ES2295196T3 - Procedimiento para la precipitacion de particulas solidas finamente divididas. - Google Patents
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Abstract
Comprende a) Disolver un compuesto (C) en un fluido (A) para obtener una solución (A); b) Termostatizar dicha solución (A) a una temperatura comprendida entre -50°C y 200°C; c) Añadir a dicha solución (A) un fluido (B) hasta alcanzar una presión (P), y se caracteriza por el hecho de que dicho fluido (B) a una presión (P) es miscible con dicha solución (A) y actúa como co-solvente para formar una solución (AB); y d) Reducir la presión de dicha solución (AB) para que tenga lugar la precipitación de dicho compuesto (C) . El procedimiento permite obtener partículas de tamaño medio inferior a 20 mum, generalmente inferior a 10 mum, con una distribución estrecha de tamaño comprendida entre 1 y 100 mum, generalmente entre 1 y 20 mum, a partir de una solución, y no una mezcla, que contiene el compuesto a precipitar.
Description
Procedimiento para la precipitación de
partículas sólidas finamente divididas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la precipitación de partículas sólidas finamente
divididas. En particular, la presente invención se refiere a un
nuevo procedimiento que permite obtener partículas de tamaño medio
inferior a 20 \mum, generalmente inferior a 10 \mum, con una
distribución estrecha de tamaño comprendida entre 1 y 100 \mum,
generalmente entre 1 y 20 \mum, a partir de una solución, y no una
mezcla, que contiene el compuesto a precipitar.
La calidad de un gran número de productos
industriales (fármacos, explosivos, colorantes, pigmentos,
cosméticos, polímeros, catalizadores, productos químicos para la
agricultura, etc.) depende de las características físicas (medida,
distribución de tamaño, homogeneidad, morfología, etc.) de las
partículas que los constituyen. En los procesos convencionales de
fabricación, la obtención de partículas finamente divididas se
consigue mediante una secuencia de etapas de producción:
cristalización o precipitación, secado, triturado o molturado, y
homogeneización. La realización de alguna de estas etapas puede
resultar muy cara para compuestos inestables a alta temperatura o
que sufren degradación al ser sometidos a acciones mecánicas. Así
pues, el desarrollo de procedimientos para obtener, en un solo paso
de producción, partículas finamente divididas tiene un elevado
interés tecnológico.
Existen en el estado de la técnica diversos
procedimientos que se refieren a la obtención de partículas sólidas
finamente divididas.
Por un lado, existen procedimientos en los que
intervienen soluciones a presión. Entre los más utilizados puede
destacarse el procedimiento descrito en la patente americana US
4.582.731, conocido por Procedimiento RESS, y el procedimiento
descrito en la patente internacional WO 9003782, conocido por
Procedimiento GAS.
Por otro lado, existen procedimientos en los
cuales el enfriamiento de la solución a cristalizar viene provocado
por la evaporación de un fluido volátil. Entre los más utilizados
pueden destacarse los procedimientos descritos en las patentes
americanas US 4.452.621 y US 5.639.441, conocidos por Procedimiento
DCC.
A continuación, se incluye una breve descripción
del mecanismo utilizado en cada uno de los procedimientos citados
para llevar a cabo la obtención de partículas finamente
divididas.
En primer lugar, en el procedimiento RESS (Rapid
Expansion of a Supercritical Solution) el sólido a precipitar se
disuelve primeramente en un fluido a presión y temperatura
superiores a la presión y temperaturas críticas. Seguidamente, esta
solución supercrítica se expande rápidamente a presión atmosférica,
con la consiguiente precipitación de partículas micrométricas.
En dicho procedimiento, la sobresaturación de la
solución del compuesto a precipitar es debida al rápido descenso del
poder solvatador del gas supercrítico provocado por la abrupta
reducción de la presión.
En segundo lugar, en el procedimiento GAS
(Gas Anti-Solvent), el gas o fluido a presión actúa
como anti-solvente sobre una solución líquida de un
compuesto C a precipitar. Inicialmente, dicho compuesto a precipitar
se disuelve en un fluido A para formar una solución A y, a
continuación, se mezcla, a una presión P, la solución A con un
segundo fluido B, por ejemplo CO_{2}, que se convierte en gas al
reducir la presión hasta presión atmosférica. En dicho
procedimiento, el fluido A i el fluido B han de ser totalmente
miscibles a la presión P. Sin embargo, en el procedimiento
GAS el fluido B actúa como anti-solvente y
durante la mezcla de la solución A con el fluido B, a presión P y
temperatura T, tiene lugar la precipitación del compuesto C.
En tercer lugar, existe un procedimiento en el
cual el enfriamiento de la solución a cristalizar viene provocado
por la evaporación de un fluido volátil, conocido por Procedimiento
DCC.
En un procedimiento DCC (Direct Contact
Cooling), es decir en US-4452621, se utiliza la
evaporación de un fluido volátil (refrigerante) para suministrar el
frío necesario que permitirá la precipitación. En este caso, el
grado de homogeneidad de sobresaturación en toda la solución a
cristalizar depende de la calidad del mezclado entre la solución y
el líquido refrigerante. Como mejor sea la mezcla, más homogéneo
será el enfriamiento y se obtendrá una distribución de tamaño de
partícula más estrecha.
En este proceso de cristalización, el solvente
en el cual está disuelto el compuesto a precipitar y el fluido
refrigerante no son miscibles y, por lo tanto, no se forma una
solución antes de la precipitación. Además, en este caso, la
solución A y el fluido B entran en contacto un vez despresurizado el
fluido B.
\newpage
Una diferencia importante a destacar entre los
procedimientos de la técnica anterior y la solicitud es que la
precipitación del compuesto de interés tiene lugar a partir de una
mezcla y no a partir de una solución que contiene el compuesto a
precipitar como es el caso en la presente invención.
