혼합 챔버로 전달된 액체를 혼합하기 위한 수단을 추가로 포함하는 장치.
  6. 제3항 또는 제5항에 있어서, 상기 혼합 수단이 교반기를 포함하는 장치.
  7. 제2항 또는 제4항에 있어서, 제1 및 제2 저장소의 내용물을 독립적으로 조절된 유속으로 각각 제1 및 제2 입구를 통해 혼합 챔버로 전달하는 수단이 하나 이상의 펌프를 포함하는 장치.
  8. 제2항 또는 제4항에 있어서, 혼합 챔버 중의 액체가 배출되기 전에 챔버의 보다 낮은 지점에서 보다 높은 지점으로 흐르도록, 출구가 혼합 챔버 입구의 상부에 배치된 장치.
  9. 제2항 또는 제4항에 있어서, 혼합 챔버가 거의 원형인 단면을 갖고, 제1 및 제2 입구가 혼합 챔버의 기저부에 대해 동일한 높이에서 서로 정반대쪽에 배치된 장치.
  10. 제2항 또는 제4항에 있어서, 혼합 챔버의 출구로부터 배출된 액체 중에 현탁된 입자를 수집하기 위한 수단이 여과기를 포함하는 장치.
  11. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    (i) 제1 및 제2 저장소의 내용물을 독립적으로 조절된 유속으로 각각 제1 및 제2 입구를 통해 혼합 챔버로 전달하는 단계,
    (ii) 제1 입구 주변에 초음파 방사를 공급하는 단계, 및
    (iii) 혼합 챔버의 출구로부터 배출된 액체 중에 현탁된 결정 입자를 수집하는 단계
    를 포함하는, 제2항 또는 제4항에 따른 장치를 이용하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 물질이 흡입 치료법에 적합한 제약 물질 또는 담체 물질인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 물질이 플루티카손 (fluticasone), 베클로메타손 (beclomethasone), 살메테롤 (salmeterol), 살부타몰 (salbutamol) 또는 그의 에스테르, 염 또는 용매화물인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 물질이 락토즈인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 물질이 플루티카손 프로피오네이트인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 물질이 살메테롤 크시나포에이트 (salmeterolxinafoate)인 방법.
  17. 제1항, 제3항, 제11항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 물질이 혼합물인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 물질이 플루티카손 프로피오네이트와 살메테롤 크시나포에이트의 혼합물인 방법.
  19. 제15항 또는 제18항에 있어서, 용매가 아세톤이고, 역용매가 물인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 용매가 메탄올이고, 역용매가 물인 방법.
  21. 제11항에 있어서, 상기 물질이 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진인 방법.
  22. 제11항에 있어서, 상기 물질이 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산인 방법.
  23. 제11항에 있어서, 상기 물질이 나라트립탄 히드로클로라이드 (naratriptanhydrochloride)인 방법.
  24. 제1항, 제3항 또는 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 입자군.
  25. 제24항에 따른 입자군을 포함하는 제약 조성물.
  26. 제1항에 따른 방법으로 수득가능한 침상 형태의 결정 성질을 갖는 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진의 결정 입자.
