MXPA01006550A - Aparato y proceso para preparar particulas cristalinas - Google Patents

Abstract

Se proporciona, de conformidad con la presente invención, un proceso para preparar partículas cristalinas, especialmente partículas de una sustancia farmacéutica o portadora apropiada para terapia de inhalación, además de un aparato para la preparación de tales partículas.

Description

APARATO Y PROCESO PARA PREPARAR PARTÍCULAS CRISTALINAS Antecedentes de la Invención. Esta invención se refiere a un aparato novedoso para preparar partículas cristalinas, particularmente partículas de distribución de tamaño de partícula definido, especialmente partículas de substancias portadoras o terapéuticamente útiles de un tamaño apropiado para la terapia de inhalación. También se proporciona un proceso para preparar las mismas. Los procesos industriales para la producción de muchos productos, particularmente productos farmacéuticos, requieren la preparación de substancias puras de una distribución de tamaño de partícula definida. Las substancias puras se preparan frecuentemente por la precipitación a partir -de soluciones de menor pureza. Cuando la precipitación toma lugar relativamente lenta (por ejemplo, en materia de horas), se forman cristales que frecuentemente son de una forma no uniforme y de un tamaño relati amente grande. En el campo de la terapia de inhalación, se desean generalmente moléculas terapéuticas de un tamaño de partícula "apropiado para la Ref: 131144 inhalación", que es un término que se toma generalmente para indicar un diámetro aerodinámico de entre 1 y 10 µm, especialmente 1 y 5 µm, particularmente 1 y 3 µm. Las moléculas portadoras (tales como lactosa) para preparaciones terapéuticas inhaladas, se desean típicamente de un diámetro aerodinámico significativamente mayor para que no penetren en el tracto respiratorio superior al mismo grado que el ingrediente activo, y generalmente se considera apropiado un diámetro aerodinámico de 100 hasta 150 µm. Sin embargo, esta es una generalización, y para algunos propósitos puede preferirse usar un tamaño de partícula menor para el ' portador, aún uno comparable al de la sustancia terapéutica. Fuera del área inhalada, la modificación de la forma dominante y tamaño de los cristales es una herramienta valiosa para ajustar y optimizar las propiedades farmacéuticas y biológicas tales como las características de flujo, índice de disolución y biodisponibilidad. Las partículas del tamaño de partícula deseado para la terapia de inhalación, se preparan convencionalmente por molido o micronización. Estos procesos dependiendo de las condiciones precisas adoptadas, son capaces de generar distribuciones de partícula que incluyen fracciones que tienen partículas con el tamaño apropiado. El molido es apropiado para preparar partículas del tamaño mayor indicado arriba y la micronización para el tamaño más pequeño indicado arriba. Sin embargo, existe una variedad de desventajas asociadas con los procesos de molido y micronización, que incluyen que la fracción que tiene el tamaño de partícula deseado pueda ser relativamente pequeña, lo que puede generar una fracción importante de partículas que son más finas de lo deseado (que puede ser perjudicial, por ejemplo, si se afecta su biodisponibilidad) y que puedan ser generalmente considerables las pérdidas de producto (por ejemplo, a través del recubrimiento de la maquinaria) . Una propiedad adicional de los productos micronizados, es que las superficies de las partículas generadas son, generalmente, substancialmente amorfas (esto es, tienen una cristalinidad mínima) . Pueden ser indeseables cuando existe una tendencia de las regiones amorfas a convertirse en un estado cristalino más estable. Adicionalmente, los productos micronizados o molidos puede ser más susceptibles a absorber humedad que los productos cristalinos. Los procesos de micronización y molido también sufren de las desventajas de ser relativamente intensivos en energía y de requerir recipientes y otras medidas para evitar el riesgo de explosión de polvos. La precipitación rápida (por ejemplo, por dilución de una solución con un anti-solvente) puede dar lugar a partículas cristalinas que p'ueden ser de un tamaño apropiado, sin embargo, esta técnica es notoriamente difícil de controlar y no se le ha encontrado una aceptación muy difundida en la industria farmacéutica, particularmente en relación a los productos de inhalación. El uso de radiación ultrasónica para incrementar la efectividad de la cristalización en la purificación de sustancias orgánicas, se describe en Yurhevich, y colaboradores (1972), Primen. Ul'trazvuka Met. Protsessakh, Mosk, Inst. Stali Splavov 67, 103-106. Se ha inventado ahora un proceso y aparato novedoso para preparar partículas que superan o alivian substancialmente una o más de las desventajas arriba mencionadas.