La EP-A-094158
se refiere a un procedimiento de cristalización que permite
controlar la distribución del tamaño de partícula.
En particular, la
EP-A-094158 se refiere al control de
la distribución del tamaño de partícula mediante el control de la
temperatura de una suspensión ("slurry"). Sin embargo, la
suspensión se refiere a un material sólido fino en un medio líquido
y, por lo tanto, se refiere a una mezcla y no a una solución.
Un primer objetivo de la presente invención es
proporcionar un nuevo procedimiento para la obtención de partículas
sólidas finamente divididas y por lo tanto con una gran área de
superficie lo que supone un elevado interés tecnológico. El
procedimiento de la invención permite obtener partículas sólidas
finamente divididas a partir de una solución que contiene el
compuesto a precipitar. Por el contrario, en la técnica anterior la
obtención de partículas de pequeño tamaño se realiza a partir de una
mezcla que contiene el compuesto a precipitar.
Un segundo objetivo de la invención es
proporcionar un procedimiento que permita obtener partículas
sólidas de tamaño medio inferior a 20 \mum, generalmente inferior
a 10 \mum, con una distribución estrecha de tamaño comprendida
entre 1 y 100 \mum, generalmente entre 1 y 20 \mum.
Un tercer objetivo de la invención es
proporcionar un procedimiento útil para obtener partículas sólidas
finamente divididas de un gran número de productos industriales
tales como fármacos, explosivos, colorantes, pigmentos, cosméticos,
polímeros, catalizadores, productos químicos para la agricultura,
etc., de difícil obtención a partir de otros procedimientos
existentes en el estado de la técnica o que, en su caso, no permite
obtener partículas con un tamaño de partícula medio inferior a 20
\mum, generalmente inferior a 10 \mum, con una distribución
estrecha de tamaño comprendida entre 1 y 100 \mum, generalmente
entre 1 y 20 \mum.
Un cuarto objetivo de la invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención de partículas
sólidas finamente divididas con un coste reducido.
Con el fin de obtener los objetivos de la
presente invención, el procedimiento para la obtención de partículas
sólidas finamente divididas comprende las siguientes etapas:
a) Disolver un compuesto C en un fluido A para
obtener una solución A;
b) Termostatizar dicha solución a una
temperatura comprendida entre -50ºC y 200ºC;
c) Añadir a la solución A un fluido B hasta
alcanzar un presión P;
y se caracteriza por el hecho de que dicho
fluido B es miscible con dicha solución A y actúa como
co-solvente para formar una solución homogénea AB,
de manera que no se produce precipitación alguna; y,
d) Reducir la presión de dicha solución
homogénea AB, de manera que se produce la precipitación de
partículas de dicho compuesto C.
Las partículas sólidas así obtenidas presentan
una estrecha distribución de tamaño y un diámetro medio inferior a
20 \mum, generalmente inferior a 10 \mum.
Cuanto mayor sea la velocidad de
despresurización de la solución AB en la etapa d), menor será el
tamaño de partícula obtenido y, por lo tanto, mayor el área de
superficie. Dicha despresurización causa una intensa evaporación
del fluido B y el consiguiente rápido descenso de la temperatura,
que provoca la sobresaturación de la solución AB y la precipitación
de partículas del compuesto C disuelto en dicha solución AB.
Ventajosamente, y a diferencia del procedimiento
RESS de los antecedentes, en el procedimiento de la presente
invención la sobresaturación, necesaria para que se lleve a cabo la
precipitación, tiene lugar por el rápido y homogéneo descenso de la
temperatura de la solución AB que comprende el compuesto C a
precipitar. Este descenso de la temperatura tiene lugar de forma
homogénea en toda la solución, puesto que se trata de una solución
y no de una mezcla, debido a la despresurización de la solución AB,
inicialmente a una presión P. Durante dicha despresurización, el
fluido B se evapora por ebullición enfriando la solución AB y
provocando la precipitación del compuesto C.
Contrariamente al procedimiento GAS, en el
procedimiento de la invención no tiene lugar la precipitación
durante la mezcla, a la presión P, de la solución A con el fluido B.
En el procedimiento de la invención, el fluido B no actúa como
anti-solvente, sino como co-solvente
para formar una nueva solución AB del compuesto C a la presión P.
La precipitación tiene lugar al reducir bruscamente la presión de la
solución AB, como resultado del enfriamiento provocado por la
evaporación del fluido B. Con el procedimiento de la invención se
pueden obtener partículas de tamaño medio inferior a 20 \mum,
generalmente inferior a 10 \mum, con una distribución estrecha de
tamaño comprendida entre 1 y 100 \mum, generalmente entre 1 y 20
\mum.
Por lo que se refiere a las diferencias del
procedimiento de la invención frente al procedimiento DCC, cabe
destacar que si bien, también se emplea la evaporación de un fluido
volátil para suministrar el frío necesario para que tenga lugar la
precipitación, contrariamente al proceso DCC, en la invención
el fluido B se disuelve a una presión P en la solución A que
contiene el compuesto C a precipitar para formar una nueva solución
AB antes de que se produzca la evaporación y la consiguiente
precipitación del compuesto C.
Así pues, en el procedimiento de la invención,
al reducir la presión y evaporarse el fluido B, se consigue un
altísimo grado de homogeneidad en el enfriamiento debido al hecho de
que dicha despresurización tiene lugar en una solución AB.
Además, con el procedimiento de la invención se
obtiene un elevado grado de sobresaturación de la solución, lo que
permite la precipitación de partículas de 0,1 a 10 \mum con una
distribución de tamaño muy estrecha. [Véase figura 1, donde se
muestran dos curvas de supersaturación respecto al tiempo. Con el
procedimiento de la invención se alcanza una elevada y homogénea
sobresaturación (curva a) en todos los puntos de la solución y, por
lo tanto, durante la cristalización el proceso de nucleación está
más favorecido que el de crecimiento cristalino, obteniéndose
partículas pequeñas y con una distribución de tamaño muy estrecha.