KR1020017008081A 1998-12-24 1999-12-22 결정 입자 제조 장치 및 방법 KR20010099933A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828721.2A GB9828721D0 (en) 1998-12-24 1998-12-24 Novel apparatus and process
GB9828721.2 1998-12-24
PCT/GB1999/004368 WO2000038811A1 (en) 1998-12-24 1999-12-22 Apparatus and process for preparing crystalline particles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010099933A true KR20010099933A (ko) 2001-11-09

Family

ID=10845091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017008081A KR20010099933A (ko) 1998-12-24 1999-12-22 결정 입자 제조 장치 및 방법

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6482438B1 (ko)
EP (1) EP1144065A1 (ko)
JP (1) JP3588050B2 (ko)
KR (1) KR20010099933A (ko)
CN (1) CN1335787A (ko)
AU (1) AU759880B2 (ko)
BR (1) BR9916587A (ko)
CA (1) CA2356897A1 (ko)
CZ (1) CZ20012331A3 (ko)
GB (1) GB9828721D0 (ko)
HK (1) HK1038709A1 (ko)
HU (1) HUP0104855A3 (ko)
IL (1) IL143811A (ko)
NO (1) NO20013039L (ko)
NZ (1) NZ512400A (ko)
PL (1) PL349345A1 (ko)
TR (1) TR200101845T2 (ko)
WO (1) WO2000038811A1 (ko)
ZA (1) ZA200105070B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190107165A (ko) * 2011-07-08 2019-09-18 화이자 리미티드 플루티카손 프로피오네이트 형태 1의 제조 방법

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8123130B2 (en) 1998-04-17 2012-02-28 Remote Inc. Remote ordering device
EP1169019B1 (en) 1999-04-14 2003-02-26 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
GB0016040D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
GB0016002D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
GB0015981D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
OA12394A (en) 2000-08-05 2004-07-09 Glaxo Group Ltd 6.Alpha-,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-'(2-furanylcarboxyl)oxyl-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fuoromethyl ester as an anti-inflammatory agent.
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
FI20002215A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
EP2039700A2 (en) 2001-04-30 2009-03-25 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory androstane derivatives
WO2002089942A1 (en) * 2001-05-05 2002-11-14 Accentus Plc Formation of small crystals
DE10137017A1 (de) 2001-07-30 2003-02-20 Basf Ag Kristallisationsverfahren zur Einstellung kleiner Partikel
WO2003032951A1 (en) * 2001-08-29 2003-04-24 Dow Global Technologies Inc. A process for preparing crystalline drug particles by means of precipitation
GB0125604D0 (en) * 2001-10-25 2001-12-19 Glaxo Group Ltd Novel process
GB0201400D0 (en) * 2002-01-22 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
EP1539319A4 (en) * 2002-04-29 2005-10-12 Bristol Myers Squibb Co CRYSTALLIZATION SYSTEM USING ATOMIZATION
GB0219815D0 (en) * 2002-08-24 2002-10-02 Accentus Plc Preparation of small crystals
GB0212626D0 (en) * 2002-05-31 2002-07-10 Accentus Plc Production of crystalline ingredients
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
US20040197275A1 (en) 2002-10-17 2004-10-07 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Process for the manufacture of powders of inhalable medicaments
JP5172075B2 (ja) * 2002-10-17 2013-03-27 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 吸入可能な薬物の粉末を製造するための方法及びリアクター
GB0302673D0 (en) 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
WO2004073729A1 (ja) 2003-02-21 2004-09-02 Translational Research Ltd. 薬物の経鼻投与用組成物
WO2004073827A1 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 The University Of Bath Process for the production of particles
MY143936A (en) * 2003-03-27 2011-07-29 Nycomed Gmbh Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size
CN100404545C (zh) * 2003-03-27 2008-07-23 尼科梅德有限责任公司 具有规定粒径的结晶环缩松的制备方法
CA2519287A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Bioactis Limited Powder medicine applicator for nasal cavity
SE0302029D0 (sv) * 2003-07-07 2003-07-07 Astrazeneca Ab Novel process
ITMI20032054A1 (it) 2003-10-22 2005-04-23 Monteres S R L Processo per la preparazione di sospensioni farmaceutiche da inalare.
WO2005051511A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Mitsubishi Chemical Corporation 有機化合物微粒子の製造方法
JP2005177746A (ja) * 2003-11-28 2005-07-07 Mitsubishi Chemicals Corp 有機化合物微粒子の製造方法
US8673360B2 (en) 2004-08-10 2014-03-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Compositions that enable rapid-acting and highly absorptive intranasal administration
ES2317306T3 (es) * 2004-10-12 2009-04-16 Generics (Uk) Limited Procedimiento para la preparacion de formulaciones en aerosol en suspension, en el que las particulas se forman por precipitacion dentro de un frasco de aerosol.