Descripción de la Invención. De esta manera, de conformidad con un primer aspecto de la invención, se proporciona un proceso para preparar partículas cristalinas de una sustancia que comprende mezclar, en una celda de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica, una solución de flujo de la sustancia en un solvente líquido con un flujo de antisolvente líquido para la sustancias, y recolectar las partículas cristalinas resultantes generadas. Una ventaja particular del proceso, es que este es capaz de operar continuamente (sujeto a un suministro adecuado de solución y anti-solvente) aún si, para una aplicación particular, se desea correr solo por un tiempo relativamente corto. También, ya que el proceso es un proceso esencialmente "húmedo", reduce significativamente los riesgos asociados con la materia particulada seca . Una característica del proceso es que en un estado estable, la concentración de la sustancia disuelta en la cámara mezcladora de la celda de flujo, se mantiene aproximadamente constante, ya que la sustancia precipitada se reemplaza por el flujo de entrada de una solución adicional. Esto permite que el proceso opere continuamente y sea reproducible. Se ha encontrado que el proceso de conformidad con la invención es capaz de ser muy eficiente y económico con rendimientos de producto de hasta 95-98% . De conformidad con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un aparato para preparar partículas cristalinas de una sustancia que comprende (i) un primer depósito de la sustancia disuelta en un solvente líquido; (ii) un segundo depósito de un anti-solvente líquido para la sustancia; (iii) una cámara de mezclado que tiene un primero y segundo puertos de entrada y un puerto de salida; (iv) medios para entregar los contenidos del primero y segundo depósitos a la cámara de mezclado por medio del primero y segundo puertos de entrada, respectivamente, a un índice de flujo controlado independiente; (v) una fuente de radiación ultrasónica localizada en la vecindad de la primera entrada; y (vi) medios para colectar las partículas cristalinas suspendidas en el líquido descargado de la cámara de mezclado en el puerto de salida. De conformidad tanto con el primero y segundo aspectos de la invención, preferiblemente el antisolvente líquido es miscible con el solvente líquido . Preferiblemente, el aparato comprende además medios para mezclar los líquidos entregados en la cámara mezcladora, por medio de la primera y segunda entradas. El medio preferido es un agitador. Más preferiblemente, los medios de mezclado deberán ser no trituradores, por ejemplo un agitador magnético no triturador o un agitador superior (particularmente un agitador magnético no triturador) . De manera deseable, la velocidad de agitación deberá colocarse a un nivel que proporcione un mezclado eficiente en la cámara de mezclado, pero sin inducir efectos de vórtice. Los efectos de vórtice son indeseables ya que estos tienen una tendencia a romper la cavitación causada por la fuente de radiación ultrasónica. Adicionalmente se puede causar una reducción en tamaño de partícula a través de los procesos de líquidos similares a la micronización. De manera deseable, los medios para entregar los contenidos del primero y segundo depósitos a la cámara de mezclado por medio del primero y segundo puertos de entrada, respectivamente, a un índice de flujo independiente controlado, comprenden una o más bombas. Preferiblemente, se proporciona una bomba para cada uno de los primero y segundo depósitos. Está disponible un rango de bombas y puede ser apropiado para el aparato de conformidad con la invención. La bomba puede, por ejemplo, ser una bomba peristáltica. Se prefieren las bombas que esencialmente no son de pulso. Los contenidos del primero y segundo depósitos puede entregarse a la cámara mezcladora a un rango de índices de flujo que pueden seleccionarse y optimizarse de conformidad con la naturaleza de la sustancia, el solvente, el anti-solvente y la potencia y frecuencia de la fuente de radiación ultrasónica. La solubilidad de la sustancia en el solvente con relación al anti-solvente, es una variable particularmente importante. Entre menor sea esta relación, menor puede ser el índice de flujo del anti-solvente en relación a la solución de sustancia/solvente. De manera usual, el índice de flujo del anti-solvente excede el de la solución solvente, el exceso" típicamente es de > 2:1, por ejemplo hasta 10:1. Típicamente, los índices de flujo están en el rango de 0.5-100 ml/minuto, especialmente 0.5-50 ml/minuto. índices de flujo mayores de anti-solvente tienen una tendencia a resultar en partículas cristalinas de tamaño medio más pequeño. ^Preferiblemente, el puerto de salida del aparato se coloca arriba de los puertos de entrada en la cámara de mezclado de tal manera que el líquido en la cámara de mezclado fluye desde el punto más bajo hasta el punto más alto en la cámara antes de salir. Esta colocación optimiza el mezclado y permite un balance rápido de estos índices de flujo de entrada y flujo de salida. Preferiblemente, la cámara de mezclado es substancialmente circular en la sección y el primero y segundo puertos de entrada se colocan diametralmente opuestos uno del otro y a la misma altura en relación a la base de la cámara de mezclado. No obstante, puede concebirse para orientar los dos puertos de entrada de una manera desplazada con objeto de dar algún movimiento circular a los líquidos de flujo de entrada, no obstante que esto no es generalmente preferido. La posición del puerto de salida en relación a los puertos de entrada, se considera que tiene una influencia en el tamaño de las partículas cristalinas generadas. Sin limitarse por la teoría, ~ se considera que a mayor distancia entre los puertos de entrada y el puerto de salida, mayor el tiempo de residencia promedio de las partículas en la celda de flujo, teniendo un mayor tamaño las partículas cristalinas para madurar y por lo tanto un tamaño de partícula medio más grande. Sin embargo, se apreciará que el tamaño de partícula medio se somete a varias otras influencias. Preferiblemente, el puerto de salida se localiza aproximadamente a la mitad del camino del lado de la cámara de mezclado. En una modalidad particular de la invención, el aparato de conformidad con la invención se proporciona con un número de puntos de salida opcionales a diferentes alturas en relación al puerto de entrada. Las fracciones de diferentes tamaños de partícula pueden entonces "taparse" de los diferentes puertos de salida.

La cámara de mezclado puede elaborarse a partir de un rango de materiales convencionales, sin embargo, estos preferiblemente se seleccionan para no ser reactivos con la sustancia, el solvente o el anti-solvente. La cámara de mezclado puede tener cualquier tamaño apropiado, ya sea de un tamaño apropiado para una preparación en escala de banco, preparación a escala de piloto industrial o escala de manufactura industrial. Los rendimientos totales de la sustancia están en función de la sustancia, la concentración y los índices de flujo. Sin embargo, para los propósitos de ilustración, se alcanzan rendimientos totales de ciertas sustancias como sigue: Xinafoato de salmeterol: Concentración, 0.17 g/ml. índice de flujo 20 ml/minuto. Salida: 204 g/hora, 4.9 kg/24 horas. Propionato de fluticasona: Concentración, 0.07 g/ml. índice de flujo- 30 ml/minuto. Salida: 126 g/hora, 3.0 kg/24 horas. Xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona en combinación: Concentración, 0.07 g/ml. índice de flujo 20 ml/minuto. Salida: 84 g/hora, 2.0 kg/24 horas.