En la técnica anterior (curva b), por ejemplo en el proceso DCC, se
trata de una mezcla entre la solución A y el fluido B y, por lo
tanto, el hábito de la curva de cristalización y el tamaño y
distribución de las partículas dependerá de la calidad del mezclado
(velocidad de agitación, diseño del agitador, etc.) entre la
solución A y el fluido refrigerante].
En la presente invención por:
Compuesto C se entiende un producto
industrial seleccionado entre un fármaco, explosivo, colorante,
pigmento, cosmético, polímero, catalizador, un producto químico para
la agricultura u otro producto susceptible de ser obtenido en forma
de partícula sólida finamente dividida.
Fluido A se entiende cualquier disolvente
polar o no polar del compuesto C, ya sea agua o un disolvente
orgánico o mezclas de disolventes orgánicos que sea/n además
miscible/s con el fluido B. Entre los más utilizados puede
destacarse acetona, metanol, etanol, acetato de etilo, tolueno o sus
mezclas.
Fluido B se entiende cualquier fluido,
líquido o supercrítico, por ejemplo CO_{2}, etano, propano, que,
por un lado, se comporte como tal a una presión P y temperatura T de
proceso y sea además gas a la presión y temperatura de descarga,
normalmente presión atmosférica y temperatura ambiente. Y, por otro
lado, dicho fluido B sea miscible con el fluido A y la solución A o
sólo con la solución A, a una presión P y temperatura T de proceso
con el fin de obtener una solución AB.
Además, para que se pueda llevar a cabo el
procedimiento de obtención de partículas finamente divididas de
acuerdo con la invención, el comportamiento de solubilidad del
compuesto C en mezclas de fluido A y fluido B, a la presión P y
temperatura T, debe aproximarse a una función matemática, por
ejemplo, del tipo "sigmoidea asimétrica", que se incluye a
continuación:
donde S es la solubilidad del
compuesto C, expresada en moles de C por moles de solvente, y
X_{B} es la fracción molar de fluido B en el solvente (fluido A
más fluido B), es decir, X_{B} = moles B/(moles B + moles A), a
una presión P y una temperatura T y que se encuentra representada en
la figura 3
adjunta.
Los coeficientes \alpha, \beta, \gamma y
\delta de la ecuación 1 describen la variación de S respecto a
X_{B}, siendo X_{B} un valor comprendido entre 0 y 1.
El rendimiento del procedimiento de la invención
está en función del comportamiento de solubilidad del compuesto C
en mezclas de fluido A y fluido B a una presión P y temperatura T, y
por lo tanto de los coeficientes \alpha, \beta, \gamma y
\delta.
Ventajosamente, se tiene una curva de
solubilidad adecuada cuando \beta > 0,3 y \alpha \approx
([C_{S}]^{A} - [C_{S}]^{B}), siendo
[C_{S}]^{A} la concentración de saturación del compuesto
C en el fluido A puro y [C_{S}]^{B} la concentración de
saturación del compuesto C en el fluido B puro.
Cuando el coeficiente \beta < 0,01 no se
cumplen los requisitos para llevar a cabo el procedimiento según la
invención. Para los valores de \beta comprendidos entre 0,01 y 0,3
la viabilidad del procedimiento depende principalmente de los
valores del coeficiente \gamma, siendo preferible para valores
absolutos de \gamma cercanos a 0, preferiblemente inferiores a un
valor absoluto de 0,3.
Por otro lado, el comportamiento de solubilidad
del compuesto C en la mezcla solvente no depende del valor del
coeficiente \delta, tal y como puede apreciarse en la tabla 1 que
se incluye en el apartado de descripción detallada de las
figuras.
Es de destacar, que si bien se ha aproximado la
función que describe la solubilidad de un compuesto C en una mezcla
de solvente a una función del tipo "sigmoidea asimétrica", es
evidente que dicha aproximación puede realizarse con otras
funciones matemáticas que puedan aproximarse a la función de
solubilidad que permite llevar a cabo el procedimiento según la
invención.
Por otro lado, la evolución de la composición
del sistema compuesto C - fluido A - fluido B, a la presión P y
temperatura T, se representa por una recta, cuya pendiente es
-[C]^{A}, siendo [C]^{A} la concentración del
compuesto C en el fluido A y ordenada en el origen
[C]^{A}.
La intersección de dicha recta con la ecuación 1
debe darse a un valor de X_{B} > 0,2, preferiblemente X_{B}
> 0,4, siendo X_{B} la fracción molar de fluido B en la mezcla
solvente (fluido A + fluido B). A partir de X_{B} > 0,2 se
obtienen buenos rendimientos en la precipitación del compuesto C.
Véase figura 3.
Ventajosamente, para mantener las condiciones de
presión P y temperatura T dentro del reactor antes de llevar a cabo
la etapa d) de despresurización, se suministra un gas inerte en el
reactor de mezclado.
En la presente invención, por gas inerte se
entiende cualquier gas que no interfiera con la solubilidad entre
el compuesto C y el fluido A y fluido B, ni modifique la composición
química de éstos. Entre los más utilizados puede destacarse el
nitrógeno, helio o argón.
La presente invención proporciona un
procedimiento para obtener partículas de tamaño medio inferior a 10
\mum y una distribución de tamaño muy estrecha. Véanse figuras 8 y
11.
Ventajosamente y de acuerdo con el procedimiento
de la invención, la obtención de una solución AB permite llevar a
cabo el enfriamiento de dicha solución AB por despresurización de
forma totalmente homogénea, es decir, casi a nivel molecular. Esto
favorece un elevado grado de nucleación frente al crecimiento
cristalino con lo que se obtienen partículas de tamaño medio
inferior a 20 \mum, generalmente inferior a 10 \mum, además de
una estrecha distribución del tamaño de partículas. Véase figura 1
de curva de cristalización.
Con los procedimientos descritos en la técnica
anterior no se puede obtener el elevado grado de nucleación que se
obtiene con el procedimiento de la invención puesto que se trata de
una solución y no de una mezcla. En los procedimientos de la
técnica anterior el enfriamiento de la mezcla que contiene el
compuesto a precipitar se produce por la evaporación de un fluido
que está en contacto más o menos estrecho con la mezcla que contiene
dicho compuesto a precipitar. Sin embargo no se ha descrito ni
sugerido que la evaporación del fluido que permite el enfriamiento
de la solución sea miscible con la solución A, de manera que se
forme una nueva solución AB. En la técnica anterior antes de
despresurizar para enfriar la mezcla existen dos fases aunque se
hayan utilizado medios mecánicos como, por ejemplo, de agitación
que ponen en íntimo contacto ambas fases y, por lo tanto, el efecto
refrigerante que pueda provocar la evaporación de una de estas fases
no puede compararse con el efecto refrigerante que provoca la
evaporación del fluido B disuelto en la solución AB.
La figura 1 muestra dos curvas de
supersaturación respecto al tiempo.
La figura 2 muestra una representación
esquemática de una instalación para llevar a cabo el procedimiento
de la invención.
La figura 3 muestra la variación de la
solubilidad de un compuesto C con la composición del solvente
(fluido A y fluido B) a una presión P y temperatura T con los
valores de los coeficientes de acuerdo con la ecuación 1 que
permiten llevar a cabo el procedimiento según la invención.
La figura 4 muestra la variación de la
solubilidad de un compuesto C con la composición del solvente a una
presión P y temperatura T con los valores de los coeficientes de
acuerdo con la ecuación 1 que no permiten llevar a cabo el
procedimiento según la invención.
A continuación, también se incluyen las figuras
que corresponden a los ejemplos de la presente invención.
Las figuras 5, 6, 7, 9 y 12 muestran las curvas
de variación de la solubilidad en moles de compuesto C/moles de
solvente (fluido A + fluido B) con la fracción molar de fluido B en
el solvente.
Las figuras 8, 10 y 11 muestran la distribución
de tamaño de las partículas por la técnica Coulter empleando
dispersión de luz.
Las características geométricas de las
partículas de precipitado (tamaño y distribución de tamaños) se
miden por la técnica Coulter que emplea la dispersión de luz con
lentes de Fourier. Así, por "tamaño de partícula" se entiende
el valor de la mediana de la curva de distribución de partículas, en
% en volumen y por "distribución de tamaños" se entiende el
valor de la desviación estándar de la misma curva.
La figura 1 muestra dos curvas de
supersaturación, respecto al tiempo (t).
Dicha figura 1 presenta tres zonas
diferenciadas, zona I donde no existe crecimiento cristalino, zona
II donde existe crecimiento cristalino pero no nucleación y zona III
donde existe nucleación.
A partir de dicha figura 1 puede observarse que
de acuerdo con el procedimiento de la invención (curva a) dicha
curva de supersaturación se desarrolla en la zona III en un breve
periodo de tiempo y por tanto existe elevada nucleación. Además,
según el procedimiento de la invención existe poco crecimiento
cristalino, zona II, comparado con el crecimiento cristalino que
tiene lugar según los procedimientos de la técnica anterior y, en
consecuencia se obtiene un mayor número de partículas sólidas con un
tamaño más pequeño.
En la figura 2 se muestra una representación
esquemática de una instalación para llevar a cabo el procedimiento
de la invención que permite obtener partículas de distribución de
tamaño muy estrecho con un tamaño medio inferior a 20 \mum,
generalmente inferior a 10 \mum.
La instalación comprende un depósito 1 que
contiene el fluido B conectado a través del conducto 2 a una bomba
3 que suministra el fluido B a alta presión. La adición del fluido B
sobre el reactor de mezclado 7, donde se encuentra la solución A
(compuesto C y fluido A) puede realizarse por la parte superior a
través de las válvulas 4 y 6, o bien por la parte inferior a través
de las válvulas 4 y 5. A través de la válvula 9 se controla la
adición de un gas inerte que se encuentra en un depósito 8 al
reactor de mezclado 7. La solución a presión P, preparada en el
reactor 7, pasa al filtro 11 a través de la válvula 10, donde se
procede a una primera filtración a presión P a través del filtro
11.
Este filtro no es necesario para llevar a cabo
el procedimiento de la invención puesto que no tiene lugar
precipitación de compuesto C en la mezcla del reactor. Sin embargo,
su utilización puede ser ventajosa con el fin de eliminar posibles
residuos sólidos en la filtración subsiguiente.
A la salida del filtro 11 y después de pasar por
la válvula 12, la solución sufre una rápida reducción de la presión
hasta la presión atmosférica y la consiguiente precipitación de
partículas. Estas partículas quedan retenidas, durante la
filtración a presión atmosférica, sobre el filtro 13 y las aguas
madres se canalizan hasta el depósito 15 a través de la válvula
14.
Tal y como se muestra en la figura 3, puede
añadirse fluido B sobre la solución A (compuesto C en un fluido A),
de concentración [C]^{A} inferior a la concentración de
saturación [Cs]^{A} a la temperatura T, hasta formar una
nueva solución AB de fracción molar X_{B}(1) sin que tenga
lugar la precipitación por "salting-out", es
decir, precipitación por adición del fluido B.
La reducción rápida de la presión de la nueva
solución AB, provoca un abrupto descenso de la temperatura, de
manera homogénea en todos los puntos de la solución, que es la causa
de la precipitación del compuesto C. El uniforme y rápido descenso
de la temperatura en todos los puntos de la solución, produce
rápidamente una gran sobresaturación, favoreciendo de esta manera
el proceso de nucleación frente al de crecimiento cristalino, y la
obtención de partículas de tamaño medio inferior a las 10 \mum y
con una distribución de tamaño muy estrecha.
