KR101329929B1 - 유체역학적 공동 결정화 장치 및 공정 - Google Patents

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Abstract

유체역학적 공동(hydrodynamic cavitation)을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 결정화 장치(crystallization device)의 핵생성 섹션(nucleating section)에서, 결정화될 화합물의 용액의 하나 이상의 스트림을 반-용매(anti-solvent)의 하나 이상의 스트림과 충돌시켜서, 일시적 공동 필드(cavitation field)를 형성하고, 이에 따라서 혼합된 유체 스트림(fluid stream)과 종자 결정(seed crystal)을 생성하는 단계와, 상승된 압력에서 혼합된 유체 스트림 및 종자 결정을 흐름의 하나 이상의 국부적인 압축부를 통과시켜서, 상기 핵생성 섹션에서 고정적 유체역학적 공동 필드를 생성하고, 이에 따라서 혼합된 유체 스트림과 추가적인 종자 결정이나 더 커진 종자 결정을 생성하는 단계와, 상기 종자 결정을 포함하는 상기 혼합된 유체 스트림을 결정화 장치의 중간 섹션(intermediate section)을 통과시키는 단계와, 상기 종자 결정을 포함하는 혼합된 유체 스트림을 하나 이상의 국부적인 흐름의 압축부를 포함하는 결정화 장치의 결정 성장 섹션(crystal growth section)을 통과시켜서, 상기 혼합된 유체 스트림에 포함된 종자 결정의 추가적인 결정화, 또는 결정 성장을 야기하는 단계를 포함한다.

Description

유체역학적 공동 결정화 장치 및 공정{HYDRODYNAMIC CAVITATION CRYSTALLIZATION DEVICE AND PROCESS}
본 발명은 유체역학적 공동(hydrodynamic cavitation)을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 결정화되는 화합물의 종류로는, 제약 화합물, 화학적 화합물, 식품 첨가 화합물뿐 아니라 산업적으로 사용되는 그 밖의 다른 임의의 화합물이 있다.
용액으로부터의 결정화는 화학, 식품 및 제약 산업에서 특히 활성 화합물과 그 중간 생성물을 생산하기 위해 사용되는 분리 및 정화 방법이다. 결정화 프로세스의 목적 중 일부는 요망 정화 레벨을 충족하는 제품을 생산하고, 또한 요망 결정 크기 및 크기 분포를 갖는 제품을 생산하는 것이다. 용액으로부터의 결정화는 배치 공정(batch process), 또는 연속 공정(continuous process)으로서 이뤄지는 것이 일반적이다. 배치 결정화의 설비 및 작업은 단순하지만, 시간과 비용의 막대한 투자를 필요로 한다. 덧붙이자면, 배치 결정화는 상기 배치 결정화 공정 동안의 안정 상태의 결여로 인한 품질 제어에 영향을 받는다. 연속 결정화는 안정 상태에서 동작하는 단일 결정화기, 또는 일련의 결정화기를 포함할 수 있다. 한편 연속 결정화는 큰 부피의 상품 타입 물질을 위해 사용되는 것이 일반적이다. 왜냐하면 연속 결 정화는 결정 크기 및 크기 분포 제어의 높은 수준을 요구하는 산업에서 사용되기에 적합한 결정을 생성하기 위한 적정한 품질 제어를 가능하게 하지 않기 때문이다.
높은 생물학적 이용도와 짧은 용해 시간은 바람직한, 또는 종종 필수적인 최종 제약 생성물의 속성이다. 그러나 작은 크기의 높은 표면적의 입자를 직접 결정화하는 것은 일반적으로 높은 과포화 분위기에서 이뤄지며, 상기 과포화 분위기는 형편없는 결정 구조 형성 때문에, 종종 낮은 순도, 높은 유약성(friability), 감소된 안정성을 갖는 물질을 초래한다. 유기 결정 격자에서의 접합력(bonding force)으로 인하여, 높은 이온성 무기질 고체에서 나타나는 비결정의 빈도보다 훨씬 더 높은 빈도로 발생하기 때문에, 과포화 물질의 “오일성분 제거(oiling out)”는 희귀한 일이 아니며, 이러한 오일은 종종 구조 없이 고형화된다. 느린 결정화는 제품의 순도를 높이고 더 안정적인 결정 구조를 생성하기 위해 사용되는 일반적인 기법이나, 이는 결정화기의 생산력을 감소시키고, 뒤따르는 높은 강도의 밀링(milling)을 요구하는 크고 낮은 표면적의 입자를 생성하는 공정이다. 오늘날 제약 화합물은, 입자 표면적을 증가시키고, 이에 따라 이들의 생물학적 이용도를 높이기 위해, 후-결정 밀링 단계를 거의 항상 필요로 한다. 그러나 높은 에너지 밀링은 단점을 갖는다. 밀링은 생산 손실, 잡음 및 먼지뿐 아니라 독성이 강한 약 화합물에 원치 않는 인적 노출을 초래할 수 있다. 또한, 밀링 동안 결정 표면 상에 가해지는 압력이 불안정한 화합물에 가역적으로 영향을 줄 수 있다. 전반적으로, 높은 표면적, 높은 화학적 순도 및 높은 안정성이라는 가장 바람직한 최종 산물의 3가지 목표는, 높은 에너지 밀링 없이 현재의 결정화 기법을 이용하여 동시에 성취될 수 있다.
하나의 표준 결정화 절차는 교반 용기에서, 결정화될 화합물의 과포화 용액을 적정한 “반-용매(anti-solvent)”와 접촉시키는 것을 포함한다. 상기 교반 용기에서, 상기 반-용매가 시딩(seeding) 단계의 보조로 결정 형성 및 성숙(aging) 단계 동안의 결정 흡수(crystal digestion)를 일으키는 1차 핵생성(primary nucleation)을 개시한다. 상기 용기에서의 혼합은 다양한 교반기를 이용하여 이뤄질 수 있으며, 공정은 배치식(batchwise)으로 이뤄진다.
직접 작은 입자를 결정화하기 위해 오늘날의 역 첨가(reverse addition) 기법이 사용될 때, 최초 결정 형성 동안의 농도 기울기(concentration gradient)가 피해질 수 없다. 왜냐하면 유입 용액이 교반 용기 내 반-용매로 도입되는 것은 결정 형성 전의 두 개의 유체의 완전한 혼합을 제공할 수 없기 때문이다. 최초의 결정 형성 시점에서 농도 기울기가 존재하고, 이에 따른 불균질한 유체 분위기가 존재하게 되는 것이 최적의 결정 구조 형성을 지연시키고, 불순물을 증가시킨다. 느린 결정화 기법이 사용되는 경우, 더욱 완전한 유체의 혼합이 결정 형성 전에 이뤄짐으로써, 결정 구조 및 순도는 개선되나, 생성되는 결정은 클 것이며, 생물학적 요구조건을 충족시키기 위해 밀링이 필요할 것이다.
또 다른 표준 결정화 절차는 결정화될 물질의 용액의 온도를 변화시키는 것(temperature variation)을 이용하여, 상기 용액을 자신의 과포화 지점까지로 올리는 것이나, 이는 큰 결정을 생성하는 느린 공정이다. 또한 이러한 절차를 이용하여 용매 기울기가 제거됨에도 불구하고, 최종 결정의 크기, 순도 및 안정도의 특성은 제어하기 어렵고, 배치(batch) 간에서 호환되지 않는다.
또 다른 표준 결정화 절차는 교반 용기에서 적정한 산, 또는 염기를 결정화될 화합물의 과포화된 용액에 접촉시키는 것을 포함한다. 그 후, 상기 과포화 용액의 pH 변경이 발생되고, 이에 따라서 1차 핵생성이 개시되며, 결국 결정이 형성된다. 대안적으로, 결정화는 반응성 결정화(reactive crystallization)에 의해서도 이뤄질 수 있다. 반응성 결정화에서, 반응제(reactive agent)가 과포화 용액으로 첨가되어, 1차 핵생성을 일으키고, 결국 결정이 형성된다. 그 밖의 다른 표준 결정화 공정과 유사하게, 반응성 결정화는 혼합 의존적(mixing dependent)이다.