Clorhidrato de naratript ano : Concentración, 0.025 g/ml. índice de flujo 30 ml/minuto. Salida: 45 g/hora, 1.1 kg/24 horas. 2, 6-diamino-3- (2, 3, 5-triclorofenil) pirazina: Concentración, 0.07 g/ml. índice de flujo 33 ml/minuto. Salida 138.6 g/hora, 3.33 kg/24 horas. Las partículas suspendidas en el liquido que se descargan de la cámara de mezclado en el puerto de salida pueden colectarse por medio de una variedad' de técnicas de captura de partículas convencionales, por ejemplo, filtración o centrif gación. El medio preferido es el medio de filtración; se conoce por personas hábiles en el arte un amplio rango de filtros apropiados. Los ejemplos de filtros incluyen sinterizados (por ejemplo, sinterizados de vidrio), filtros de fibra (por ejemplo filtros de papel y nitrocelulosa) y filtros de membrana. Se ha encontrado que un dispositivo de filtración particularmente ventajoso involucra el uso de un microfiltro de fibra de vidrio intercalado entre dos filtros de papel Whatman (por ejemplo, filtros Whatman 54) . El tamaño de partícula del filtro, apropiadamente será para el producto colectado. Es posible modificar la distribución de las partículas en el terminado fino, seleccionando un tamaño de filtro que permita a las partículas finas pasar a través del filtro. Con objeto de reducir la incidencia indeseable de "formación de cavidades" entre las partículas durante su endurecimiento, se ha encontrado que es preferible descargar cualquier solvente residual por un lavado a fondo de la torta filtro con un anti-solvente para la sustancia. Preferiblemente, el antí-solvente será el mismo anti-solvente que se usa' en el proceso principal. El filtro puede proporcionarse con una facilidad de secado, tal como por vacío y/o calor. Con objeto de facilitar el secado especialmente cuando el anti-solvente es relativamente no volátil (tal como agua), se ha encontrado que es ventajoso desplazar el anti-solvente con un antisolvente más volátil. El desplazamiento puede realizarse colocando en capas el segundo anti-solvente en la parte superior de la torta filtro. Para muchas sustancias, y particularmente para el xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona, cuando el primer anti-solvente es agua, se ha encontrado que el despl zamiento del agua con diisopropileter (IPE) es particularmente satisfactorio,, ya que puede removerse por vacío aproximadamente el 80 %_ del diisopropileter , y el • restante 20% por calor a 40°C. Alternativamente, las partículas de sustancia cristalina pueden coleet~arse en un lecho de filtro fluidizado y el secado se realiza con un gas inerte tibio tal como gas de nitrógeno. Alternativamente, en un sistema donde la cristalización de la sustancia fuera de la solución es esencialmente completa, el flujo de salida de la cámara de mezclado puede alimentarse a una instalación de secado por atomizado, de tal manera que la mezcla solvente/anti-solvente se vaporiza y las partículas se colectan secas. .Generalmente, antes de usar, puede ser deseable tamizar y secar el producto suavemente a través de un sistema de tamizado para remover los agregados suaves sin efectuar una reducción de tamaño de las partículas primarias. Las frecuencias de ultrasonido de arriba de alrededor de 20 kHz son generalmente las apropiadas; frecuencias en el rango de 20-25 kHz son particularmente apropiadas, especialmente 22 kHz. Frecuencias menores que éstas, generalmente se evitan ya que caen dentro de un rango audible al oído humano. Debido a la geometría dada de la cámara de mezclado, ciertas frecuencias pueden ser propensas a la cancelación. Generalmente, este fenómeno puede evitarse por un ajuste modesto de la frecuencia de la sonda. Una potencia de ultrasonido en el rango de 5-5000 W puede ser apropiado (no obstante que no hay conciencia de ningún límite superior teórico); en general, se obtienen partículas más pequeñas usando una potencia mayor. La fuente de radiación ultrasónica se localiza lo suficientemente cercana al primer puerto de entrada de tal manera que auxilia eficientemente en la inducción de la precipitación de partículas de la sustancia causando la cavitación en los líquidos mezclados. Preferiblemente, la fuente se localiza justo arriba del primer puerto de entrada. La fuente preferiblemente incluye una sonda de ultrasonido (o tal vez más de una sonda) . Sin embargo, pueden también contemplarse geometrías de envoltura, por ejemplo, en donde los convertidores de ultrasonido transmiten radiación ultrasónica a través de los conductos. En una de tales colocaciones contempladas, los contenidos del primero y segundo depósitos se entregan a una intersección en forma de "Y" a través de brazos de entrada y se colocan uno o más convertidores de ultrasonido en la parte exterior del brazo de salida. La fuente de radiación ultrasónica puede incluirse en una cubierta protectora (por ejemplo, una hecha de vidrio) que contiene un fluido que transmite la radiación sonora (por ejemplo, silicona o aceite de olivo) . Como un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para preparar partículas cristalinas de una sustancia usando un aparato de conformidad con la invención, que comprende: (i) entregar los contenidos del primero y segundo depósitos a la cámara de mezclado por medio del primero y segundos puertos de entrada, respectivamente, en un índice de flujo controlado independiente; (ii) suministrar radiación ultrasónica en la vecindad de la primera entrada; y (iii) colectar las partículas cristalinas suspendidas en el líquido descargado de la cámara de mezclado en el puerto de salida. El proceso es particularmente apropiado para preparar partículas de sustancias que son sustancias farmacéuticas o portadoras apropiadas para la terapia de inhalación.

Ejemplos de sustancias farmacéuticas apropiadas para la terapia de inhalación incluyen analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina , ergotamina, fentanil o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo, diltiazem; ant i-alérgicos , por ejemplo, cromogl icato , cetotifen o nedocromil; anti-infecciosos, por ejemplo cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tet raciclinas y pentamidina; antihistaminas, por ejemplo, metapiri leño ; anti-inflamatorios, por ejemplo beclometasona, fluticasona, flunisolida, budesonida, rofleponida, mometasona (por ejemplo como el furoato) o t riamcinolona (por ejemplo como la acetonida); antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatadores, por ejemplo, albuterol, salmeterol, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol (por ejemplo como el fumarato), isoprenal ina , metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol o ( - ) -4 -amino-3 , 5-dicloro-a- [ [ [ 6- [ 2 ( 2-piridinil ) etoxi] hexil] metil] encenmetanol ; diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo, ipratropio (por ejemplo como el bromuro), tiotropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; proteínas terapéuticas y péptidos, por ejemplo insulina o glucagon; y sales, esteres y solvatos de cualesquiera de los anteriores. Otros ejemplos incluyen 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi) propil] sulfonil] etil] amino] etil-2 (3H) -benzot iazolona y butixicort y sales, esteres y solvatos de los mismos. Los ejemplos de otras sustancias farmacéuticas para las cuales el proceso de conformidad con la invención es útil, incluyen compuestos que se administran oralmente, tales como ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino) -3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenilj-propiónico, 2,6-diamino-3- (2,3, 5-triclorofenil)pirazina y naratriptano (por ejemplo como clorhidrato) . Las sustancias farmacéuticas como se describen arriba incluyen moléculas asimétricas que pueden existir como mezclas de isómeros ópticos (por ejemplo como racematos) o como enantiómeros simples purificados .

