KR20040094448A - 결정 성장에 사용되는 장치 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 균일한 결정을 만드는 신규한 시스템이다. 결정 생성의 본질에 의해서 시스템은 다양한 화학, 약학, 농업 및 생명기술 분야에서 유용하다. 이 시스템은 산업적으로 스케일화된 결정화 공정에서 유용한 물리적으로 분리되고 제어된 결정 핵 생성 및 성장 구역을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 비키랄 및 키랄 조성물의 결정 구조(에난티오머, 솔베이트, 폴리모퍼)의 원하는 카테고리를 우선적으로 핵 생성하여 결정화하는 방법을 제공한다.

Description

결정 성장에 사용되는 장치 및 방법 {APPARATUS AND PROCESS USED IN GROWING CRYSTALS}

우수한 특성의 결정은 다양한 산업 및 리써치 적용예에 큰 가치가 있다. 일관되게 제어되는 결정 습성(형상) 및 구조[예를 들어, 동질 이상(polymorph)]뿐 아니라 더욱 긴밀하게 제어되는 입자 크기를 얻는 능력은 특히 생명 공학 및 제약 산업에서 매우 중요시된다.

결정화(crystallization)는 종래에는 분해된 용매 또는 반응물이 공급되는 교란된 탱크에서 수행된다. 이러한 결정 생성기(crystallizer)에 의해 생성된 결정은 넓은 입자 크기 분배(PSD)로 특징지어 진다. 입자 크기 분배는 PSD를 지배하는 다양한 메커니즘이 본래 비선형이고 처리 조건에 크게 의존하기 때문에 변동한다. 따라서, 처리 조건의 약간의 변화는 PSD에서 큰 변화를 야기할 수 있다. 더욱이, 생산되는 결정의 PSD를 예상하는 것이 어려워서 종종 이러한 PSD 변화를 예상하는 것초차 불가능하다.

산업적 결정화 처리로부터 나온 PSD는 다음의 메커니즘, 즉, 핵 생성, 성장, 어그리게이션(aggregation), 마찰(attrition) 및 분쇄(breakage)에 따른 제품이다. 그러나, 많은 경우에, 결정화는 두 단계 처리, 즉, 핵 생성에 이은 결정 성장으로 접근될 수 있다. 이러한 접근은 많은 경우의 실제적 관점에서 합리적으로 정확하다.[버터워쓰-하이네만 출판사(1993), 에이.에스.미어슨에 의해 편집된 제1판,산업적 결정화의 핸드북(Handbook of Industrial Crystallization)] 핵 생성은 얼마나 많은 결정이 생성되고 후속 처리에서 예상될 지를 결정하는 중요 단계이다. 현재 결정 생성기(에이.에스.미어슨에 의해 편집된 제1판의산업적 결정화의 핸드북의 103 내지 130페이지의 알.씨. 베네트의 "결정 생성기 선택 및 설계")에서, 핵 생성 및 성장은 동시에 발생되고 동일한 변수에 의해 크게 제어된다.[샌디에고(1988), 아카데믹 출판사, 에이.디.랜돌프 & 엠.에이. 라슨에 의해 편집된 제2판,미립자 처리 이론, 연속 결정화의 분석 및 기술(Theory of Particulate Processes; Analysis and Techniques of Continuous Crystallization)] 예를 들어, 핵 생성에 영향을 미치는 가장 중요한 변수인 과포화 또한 성장 속도를 제어한다. 결과적으로, 하나의 처리는 다른 것을 다루기에 국부적으로 최적화되어야 한다. 따라서, 결합된 처리는 만약 핵 생성 및 성장이 분리되고 개별적으로 최적화되면 가능한 것을 잘 수행하지 못한다.

"씨딩(seeding)"(즉, 균질 핵 생성을 억제하고 용매가 석출되는 표면에 구비되는 작고 준비된 입자의 추가)이 결정 생성, 특히 일괄 처리(batch process)에 대해 어느 정도의 제어를 수행하도록 사용될 수 있다는 것이 종래 기술에 공지되어 있다. 많은 존재하는 일괄 처리는 결정 씨딩의 이용에서 장점이 있다. 그러나, 씨딩은 종종 다루기 힘들거나, 불편하거나 위험하기도 하다. 완전히 효율적으로 되기 위해, 결정 씨드의 형태, 특성 및 PSD가 긴밀히 제어되어야 한다.

실제로, 씨딩은 종종 용기의 종래 일괄 처리로부터 "힐(heel)"을 남김으로써 수행된다. 이는 후속 일괄 처리용으로 씨드로서 작용하는 결정을 함유한 종래 배치에 생성된 현탁액의 일부이다. 물론, 이러한 씨드의 특성은 종래 일괄 처리의 속성에 크게 의존한다. 이러한 힐은 다음 일괄 처리의 시작 시에 최상의 조건으로 부분적으로 재분해된다. 실제로, 후속 일괄 처리에 대해 어떤 씨드로 남기지 않고 힐이 완전히 분해될 수도 있다. 더욱이, 용기에 힐을 남기는 것은 처리 용량을 (종종 실제로) 감소시킨다. 최적으로, 씨드는 일정한 특성의 종종 미세하게 분쇄된 재료로 특별히 처리된다. 이는 보통 (일회분이 포화되지만 자발적으로 핵성성되기에 충분히 과포화되지 않을 때) 정확한 순간에 건성 재료의 백을 일회분에 추가하는 단계를 포함한다. 이는 노동 집약적이고 아주 다루기 어렵다. 더욱이, 특히 가연성 또는 독성 용매가 사용될 때 특별 장치가 필요할 수 있다.