또 다른 결정화 절차는 결정화 공정에서 높은 강도의 미세혼합(micromixing)을 획득하기 위해 충돌하는 제트(impinging jet)를 이용한다. 높은 강도의 미세혼합은 혼합 의존적 반응이 포함되는 종래의 기법이다. U.S. 특허 No. 5,314,456에서, 균일한 입자를 얻기 위해, 충돌하는 2개의 제트를 이용하는 방법이 기술된다. 일반적인 공정은 높은 강도의 미세혼합을 획득하기 위해 교반 플라스크 내에 위치하는 충돌하는 2개의 액체 제트를 포함한다. 상기 두 개의 제트가 서로 충돌하는 지점에서, 매우 높은 수준의 과포화가 존재한다. 이러한 높은 과포화의 결과로서, 두 개의 액체가 충돌하는 지점에서의 작은 혼합 공간에서 결정화가 매우 빠르게 발생된다. 상기 충돌하는 지점에서 새로운 결정이 상시 핵화되기 때문에, 매우 많은 수의 결정이 생성된다. 생성된 다수의 결정의 결과로서, 평균 크기가 작게 유지되지만, 형성된 모든 결정의 크기가 작은 것은 아니다.
유체역학적 공동(hydrodynamic cavitation)을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 공정에 있어서, 상기 공정은 결정화 장치(crystallization device)의 핵생성 섹션(nucleating section)에서, 결정화될 화합물의 용액의 하나 이상의 스트림을 반-용매(anti-solvent)의 하나 이상의 스트림과 충돌시켜서, 일시적 공동 필드(cavitation field)를 형성하여, 혼합된 유체 스트림(fluid stream)과 종자 결정(seed crystal)을 생성하는 단계와, 상승된 압력에서 혼합된 유체 스트림 및 종자 결정을 흐름의 하나 이상의 국부적인 압축부를 통과시켜서, 상기 핵생성 섹션에서 고정적 유체역학적 공동 필드를 생성하고, 이에 따라서 혼합된 유체 스트림과 추가적인 종자 결정이나 더 커진 종자 결정을 생성하는 단계와, 상기 종자 결정을 포함하는 상기 혼합된 유체 스트림을 결정화 장치의 중간 섹션(intermediate section)을 통과시키는 단계와, 상기 종자 결정을 포함하는 혼합된 유체 스트림을 하나 이상의 국부적인 흐름의 압축부를 포함하는 결정화 장치의 결정 성장 섹션(crystal growth section)을 통과시켜서, 상기 혼합된 유체 스트림에 포함된 종자 결정의 추가적인 결정화, 또는 결정 성장을 야기하는 단계를 포함한다.
도 1은 본 발명에 따르는 결정화 장치의 흐름도이다.
도 2는 도 1의 장치에서 사용될 수 있는 본 발명의 하나의 실시예를 따르는, 유체역학적 공동 핵생성 섹션(200)의 종방향 단면도이다.
도 3은 도 1의 장치에서 사용될 수 있는 본 발명의 하나의 실시예를 따르는, 유체역학적 공동 핵생성 섹션(300)의 종방향 단면도이다.
도 4는 도 1의 장치에서 사용될 수 있는 본 발명의 하나의 실시예를 따르는, 유체역학적 공동 핵생성 섹션(400)의 종방향 단면도이다.
도 5는 도 1의 장치에서 사용될 수 있는 본 발명의 하나의 실시예를 따르는, 유체역학적 공동 핵생성 섹션(500)의 종방향 단면도이다.
도 6은 도 1의 장치에서 사용될 수 있는 중간 섹션(602)을 갖는 본 발명의 하나의 실시예에 따르는, 결정화 장치(600)를 도시한 흐름도이다.
도 7은 도 1의 장치에서 사용될 수 있는 중간 섹션(702)을 갖는 본 발명의 하나의 실시예에 따르는, 결정화 장치(700)를 도시한 흐름도이다.
도 8은 도 1의 장치에서 사용될 수 있는 중간 섹션(802)을 갖는 본 발명의 하나의 실시예에 따르는, 결정화 장치(800)를 도시한 흐름도이다.
도 9는 도 1의 장치에서 사용될 수 있는 본 발명의 하나의 실시예에 따르는 결정 성장 섹션(900)을 도시한 단면도이다.
도 10은 도 1의 장치에서 사용될 수 있는 본 발명의 하나의 실시예에 따르는 결정 성장 섹션(1000)을 도시한 단면도이다.
도 11A~11D는 도 1의 장치에서 사용될 수 있는, 또는 도 9나 도 10의 결정 성장 섹션으로서 사용될 수 있는 결정 성장 섹션(2226a~2226d)을 각각 도시한 단면도이다.
도 12는 도 4의 핵생성 섹션과, 도 8의 중간 섹션과, 도 9의 결정 성장 섹션을 포함하는 도 1에 따르는 장치의 한 가지 예를 도시한 단면도이다.
다음의 기재에서, 명세서와 도면을 통해 나타나는 유사한 부분은 동일한 참조번호로서 표시된다.
본원 발명은 유체역학적 공동(hydrodynamic cavitation)이 용액으로부터의 물질을 결정화하기 위한 장치 및 공정을 제공한다. 도면을 참조하면, 도 1은 결정화 장치(crystallization device, 10)의 하나의 실시예의 흐름도 다이어그램이다. 상기 결정화 장치(10)는 중간 섹션(intermediate section, 12)으로 연결되는 핵생성 섹션(nucleation section, 11)을 포함하며, 상기 중간 섹션은 결정 성장 섹션(crystal growth section, 13)으로 연결되어 있다. 상기 용액이 장치(10)의 3개의 섹션의 각각에서 처리된 후, 바람직하게 결정화된 산물을 얻기 위해, 최종 산물이 격리된다.
하나의 실시예에서, 장치(10)의 핵생성 섹션(11)으로 두 개 이상의 유체를 투입시켜서 결정화 공정 중 핵생성을 일으킴으로써, 상기 결정화 공정은 이뤄진다. 이러한 공정에서 사용되는 두 개의 유체는 서로 다른 용매 조성물일 수 있으며, 하나의 유체는 적합한 용매 또는 용매의 조합에서 결정화될 화합물의 용액("유입 용액:feed solution")이고, 다른 하나의 유체는 용액으로부터 화합물을 석출시킬 수 있는 적합한 용매 또는 용매의 조합(“반-용매:anti-solvent")이며, 상기 화합물에 대한 상대적으로 낮은 용매화(solvation) 속성을 갖도록 선택된다. 이러한 용매 및 반-용매는 알코올, 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 산, 염기, 아세토니트릴, 헥산, 에테르 및 물을 포함할 수 있다. 용매 및 반-용매의 적합한 예는 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 아세트 산, 헥산, 에테르 및 물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 반-용매는 유입 용액에서 결정화될 화합물과 반응하는 적합한 반응 화합물을 포함할 수 있다. 반응물 결정화 공정에 의해 결정화될 화합물이 주어지면, 해당업계 종사자는 결정화 공정을 개시하기 위해 적합한 반응 화합물을 선택할 수 있다.