EP1949891A1 (en) * 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
US7314516B2 (en) * 2004-12-29 2008-01-01 Five Star Technologies, Inc. Hydrodynamic cavitation crystallization device and process
MX2007009656A (es) 2005-02-10 2007-11-07 Glaxo Group Ltd Proceso para elaborar lactosa utilizando tecnicas de clasificacion previa y formulaciones farmaceuticas formadas de la misma.
JP2008533055A (ja) * 2005-03-18 2008-08-21 ナノマテリアルズ テクノロジー ピーティーイー リミテッド 吸入剤
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
WO2006113309A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lacidipine particles
DE102005053862A1 (de) * 2005-11-04 2007-05-10 Pharmasol Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel
FR2897267A1 (fr) * 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
GB0610090D0 (en) * 2006-05-20 2006-06-28 Price Robert Particulate drug compositions and their uses
AU2007258949B2 (en) * 2006-06-14 2013-02-21 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of S-fluoromethyl-6, 9 -difluoro-11 -hydroxy-16 -methyl-17-propionyloxy-3-oxo-androsta-1,4-diene-17 -carbothioate and intermediates
AU2013202835B2 (en) * 2006-06-14 2015-11-12 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of S-fluoromethyl-6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17-propionyloxy-3-oxo-androsta-1, 4-diene-17-carbothioate and intermediates
US7811381B2 (en) * 2006-06-14 2010-10-12 Sirkar Kamalesh K Antisolvent crystallization in porous hollow fiber devices and methods of use thereof
CN101668544B (zh) 2006-12-26 2013-04-24 株式会社新日本科学 经鼻投用制剂
GB0705159D0 (en) * 2007-03-19 2007-04-25 Prosonix Ltd Process for making crystals
GB0711680D0 (en) 2007-06-18 2007-07-25 Prosonix Ltd Process
JP2010111592A (ja) * 2008-11-04 2010-05-20 Aska Pharmaceutical Co Ltd プロピオン酸フルチカゾンを含む局所投与剤
GB0900080D0 (en) * 2009-01-06 2009-02-11 Prosonix Ltd An apparatus and process for producing crystals
DE102009008478A1 (de) * 2009-02-11 2010-08-19 PHAST Gesellschaft für pharmazeutische Qualitätsstandards mbH Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel in Mikroreaktoren
EP2429495A4 (en) 2009-05-15 2014-01-22 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd INTRANASAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ENHANCED PHARMACOKINETICS
WO2011013003A2 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal granisetron and nasal applicator
BR112012011336A2 (pt) 2009-10-22 2018-10-16 Api Genesis Llc Composições compreendendo flavonoides, seu método de preparação, adesivo para aplicação de flavonoide, métodos de produção de flavonoide hidratado,métodos de preparação de formulação tópica, e uso de flavonoide
CN102883798B (zh) 2010-03-22 2016-02-24 英斯迪罗有限公司 用于制备微粒和纳米粒的方法和设备
CN101862633B (zh) * 2010-07-10 2012-07-11 浙江卫信生物药业有限公司 全自动无菌恒温连续流体制剂超声波匀化处理装置
EP2658811B1 (en) 2010-12-30 2019-06-12 Yava Technologies Inc. Method of production for transition metal compound particles
EP2500072A1 (en) * 2011-03-15 2012-09-19 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel process of residual solvent removal
EP2847207B1 (en) * 2012-05-08 2019-03-27 Nicox Ophthalmics, Inc. Fluticasone propionate nanocrystals
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
DE102012221219B4 (de) * 2012-11-20 2014-05-28 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Vergrößerung der Partikelgröße kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel
US9815865B2 (en) 2013-01-07 2017-11-14 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
US9452930B2 (en) * 2013-11-04 2016-09-27 New Jersey Institute Of Technology System and method for continuous polymer coating of particles
CN103977593B (zh) * 2014-05-19 2017-01-04 中国工程物理研究院化工材料研究所 制备纳米共晶含能材料的方法及装置