Las sustancias farmacéuticas de particular interés, incluyen fluticasona, beclometasona, salmeterol, salbutamol o un éster, sal o solvato de los mismos. La sustancia de mayor interés es el xinafoato de salmeterol (incluyendo el racemato o los enantiómeros r- ó s- purificados) . El propionáto de fluticasona también es de particular interés . Los ejemplos de sustancias portadoras incluyen lactosa. Los líquidos solvente y anti-solvente pueden seleccionarse para ser apropiados a la sustancia. Preferiblemente, estos son fácilmente miscibles en las proporciones empleadas. Las combinaciones apropiadas de solvente/anti-solvente incluyen acetona/agua, etanol/IPA, metanol/IPA, metanol/agua, DMF/agua, DMAc/agua, DMSO/agua y pares recíprocos. El metanol/IPE también es un par apropiado . Son también solventes o ant i-solventes potenciales el 1 , 1 , 12-tet rafluoroetano (HFA134a) y el 1 , 1 , 12 , 3 , 3 , 3-heptafluoro-n-propano (HFA227) que pueden estar en un par, por ejemplo, con etanol. Sin embargo, el uso de estos gases en forma licuada, requiere del uso de un equipo enfriador o presurizador . Para la generación de partículas pequeñas por el proceso de conformidad con la invención, se prefiere que la diferencia entre las propiedades de disolución del solvente y anti-solvente sea lo más grande posible. Por razones de eficiencia industrial (particularmente con objeto de reducir los volúmenes de rendimiento total del líquido) se prefiere el uso de concentraciones de sustancia en el solvente que sean tan altas como sea posible. No obstante, las soluciones serán estables y no propensas a la cristalización antes de descargarse en la celda de flujo continuo. Con este final en mente, se prefiere usar la solución de la sustancia en el solvente a temperatura elevada. También puede preferirse enfriar el anti-solvente.

Con objeto de prevenir la precipitación prematura de la sustancia disuelta en las líneas, se deseará generalmente cebar el aparato para un primer bombeo con el solvente. Es preferible cebar el aparato bombeando con solvente caliente, particularmente cuando la sustancia disuelta se acerca al límite de su solubilidad.

Cuando la sustancia es propionato de fluticasona, se prefiere que el solvente sea acetona y el anti-solvente sea agua. Cuando la sustancia es xinafoato de salmeterol, se prefiere que el solvente sea metanol o acetona (más preferiblemente metanol) y el anti-solvente sea agua o IMS '(más preferiblemente agua) . Cuando la sustancia es sulfato de salbutamol, se prefiere que el solvente sea agua y el antisolvente sea IMS. Cuando la sustancia es dipropionato de beclometasona, se prefiere que el solvente sea IMS y el anti-solvente sea agua. Cuando la sustancia es lactosa, se prefiere que el solvente sea agua y el anti-solvente sea etanol . -Cuando la sustancia es budesonida, se prefiere que el solvente sea IMS y el anti-solvente sea agua . Cuando la sustancia es fumarato de formoterol o sulfato de terbutalina, se prefiere que el solvente sea metanol o acetona y el anti-solvente sea agua o IMS .

Cuando la sustancia es 2 , 6-diamino-3- ( 2 , 3 , 5-triclorofenil ) pirazina , se prefiere que el solvente sea metanol y el antisolvente sea agua. Cuando la sustancia es ácido 2 ( S ) - ( 2-benzoi 1-feni lamino) -3- {4- [2- ( 5-met il-2-fenil-oxazo 1-4 -il ) etoxi ] -fenil } -propiónico, se prefiere que el solvente sea acetona y el anti-solvente sea agua. Cuando la sustancia es clorhidrato de naratriptano , se prefiere que el solvente sea metanol y el anti-solvente sea IPE. Se ha encontrado que el método de conformidad con la invención es apropiado para producir poblaciones de mezclas cuando la sustancia es una mezcla de sustancias. Cuando la sustancia es una mezcla, el método tiene ventajas particulares ya que es capaz de producir mezclas de partículas cristalinas de una muy alta homogeneidad sin la necesidad de cualquier paso de mezclado. Cuando la sustancia es una mezcla, el solvente y el anti-solvente son apropiados para todos los componentes de la mezcla. Las diferentes solubilidades en la mezcla recristalizada tienden a resultar en las proporciones de salida de la mezcla que difieren de las proporciones iniciales en solución en el solvente y pueden ser necesarias para ajustar apropiadamente las proporciones de entrada para realizar las proporciones de salida deseadas. El método de conformidad con la invención es particularmente apropiado para producir mezclas de partículas cristalinas de salmeterol y fluticasona o sales y esteres de los mismos, por ejemplo, xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona. El solvente preferido es acetona. El anti-solvente preferido es agua. La recristalización a partir de acetona usando agua como anti-sol ente, tiende a causar un incremento en el índice de xinafoato de salmeterol para propionato de fluticasona en relación a su proporción en solución en acetona. El método también se espera que sea apropiado para producir mezclas de partículas cristalinas de formoterol y budesonida o sales y esteres de los mismos, por ejemplo, fumarato de formoterol y budesonida. Como un aspecto adicional de la invención, se proporciona una población de partículas que se obtienen por un proceso de conformidad con la invención . Como un aspecto específico de la invención, además elaborado en el Ejemplo 8, se proporcionan partículas cristalinas de 2 , 6-diamino-3- ( 2 , 3 , 5-triclorofenil ) pirazina que tienen una forma dominante de cristal en la forma de agujas como se obtiene por el proceso de conformidad con la invención . Pueden obtenerse partículas de sustancias farmacéuticas o portadoras que son apropiadas para usarse en una composición farmacéutica para terapia de inhalación, tales como composición en polvo seco (que contiene el medicamento puro, o el medicamento mezclado con un portador tal como lactosa) o una formulación de líquido presurizado (por ejemplo, una formulación que comprende un propelente de hidrofluoroalcano tal como HFA134a o HFA227) . Las formulaciones de líquido presurizado apropiadas para inhaladores de dosis medida, se contienen en recipientes, típicamente recipientes de aluminio (que pueden tener líneas plásticas), que se proporcionan con una válvula de medición de una volumen de medición apropiado, . También se proporciona una composición farmacéutica que comprende una población de partículas preparadas de conformidad con la invención .

Las ventajas que la invención puede poseer, incluye el hecho de que el proceso puede realizarse en una manera continua sin los requerimiento para el procesamiento intermitente, aquel proceso puede escalarse con relativa facilidad y el aparato y proceso son capaces de producir distribuciones de tamaño de partícula de un índice de uniformidad muy alto. La invención se ilustra por referencia a la Figura 1 en la cual la cámara de mezclado 1 se proporciona con un primer puerto de entrada 2 conectado con el primer depósito 3 que contiene la sustancia disuelta en el solvente y el segundo puerto de entrada 4 conectado al segundo depósito 5 que contiene el anti-solvente. Las bombas 6 y 7 entregan el líquido de los depósitos 3 y 5 a la cámara de mezclado 1 a un índice controlado. Una sonda de ultrasonido 8 se localiza en la vecindad del, y justo arriba, puerto de entrada 2. cuando las bombas 6 y 7 están en operación, los líquidos de los depósitos 3 y 5 se entregan a una cámara de mezclado 1 y se mezclan con la ayuda de un agitador magnético 9. El líquido que contiene las partículas de la sustancia, generando de esta manera un flujo de salida de la cámara de mezclado por medio del puerto de salida 10 que se colecta por medio del filtro 11. En la cámara de mezclado usada en los Ejemplos 1 y 2, el diámetro fue de 5 cm, la altura fue de 12.5 cm, la altura de la salida de arriba de la base fue de 7 cm y la altura de las entradas de arriba de la base fue de 1.5 cm. Breve Descripción de los Dibujos. La Figura 1 es un ejemplo del aparato de conformidad con la invención. Las Figuras 2A-2B son las distribuciones del tamaño de partícula de la Corrida 9 del Ejemplo 1.

Las Figuras 3-6 son gráficas de efecto como se describe en el Ejemplo 1. Las Figuras 7A-7B son las distribuciones del tamaño de partícula para la Corrida 2 del Ejemplo 2. Las Figuras 8A-8B son las distribuciones de tamaño de partícula para un grupo micronizado estándar de xinafoato de salmeterol. Las Figuras 9-10 son gráficas de efecto como se describe en el Ejemplo 2. La Figura 11 son distribuciones de tamaño de partícula para xinafoato de salmeterol (grupo micronizado y Ejemplo 3 Corrida 1) .

La Figura 12 son distribuciones de tamaño de partícula para propionato de fluticasona (grupo micronizado y Ejemplo 4 Corrida 1) . La Figura 13 son distribuciones de tamaño de partícula para el 6-diamino-3- ( 2 , 3 , 5-triclorofenil ) pirazina (recristalizada en lote de tolueno y ejemplo 8 corridas 2 y 3) . La Figura 14 son distribuciones del tamaño de partícula para el clorhidrato de naratriptano ('lote micronizado y ejemplo 9 corrida 2) Abreviaturas IPA alcohol isopropílico DMAc dimetil acetamida IMS licores industriales metilados DMF dimetil formamida IPE isopropil éter DMSO dimetiisulfóxido HFA134a 1 , 1 , 1 , 2-tet rafluoroetano HFA227 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro-n-propano Ejemplos Una celda de reacción de flujo continuo con dos entradas diametralmente opuestas en la parte inferior y una salida casi a la mitad del costado del recipiente, esencialmente como se muestra en la figura 1, se usó para todos los experimentos.

Las dimensiones del recipiente fueron diámetro = 4.4 cm; altura 12 cm . La salida y entradas estaban a una altura de 6.5 cm. hubo agitación en todos los experimentos excepto en donde se indica. Excepto en donde se indica más precisamente, la agitación fue a una velocidad adecuada para mezclar eficientemente las dos corrientes de entrada . El ultrasonido se suministró a una frecuencia de 22KHz. Para el ejemplo 1, la potencia máxima de la sonda de ultrasonido fue de 50W y las tablas muestran que la potencia usada en cada experimento como un porcentaje de 50W. Para el ejemplo 2, la potencia máxima de la sonda de ultrasonido fue 6.00W y las tablas muestran la potencia usada en cada experimento como un porcentaje de 600W. Para los ejemplos restantes, la potencia máxima de la sonda de ultrasonido fue de 100W y la potencia usada fue 100W excepto en donde se indica del máximo que es menor a 100. Ejemplo 1 Distribuciones de partículas del propionato de fluticasona cristalino Procedimiento experimental La substancia activa (propionato de flucticasona FP,) (8 g) se disolvió en acetona (15 vol, 0.133 M) a temperatura elevada (50-56°C) y se dejó enfriar a temperatura ambiente (20°C) . se bombeo después una solución de FP usando una bomba peristáltica dentro de una de las entradas del fondo en la celda de reacción. Se bombeó similarmente agua por medio de otra entrada a partir del depósito de agua usando una segunda bomba . Se llevaron a cabo re-cristalizaciones de diversas mezclas de acetona y agua (al alterar los flujos de cada una) como se dicta por los parámetros establecidos en el diseño experimental. Se aseguró el mezclado eficiente de las dos corrientes con la ayuda de una barra agitadora magnética no trituradora. Antes de llevar a cabo alguna cristalización en particular, la celda se precargó con una mezcla de acetona/agua (la relación de cada una siendo la misma que las velocidades relativas de bombeo de los dos depósitos) . Al hacer esto, las concentraciones relativas del agua a la acetona permanecen constantes a través de la cristalización. La punta de la sono-sonda se coloca de manera que está justo arriba de la entrada de la solución FP. Cuando se enciende del agitador magnético, la sono-sonda y las bombas, dan lugar a un rápido comienzo de la cristalización. Una suspensión de la mezcla de cristalización sale a través del vertedero directamente a un embudo de filtro minimizando así la oportunidad de un crecimiento adicional del cristal . Usando el arranque anterior, los experimentos establecidos en el diseño experimental que se muestra abajo, se llevaron a cabo y las muestras de sólido húmedo se cosecharon y secaron in vacuo a temperatura ambiente, todas las muestras se dimensionaron usando un dimensionador de partículas de difracción láser Malver y se analizaron los resultados usando un paquete de cómputo de ajuste de modelo muí t idimencional (tal como el Desing Expert 5) . Diseño experimental Se incluyeron ultrasonido, velocidad de agitación usando el agitador magnético, flujo de la solución de acetona FP y flujo del agua como variables en el diseño experimental. Los valores apropiados máximo y mínimo para cada una de las cuatro variables se escogieron como se muestran en la tabla 1. Tabla 1 Se escogió un diseño factorial medio para modelar las cuatro variables del experimento y el paquete de software Desing Expert 5 se usó para generar el diseño. Se agregaron dos puntos centrales al diseño trayendo el número total de experimentos a 10. Se da la potencia de Infrasonido como un porcentaje del máximo (50W) .

Análisis Se analizaron las muestras usando un dimensionador de partículas de difrección láser Malvern : Instrumento Dimensionador Master X Malvern Lentes : 45 mm inverso Fourier Análisis : Código de presentación 0607 Dispersante : Iso Octano/Leci t ina 0.05% w/w Pre dispersión sonicado durante 10 segundos OOssccuurreecciimmiieennttoo: 10% a 16%. Se llevó a cabo un análisis por muestra. Usaron el tamaño mediano de partícula (D50), tamaño de partícula a 90% de finos (D90) y tamaño de partícula al 10% de finos (DIO) como respuestas para caracterizar las partículas finas, gruesas y medias . Además, se calculó un índice de uniformidad (Ul) de cuarta respuesta como una medida de la amplitud de la distribución. Resultados (a) Resultados de tamaño Se calcula el índice de uniformidad (Ul) como 100xD10/D90. La distribución del tamaño de partícula para la corrida 9 se muestra gráficamente en la figura 2. (b) Análisis de los efectos Se construyeron gráficas de efecto para mostrar la interdependencia de los pares de variables A, B, C o D, usando el Design Expert 5 y se muestran en las 3-6. A- y A+ indican respectivamente, los valores mínimo y máximo de la variable A mostrada en la tabla 1. B-/B+, C-/C+, y D-/D+ se pueden interpretar similarmente. R2 es una medida de la cercanía de ajuste; R2=l es la medida del ajuste perfecto . La figura 3 muestra el efecto de la potencia de ultrasonido o rapidez de agitación en D50; el ultrasonido tiene un efecto importante y la tasa de agitación tiene un efecto menor (R2=0.72) . La figura 4 muestra el efecto del flujo de antisolvente o potencia de ultrasonido en DIO; el ultrasonido y el flujo antisolvente tienen ambos un efecto importante (R2=0.94) . La figura 5 muestra el efecto de la potencia de ultrasonido o tasa de agitación en D90; el ultrasonido tiene un efecto importante y la tasa de agitación tiene un efecto menor (R2=0.72) . La figura 6 muestra el efecto del flujo de antisolvente y el flujo de solución solvente/medicamento en Ul; el flujo de anti-solvente tuvo un efecto mayor y el flujo de solución solvente/medicamento tuvo un efecto menor (R2=0.87) .

Ejemplo 2 Distribuciones de partículas de xinafoato de salmeterol cristalino Procedimiento experimental Debido a la baja solubilidad del xinafoato de salmeterol, y así, su propensión a cristalizar a partir de una solución en enfriamiento, se calentó un depósito que contenía solamente metanol puro hasta reflujo y se bombeó a través de un sistema usando una bomba peristáltica de manera de "calentar" las líneas y los aparatos asociados. El principio activo (xinafoato de salmeterol) (8 g) se disolvió en metanol (6 vol) a temperatura elevada (65°C) . Se bombeó después una solución de xinafoato de salmeterol (0.276 M) (a una velocidad fija de 7 ml/min) usando una bomba peristáltica dentro de una de las entradas del fondo en la celda de reacción. Se bombeó similarmente agua fría a través de otra entrada desde un depósito de agua usando una segunda bomba a las velocidades dictadas por el diseño experimental. Se llevaron a cabo re-cristalizaciones a partir de diversas mezclas de metanol y agua como lo indican los parámetros establecidos en el diseño experimental. Se asegura la mezcla eficiente de las dos corrientes con la ayuda de una barra de agitación magnética no trituradora. La velocidad del agitador se mantiene constante en todo momento. La velocidad de agitación se establece de manera tal que induce una cantidad mínima de vórtice. Antes de llevar a cabo una cristalización en particular, la celda se pre-carga con una mezcla de metanol/agua (la relación de cada uno siendo la misma que las velocidades relativas de bombeo de los dos depósitos) . Al hacer esto, las concentraciones relativas del agua al metanol permanecen constantes a lo largo de la cristalización. La punta de la sono-sonda se ajusta de manera que está justo arriba de la entrada de la solución de salmeterol. Cuando se enciende en el agitador magnético, sono-sonda, y bombas, da lugar un rápido comienzo de la cristalización. Una suspensión de la mezcla de cristalización sale por el vertedero directamente en un embudo filtro minimizando así la oportunidad de un crecimiento adicional del cristal. Usando el ajuste anterior, se llevaron a cabo los experimentos establecidos en el diseño experimental que se muestra abajo y las muestras de sólido húmedo se cosecharon y secaron in vacuo a temperatura ambiente. Todas las muestras se dimensionaron usando el dimensionador de partículas de difracción láser Malvern y los resultados analizados usando un paquete de cómputo de ajuste de modelo multidimencional (tal como el Design Expert 5) . Diseño experimental Se incluyeron el ultrasonido y el flujo de agua como variables en el diseño experimental. Los valores apropiados máximos y mínimos para cada una de las dos variables se escogieron como se muestra en la tabla 3. Tabla 3 Se escogió un diseño medio factorial para modelar el experimento de dos variables y el paquete de software Design Expert 5 se usó para generar el diseño. La potencia de ultrasonido se da como un porcentaje del máximo (600W) . Análisis Se analizaron las muestras usando un dimensionador de partículas de difracción láser Malvern: Instrumento : Dimensionador Master X Malvern Lentes : Fourier inverso de 300mm Análisis : Código de presentación 30GE Dispersante : Isoctano/Leci t ina 0.05% w/w Pre dispersión: sonicado durante 1 minuto Oscurecimiento: 10% a 20% . Se llevó a cabo un análisis por muestra. Se usaron el tamaño mediano de partícula (D50), el tamaño de partícula a 90% de finos (D90) y el tamaño de partícula al 10% de finos (DIO) como respuestas para caracterizar las partículas finas, gruesas y medias. Además, se calculó un índice de uniformidad de cuarta respuesta (Ul) como una medida de la amplitud de la distribución. Resultados (a) Resultados de tamaño Tabla 4 El índice de uniformidad (Ul) se calcula como 100xD10/D90. La distribución del tamaño de partícula para la corrida 2 se muestra gráficamente en la figura 7. La distribución de un lote micronizado estándar de xinafoato de salmeterol, se muestra para comparación en la figura 8. (b) Análisis de los efectos Se construyeron gráficas de efecto para mostar la interdependencia de los pares de variables A y B usando el Design Expert 5 y se muestran en las figuras 9-10. La figura 9 muestra el efecto del flujo de antisolvente agua en D50 ("p.s mediana"); y el flujo de ant i solvente agua tiene un efecto importante . La figura 10 muestra el efecto de la potencia de ultrasonido en D50; la potencia de ultrasonido tiene un efecto menor. Ejemplo 3 Distribuciones de partículas de xinafoato de salmeterol cristalino. Se prepararon las distribuciones de partícula del xinafoato de salmeterol esencialmente como se describió arriba para el ejemplo 2, excepto de que se disolvió el xinafoato de salmeterol (8 g) en 6.25 vol de metanol y los flujos de agua en metanol usados fueron de 20 y 80 ml/min respectivamente. Las partículas se recolectaron en un filtro formado de un microfiltro de fibra de vidrio intercalado entre dos filtros Whatman 54.

Después de la recolección de la torta del filtro se lavó con agua (3x3 vol) después IPE (3x3 vol), se secó a 40°C bajo vacío y se tamizó a través de una malla de 250 µm para romper los agregados suaves. Rendimiento = 96% (comparativo 85-90% típico de un proceso de micronización, dependiendo de la escala) . El análisis fue para el ejemplo 2 excepto de que la pre-dispersión fue por agitación en lugar de sonicación. Se muestran los resultados (junto con una comparación con un lote típico micronizado) en la tabla 5 y la figura 11. Tabla 5 El contenido amorfo del material del ejemplo 3 corrida 1, estuvo debajo del nivel de detección por difracción por polvos de rayos X. El contenido amorfo del material del lote de micronización se estimó a 20-40%. Ejemplo 4 Distribuciones de partículas del propionato de fluticasona cristalino. Las distribuciones de partícula del propionato de fluticasona se prepararon esencialmente como se describen arriba para el ejemplo 1 con flujos como se muestran en la tabla 4. Se recolectaron las partículas en un filtro formado a partir de un microfiltro de fibra de vidrio intercalado entre dos filtros Whatman 54.

Después de la recolección, se lavó la torta del filtro con agua (3x3 vol), se secó a 40°C bajo vacío y se tamizó a través de una malla 250 µm para romper los agregados suaves. Rendimiento = >95% (estimado) (comparación 90-95% típico de un proceso de micronización dependiendo de la escala) . El análisis fue como en el ejemplo 2, excepto que la predispersión fue al agitar en lugar de sonicación. Los resultados (junto con una comparación con un lote típico micronizado) se muestran en la tabla 6 y la figura 12. Tabla 6 El contenido amorfo del material del ejemplo 4 corridas 1-4, estuvo de bajo del nivel de detección por difracción con polvo de rayos X. El contenido amorfo del material del lote de micronización se estimó a 20-40%.

La potencia de ultrasonido se da como un porcentaje del máximo (100W) . Ejemplo 5 Distribuciones de una mezcla de partículas de popionato de fluticasona cristalino y xinafoato de salmeterol cristalino Se disolvieron xinafoato se salmeterol y propionato de fluticasona (5.5 g, de una mezcla de 1:10 w/w) en acetona (15 vol) . Se usó agua como anti-solvente. Los flujos de medicamento/acetona y agua fueron de 20 ml/min y 80 ml/min respectivamente. Las partículas se recolectaron en un filtro formado de un microfiltro de fibra de vidrio intercalado entre dos filtros Whatman 54. Después de la recolección, se lavó la torta de filtro con agua (3x3 vol) después IP (3x3 vol) se secó a 40°C bajo vacío y se tamizó a través de una malla de 250 µm para romper los agregados suaves. Rendimiento = 94% la relación de xinafoato de salmeterol a propionato de fluticasona y el producto recuperado fue de 1:3 (por 1H nmy) . El análisis fue como para el ejemplo 2 excepto que la pre-dispersión fue por agitación en lugar de sonicación. Los resultados se muestran en la tabla 7.

Tabla 7 Ejemplo 8 Se puede cargar un canastillo de aluminio con partículas de (a) propionato de fluticasona o (b) xinafoato de salmeterol o preparar según la invención (por ejemplo, como se describen los ejemplos 1,4 o 2,3 respectivamente) . Se puede plegar una válvula de dosificación (Valois) y agregarse HFA134a licuado a través de la válvula. Se puede cargar un canastillo de aluminio con partículas de una mezcla de propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol preparado según la invención (por ejemplo como se describe en el ejemplo 5) . Se puede plegar una válvula dosificadora (Valois) y agregarse HFA134a licuado a través de la válvula. Ej emplo7 Una composición de polvo seco para inhalación se puede preparar por partículas de mezclado de (a) propionato de fluticasona o (b) xinafoato de salmeterol preparada según la invención (por ejemplo como se describen los ejemplos 1,4 o 2,3 respectivamente) con lactosa molida. Se puede preparar una composición de polvo seco para inhalación al mezclar partículas de una mezcla de propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol preparado según la invención (por ejemplo como se describe en el ejemplo 5) con lactosa molida. Ejemplo 8 Distribuciones de partículas para la 2,6-diamino-3- (2, 3, 5-triclorofenil) pirazina cristalina El producto del ejemplo 1 de WO 98/38174 (5 g) se disolvió en metanol (15 vol) . Se usó agua como anti-solvente. Las partículas se re colectaron en un filtro formado de un microfiltro de fibra de vidrio intercalado entre dos filtros Whatman 54. Después de la recolección se lavó la torta del filtro con agua (3x3 vol) después IP (3x3 vol) , se secó a 40°C bajo vacío y se tamizó a través de una malla de 250 µm para romper los agregados suaves. El análisis fue como para el ejemplo 2 excepto de que la pre-dispersión fue por agitación en lugar de sonicación. Los resultados se muestran en la tabla y la figura 13. El material obtenido del ejemplo 9 corridas 1 a 4, apareció bajo la microscopía de barrido por electrones como agujas apelmazadas que consistían de agregados suaves de tamaño <<4 µm. Se da una comparación con el material obtenido al recristalizar el compuesto a partir de tolueno de una forma convencional. Este material aparecía bajo el microscopio de barrido de electrones, como cristales similares a tabletas como tamaño de casi 150-500 µm . Ya que las posiciones pico en el patrón de difracción de la difracción con polvo de rayos X fue esencialmente la misma para estos dos materiales, aunque las intensidades de pico fueron diferentes, esto sugiere que se ha generado una forma dominante de cristal novedoso del mismo polimorfo generado por el proceso de conformidad con la invención. Tabla 8 Las distribuciones de partículas de la 2,6-diamino-3- (2, 3, 5-triclorofenil) pirazina cristalina, se pueden usar en la preparación de tabletas apropiadas para el tratamiento de la epilepsia o de un trastorno bipolar. Ejemplo 9 Distribuciones de partículas del clorohidrato de naratriptano cristalino Se disolvió el clorohidrato de naratriptano (5 g) en metanol caliente (40.6 vol) . Se usó IPE como anti-solvente. Se recolectaron las partículas en un filtro formado de un microfiltro de fibra de vidrio intercalado entre dos filtros Whatman 54. Después de la recolección, se lavó la torta del filtro con IPE (3x3 vol) se secó a 40°C bajo vacío y se tamizó a través de una malla de 250 µm para romper los agregados suaves. Rendimiento: 79% aproximadamente. El análisis fue como para el ejemplo 2 excepto de que la pre-dispersión fue por agitación en lugar de sonicación. Se muestran los resultados en la tabla 9 y la figura 14. Se muestra una comparación con un lote micronizado.

Tabla 9 La figura grande D90, se atribuye a una falla para romper los agregados grandes en el tamizado. La distribución de partículas del clorohidrato del naratriptano cristalino, se pueden usar en la preparación de tabletas apropiadas para el tratamiento de la migraña. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (26)

1. Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un proceso para preparar partículas cristalinas de una sustancia caracterizada porque comprende mezclar en una celda de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica, una solución de flujo de la sustancia en un solvente líquido con un flujo de anti-solvente líquido para la sustancia, y colectar las partículas cristalinas resultantes generadas.
2. 2. Un aparato para preparar partículas cristalinas de una sustancia, caracterizado porque comprende (i) un primer depósito de la sustancia disuelta en un solvente líquido; (ii) un segundo depósito de un anti-solvente líquido para la sustancia; (iii) una cámara de mezclado que tiene un primero y segundo puertos de entrada y un puerto de salida ; (iv) medios para entregar los contenidos del primero y segundo depósitos a la cámara de mezclado por medio del primero y segundo puertos de entrada, respectivamente, a un índice de flujo controlado independiente; (v) una fuente de radiación ultrasónica localizada en la vecindad de la primera entrada; y (vi) medios para colectar las partículas cristalinas suspendidas en el líquido descargado de la cámara de mezclado en el puerto de salida.
3. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anti-solvente líquido es miscible con el solvente líquido .
4. 4. El aparato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el antisolvente líquido es miscible con el solvente líquido.
5. 5. El aparato de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 4, caracterizado porque, además, comprende medios para mezclar los líquidos entregados a la cámara de mezclado por medio de las primera y segunda entradas.
6. 6. El aparato de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 5, caracterizado porque los medios de mezclado comprende un agitador.
7. 7. El aparato de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 4, caracterizado porque los medios para entregar los contenidos del primero y segundo depósitos a la cámara de mezclado por medio del primero y segundo puertos de entrada, respectivamente, a un índice de flujo controlado independiente que comprende una o más bombas.
8. 8. El aparato de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 4, caracterizado porque el puerto de salida se coloca arriba de los puertos de entrada en la cámara de mezclado de tal manera que el líquido en la cámara de mezclado fluye desde el punto más bajo hasta el punto más alto en la cámara antes de salir.
9. 9. El aparato de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 4, caracterizado porque la cámara de mezclado es substancialmente circular en la sección, y el primero y segundo puertos de entrada se colocan diametralmente opuestos uno del otro y a la misma altura en relación a la base de la cámara de mezclado.
10. 10. El aparato de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 4, caracterizado porque los medios para colectar las partículas suspendidas en el líquido descargado de la cámara de mezclado en el puerto de salida comprende un filtro.
11. 11. El procesó de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 3, que usa el aparato de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 4, caracterizado porque comprende (i) entregar los contenidos del primero y segundo depósitos para la cámara de mezclado por medio de los primero y segundo puertos de entrada, respectivamente, a un índice de flujo controlado independiente; (ii) suministrar radiación ultrasónica en la vecindad de la primera entrada; y (iii) colectar las partículas cristalinas suspendidas en el líquido descargado de la cámara de mezclado en el puerto de salida.
12. 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la sustancia es una sustancia farmacéutica o portadora apropiada para la terapia de inhalación.
13. 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la sustancia es beclometasona de fluticasona, salmeterol, salbutamol o un éster, sal o solvato de los mismos .
14. 14. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la sustancia es lactosa.
15. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la sustancia es propionato de fluticasona.
16. 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la sustancia es xinafoato de salmeterol.
17. 17. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 3, 11 o 12, caracterizado porque la sustancia es una mezcla .
18. 18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la sustancia es una mezcla de propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol.
19. 19. El proceso de conformidad con la reivindicación 15 o la reivindicación 18, caracterizado porque el solvente es acetona y el anti-solvente es agua.
20. 20. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el solvente es metanol y el anti-solvente es agua.
21. 21. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la sustancia es 2 , 6-diamino-3- ( 2 , 3 , 5-triclorofenil) pirazina.
22. 22. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la sustancia es ácido 2 ( S ) - ( 2-benzoil-feni lamino ) -3-{ 4- [2- ( 5-met il-2-fenil-oxazol-4 -il ) etoxi] -fenil } -propiónico .
23. 23. ?l proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la sustancia es clorohidrato de naratriptano.
24. 24. Una población de partículas, caracterizada porque se obtiene por un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 3 u 11 hasta 23.
25. 25. Una composición farmacéutica, caracteriz-ada porque comprende una población de partículas de conformidad con la reivindicación 24.
26. 26. Partículas cristalinas de 2 , 6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina, caracterizadas porque tiene un habitat de cristal en la forma de agujas como se obtienen por un proceso de conformidad con la reivindicación 1. APARATO Y PROCESO PARA PREPARAR PARTÍCULAS CRISTALINAS Resumen de la Invención. Se proporciona, de conformidad con la presente invención, un proceso para preparar partículas cristalinas, especialmente partículas de una sustancia farmacéutica o portadora apropiada para terapia de inhalación, además de un aparato para la preparación de tales partículas.