또한 이러한 공정에서 사용되는 유체는 유체역학적 공동 결정화 공정 동안 발생될 수 있는 응집을 완화하는 소량의 적합한 계면활성제(surfactant)를 함유할 수 있다. 상기 계면활성제는 사전혼합물의 일부로서 첨가되거나, 또는 본원에서 설명될 투입 포트들 중 하나를 통해 첨가될 수 있다. 따라서 유체 중 하나, 또는 몇 개, 또는 모든 유체가 계면활성제를 포함할 수 있다. 이러한 계면활성제는 결정질 화합물에 포함될 수 있기 때문에, 상기 결정질 화합물의 최종 사용에 무해한 계면활성제가 선택될 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 핵생성 섹션(11), 또는 중간 섹션(12), 또는 결정 성장 섹션(13) 중 임의의 하나 중에, 결정 성장을 안정화시키고 제어하며 촉진시킬 수 있는 계면활성제, 또는 안정화제, 또는 그 밖의 다른 첨가제가 반-용매, 또는 유입 용액, 또는 상기 유입 용액과 반-용매를 포함하는 혼합된 유체 스트림으로 첨가될 수 있다.
핵생성 섹션( Nucleation Section ):
다음의 기재에서는 본 발명의 결정화 장치(10)에서 사용되기 위한 바람직한 핵생성 섹션(11)에 대해 논의할 것이다. 상기 장치(10)는 하나 이상의 핵생성 섹션을 포함한다. 둘 이상의 핵생성 섹션(11)이 장치(10)에서 제공되는 경우, 상기 핵생성 섹션(11)들은 직렬로 연결된다.
도 2를 참조하면, 도 2는 결정화 장치(10)의 핵생성 섹션(11)으로서 사용될 수 있는 유체역학적 공동 핵생성 섹션(200)에 대한 하나의 실시예를 도시한다. 유체역학적 핵생성 섹션(200)은 하나의 밀봉 단부(20)와 하나의 개방 단부(22)를 포함하는 흐름 도관(flow channel, 18)을 포함한다. 상기 흐름 도관(18)은 원통 벽(24)으로 형성되며, 상기 원통 벽은, 내부 표면(26)과, 외부 표면(28)과, 유체 스트림(F1, F2)을 각각 섹션(200)으로 투입시키기 위한 둘 이상의 포트(30, 32)와, 유체가 상기 섹션(200)으로부터 나가기 위한 출구(34)를 갖는다. 흐름 도관(18)의 단면이 원형인 것이 바람직할지라도, 흐름 도관(18)의 단면이 임의의 형태, 가령 정사각형, 또는 장방형, 또는 6각형일 수 있다.
포트(30, 32)는 각각 오프닝(36, 38)을 통해 흐름 도관(18)으로 연결된다. 포트(30, 32)는 서로 마주보고 흐름 도관(18)에 위치하여, 유체 스트림(F1, F2)이 흐름 도관(18)으로 유입되면, 상기 유체 스트림들은 서로 충돌할 수 있다. 이러한 유체 스트림(F1, F2)의 충돌은 충돌 구역(impingement zone, 40)을 형성한다. 유체 스트림(F1, F2)의 충돌의 결과로서, 상기 충돌 구역(40)에서 버블(bubble)이 생성된다. 버블은 결국 사라지고, 이에 따른 충격파(shock wave)가 상기 충돌 구역(40)에서 일시적 유체역학적 공동의 형성을 일으킨다. 따라서 충돌 구역(40)에서, 순간적인 종자 결정(seed crystal)이 형성된다.
흐름 도관(18)내에서, 흐름 도관(18)의 중심선(CL)을 따라, 또는 그 근방에서 공동 생성기(cavitation generator, 42)가 배치되며, 상기 공동 생성기(42)는 상기 공동 생성기(42)의 하류에 고정적 유체역학적 공동 필드(50)를 생성한다. 도 2에서 나타난 바와 같이, 공동 생성기(42)는, 흐름 도관(18)의 중심라인(CL)을 따라, 또는 그 근방에 고정되어 있는 원형 오리피스(orifice, 46)를 갖는 디스크(44)이다. 상기 오리피스(46)는 벤튜리 관(Venturi tube)의 형태를 가지며, 유체 흐름의 국부적인 압축을 발생시킨다.
오리피스(46)를 갖는 디스크(44)의 하류에 위치하는 공동 필드의 생성 및 제어를 추가로 촉진시키기 위해, 오리피스(46)를 갖는 디스크(44)는 이동가능하도록 구성되거나, 다양한 유체역학적 공동 필드를 생성할 수 있도록, 다양한 방식으로 구성된 오리피스를 갖는 임의의 디스크로 대체될 수 있도록 구성된다. 상기 오리피스(46)의 형태 및 구성은 공동 흐름의 특성에 상당한 영향을 주며, 따라서 핵생성의 품질에 영향을 준다. 사용될 수 있는 무한히 다양한 형태 및 구성이 존재하지만, U.S. 특허 제5,969,207호가 몇 가지 허용될 수 있는 형태 및 구성을 소개하고 있다.
도 3에서 약간 다른 실시예에서, 섹션(300)은 다수의 공동 생성기(42, 52, 62)를 포함한다. 공동 생성기(52, 62)는 각각 디스크(54, 64)로 형성된다. 공동 생성기(42, 52, 62)는 각각 하나의 오리피스(46, 56, 66)를 갖는다. 섹션(200)과 마 찬가지로, 상기 섹션(300)의 공동 생성기는 이동 가능하며, 다양한 유체역학적 공동 필드를 생성하기 위해, 다양한 방식의 형태 및 구성을 갖는 오리피스를 갖는 임의의 디스크로 대체될 수 있다. 제 1 오리피스(46)는 벤튜리 관의 형태를 가지며, 흐름의 국부적인 압축을 일으킨다. 제 2 공동 생성기(52)는 제 2 오리피스(56)를 가지며, 상기 제 2 오리피스(56)는 역시 상기 제 1 오리피스(46)의 직경보다 큰 직경을 갖는 벤튜리 관의 형태를 갖는다. 제 3 공동 생성기(62)는 제 3 오리피스(66)를 포함하며, 또한 상기 제 3 오리피스는 상기 제 2 오리피스(56)의 직경보다 더 큰 직경을 갖는 벤튜리 관의 형태를 갖는다. 명백히, 또 다른 실시예에서, 상기 제 1 오리피스, 제 2 오리피스 및 제 3 오리피스의 직경은 바람직하게 다양할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 오리피스(46, 56, 66)의 직경은 모두 동일할 수 있다.
도 2에서 도시된 섹션(200)의 동작에서, 제 1 유체 스트림(F1)이 포트(30)와 오프닝(36)을 통해 흐름 도관으로 들어가고, 제 2 유체 스트림(F2)이 포트(32)와 오프닝(38)을 통해 흐름 도관(18)으로 들어간다. 유체 스트림(F1, F2)은 서로 충돌하고, 혼합되어, 충돌 구역(40)을 생성한다. 그 후, 유체 스트림(F1, F2)의 조합이 중심라인(CL)의 종단에서 화살표가 가리키는 방향을 따라 흐름 도관(18)을 통해 흐른다. 하나의 예를 들어, 제 1 유체 스트림(F1)은 반-용매이고, 제 2 유체 스트림(F2)은 유입 용액이다. 대안적으로, 제 1 유체 스트림(F1)은 유입 용액이며, 제 2 유체 스트림(F2)은 반-용매이다.
혼합된 제 1 유체 스트림(F1) 및 제 2 유체 스트림(F2)이 오리피스(46)를 통과하며, 이때 상기 제 1 유체 스트림(F1) 및 제 2 유체 스트림(F2)의 속도는, 제 1 유체 스트림(F1) 및 제 2 유체 스트림(F2)의 물리적 속성에 의해 나타나는 최소 속도(즉, 공동 버블이 나타나기 시작하는 속도)까지로 증가된다. 제 1 유체 스트림(F1) 및 제 2 유체 스트림(F2)이 오리피스(46)를 통과함에 따라, (공동 버블을 생성하는) 고정적 유체역학적 공동 필드(50)가 오리피스(46)의 하류에서 형성된다. 상승된 정압 구역에 도달하면, 버블이 터져서, 높은 국부 압력(최대 5,000kg/㎠),및/또는 충격파, 및 온도(최대 15,000℃)를 야기해서 핵생성을 개시하며, 이로 인해 추가적인 종자 결정을 직접 생성할 수 있다. 잔존 유체와 이에 포함된 종자 결정이 출구(34)를 통해 흐름 도관(18)을 빠져나오고, 적합한 수단(가령, 파이프)을 통해 장치(10)의 중간 섹션(12)으로 전달된다.
도 3에서 도시된 섹션(300)의 동작에 있어서, 혼합된 제 1 유체 스트림(F1) 및 제 2 유체 스트림(F2)이 공동 생성기(42, 52, 62)의 오리피스(46, 56, 66)를 통과한다는 것을 제외하고, 도 3의 핵생성 섹션(300)은 도 2의 섹션(200)과 동일한 방식으로 동작한다. 공동 생성기(42, 52, 62)는 유체역학적 공동의 3단계를 생성하도록 설계된다. 최종 혼합 유체 및 유체역학적 공동으로 인해 형성된 종자 결정이 임의의 적합한 수단(가령, 파이프)을 통해 장치(10)의 중간 섹션(12)으로 전달된다.
도 4의 유체역학적 공동 핵생성 섹션(400)은 각각 오프닝(76, 86)을 통해 흐름 도관(18)으로 연결되는 두 개의 추가적인 투입 포트인 포트(70, 80)를 갖는다는 점을 제외하고는, 도 3의 섹션(300)과 구조 및 동작에 있어서 유사하다. 포트(70, 80)는 흐름 도관(18)으로의 유체 스트림(F3, F4)의 투입을 가능하게 한다. 하나의 예에서, 유체 스트림(F1)이 반-용매일 때, 유체 스트림(F3, F4)은 모두 반-용매이다. 또 다른 예에서, 유체 스트림(F1)이 유입 용액일 때, 유체 스트림(F3, F4)은 유입 용액이다. 또 다른 예에서, 유체 스트림(F1)의 속성에 관계없이, 유체 스트림(F3, F4)은 독립적으로 반-용액, 또는 유입 용액일 수 있다.
도 4의 섹션(400)은 각각 오리피스(46, 56, 66)를 갖는 공동 생성기(42, 52, 62)를 포함한다. 도 4의 실시예에서, 오리피스(46, 56, 66)는 모두 동일한 직경을 갖는다. 또 다른 실시예에서, 오리피스(46, 56, 66)는 서로 다른 직경을 가질 수 있다.
스트림(F1, F3, F4)이 모드 반-용매 유체 스트림인 경우, 흐름 도관(18)에서 유체 스트림의 과포화 속성을 제어하기 위해, 반-용매는 핵생성 섹션(400)으로 지속적으로 공급될 수 있다.
도 5를 참조하여, 유체역학적 공동 핵생성 섹션(500)은 폐쇄 단부를 갖는 핵생성 서브-섹션(200)과, 개방-단부를 갖는 핵생성 서브-섹션(200a)을 포함한다. 도 5의 서브-섹션(200)은 도 2의 핵생성 섹션(200)과 구조 및 동작에 있어서 동일하 다. 도 5의 서브-섹션(200a)은, 흐름 도관(18)이 서브-섹션(200a)에서는 두 개의 개방 단부를 갖는 흐름 통과 도관(18a)이라는 점에서, 도 2의 섹션(200)과 구조에 있어서 다르다. 흐름 통과 도관(18a)에 의해, 미리 혼합되고, 미리 핵생성된 유체가 서브-섹션(200)으로부터 서브-섹션(200a)으로 투입될 수 있다. 하나의 실시예에서, 제 1 유체 스트림(F1)은 반-용매이고, 제 2 유체 스트림(F2)은 유입 용액이다. 대안적으로, 또 다른 경우에서, 제 1 유체 스트림(F1)은 유입 용액이며, 제 2 유체 스트림(F2)은 반-용매이다. 제 3 유체 스트림(F3)은 유입 용액, 또는 반-용매 중 독립적으로 선택될 수 있다.
서브-섹션(200, 200a) 사이에, 열 교환 서브-섹션(502)이 배치된다. 제 2 열 교환 서브-섹션(504)은 서브-섹션(200a)의 출력측에 위치한다. 서브-섹션(200)은 임의의 적합한 수단(506), 가령 파이프를 통해, 열 교환기(502)로 연결된다. 열 교환기(502)는 임의의 적합한 수단(508)을 통해 서브-섹션(200a)으로 연결되고, 서브-섹션(200a)은 임의의 적합한 수단(510)을 통해 열 교환기(504)로 연결된다. 열 교환기(504)는 임의의 적합한 수단(512)을 통해 장치(10)의 중간 섹션(12)으로 연결된다.
유체 스트림과 사용되기에 적합한 다양한 열 교환기가 존재한다. 열 교환기는, 임의의 적합한 수단을 통해 냉각제, 또는 가열제로 충진되는 밀봉된 인클로저에 내포되어 있는 열 전도성 파이프를 포함한다. 상기 냉각제는 상기 열 교환기의열 전도성 파이프를 통과하는 유체 스트림의 온도를 낮추기 위해 사용될 수 있는 임의의 기체, 또는 액체, 또는 고체일 수 있다. 상기 가열제는 상기 열 교환기의 열 전도성 파이프를 통과하는 유체 스트림의 온도를 높이기 위해 사용될 수 있는 임의의 기체, 또는 액체, 또는 고체일 수 있다. 하나의 실시예에서, 상기 열 교환기는 제어 수단(가령 서모스탯: thermostat) 및 이에 연계된 냉각제, 또는 가열제의 온도를 일정하게 유지하는 온도 제어 시스템을 갖는다.
적합한 냉각제는 임의의 기체, 또는 액체, 또는 고체(가령, 얼음, 또는 드라이아이스)를 포함하거나, 유체 스트림의 온도를 낮추기 위해 사용될 수 있는 기계/전기적 시스템을 포함할 수도 있다. 냉각제의 예로는, 물, 얼음, 드라이아이스, 에틸렌 글리콜, 액화 질소, 액화 헬륨이 있다(그러나 제한받지 않음). 적합한 가열제는 임의의 기체, 또는 액체, 또는 고체(가령 사조: sand bath)를 포함하거나, 유체 스트림의 온도를 상승시키기 위해 사용될 수 있는 기계/전기 시스템을 포함할 수 있다. 적합한 가열제는 증기, 과열된 물, 전기 기반의 가열기, 기체 기반의 가열기, 오일 및 가열된 사조가 있다(그러나 제한받지 않음).
열 교환기(502, 504)를 통과하는 유체 스트림이 가열, 또는 냉각되는지의 여부에 따라, 화살표(520, 530)가 가열제, 또는 냉각제 중 하나의 첨가를 나타내며, 반면에 화살표(524, 534)는 열 교환기(502, 504)에서 유체 스트림을 운반하는 열 전도성 파이프와 접촉함에 따른 결과로서 상기 가열제, 또는 냉각제가 온도 변화를 수행한 후, 가열제, 또는 냉각제의 제거를 나타낸다.
열 교환기(502, 504)는 핵생성과, 유체 스트림의 종자 결정의 형성, 또는 유지를 촉진시키기에 필수적인 임의의 바람직한 온도, 또는 온도 범위를 제공한다. 결정화될 화합물 및 생성될 결정의 물리적 속성을 바탕으로, 해당업계 종사자는 핵생성 섹션(500)에서 제공되는 하나 이상의 열 교환기에 대한 적정 온도, 온도 범위를 인식할 것이다.
도 5에서 도시된 실시예에 관련하여, 서브-섹션(200, 200a)은 도 2~4에서 도시된 핵생성 섹션 중 임의의 것에 의해 독립적으로 대체될 수 있다. 도 2~4에서 도시된 바와 같이 서브-섹션(200a)이 핵생성 섹션으로 대체되는 경우, 도 5의 서브-섹션(200a)을 대체하기 위해 사용될 도 2~4의 핵생성 섹션은 도 5의 흐름 통과 도관(18a)과 유사한 흐름-통과 도관을 갖는 개방 단부형의 핵생성 서브-섹션이도록 설계된다.
제 1 유체 스트림(F1), 제 2 유체 스트림(F2), 제 3 유체 스트림(F3) 및 제 4 유체 스트림(F4)은 펌프를 이용하여 앞서 언급된 핵생성 섹션 중 어느 하나로 유입된다(도면상 나타나지 않음). 선택된 펌프의 타입은 펌핑되는 매체의 물리화학적인 속성과, 공정의 완성을 위해 필수적인 유체역학적 매개변수를 토대로 판단된다.
앞서 언급된 핵생성 섹션에서, 두 가지 타입의 유체역학적 공동 필드가 생성된다. 제 1 타입 공동 필드는 충돌 구역에서 유체 스트림의 충돌에 의해 생성되는 일시적 공동 필드(transient cavitation field)이다. 본 발명에서, 두 개의 유체 스트림은 유입 용액 스트림과 반-용매 스트림이 될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 두 개의 용액 스트림은 유입 용액, 또는 반-용매의 추가적인 유체 스트림과 충돌하는 혼합된 용액 스트림일 수 있다(예를 들어, 도 4 및 5의 핵생성 섹션을 참조하라). 제 2 타입의 공동 필드는 상기 핵생성 섹션 내에 포함되는 하나 이상의 물리적 흐름 압축부에 의해 유발되는 유체 스트림의 제어된 압력 감소에 의해 생성되는 고정적 공동 필드(fixed cavitation field)이다.
중간 섹션( Intermediate Sections ):
다음의 기재는 본 발명의 결정화 장치(10)에서 사용되기 위한 바람직한 중간 섹션(12)에 대한 것이다. 장치(10)는 하나 이상의 중간 섹션(12)을 포함한다. 둘 이상의 중간 섹션(12)이 장치(10)에 존재하는 경우, 상기 중간 섹션(12)들은 직렬로 연결된다.
도 6을 참조하면, 도 6은 본 발명에 따르는 결정화 장치(600)의 하나의 실시예를 도시한다. 장치(600)는 핵생성 섹션(11)과 결정 성장 섹션(13) 사이에 연결되어 있는 중간 섹션(602)을 포함한다. 상기 중간 섹션(602)은 임의의 적합한 연결 수단(604), 가령 파이프를 통해 핵생성 섹션(11)으로 연결되며, 임의의 적합한 수단(606)을 통해 결정 성장 섹션(13)으로 추가로 연결된다. 핵생성 섹션(11)은 도 2~5와 관련하여 설명된 하나 이상의 핵생성 섹션이다. 섹션(13)으로서 사용되기 위한 적합한 결정 성장 섹션이 추후 상세하게 설명된다.
하나의 실시예에서, 도 6의 중간 섹션(602)은 열 교환기이다. 유체 스트림과 사용되기에 적합한 다양한 열 교환기가 존재한다. 열 교환기는, 임의의 적합한 수단을 통해 냉각제, 또는 가열제로 충진되는 밀봉된 인클로저에 내포되어 있는 열 전도성 파이프를 포함한다. 상기 냉각제는 상기 열 교환기의 열 전도성 파이프를 통과하는 유체 스트림의 온도를 낮추기 위해 사용될 수 있는 임의의 기체, 또는 액체, 또는 고체일 수 있다. 상기 가열제는 상기 열 교환기의 열 전도성 파이프를 통과하는 유체 스트림의 온도를 높이기 위해 사용될 수 있는 임의의 기체, 또는 액체, 또는 고체일 수 있다. 하나의 실시예에서, 상기 열 교환기는 제어 수단(가령 서모스탯: thermostat) 및 이에 연계된 냉각제, 또는 가열제의 온도를 일정하게 유지하는 온도 제어 시스템을 갖는다.
적합한 냉각제는 임의의 기체, 또는 액체, 또는 고체(가령, 얼음, 또는 드라이아이스)를 포함하거나, 유체 스트림의 온도를 낮추기 위해 사용될 수 있는 기계/전기적 시스템을 포함할 수도 있다. 냉각제의 예로는, 물, 얼음, 드라이아이스, 에틸렌 글리콜, 액화 질소, 액화 헬륨이 있다(그러나 제한받지 않음). 적합한 가열제는 임의의 기체, 또는 액체, 또는 고체(가령 사조: sand bath)를 포함하거나, 유체 스트림의 온도를 상승시키기 위해 사용될 수 있는 기계/전기 시스템을 포함할 수 있다. 적합한 가열제는 증기, 과열된 물, 전기 기반의 가열기, 기체 기반의 가열기, 오일 및 가열된 사조가 있다(그러나 제한받지 않음).
열 교환기(602)를 통과하는 유체 스트림이 가열, 또는 냉각되는지의 여부에 따라, 화살표(610)가 가열제, 또는 냉각제 중 하나의 첨가를 나타내며, 반면에 화살표(612)는 열 교환기(602)에서 유체 스트림을 운반하는 열 전도성 파이프와 접촉함에 따른 결과로서 상기 가열제, 또는 냉각제가 온도 변화를 수행한 후, 가열제, 또는 냉각제의 제거를 나타낸다.
열 교환기(602)는 유입 용액에 포함되는 화합물의 결정화를 촉진하기 위해 필수적인 온도, 또는 온도 범위를 제공하도록 설계될 수 있다. 결정화될 화합물, 또는 유입 용액으로부터 생성될 결정의 물리적 속성을 바탕으로, 해당업계 종사자라면 하나 이상의 열 교환기가 장치(10)의 핵생성 섹션(11)에서 사용되는 실시예에서, 적정한 온도, 또는 온도의 범위를 인식할 것이다.
동작 중에, 중간 섹션(602)은 하나 이상의 핵생성 섹션에서 형성된 유체 스트림 종자 결정이 결정 성장 섹션 중 하나로 통과하는 수로 기능을 한다. 이 실시예에서, 중간 섹션(602)은 또한 하나 이상의 핵생성 섹션에서 방사된 유체 스트림과 종자 결정의 요망 온도를 유지하기 위해 기능한다. 또 다른 실시예에서, 중간 섹션(602)은 하나 이상의 핵생성 섹션에서 방사된 유체 스트림 및 종자 결정의 온도를 증가시키거나, 감소시킬 수 있다.
도 7을 참조하여, 도 7은 결정화 장치(700)의 또 다른 실시예를 도시한다. 장치(700)는 중간 섹션(702)이 탱크(720)와 믹서(mixer, 722)의 조합을 포함한다는 점에서, 도 6의 장치(600)와 다르다. 믹서(722)는 임의의 적합한 믹서(가령, 전기-기계 믹서, 자기 교반 막대 믹서 등)일 수 있다.
동작 중에, 중간 섹션(702)은 하나 이상의 핵생성 섹션에서 형성되는 유체 스트림 종자 결정이 결정 성장 섹션 중 하나로 통과하는 수로 기능을 한다. 이 실시예에서, 중간 섹션(702)은 또한 하나 이상의 핵생성 섹션으로부터 방사된 유체 스트림의 유체 속성을 유지하기 위해 기능한다. 이에 따라서, 유체 스트림에 포함된 종자 결정의 존재의 결과로서 결정이 유체 스트림에서 너무 조급하게 생성되지 않음이 보장된다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 믹서(722)를 사용함으로써, 상기 종자 결정이 유체 스트림에 있는 동안, 상기 종자 결정의 크기의 조급한 성장을 억 누를 수 있다.
도 8을 참조하면, 도 8은 결정화 장치(800)의 또 다른 실시예를 도시한다. 장치(800)는, 중간 섹션(802)이 하나 이상의 핵생성 섹션으로부터 방사된 유체 스트림과 종자 결정을 결정 성장 섹션 중 하나로 전달하는 파이프, 또는 수로를 포함한다는 점에서 도 6의 장치(600)와 다르다. 종자 결정이 존재함에 따른 유체 스트림에서의 화합물의 조기 결정화를 방지하기에 필수적인 물리적, 또는 화학적 환경을 유지하기 위해, 중간 세션(802)은 차단, 또는 가압될 수 있다.
중간 섹션(602, 702, 802)은 본 발명의 중간 섹션을 통과하는 유체 스트림의 pH의 제어를 허용하도록 설계될 수 있다. 적정하게 pH가 제어된 용액을 중간 섹션(602, 702, 802)으로 투입시킴으로써, pH의 제어가 이뤄질 수 있다. 이러한 용액은 중간 섹션(602, 702, 802)에서의 유체 스트림의 pH를 정교하게 변경시키기 위해 사용될 수 있는 임의의 적합한 산성, 또는 염기성, 또는 중성 용액을 포함할 수 있다.
결정 성장 섹션( Crystal Growth Sections ):
다음의 기재는 결정화 장치(10)에서 사용되기에 바람직한 결정 성장 섹션(13)에 대한 것이다. 장치(10)는 하나 이상의 결정 성장 섹션(13)을 포함한다. 둘 이상의 결정 성장 섹션(13)이 장치(10)에 존재하는 경우, 결정 성장 섹션(13)은 직렬로 연결된다.
도 9를 참조하여, 도 9는 하나의 결정 성장 섹션(900)을 도시한다. 섹션(900)은 탱크(tank, 902)와 믹서(mixer, 904)의 조합을 포함한다. 상기 믹서(904)는 임의의 적합한 믹서(가령 전기-기계 믹서, 자성 교반 막대 믹서 등)일 수 있다. 섹션(900)은 임의의 적합한 수단, 가령 파이프를 통해 장치(10)의 중간 섹션(12)으로 연결된다. 탱크(902)는 임의의 적합한 재순환 수단, 가령 일련의 파이프를 통해 펌프(906)와, 공동 생성기(920)를 포함하는 하나 이상의 유체역학적 공동 결정화 서브-섹션(910)으로 연결된다. 공동 생성기(920)는 도 2의 공동 생성기(42)와 구조적으로 동일하다. 펌프(906)에 대해 사용되는 펌프의 타입은 펌핑되는 매체의 물리화학적 속성과, 공정의 완료를 위해 필수적인 유체역학적 매개변수를 토대로 판단된다.
둘 이상의 유체역학적 공동 결정화 서브-섹션이 장치(10)의 결정 성장 섹션(13)에서 사용되는 실시예에서, 도 10의 유체역학적 공동 결정화 서브-섹션(1030)을 생성하기 위해 상기 유체역학적 공동 결정화 서브-섹션은 직렬로 연결되어 있다. 본원에서 설명된 결정 성장 섹션은 재-순환 실시예로 국한되는 것은 아니다.
도 10은 도 9의 탱크/믹서 조합을 포함하거나, 포함하지 않고 사용될 수 있는 결정 성장 섹션(1000)을 도시한다. 유체역학적 공동 결정화 서브-섹션(1030)은 3개 이상의 유체역학적 공동 결정화 서브-섹션(910)을 포함하며, 이들 각각은 공동 생성기(920)를 포함한다. 서브-섹션(910)은 직렬로 연결되어 있고, 각각의 공동 생성기(920)는 도 2의 공동 생성기(42)와 구조적으로 동일하다. 해당업계 종사자라면 도 2~5에서 설명되는 공동 생성기의 임의의 하나, 또는 조합이 도 9 및 10의 공동 생성기(920)에게 적용될 수 있음을 알 것이다. 도 11A~11D는 도 9 및 도 10의 결정 성장 섹션에서 사용될 수 있는 유체역학적 공동 결정화 서브-섹션(910)의 또 다른 실시예를 도시한다.
도 11A는 흐름 관통 도관(18a)의 중심라인(CL)을 따라, 또는 그 근방에 고정된 원형 오리피스(1106)를 갖는 디스크(1104)로 형성된 공동 생성기(1102)를 도시한다. 오리피스(1106)는 벤츄리 관의 형태를 가지며, 유체 흐름의 국부적인 압축을 발생시킨다. 도 11A의 서브-섹션은 오리피스(1106)의 직경이 더 크다는 점에서 다르다.
도 11B는 둘 이상의 원형 오리피스(1114)를 갖는 디스크(1112)로부터 형성된 공동 생성기(1110)를 도시한다. 오리피스(1114)는 벤츄리 관의 형태를 가지며, 유체 흐름의 국부적인 압축을 발생시킨다. 도 11B의 공동 생성기(1110)는, 흐름-관통 도관(18a)을 통과하는 유체 스트림의 압력의 미소손실(minor loss)을 생성하기 위해, 공동 생성기(1110)가 둘 이상의 오리피스를 사용한다는 것을 제외하고, 도 11A의 공동 생성기와 유사한 방식으로 동작한다.
도 11C는 배플(baffle, 1122)로부터 형성된 공동 생성기(1120)를 도시한다. 도 11C에서 나타난 바와 같이, 배플(1122)은 원통형의 표면(1126)으로 뻗어있는 원뿔 형태의 표면(1124)을 포함하며, 이때 배플(1122)의 원뿔형 부분(1124)은 유체 흐름과 마주본다. 배플(1122)은 오리피스(1132)를 갖는 디스크(1130)로 연결되는 스템(stem) 상에 위치한다. 디스크(1130)는 흐름-관통 도관(18a) 내에 장착되며, 상기 흐름-관통 도관(18a) 내부에서 배플(1122)을 보유한다. 오리피스(1132)를 갖는 디스크(1130)를 대체하여, 크로스헤드(crosshead), 기둥, 프로펠러, 압력에 있어 미소손실을 일으키는 그 밖의 다른 임의의 고정대를 사용하는 것이 가능하다.
도 11D는 흐름-통과 도관(18a)의 벽에서 흐름의 압축부로 형성되는 공동 생성기(1150)를 도시한다. 상기 흐름-관통(18a)의 압축부(1150)는 압력에 있어 미소손실을 일으킨다.
결정 성장 섹션의 공동 생성기에 존재하는 하나 이상의 흐름 압축부를 통과하는 동안, 혼합된 유체 스트림(Fm)의 속도가, 혼합된 유체 스트림(Fm)의 물리적 속성에 의해 나타나는 최소 속도(즉, 공동 버블이 나타나기 시작하는 속도)까지로 증가된다. 혼합된 유체 스트림(Fm)이 결정 성장 섹션 중 하나에 포함되는 하나 이상의 흐름 압축부를 통과함에 따라, 고정적 유체역학적 공동 필드가 하나 이상의 흐름 압축부의 하류에서 공동 버블(bubble)을 생성한다. 상승된 정압 구역에 도달하면, 상기 버블은 터져서, 높은 국부적 압력(최대 5,000kg/㎠) 및/또는 충격파, 및 온도(최대 15,000℃)를 야기해서, 본 발명의 결정화 장치의 핵생성 섹션으로부터의 혼합된 유체 스트림(Fm)에 존재하는 종자 결정과 함께 결정화를 개시할 수 있다. 유체 스트림(Fm)은 혼합된 유체(Fm)에 포함된 결정의 농도를 증가시키기 위해 재-순환될 수 있다. 또한, 하나 이상의 공동 생성기에 의해 발생되는 압력을 변화시키거나, 및/또는 혼합된 유체 스트림(Fm)을 재-순환시킴으로써, 결정 크기 분포가 제어될 수 있다.
유체 스트림(Fm)을 이로부터 결정화될 화합물의 과포화 기울기를 끊임없이 변경시키는 조건 하에 둠으로써, 앞서 언급된 결정 성장 섹션 중 하나에서의 결정 성장이 추가로 촉진될 수 있다.
결정 성장이 완료된 후, 종래 기술(가령, 여과, 증착, 진공 여과 등)을 이용하여 상기 유체 스트림(Fm)에 존재하는 결정이 수집될 수 있다.
예시적인 결정화 장치( Exemplary Crystallization Device ):
도 12를 참조하여, 도 12는 결정화 장치의 하나의 예를 도시한다. 결정화 장치(1200)는 도 4의 핵생성 섹션(400)과, 도 8의 중간 섹션(802)과, 도 9의 결정 성장 섹션(900)을 포함한다. 다음의 예에서는 장치(1200)가 사용되었다. 다음의 예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 제공되며, 본 발명의 사상이나 범위를 제한하기 위한 목적을 갖지 않는다.
예제 1
3개의 p-아세틸아미노페놀(아세트아미노펜) 용액이 다음과 같이 제조된다. 23.888g의 p-아세틸아미노페놀이 100g의 물/EtOH 용액(중량 비 30:70)에 첨가된다. 도 12의 장치에서 결정화 공정이 수행되고, 이때 F1, F3 및 F4는 반-용매 용액 스트림이며, F2는 유입 용액이다. 혼합된 유체 스트림(Fm)이 장치(1200)의 핵생성 섹션을 빠져나올 때, 상기 반-용매는 물이며, 유입 용액에 대한 반-용매의 최종 부피 비 70:30을 만들기 위해, F1, F3 및 F4를 통해 첨가된다. 중간 섹션(802)에서 어떠한 추가적인 가열, 또는 냉각, 또는 pH 수정이 이뤄지지 않는다.
장치(1200)의 결정 성장 섹션(900)에서, 공동 생성기(920)를 포함하는 유체역학적 공동 결정화 서브-섹션(910)을, 고압 펌프를 통해 혼합된 유체 스트림(Fm)이 재-순환된다.
펌프(906)의 압력은 표 1에 따라 다양하며, 재-순환 시간은 일정하게 5분으로 고정된다. 재-순환 시간의 말미에서, p-아세틸아미노페놀의 요망 결정을 포함하는 용액(Fm)이 비이커에서 수집되고, 결정 크기 분포가 LASENTEC 기구를 이용하여 검사된다. 결과는 표 1에서 나타난다.

펌프 압력(psi)		 결정 크기(미크론) 최종 부피 비
(반-용매 : 용매)
중량 평균 제곱근 중량 평균
300 내지 375 33 108 70:30
550 내지 575 18 36 70:30
725 내지 850 25 36 70:30
예제 2
두 개의 p-아세틸아미노페놀(아세트아미노펜) 용액이 다음과 같이 제조된다. 23.888g의 p-아세틸아미노페놀이 100g의 물/EtOH 용액(중량 비 30:70)에 첨가된다. 도 12의 장치에서 결정화 공정이 수행되며, 이때 F1, F3 및 F4는 반-용매 유체 스트림이고, F2는 유입 용액이다. 혼합된 유체 스트림(Fm)이 장치(1200)의 핵생성 섹션을 빠져나올 때, 상기 반-용매는 물이며, 유입 용액에 대한 반-용매의 최종 부피 비 70:30을 만들기 위해 F1, F3 및 F4를 통해 첨가된다. 어떠한 가열, 또는 냉각, 또는 pH 수정이 중간 섹션(802)에서 이뤄지지 않는다.
장치(1200)의 결정 성장 섹션(900)에서, 혼합된 유체 스트림(Fm)이 공동 생성기(920)를 포함하는 유체역학적 공동 결정화 서브-섹션(910)을, 고압 펌프를 통해 재-순환한다.
표 2를 따라서 펌프(906)의 압력이 변화하며, 재-순환 시간은 15분으로 일정하게 고정된다. 재-순환 시간의 막바지에서, p-아세틸아미노페놀의 요망 결정을 포함하는 용액 Fm이 비이커에서 수집되고, 결정 크기 분포는 LASENTEC 기구를 이용하여 검사된다. 결과가 표 2에서 나타난다.
펌프 압력(psi)
 결정 크기(미크론) 최종 부피 비
(반-용매 : 용매)
중량 평균 제곱근 중량 평균
400 내지 500 35 100 70:30
750 내지 925 15 30 70:30
예제 3
두 개의 p-아세틸아미노페놀(아세트아미노펜) 용액이 다음과 같이 제조된다. 23.888g의 p-아세틸아미노페놀이 100g의 물/EtOH 용액(중량 비 30:70)에 첨가된다. 도 12의 장치에서 결정화 공정이 수행되며, 이때 F1, F3 및 F4는 반-용매 유체 스트림이고, F2는 유입 용액이다. 혼합된 유체 스트림(Fm)이 장치(1200)의 핵생성 섹션을 빠져나올 때, 상기 반-용매는 물이며, 유입 용액에 대한 반-용매의 최종 부피 비 70:30을 만들기 위해 F1, F3 및 F4를 통해 첨가된다. 어떠한 가열, 또는 냉각, 또는 pH 수정이 중간 섹션(802)에서 이뤄지지 않는다.
장치(1200)의 결정 성장 섹션(900)에서, 혼합된 유체 스트림(Fm)이 공동 생성기(920)를 포함하는 유체역학적 공동 결정화 서브-섹션(910)을, 고압 펌프를 통해 재-순환한다.
표 3을 따라서 펌프(906)의 압력이 변화하며, 재-순환 시간은 30분으로 일정하게 고정된다. 재-순환 시간의 막바지에서, p-아세틸아미노페놀의 요망 결정을 포함하는 용액 Fm이 비이커에서 수집되고, 결정 크기 분포는 LASENTEC 기구를 이용하여 검사된다. 결과가 표 3에서 나타난다.
펌프 압력(psi)
 결정 크기(미크론) 최종 부피 비
(반-용매 : 용매)
중량 평균 제곱근 중량 평균
90 내지 150 40 120 70:30
400 내지 500 17 34 70:30
예제 4
세 개의 p-아세틸아미노페놀(아세트아미노펜) 용액이 다음과 같이 제조된다. 23.888g의 p-아세틸아미노페놀이 100g의 물/EtOH 용액(중량 비 30:70)에 첨가된다. 도 12의 장치에서 결정화 공정이 수행되며, 이때 F1, F3 및 F4는 반-용매 유체 스트림이고, F2는 유입 용액이다. 혼합된 유체 스트림(Fm)이 장치(1200)의 핵생성 섹션을 빠져나올 때, 상기 반-용매는 물이며, 유입 용액에 대한 반-용매의 최종 부피 비 70:30을 만들기 위해 F1, F3 및 F4를 통해 첨가된다. 어떠한 가열, 또는 냉각, 또는 pH 수정이 중간 섹션(802)에서 이뤄지지 않는다.
장치(1200)의 결정 성장 섹션(900)에서, 혼합된 유체 스트림(Fm)이 공동 생성기(920)를 포함하는 유체역학적 공동 결정화 서브-섹션(910)을, 고압 펌프를 통해 재-순환한다.
펌프(906)의 압력은 400 내지 500psi의 범위로 고정되며, 재-순환 시간은 표 4를 따라 변환한다. 재-순환 시간의 막바지에서, p-아세틸아미노페놀의 요망 결정을 포함하는 용액 Fm이 비이커에서 수집되고, 결정 크기 분포는 LASENTEC 기구를 이용하여 검사된다. 결과가 표 4에서 나타난다.
재-순환 시간(분)
 결정 크기(미크론) 최종 부피 비
(반-용매 : 용매)
중량 평균 제곱근 중량 평균
15 35 100 70:30
20 26 50 70:30
30 17 34 70:30
예제 5
하나의 p-아세틸아미노페놀(아세트아미노펜) 용액이 다음과 같이 제조된다. 20.976g의 p-아세틸아미노페놀이 100g의 물/EtOH 용액(중량 비 30:70)에 첨가된다. 도 12의 장치에서 결정화 공정이 수행되며, 이때 F1, F3 및 F4는 반-용매 유체 스트림이고, F2는 유입 용액이다. 혼합된 유체 스트림(Fm)이 장치(1200)의 핵생성 섹션을 빠져나올 때, 상기 반-용매는 물이며, 유입 용액에 대한 반-용매의 최종 부피 비 70:30을 만들기 위해 F1, F3 및 F4를 통해 첨가된다. 어떠한 가열, 또는 냉각, 또는 pH 수정이 중간 섹션(802)에서 이뤄지지 않는다.
장치(1200)의 결정 성장 섹션(900)에서, 혼합된 유체 스트림(Fm)이 공동 생성기(920)를 포함하는 유체역학적 공동 결정화 서브-섹션(910)을, 고압 펌프를 통해 재-순환한다.
펌프(906)의 압력은 6,800psi이며, 용액 Fm은 결정 성장 섹션(900)을 5회 재-순환한다. 재-순환의 말미에서, p-아세틸아미노페놀의 요망 결정을 포함하는 용액 Fm이 비이커에서 수집되고, 결정 크기가 HORIBA 기구를 이용하여 분석된다. 평균 입자의 크기는 5미크론이다.

Claims (21)

  1. 유체역학적 공동(hydrodynamic cavitation)을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은
    결정화 장치(crystallization device)의 핵생성 섹션(nucleating section)에서, 결정화될 화합물의 용액의 하나 이상의 스트림을 제 1 반-용매(anti-solvent)유체 스트림과 충돌시켜서, 일시적 공동 필드(cavitation field)를 형성함으로써, 혼합된 유체 스트림(fluid stream)과 종자 결정(seed crystal)을 수득하는 단계,
    상기 혼합된 유체 스트림과 종자 결정을 하나 이상의 국부적 흐름 압축부를 통과시켜, 핵생성 섹션에서 고정적 유체역학적 공동 필드를 생성함으로써, 혼합된 유체 스트림과 추가 종자 결정 또는 더 커진 종자 결정을 수득하는 단계,
    상기 종자 결정을 포함하는 혼합된 유체 스트림을 결정화 장치의 중간 섹션(intermediate section)을 통과시키는 단계,
    상기 종자 결정을 포함하는 혼합된 유체 스트림을 하나 이상의 국부적 흐름 압축부를 포함하는 결정화 장치의 결정 성장 섹션(crystal growth section)을 통과시켜서, 상기 혼합된 유체 스트림에 포함된 종자 결정의 추가적인 결정화, 또는 결정 성장을 야기하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 결정화될 화합물은 무기 물질인 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 결정화될 화합물은 유기 물질인 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 핵생성 섹션은 둘 이상의 국부적 흐름 압축부를 포함하는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 제 2 반-용매 유체 스트림이 이웃하는 국부적 흐름 압축부들 사이로 제공되는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 중간 섹션에서, 상기 유체 스트림의 온도가 수정되거나, 유체 스트림의 pH가 수정되거나, 상기 유체 스트림의 온도와 pH 모두 수정되는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 유체 스트림의 온도는 하나 이상의 열 교환기를 통해 중간 섹션에서 수정되는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 결정 성장 섹션은 둘 이상의 국부적 흐름 압축부를 포함하는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 결정 성장 섹션에서 생성되는 결정들의 크기 분포는 상기 결정 성장 섹션의 유체 스트림의 압력을 제어함으로써 결정되는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 결정 성장 섹션은 유체 재-순환 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 결정 성장 섹션에서 생성되는 결정들의 크기 분포는 상기 결정 성장 섹션에서의 유체 스트림의 재-순환 시간에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 핵생성 섹션, 중간 섹션 및 결정 성장 섹션 중 하나 이상의 섹션에서, 혼합된 유체 스트림에 하나 이상의 화합물이 첨가되며, 하나 이상의 화합물은 계면활성제(surfactant), 안정화제 및 결정 성장 촉진 화합물 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 방법.
  13. 유체역학적 공동(hydrodynamic cavitation)을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 장치에 있어서, 상기 장치는
    하나 이상의 핵생성 섹션(nucleating section)과,
    하나 이상의 중간 섹션(intermediate section)과,
    결정 성장 섹션(crystal growth section)
    을 포함하며,
    상기 핵생성 섹션은 유체 스트림을 상기 핵생성 섹션 밖으로 나가게 하는 하나의 개방 단부를 가지며, 상기 핵생성 섹션은,
    (i) 반-용매 및 유입 용액을 흐름 도관(flow channel)으로 도입시키기 위한 반-용매(anti-solvent)용 포트 및 유입 용액(feed solution)용 포트를 갖는 흐름 도관(flow channel)
    을 포함하며, 반-용매 유체 스트림과 유입 용액 유체 스트림이 상기 흐름 도관으로 투입되면서 서로 충돌하여, 일시적 공동 필드(transient cavitation field)를 생성함으로써, 혼합된 유체 스트림과 종자 결정(seed crystal)을 생성하도록, 포트들은 서로 마주보고 위치하며, 상기 핵생성 섹션은
    (ii) 상기 일시적 공동 필드보다 하류 위치에서 상기 흐름 도관에 위치하는 하나 이상의 고정적 공동 생성기를 더 포함하며,
    상기 고정적 공동 생성기는 혼합된 유체 스트림에서 핵생성(nucleation)을 개시하고, 혼합된 유체 스트림에 종자 결정(seed crystal)을 추가로 생성하거나, 종자 결정을 더 키우기 위해, 하나 이상의 국부적 흐름 압축부를 제공하고,
    상기 중간 섹션은 하나의 입구와 하나의 출구를 가지며, 상기 핵생성 섹션으로부터 혼합된 유체 스트림과 종자 결정을 수용하기 위해, 상기 입구는 연결 수단을 통해 상기 핵생성 섹션의 개방 단부로 연결되며,
    상기 결정 성장 섹션은 상기 중간 섹션의 출구로부터 상기 혼합된 유체 스트림과 종자 결정을 수용하기 위한 입구를 갖고, 상기 결정 성장 섹션은 하나 이상의 국부적 흐름 압축부를 갖는 하나 이상의 유체역학적 공동 서브-섹션(hydrodynamic cavitation sub-section)을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 장치.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 핵생성 섹션의 상기 흐름 도관은 원형의 단면을 갖는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 장치.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 핵생성 섹션은 둘 이상의 국부적 흐름 압축부를 포함하는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 장치.
  16. 제 15 항에 있어서, 이웃한 국부적 흐름 압축부들 사이로 추가적인 반-용매를 제공하기 위해, 상기 핵생성 섹션의 상기 흐름 도관에 추가적인 포트가 위치하는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 장치.
  17. 제 13 항에 있어서, 상기 중간 섹션은 열 교환기를 포함하거나, 믹서(mixer)를 포함하거나, 열 교환기와 믹서를 모두 포함하는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 장치.
  18. 제 13 항에 있어서, 중간 섹션에서, 유체 스트림의 온도가 수정되거나, 상기 유체 스트림의 pH가 수정되거나, 상기 유체 스트림의 온도와 pH 모두 수정되는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 장치.
  19. 제 13 항에 있어서, 상기 결정 성장 섹션은 둘 이상의 국부적 흐름 압축부를 포함하는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 장치.
  20. 제 13 항에 있어서, 상기 결정 성장 섹션은 유체 재-순환 수단(fluid re-circulating mean)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 장치.
  21. 제 13 항에 있어서, 상기 장치는
    핵생성 섹션, 중간 섹션 및 결정 성장 섹션 중 하나 이상의 섹션에서, 혼합된 유체 스트림에, 하나 이상의 화합물을 투입하기 위한 투입 수단
    을 더 포함하며, 상기 하나 이상의 화합물은 계면활성제(surfactant), 안정화제 및 결정 성장 촉진 화합물 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 유체역학적 공동을 이용하여 화합물을 결정화하기 위한 장치.
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