En la figura 4 se muestra la variación de la
solubilidad de un compuesto C respecto a una mezcla de solvente
(fluido A y fluido B) a una presión P y temperatura T, para la cual
no puede realizarse un procedimiento de acuerdo con la
invención.
Si la variación de la solubilidad de un
compuesto C con la mezcla solvente (fluido A y fluido B) es como la
que muestra la figura 4, no se podrá realizar una precipitación de
acuerdo con el procedimiento de la invención. En este caso, al
añadir el fluido B sobre la solución A inicial, de concentración
[C]^{A} a la presión P y temperatura T, se producirá
precipitación por "salting-out" antes de haber
mezclado la cantidad suficiente de fluido B con la solución A para
poder obtener una solución homogénea AB.
A continuación se describen, con más detalle,
las figuras correspondientes a los ejemplos.
La figura 5 muestra la posición de la mezcla
acetaminofeno-etanol-CO_{2} a 100
bars y 42ºC justamente antes de la despresurización (etapa d), del
ejemplo 1 (circulo relleno), respecto a la curva de solubilidad del
acetaminofeno en mezclas de etanol-CO_{2} a 100
bars y 42ºC. Al ajustar la curva de solubilidad, representada en la
figura 1, con la Ecuación 1 se obtuvieron los siguientes valores
para los coeficientes \alpha = 0,092; \beta = 0,34; \gamma =
-0,14; \delta = 1,3.
La figura 6 muestra la posición de la mezcla
acetaminofeno-etanol-CO_{2} a 100
bars y 42ºC justamente antes de la despresurización, del ejemplo 2,
respecto a la curva de solubilidad del acetaminofeno en mezclas de
etanol-CO_{2} a 100 bars y 42ºC. Al ajustar la
curva de solubilidad, representada en la figura, a la Ecuación 1 se
obtuvieron los siguientes valores: \alpha= 0,092; \beta= 0,34;
\gamma= -0,14; \delta = 1,3.
La figura 7 muestra la posición de la mezcla de
"solvent blue 35"-acetona-CO_{2} a 60 bars y
25ºC justamente antes de la despresurización, del ejemplo 3,
respecto a la curva de solubilidad del "solvent blue 35" en
mezclas de acetona-CO_{2} a 60 bar y 25ºC. Al
ajustar la curva de solubilidad a la Ecuación 1 se obtuvieron los
siguientes valores: \alpha = 0,018; \beta = 0,48; \gamma =
-0,25; \delta = 71.
La figura 8 muestra el análisis de tamaño de
partícula por la técnica COULTER empleando dispersión de luz del
ejemplo 3, de acuerdo con el procedimiento de la invención.
La figura 9 muestra la posición de la mezcla
"solvent blue 35"-acetona-CO_{2} a 60 bars y
25ºC justamente antes de la despresurización, del ejemplo 4,
respecto a la curva de solubilidad del "solvent blue 35" en
mezclas de acetona-CO_{2} a 60 bar y 25ºC. Al
ajustar la curva de solubilidad a la Ecuación 1 se obtuvieron los
siguientes valores: \alpha = 0,018; \beta = 0,48; \gamma =
-0,25; \delta = 71.
La figura 10 muestra el análisis de tamaño de
partícula por la técnica COULTER empleando dispersión de luz de la
fracción de precipitación de partículas del ejemplo 4 según el
procedimiento GAS de la técnica anterior.
La figura 11 muestra el análisis de tamaño de
partícula por la técnica COULTER empleando dispersión de luz de la
fracción de precipitación de partículas del ejemplo 4 según el
procedimiento de la invención.
La figura 12 muestra la posición de la mezcla
acetaminofeno-acetona-CO_{2} a 100
bars y 42ºC justamente antes de la despresurización, del ejemplo 5,
respecto a la curva de solubilidad del acetaminofeno en mezclas de
acetona-CO_{2} a 100 bar y 42ºC. Al ajustar la
curva de solubilidad a la Ecuación 1 se obtuvieron los siguientes
valores: \alpha= 0,12; \beta= -0,01; \gamma= -0,23; \delta=
2,3.
A continuación, se incluye la tabla 1 que recoge
todos los valores de las variables de la ecuación 1 obtenidos de
acuerdo con las figuras correspondientes a los ejemplos de la
invención.
Es ventajoso que la solución AB a despresurizar
se encuentre en una posición cercana a la curva de la variación de
solubilidad con la composición del solvente y con valores de X_{B}
> 0,2.
A continuación se detalla una realización
preferida del procedimiento de la invención esquematizada en la
figura 2.
- 1.
- Introducción en el reactor de mezclado (7), a una temperatura T, de una cierta cantidad (V_{i}) de una solución A del compuesto C a precipitar, siendo el fluido A agua o un disolvente orgánico o mezclas de estos como, por ejemplo, acetona, metanol, etanol, acetato de etilo, tolueno, etc.
- 2.
- Formación en el reactor (7) de una nueva solución AB líquida, a una presión P y temperatura T, mediante la adición sobre la solución A de un fluido B, líquido o supercrítico, por ejemplo CO_{2}, etano, propano, etc... que es gas a presión atmosférica y es miscible con el fluido A a la presión P. La adición del fluido B se realiza, a través de la bomba (3), por la parte inferior del reactor (7) manteniendo las válvulas (4) y (5) abiertas, y todas las demás cerradas. La adición finaliza cuando en el reactor 7, hay una sola fase líquida a presión P.
- 3.
- Abertura de la válvula (10), para establecer la misma presión P, en el reactor (7) y en el filtro (11).
- 4.
- Despresurización de la solución AB y filtración de las partículas precipitadas: Se abre la válvula (9), para permitir la entrada de N_{2} a la presión P. Se cierran las válvulas (4) y (5), para cortar el suministro de CO_{2}. Se abre, la válvula (14), para asegurar que el filtro (13) está a presión atmosférica. La válvula (12) se abre gradualmente para iniciar la despresurización de la solución AB. En el filtro (11), se realiza una filtración a la presión P y se recoge el posible precipitado formado durante la mezcla de la solución A con el fluido B. En el filtro (13) se realiza una filtración a presión atmosférica, y en él quedan retenidas las partículas formadas por el procedimiento de la invención. Las aguas madres se recogen en el deposito (15).
- 5.
- Lavado del precipitado: Se cierran la válvula (12), y posteriormente la (14). Se cierra el suministro de N_{2}, cerrando la válvula (9). Se abre el suministro de CO_{2} por la parte superior del reactor (7), abriendo las válvulas (4) y (6). Se abre la válvula (12) gradualmente hasta que el filtro (13) está a la presión de lavado deseada, P_{l}. Se mantiene esta presión mediante la abertura controlada de la válvula (14). Se mantiene un cierto caudal de CO_{2} a una presión P por el filtro (11) y a una presión P_{l} por el filtro (13), para lavar los precipitados contenidos en ambos filtros.
- 6.
- Aislamiento del filtro (13): Se cierra la válvula (12), se corta el suministro de CO_{2} mediante el cierre de las válvulas (4) y (5), se despresuriza el filtro (13) a través de la válvula (14), y se separa el filtro (13) del resto del equipo, para poder recuperar el precipitado contenido en él.
- 7.
- El resto del equipo se despresuriza a través de la válvula 12.
\vskip1.000000\baselineskip
En el reactor de mezclado (7) de 2 L de
capacidad, se introducen 1750 mL de una solución del fármaco
acetaminofeno en etanol con una concentración relativa a la
saturación del 80%. Sobre esta solución se adiciona CO_{2} con un
caudal de 7 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los
100 bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el
proceso a 42ºC. La nueva mezcla
acetaminofeno-etanol-CO_{2} se
deja estabilizar a 100 bar y 42ºC durante 10 minutos (véase figura
1). Se cierra el suministro de CO_{2} y se inicia la adición de
N_{2} por la parte superior del reactor a través de la válvula (6)
manteniendo la presión y la temperatura constantes. La
despresurización de la solución, con la consiguiente rápida
evaporación del CO_{2} y el brusco enfriamiento de la solución,
de forma homogénea en todos sus puntos, se produce al abrir la
válvula (12), con la válvula (14) previamente abierta. El
precipitado de acetaminofeno producido según el procedimiento de la
invención se recoge en el filtro (13) a presión atmosférica y se
lava con CO_{2} a 40 bar. La distribución del tamaño de las
partículas de precipitado obtenidas según el procedimiento de la
invención tiene una mediana de 15 \mum, con una desviación
estándar de 18 \mum. El rendimiento del proceso es del 25%.
\vskip1.000000\baselineskip
La presencia del filtro (11) en la configuración
del equipo utilizado para realizar precipitaciones según el
procedimiento de la invención, queda justificada en aquellos casos
en que sea conveniente trabajar con mezclas compuesto C -fluido A-
fluido B situadas por encima de la curva de solubilidad. En estos
casos existe la posibilidad de que parte de la precipitación del
compuesto C se de por proceso GAS (WO9003782), y de ser así, el
precipitado quedaría recogido en el filtro (11). Así pues la
presencia del filtro (11) mejora la presente invención ya que
permite separar el precipitado producido por proceso GAS del
producido por el procedimiento de la invención, en el caso de ser
necesario.
En el reactor de mezclado (7) de 2 L de
capacidad, se introducen 1600 mL de una solución del fármaco
acetaminofeno en etanol con una concentración relativa a la
saturación del 80%. Sobre esta solución se adiciona CO_{2} con un
caudal de 7 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los
100 bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el
proceso a 42ºC. La nueva mezcla
acetaminofeno-etanol-CO_{2} se
deja estabilizar a 100 bar y 42ºC durante 10 minutos (véase figura
2). Se cierra el suministro de CO_{2} y se inicia la adición de
N_{2} por la parte superior del reactor a través de la válvula (6)
manteniendo la presión y la temperatura constantes. La
despresurización de la solución, con la consiguiente rápida
evaporación del CO_{2} y el brusco enfriamiento de la solución,
de igual intensidad en todos sus puntos, se produce al abrir la
válvula (12), con la válvula (14) previamente abierta. El
precipitado de acetaminofeno producido por proceso GAS se recoge en
el filtro (11) a 100 bar. El precipitado de acetaminofeno producido
por el procedimiento de la invención se recoge en el filtro (13) a
presión atmosférica. Ambos se lavan con CO_{2} a 40 bar. La
distribución del tamaño de las partículas de precipitado obtenidas
por proceso GAS tiene una mediana de 50 \mum, con una desviación
estándar de 30 \mum. La distribución del tamaño de las partículas
de precipitado obtenidas por el procedimiento de la invención tiene
una mediana de 15 \mum, con una desviación estándar de 15 \mum.
El rendimiento del proceso GAS es del 5% y el del procedimiento de
la invención es del 30%.
\vskip1.000000\baselineskip
En el reactor de mezclado (7) de 2 L de
capacidad, se introducen 1400 mL de una solución del colorante
"solvent blue 35" en acetona con una concentración relativa a
la saturación del 80%. Sobre esta solución se adiciona CO_{2} con
un caudal de 7 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los
60 bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el
proceso a 25ºC. La nueva mezcla "solvent blue
35"-acetona-CO_{2} se deja estabilizar a 60
bar y 25ºC durante 10 minutos (véase figura 7). Se cierra el
suministro de CO_{2} y se inicia la adición de N_{2} por la
parte superior del reactor a través de la válvula (6) manteniendo la
presión y la temperatura constantes. La despresurización de la
solución, con la consiguiente rápida evaporación del CO_{2} y el
brusco enfriamiento de la solución, de igual intensidad en todos sus
puntos, se produce al abrir la válvula (12), con la válvula (14)
previamente abierta. El precipitado de colorante "solvent blue
35" producido por el procedimiento de la invención se recoge en
el filtro (13) a presión atmosférica y se lava con CO_{2} a 40
bar. La distribución del tamaño de las partículas de precipitado
obtenidas por el procedimiento de la invención (Figura 8) tiene una
mediana de 5 \mum, con una desviación estándar de 3 \mum. El
rendimiento del proceso es del 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
En el siguiente ejemplo se justifica de nuevo la
presencia del filtro (11).
En el reactor de mezclado (7) de 2 L de
capacidad, se introducen 640 mL de una solución del colorante
"solvent blue 35" en acetona con una concentración relativa a
la saturación del 80%. Sobre esta solución se adiciona CO_{2} con
un caudal de 7 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los
60 bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el
proceso a 25ºC. La nueva mezcla "solvent blue
35"-acetona-CO_{2} se deja estabilizar a 60
bar y 25ºC durante 10 minutos (véase figura 9). Se cierra el
suministro de CO_{2} y se inicia la adición de He por la parte
superior del reactor a través de la válvula (6) manteniendo la
presión y la temperatura constantes. La despresurización de la
solución, con la consiguiente rápida evaporación del CO_{2} y el
brusco enfriamiento de la solución, de igual intensidad en todos
sus puntos, se produce al abrir la válvula (12), con la válvula
(14) previamente abierta. El precipitado de colorante "solvent
blue 35" producido por proceso GAS se recoge en el filtro (11) a
60 bar. El precipitado de colorante producido por el procedimiento
de la invención se recoge en el filtro (13) a presión atmosférica.
Ambos se lavan con CO_{2} a 40 bar. La distribución del tamaño de
las partículas de precipitado obtenidas por proceso GAS (Figura 10)
tiene una mediana de 70 \mum, con una desviación estándar de 65
\mum. La distribución del tamaño de las partículas de precipitado
obtenidas por el procedimiento de la invención (Figura 11) tiene
una mediana de 4 \mum, con una desviación estándar de 6 \mum. El
rendimiento del proceso GAS es del 5% y el de la invención es del
70%.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente ejemplo es equivalente al Ejemplo 2
en cuanto a las condiciones de trabajo y de configuración del
equipo, pero en este caso el fluido A es acetona en lugar de
etanol. Las curvas de solubilidad para los sistemas
acetaminofeno-etanol-CO_{2} y
acetaminofeno-acetona-CO_{2} son
completamente diferentes (compárese figura 2 y figura 5). Este es
el motivo por el que en el Ejemplo 2 se obtiene precipitación según
el procedimiento de la invención mientras que en el Ejemplo 5 se
obtienen precipitación GAS.
En el reactor de mezclado (7) de 2 L de
capacidad, se introducen 1600 mL de una solución del fármaco
acetaminofeno en acetona con una concentración relativa a la
saturación del 80%. Sobre esta solución se adiciona CO_{2} con un
caudal de 7 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los
100 bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el
proceso a 42ºC. La nueva mezcla
acetaminofeno-acetona-CO_{2} se
deja estabilizar a 100 bar y 42ºC durante 10 minutos (véase figura
12). Se cierra el suministro de CO_{2} y se inicia la adición de
N_{2} por la parte superior del reactor a través de la válvula (6)
manteniendo la presión y la temperatura constantes. La
despresurización de la solución, con la consiguiente rápida
evaporación del CO_{2} y el brusco enfriamiento de la solución,
de forma homogénea en todos sus puntos, se produce al abrir la
válvula (12), con la válvula (14) previamente abierta. El
precipitado de fármaco Acetaminofeno producido por proceso GAS se
recoge en el filtro (11) a 100 bar y se lava con CO_{2} a 40 bar.
No se recoge precipitado producido por el procedimiento de la
invención en el filtro (13). La distribución del tamaño de las
partículas de precipitado obtenidas por GAS tiene una mediana de 50
\mum, con una desviación estándar de 39 \mum. El rendimiento del
proceso GAS es del 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
En el reactor de mezclado 7 de 2 litros de
capacidad, se introducen 1,350 ml de una solución del fármaco
"aspirina" en acetona con una concentración relativa a la
saturación del 60%. Sobre esta solución se adiciona CO_{2} con un
caudal de 7 kg/h hasta que la presión del reactor 7 alcanza los 70
bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a
25ºC. La nueva mezcla
"aspirina"-acetona-CO_{2}, con una fracción
molar de CO_{2} de 0,6, se deja estabilizar a 70 bar y 25ºC
durante 10 minutos. Se cierra el suministro de CO_{2} y se inicia
la adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de
la válvula 6, manteniendo la presión y la temperatura constantes.
La despresurización de la solución, con la consiguiente rápida
evaporación del CO_{2} y el brusco enfriamiento de la solución, de
forma homogénea en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula
(12), con la válvula (14) previamente abierta. El precipitado de
fármaco "aspirina" producido por el procedimiento de la
invención se recoge en el filtro (13) a presión atmosférica y se
lava con CO_{2} a 40 bar. La distribución del tamaño de las
partículas de precipitado obtenidas por el procedimiento de la
invención muestra un tamaño medio de 14 \mum, con una desviación
estándar de 15 \mum. El rendimiento del proceso es del 40%.
\vskip1.000000\baselineskip
En el reactor de mezclado 7 de 2 litros de
capacidad, se introducen 1,300 ml de una solución de compuesto
orgánico "ácido esteárico" en acetato de etilo con una
concentración relativa a la saturación del 80%. Sobre esta solución
se adiciona CO_{2} con un caudal de 7 kg/h hasta que la presión
del reactor 7 alcanza los 100 bar. La temperatura se mantiene
constante durante todo el proceso a 25ºC. La nueva mezcla "ácido
esteárico"-acetato de etilo-CO_{2}, con una
fracción molar de CO_{2} de 0,6, se deja estabilizar a 100 bar y
25ºC durante 10 minutos. Se cierra el suministro de CO_{2} y se
inicia la adición de N_{2} por la parte superior del reactor a
través de la válvula 6, manteniendo la presión y la temperatura
constantes. La despresurización de la solución, con la consiguiente
rápida evaporación del CO_{2} y el brusco enfriamiento de la
solución, de forma homogénea en todos sus puntos, se produce al
abrir la válvula (12), con la válvula (14) previamente abierta. El
precipitado de "ácido esteárico" producido por el procedimiento
de la invención se recoge en el filtro (13) a presión atmosférica y
se lava con CO_{2} a 40 bar. La distribución del tamaño de las
partículas de precipitado obtenidas por el procedimiento de la
invención muestra un tamaño medio de 2 \mum, con una desviación
estándar de 2 \mum. El rendimiento del proceso es del 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
En el reactor de mezclado 7 de 2 litros de
capacidad, se introducen 900 ml de una solución de compuesto
orgánico "metenamina" en etanol con una concentración relativa
a la saturación del 90%. Sobre esta solución se adiciona CO_{2}
con un caudal de 7 kg/h hasta que la presión del reactor 7 alcanza
los 100 bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el
proceso a 25ºC. La nueva mezcla
"metenamina"-etanol-CO_{2}, con una fracción
molar de CO_{2} de 0,7, se deja estabilizar a 100 bar y 25ºC
durante 10 minutos. Se cierra el suministro de CO_{2} y se inicia
la adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de
la válvula 6, manteniendo la presión y la temperatura constantes.
La despresurización de la solución, con la consiguiente rápida
evaporación del CO_{2} y el brusco enfriamiento de la solución, de
forma homogénea en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula
(12), con la válvula (14) previamente abierta. El precipitado de
"metenamina" producido por el procedimiento de la invención se
recoge en el filtro (13) a presión atmosférica y se lava con
CO_{2} a 40 bar. La distribución del tamaño de las partículas de
precipitado obtenidas por el procedimiento de la invención muestra
un tamaño medio de 8 \mum, con una desviación estándar de 10
\mum. El rendimiento del proceso es del 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para conveniencia del lector. No forma parte del
documento de Patente Europea. Aunque se haya tenido un gran cuidado
en recoger las referencias, no puede excluirse la presencia de
errores u omisiones y por ello la EPO declina cualquier
responsabilidad a este respecto.
\bullet US 4582731 A [0004]
\bullet WO 9003782 A [0004] [0072]
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\bullet US 5639441 A [0005]
\bullet EP 094158 A [0014] [0015]
Claims (12)
1. Procedimiento para la obtención de partículas
sólidas finamente divididas que comprende:
a) Disolver un compuesto C en un fluido A para
obtener una solución A;
b) Termostatizar dicha solución A a una
temperatura comprendida entre -50ºC y 200ºC;
c) Añadir a dicha solución A un fluido B hasta
alcanzar una presión P,
caracterizado por el hecho de que dicho
fluido B a presión P es miscible con dicha solución A y actúa como
co-solvente para formar una solución homogénea AB;
y
d) Reducir la presión de dicha solución
homogénea AB para que tenga lugar la precipitación de dicho
compuesto C.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho compuesto C se
selecciona entre un fármaco, explosivo, colorante, pigmento,
cosmético, polímero, catalizador, un producto químico para la
agricultura u otro producto susceptible de ser obtenido en forma de
partícula finamente dividida.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho fluido A es un
disolvente polar o no polar tal como el agua o cualquier disolvente
orgánico o mezclas de disolventes orgánicos que sea/n miscible/s con
el fluido B.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
donde dicho fluido A es agua, acetona, metanol, etanol, acetato de
etilo, tolueno o sus mezclas.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho fluido B es cualquier
fluido líquido o supercrítico que, por un lado, se comporte como tal
a una presión P y temperatura T y sea además gas a la presión y
temperatura de descarga y, por otro lado, sea miscible, a una
presión P y temperatura T, con dicho fluido A y dicha solución A o
sólo con dicha solución A para obtener una solución AB.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que antes de llevar a cabo la
etapa d) se añade un gas inerte a la solución AB.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
donde dicho gas inerte es cualquier gas que no interfiere con la
solubilidad entre el compuesto C y el fluido A y fluido B, ni
modifique la composición química de éstos.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7,
donde dicho gas inerte se selecciona entre nitrógeno, helio o
argón.
9. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que el comportamiento de la
solubilidad de dicho compuesto C en el solvente, fluido A y fluido
B, a una presión P y temperatura T, se aproxima a una función
matemática del tipo "sigmoidea asimétrica":
donde:
- S representa la solubilidad del compuesto C,
expresada en moles de compuesto C por moles de solvente;
- X_{B} es la fracción molar de fluido B en el
solvente, a una presión P y una temperatura T; y
- \beta > 0,01, \gamma \approx 0 y
\alpha \approx ([C_{S}]^{A} -
[C_{S}]^{B}), siendo [C_{S}]^{A} la
concentración de saturación del compuesto C en el fluido A y
[C_{S}]^{B} la concentración de saturación del compuesto
C en el fluido B, independientemente del valor de \delta.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado por el hecho de que \beta > 0,3.
11. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado por el hecho de que | \gamma | < 0,3.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores donde las partículas sólidas finamente
divididas presentan un diámetro de partícula medio inferior a 20
\mum, generalmente inferior a 10 \mum, y una distribución de
tamaño comprendida entre 1 y 100 \mum, generalmente comprendida
entre 1 y 20 \mum.
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