CN105012237B (zh) * 2015-08-10 2018-09-11 重庆华邦制药有限公司 糠酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
CN109012260B (zh) * 2018-09-06 2020-10-02 董旭 一种便于配比的麻醉药物混合器
WO2020205539A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Vizuri Health Sciences Consumer Healthcare, Inc. Compositions and methods for the prevention and treatment of radiation dermatitis, eczema, burns, wounds and certain cancers

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL67349C (ko) * 1946-01-16
DE1262240B (de) 1964-11-14 1968-03-07 Helmut Pelzer Dipl Chem Dr Verfahren zur Herstellung feinster Teilchen kristallisierbarer Verbindungen
DE2504347C3 (de) * 1975-02-03 1978-10-05 Dso, Pharmachim, Sofia Verfahren zur Herstellung von reinem Tetracyclinhydrochlorid
US3979269A (en) 1975-02-25 1976-09-07 DSO "Pharmachim Method for obtaining tetracyclinehydrochloride
KR0132576B1 (ko) * 1988-10-05 1998-04-17 로렌스 티. 웰츠 항-용매 내로의 침전을 통한 미분 고형물 결정 분말의 제조 방법
JPH02164712A (ja) 1988-12-17 1990-06-25 Tosoh Corp 重炭酸ナトリウムの製造方法
GB9005275D0 (en) 1990-03-09 1990-05-02 Atomic Energy Authority Uk Crystallization monitor
JPH0497908A (ja) 1990-08-10 1992-03-30 Lion Corp ゼオライトの製造方法
WO1994008599A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 The Regents Of The University Of Colorado Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
GB9307225D0 (en) 1993-04-03 1993-05-26 Atomic Energy Authority Uk Processing vessel
US5471001A (en) * 1994-12-15 1995-11-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Crystallization of adipic acid
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
US5905003A (en) 1995-06-26 1999-05-18 Energy Conversion Devices, Inc. Beta to gamma phase cycleable electrochemically active nickel hydroxide material
GB9624615D0 (en) 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Chrystallisation process
EP0975609B1 (en) * 1997-02-05 2010-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent
GB9826175D0 (en) 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826242D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
ES2251965T3 (es) 1999-01-29 2006-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Aparato y procedimiento de cristalizacion por ultrasonidos con chorros en colision.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190107165A (ko) * 2011-07-08 2019-09-18 화이자 리미티드 플루티카손 프로피오네이트 형태 1의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
HK1038709A1 (zh) 2002-03-28
NO20013039D0 (no) 2001-06-19
WO2000038811A1 (en) 2000-07-06
CA2356897A1 (en) 2000-07-06
IL143811A (en) 2005-06-19
AU759880B2 (en) 2003-05-01
JP2002533205A (ja) 2002-10-08
BR9916587A (pt) 2001-09-25
CN1335787A (zh) 2002-02-13
HUP0104855A3 (en) 2005-12-28
CZ20012331A3 (cs) 2002-03-13
NO20013039L (no) 2001-08-22
US6482438B1 (en) 2002-11-19
NZ512400A (en) 2003-02-28
HUP0104855A2 (hu) 2002-04-29
JP3588050B2 (ja) 2004-11-10
PL349345A1 (en) 2002-07-15
IL143811A0 (en) 2002-04-21
AU1877100A (en) 2000-07-31
TR200101845T2 (tr) 2001-10-22
EP1144065A1 (en) 2001-10-17
ZA200105070B (en) 2002-09-20
GB9828721D0 (en) 1999-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010099933A (ko) 결정 입자 제조 장치 및 방법
JP4408700B2 (ja) 結晶粒子を調製するための装置および方法
JP4700247B2 (ja) 結晶性粒子の新規製造装置および製造法
EP1294359B1 (en) Process for preparing and harvesting crystalline particles
EP1294360B1 (en) Process for the preparation of crystalline particles for inhalation
US20040091407A1 (en) Novel process for preparing crystalline particles
PL169722B1 (pl) Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a1 [[[6-(4- fenylobutoksy)-heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu PL PL PL
MXPA01006550A (es) Aparato y proceso para preparar particulas cristalinas
AU2003202582A1 (en) Apparatus and process for preparing crystalline particles

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee