ES2251965T3 - Aparato y procedimiento de cristalizacion por ultrasonidos con chorros en colision. - Google Patents

Aparato y procedimiento de cristalizacion por ultrasonidos con chorros en colision.

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ES2251965T3
ES2251965T3 ES00903377T ES00903377T ES2251965T3 ES 2251965 T3 ES2251965 T3 ES 2251965T3 ES 00903377 T ES00903377 T ES 00903377T ES 00903377 T ES00903377 T ES 00903377T ES 2251965 T3 ES2251965 T3 ES 2251965T3
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Abstract

Un procedimiento para la cristalización de un compuesto farmacéutico que comprende colocar una punta de una sonda de sonicación dentro de un espacio definido entre dos o más chorros de fluido colocados tal que las corrientes 5 de chorros de fluido que emergen de dichos chorros de fluido inciden en dicho espacio creando un punto de alta turbulencia en el punto de impacto de dichas corrientes de fluido, teniendo cada una de dichas corrientes de fluido suficiente velocidad lineal como para alcanzar el micromezclado de alta intensidad de las soluciones antes de la nucleación, proporcionando dicha sonda de sonicación energía ultrasónica en la proximidad más inmediata de dichas corrientes de fluido incidentes para efectuar la nucleación y la producción directa de cristales pequeños, teniendo al 10 menos el 95% de dichos cristales un diámetro de menos de 1 microm.

Description

Aparato y procedimiento de cristalización por ultrasonidos con chorros en colisión.
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a un aparato y a un procedimiento de cristalización para producir partículas de un tamaño submicrométrico.
Antecedentes de la invención
La producción de partículas uniformes de tamaño muy pequeño es un reto común en lo que al procesamiento de sustancias farmacéuticas se refiere. En general, las partículas más pequeñas proporcionan dos cualidades muy deseables a los productos farmacéuticos, en concreto, una biodisponibilidad mayor y una velocidad de disolución más elevada. En la patente estadounidense nº: 5.314.506, se describe un procedimiento que usa dos chorros incidentes para obtener partículas uniformes. Sin embargo, las partículas formadas usando el procedimiento de la patente estadounidense nº: 5.314.506 sólo son tan pequeñas como 3 \mum de tamaño, estando la mayoría de los cristales formados en el intervalo de 3-20 \mum.
El procedimiento general mediante el cual estas partículas pequeñas de la técnica anterior son producidas supone la utilización de dos chorros incidentes de líquido colocados en un matraz bien agitado para alcanzar un micromezclado de gran intensidad. En el punto en el que los dos chorros chocan entre sí, se da una sobresaturación de un nivel muy elevado. Como resultado de esta sobresaturación elevada, la cristalización tiene lugar de una forma extremadamente rápida dentro del pequeño volumen de mezclado en el punto de incidencia de los dos líquidos. Debido a la nucleación constante de nuevos cristales en el punto de incidencia, se produce un número muy elevado de cristales. Como resultado del gran número de cristales formados, el tamaño medio permanece pequeño, aunque no todos los cristales formados son de tamaño pequeño.
El aparato y el procedimiento novedosos de esta invención utilizan chorros incidentes para lograr un micromezclado de alta intensidad en el procedimiento de cristalización. Los antecedentes del micromezclado de alta intensidad son tratados con detalle en la patente estadounidense nº: 5.314.506.
Resumen de la invención
La presente invención pertenece a un aparato y a un procedimiento novedosos para cristalizar partículas de tamaño submicrométrico, que tienen un tamaño medio de menos de 1 \mum, y que proporcionan cristales de producto final de elevada superficie con una estabilidad y una pureza enormemente mejoradas. Las partículas puras de superficie elevada producidas mediante el procedimiento de la presente invención muestran una estructura cristalina superior en comparación con las partículas formadas mediante los procedimientos estándar de cristalización lenta más molturación que son conocidos en la técnica y que usan la misma calidad y el mismo tipo de compuestos suministrados. Estas mejoras en la estructura cristalina resultan en descensos en la velocidad de descomposición y, por lo tanto, en una mayor duración de la composición farmacéutica o del producto cristalizado. Además, el menor tamaño de los cristales farmacéuticos formados usando el aparato de la presente invención proporciona cristales que tienen una biodisponibilidad más elevada y una velocidad de disolución mayor.
Más concretamente, el aparato y el procedimiento novedosos de esta invención se refieren a la adición de una sonda de sonicación junto con los chorros incidentes para alcanzar un micromezclado de alta intensidad de fluidos con el fin de formar una composición homogénea antes del inicio de la nucleación en un procedimiento de cristalización continua.
El aparato y el procedimiento novedosos de la presente invención proporcionan una cristalización directa de partículas de tamaño submicrométrico y superficie elevada con una pureza y estabilidad altas.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 es un diagrama esquemático que muestra un sistema de producción de cristales según la presente invención que representa dos surtidores incidentes 12 y 14, un agitador 18 y una sonda de sonicación 22 colocada en un matraz 16.
La Fig. 2 es una vista transversal ampliada de la región indicada por A en la Fig. 1, que ilustra la colocación sustancialmente diametralmente opuesta de las puntas de los surtidores incidentes y la posición de la punta de la sonda de sonicación dentro del mismo plano que las puntas de los surtidores incidentes.
Descripción detallada de la invención
El procedimiento novedoso de la presente invención supone la colocación de una sonda de sonicación o un sonicador en un matraz en el que se disponen chorros de líquido para crear corrientes incidentes de chorros de fluido con el fin de lograr un micromezclado de alta intensidad de los fluidos antes de la nucleación en un procedimiento de cristalización. Se pueden usar dos o más surtidores para micromezclar dos o más fluidos, aunque es preferible usar dos surtidores para micromezclar los fluidos. Uno de los chorros de líquido es, generalmente, un disolvente saturado con producto, y el otro chorro de líquido contiene, por lo general, un antidisolvente. El micromezclado máximo se produce cuando los dos chorros incidentes se encuentran colocados sustancialmente diametralmente opuestos entre sí, i.e., a o cerca de 180º uno del otro, y ventajosamente, localizados a una distancia de 1,016 cm (0,4'') de separación entre sí.
Como se ilustra en la Fig. 1, el aparato de chorros incidentes comprende un primer surtidor 12 y un segundo surtidor 14 dispuestos sustancialmente diametralmente opuestos entre sí en un matraz 16, preferiblemente, un matraz de 1.000 ml, que es agitado por un agitador de varilla 18. El matraz 16 contiene granel o líquido 13, que, ventajosamente, es del mismo material que el que viene a través del segundo surtidor 14 (antidisolvente). El primer surtidor 12 y el segundo surtidor 14 son proporcionados con los orificios de surtidor 12a y 14a respectivamente, que están colocados a sustancialmente 180º entre sí, a una distancia de 0,016 cm (0,4'') uno del otro. Como se ilustra en la Fig. 1 y más claramente en la Fig. 2, el espacio 20 definido entre el primer y el segundo orificio de surtidor 12a y 14a define un punto de incidencia en el que el fluido procedente del primer surtidor 12 y el fluido procedente del segundo surtidor 14 inciden, y se micromezclan dentro del matraz 16.
Los líquidos que son bombeados a través del primer y el segundo surtidor 12 y 14 pueden ser de distinta composición disolvente. Un fluido puede ser una solución del compuesto farmacéutico por ser cristalizado o una combinación de disolventes (generalmente denominado "solución suministrada") y el otro fluido puede ser un disolvente o una combinación de disolventes capaz de iniciar la precipitación del compuesto desde la solución (generalmente denominado "antidisolvente"), elegidos por una propiedad de disolución relativamente baja con respecto a ese compuesto. Tales disolventes y antidisolventes pueden incluir, pero no limitarse a, agua, metanol, etanol, DMSO (dimetil sulfóxido), IPA (isopropil alcohol), DMF (dimetilformamida) o acetona.
Alternativamente, los dos fluidos usados en el procedimiento de la presente invención pueden ser ambos una solución del compuesto farmacéutico por ser cristalizado en el mismo disolvente adecuado o una combinación de disolventes, pero cada uno a una temperatura diferente, pudiéndose iniciar la nucleación / precipitación mediante una reducción instantánea de la temperatura. Se puede añadir una pequeña cantidad de un tensioactivo adecuado para los fluidos usados en el procedimiento, con el fin de paliar la aglomeración que podría ocurrir durante el procedimiento de cristalización por micromezclado. Los tensioactivos adecuados que pueden ser usados incluyen, pero no se limitan a, Tween 80, Cremophor A25, Cremophor EL, Pluronic F68, Pluronic F127, Brij 78, Klucel, Plasdone K90, Methocel E5 y PEG (PM: 20.000) y similares.
En el matraz 16, hay colocada una sonda de sonicación o un sonicador 22, preferiblemente, una sonda de sonicación de 20 kHz, que tiene una punta de sonda 24 en un extremo. Ventajosamente, la punta de sonda 24 de una sonda de sonicación 22 es sumergida en el lodo de cristalización a lo largo del procedimiento de cristalización. Para lograr una eficacia máxima, la punta de sonda 24 del sonicador 22 se encuentra ventajosamente localizada lo más próxima posible del punto de incidencia 20, como se ilustra en la Fig. 2. En función de varios parámetros de procesamiento, tales como la temperatura, la viscosidad del líquido y el porcentaje de sólidos, entre otros, la sonda 24 puede proporcionar hasta 500 vatios de potencia dentro del lodo de cristalización. La adición de energía ultrasónica en las proximidades más inmediatas de los surtidores incidentes 12 y 14 produce un tamaño medio de partícula de menos de 1 \mum.
Según la presente invención, el líquido es bombeado a través del primer y el segundo surtidor 12 y.14 a una velocidad lineal mínima de 12 m/s. El líquido está compuesto de uno o más disolventes que pueden incluir una combinación del compuesto farmacéutico, y un disolvente y un antidisolvente, o simplemente una combinación de disolventes y antidisolvente. Cuando las dos corrientes de chorros emergen y se encuentran a medio camino entre las puntas de orificio 12a y 14a, se produce un micromezclado de alta intensidad y se forma un disco de lodo de cristalización. En función de los disolventes y el compuesto farmacéutico o los compuestos farmacéuticos que se estén usando, cada una de las corrientes de chorros es ventajosamente mantenida por separado a una temperatura perteneciente al intervalo de 0 a 100ºC. Para garantizar un buen mezclado en el volumen 13, se mantiene una velocidad de agitación de >300 rpm a lo largo del procedimiento de cristalización usando un mezclador o un agitador 18, tal como una turbina Rushton u otro rodete de alta cizalladura, aunque la invención no queda limitada por el tipo de mezclador o agitador usado. Como se ilustra en la Fig. 1, el agitador 18 está colocado dentro del matraz 16, junto con el primer y el segundo surtidor 12 y 14, y el sonicador 22. El agitador 18 está ventajosamente colocado próximo al primer y al segundo surtidor 12 y 14, pero no debería interferir en el micromezclado producido en el punto de incidencia 20.
La colocación adecuada de la punta de sonda 24 del sonicador 22 dentro del punto de incidencia 20 es esencial. Comparando dos colocaciones distintas de la punta de sonda 24, se ha demostrado que colocando la punta de sonda 24 más baja que los orificios de surtidor 12a y 14a, y por lo tanto, fuera del punto de incidencia 20, se producen cristales ligeramente mayores que si se coloca la punta de sonda 24 al mismo nivel que los orificios de surtidor 12a y 14a, y por lo tanto, dentro del punto de incidencia 20. Por ejemplo, en los experimentos 44032-006-12 y 44032-006-18, referenciados en los ejemplos de abajo de la presente memoria, se colocó la punta de sonda 24 aproximadamente 2,5 cm (1 pulgada) por debajo del nivel de los orificios de surtidor 12a y 14a. Los cristales resultantes de estos lotes tenían un tamaño medio de 0,5164 \mum y 0,5178 \mum, con el 97,499% y 97,092% respectivamente de los cristales menores de 0,500 \mum. Por el contrario, en el experimento 44032-006-27, en el que la punta de sonda 24 fue colocada a la misma altura que los orificios de surtidor 12a y 14a y dentro del punto de incidencia 20, se formaron cristales con un diámetro medio de 0,5129 \mum, con el 99,987% menores de 0,5000 \mum.
Independientemente del número de surtidores usados, los orificios de surtidor deberían estar colocados para que las corrientes de fluido emitidas incidieran con una intensidad elevada. La incidencia de los fluidos es esencial para que se cree un impacto inmediato de turbulencia elevada. Por lo tanto, resulta crucial que cuando se usen dos surtidores, éstos estén colocados tal que sus orificios estén sustancialmente diametralmente opuestos uno del otro para facilitar una incidencia apropiada de los fluidos.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con el objetivo de ilustrar la presente invención y no deberían ser interpretados como una limitación del alcance o el espíritu de la presente invención. Debería entenderse que puede haber otras realizaciones que pertenezcan al espíritu y el alcance de la invención según lo definido en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1 Cristalización de (Z-3-[1-(4-clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)metileno]-dihidrofuran-2-ona
Experimento nº: 42216-195
(1) Se disolvieron 152,5 gramos del compuesto farmacéutico en 300 ml de DMSO a 65-75ºC. Se enfriaron 1.200 ml de agua (calidad OI, filtrada) a 2ºC. Se cargó tanto la solución rica como el agua en recipientes con camisa agitados. Se mantuvieron las respectivas temperaturas de los contenidos mediante calentamiento o enfriamiento de las camisas. Se hicieron circular los fluidos del procedimiento por las tuberías de alimentación para alcanzar un estado estable de las temperaturas y los caudales.
(2) Se cargaron 300 ml de agua (calidad OI, filtrada) en el recipiente de incidencia. Se mantuvo la temperatura de la camisa a 2ºC durante la cristalización.
(3) Con el agitador mecánico y la potencia de sonicación al máximo nivel, se hicieron incidir los chorros de solución y de agua a un caudal másico de 1:4. El caudal de la solución rica fue de 0,18 kg/min por una boquilla de 0,508 cm (0,020'') y el caudal del agua fue de 0,72 kg/min por una boquilla de 0,1016 cm (0,040'').
(4) Al completarse la cristalización, se filtró el producto y luego se lavó con aproximadamente 100 ml de agua (calidad OI, filtrada). Se secó al vacío la torta de masa filtrante a 70ºC hasta dejarla seca. El rendimiento es del 89,4%, excluyendo 24,19 gramos recuperados del recipiente de la solución y las tuberías de circulación.
(5) Se eliminaron los terrones del producto seco haciéndolo pasar a través de una malla de 80. Los ensayos con el API aerosizer produjeron un tamaño medio de partícula de 0,54 \mum con el 95% de las partículas por debajo de los 0,94 \mum.
Resumen de los experimentos con BMS-225969
N^{o} de experimento Tamaño medio % < 0,5000 \mum Percentil 95
42216-157-20 0,5090 \mum 99,011 0,5086 \mum
42216-158 0,5124 98,097 0,5087
42216-195 0,5376 92,224 0,9373
44032-006-12 0,5164 97,499 0,5087
44032-006-18 0,5178 97,092 0,5088
44032-006-27 0,5129 97,987 0,5087 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Cristalización de [R-(R*,R*)]-4-[2-[(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil-4-tiazolil] benzonitrilo]
Experimento nº: 42216-027
(1) Se disolvieron 50 gramos de compuesto farmacéutico en 150 ml de DSMO a 70ºC, y se pasó la solución por un filtro abrillantador. Se templaron 1.000 ml de agua (calidad OI, filtrada) hasta 20ºC. Se cargaron tanto la solución rica como el agua en recipientes con camisa agitados. Se mantuvieron las temperaturas respectivas de los contenidos mediante calentamiento o enfriamiento de las camisas. Se hicieron circular los fluidos del procedimiento por las tuberías de alimentación para alcanzar un estado estable de las temperaturas y los caudales.
(2) Se cargaron 300 ml de agua (calidad OI, filtrada) en el recipiente de incidencia. Se mantuvo la temperatura de la camisa a 2ºC durante la cristalización.
(3) Con el agitador mecánico y la potencia de sonicación al máximo nivel, se hicieron incidir los chorros de solución y de agua a un caudal másico de 1:4. El caudal de la solución fue de 0,18 kg/min por una boquilla de 0,508 cm (0,020'') y el caudal del agua fue de 0,72 kg/min por una boquilla de 0,1016 cm (0,040'').
(4) Al completarse la cristalización, se filtró el producto y luego se lavó con aproximadamente 2 litros de agua (calidad OI, filtrada). Se secó al vacío la torta de masa filtrante a 70ºC hasta dejarla seca.
(5) Se eliminaron los terrones del producto seco haciéndolo pasar por una malla de 80. Los ensayos con el API aerosizer produjeron un tamaño medio de partícula de 0,5324 \mum con el 95% de las partículas por debajo de los 0,8321 \mum.
N^{o} de experimento Tamaño medio % < 0,5000 \mum Percentil 95
42216-028-10 0,5324 \mum 91,563 0,8321 \mum

Claims (17)

1. Un procedimiento para la cristalización de un compuesto farmacéutico que comprende colocar una punta de una sonda de sonicación dentro de un espacio definido entre dos o más chorros de fluido colocados tal que las corrientes de chorros de fluido que emergen de dichos chorros de fluido inciden en dicho espacio creando un punto de alta turbulencia en el punto de impacto de dichas corrientes de fluido, teniendo cada una de dichas corrientes de fluido suficiente velocidad lineal como para alcanzar el micromezclado de alta intensidad de las soluciones antes de la nucleación, proporcionando dicha sonda de sonicación energía ultrasónica en la proximidad más inmediata de dichas corrientes de fluido incidentes para efectuar la nucleación y la producción directa de cristales pequeños, teniendo al menos el 95% de dichos cristales un diámetro de menos de 1 \mum.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que se usan dos chorros de fluido, dicho primer chorro de fluido se proporciona para transportar una primera corriente de fluido, comprendiendo dicha primera corriente de fluido una combinación de dimetil sulfóxido (DMSO) y dicho compuesto farmacéutico, dicho segundo chorro de fluido se proporciona para transportar una segunda corriente de fluido, comprendiendo dicha segunda corriente de fluido agua.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho primer y dicho segundo chorro de fluido están sustancialmente diametralmente opuestos entre sí, tal que dicha primera y segunda corriente de fluido inciden para lograr un impacto de alta intensidad.
4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que al menos una de dichas corrientes de fluido comprende un tensioactivo.
5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto farmacéutico se selecciona entre (Z)-3-[1-(4-clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)metileno]-dihidrofuran-2-ona y [R-(R*,R*)]-4-(2-[(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil-4-tiazolil]benzonitrilo].
6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que cada corriente de chorros está independientemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a 100ºC.
7. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que sustancialmente el total de dichos cristales tiene un diámetro igual a o menor de 1 \mum.
8. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho espacio definido entre dichos chorros de fluido es de 1,016 cm (0,4 pulgadas).
9. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha punta de dicha sonda de sonicación está colocada en dicho espacio en el mismo plano que dichos surtidores de fluido y en el punto en el que dichas corrientes de fluido procedentes de dichos conjuntos de chorros de fluido inciden entre sí.
10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que dicha sonda de sonicación proporciona potencia en un intervalo de entre 30 y 150 vatios.
11. Un aparato de cristalización para producir partículas de tamaño submicrométrico, que comprende:
un matraz de cristalización;
dos o más chorros incidentes de fluido;
un agitador, y
una sonda de sonicación que tiene una punta de sonda, en el que dichos chorros incidentes, dicho agitador y dicha sonda de sonicación están colocados dentro de dicho matraz de cristalización, dichos chorros incidentes están colocados sustancialmente diametralmente opuestos entre sí, y dicha sonda de sonicación está colocada próxima a dichos chorros incidentes, tal que dicha punta de sonda está colocada entre y al mismo nivel que los chorros incidentes.
12. El aparato de cristalización según la reivindicación 11, en el que dicho aparato comprende dos chorros incidentes de fluido, dicho primer chorro de fluido se proporciona para transportar una primera corriente de fluido, comprendiendo dicha primera corriente de fluido una combinación de dimetil sulfóxido (DMSO) y un compuesto farmacéutico, dicho segundo chorro de fluido está proporcionado para transportar una segunda corriente de fluido, comprendiendo dicha segunda corriente de fluido agua.
13. El aparato de cristalización según la reivindicación 12, en el que dicho primer y dicho segundo chorro de fluido están sustancialmente diametralmente opuestos entre sí, tal que dicha primera y segunda corriente de fluido inciden para alcanzar un impacto de alta intensidad.
14. El aparato de cristalización según la reivindicación 11, en el que dicho agitador proporciona una velocidad de agitación de > 300 rpm que es mantenida a lo largo del procedimiento de cristalización.
15. El aparato de cristalización según la reivindicación 11, en el que la sonda de sonicación es una sonda de 20 kHz.
16. El aparato de cristalización según la reivindicación 15, en el que dicha sonda de sonicación proporciona una potencia a dicha primera y dicha segunda corriente de fluido dentro de dicho matraz en el intervalo de 30 a 50 vatios.
17. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto farmacéutico es seleccionado entre (Z)-3-[1-(4-clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)metileno]-dihidrofuran-2-ona o [R-(R*,R*)]-4-[2-[(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil-4-tiazolil]benzonitrilo].
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