결정 생성기는 종종 기술자에 대한 필요를 염두에 두고 설계된다. 이 기술자는 주의깊게 필요한 반응물 접촉을 수행하고, 필수 체적의 모 염료(mother liquor)를 냉각시키고, 결정 현탁액(마그마)으로 공급 스트림을 분산시키고 존재하는 입자를 균일하게 현수하는 이중 목적으로 작용하도록 결정화에 대한 잘 혼합된 분위기를 형성해야 한다. 이 노동적 요소는 이하에서 특히 씨딩이 이용될 때 효율적인 결정화 시스템에 필수적이다.

상기의 문제는 연속 및 일괄 처리 모두에 존재한다. 일괄 냉각 결정화에서 석출되는 용매의 전체 질량은 전체 용액 체적이 곱해진 결정 생성기 용액(또는 모 염료)의 용매 농도의 초기와 최종 수치 사이의 차에 의해 결정된다는 것이 종래 기술에 공지되어 있다. 만약 핵 생성 및 성장만 있고, 이 용매가 비교적 거의 결정이 없게 석출되면, 평균 결정 크기는 크다. 역으로, 만약 이 양이 비교적 많은 수의 결정으로 석출되면 비교적 평균 결정 크기는 작다. 어그리게이션, 마찰 및 분쇄의 효과를 포함하는 것이 그 의존성을 더욱 복잡하게 하지만, 전체 PSD를 사실상 변화시키지 않는다.

초기에 시작된 후 항상 많은 결정이 존재하기 때문에 종래 연속 결정화 처리가 고유의 "자기-씨딩"되지만, 결정 형태에 대해 거의 제어되지 않는다. 더욱이, 용기의 결정의 농도는 전형적으로 제어되지 않는다. 그 결과는 진동 거동을 포함하고[알크에 저널(AlChE Journal), 13(6): 1141-1154(1967)에서 엠.비.세르윈, 알.신나르 및 에스.카츠의 "잘 혼합된 등온 결정 생성기의 동적 거동(Dynamic Behavior of the Well-Mixed Isothermal Crystallizer)"], 결정 형태에서 자발적으로 변화된다.

전형적 연속 처리는 체류 시간 분배[Residence Time Distribution(RTD)]를 갖는다. 이는 그 처리에서 개별 입자의 체류 시간이 약간의 중간 값에 대해 변화된다는 것을 의미한다. 따라서, 성장하는 동안 입자는 다양한 시간의 길이동안 마찰 및 파손하게 된다. 이는 대략 중간값의 입자 크기로 분배를 가져온다. 더욱이, 결정은 성장 속도 분산(Growth Rate Dispersion)으로 공지된 가변 속도로 성장한다. 이는 또한 결정 크기의 분배에 기여한다.[앞의 에이.디.랜돌프 & 엠.에이. 라슨의미립자 처리 이론, 연속 결정화의 분석 및 기술(Theory of Particulate Processes; Analysis and Techniques of Continuous Crystallization)] 더욱이, 연속 결정 생성기의 사용은 연속 처리의 설치 비용 때문에 큰 체적 제품에 크게 제한된다.[앞의 (1993), 에이.에스.미어슨에 의해 편집된산업적 결정화의 핸드북(Handbook of Industrial Crystallization)]에서 알.씨. 베네트의 "결정 생성기 선택 및 설계(Crystallization Selection and Design)"]

비교적 큰 단일 탱크 결정 생성기에서 효과적으로 혼합하는 것은 비교적 큰 교반기 분말 입력 및 전단률을 요구한다. 우수한 혼합 및 고상 분배의 잇점을 갖지만, 이는 종종 역동적 입자-입자 및 입자-날개바퀴 충돌로부터 입자 마찰 및 파손 및 제어되지 않는 비균질 핵 생성을 야기한다.[버터워쓰-하이네만 출판사(2001), 에이.에스.미어슨에 의해 편집된 제2판산업적 결정화의 핸드북(Handbook of Industrial Crystallization)]에서 "결정 생성기 혼합: 결정 생성기 혼합 및 현탁액 유동(Crystallizer Mixing: Understanding and Modeling Crystallizer Mixing and Suspension Flow)"]

초음파 기술은 핵 생성을 유도하는데 이용된다.[1997년 파마제티컬 테크놀로지 유럽 9(10):78에서 씨.제이.프라이스 "초음파-제약 산업을 위한 우수한 결정에 대한 키(Ultrasound-The Key to Better Crystals for the Phamrmaceutical Industry)"; 2001년 케미컬 엔지니어링 프로그레스의 97(7):56-61에서 엘.제이.맥코우슬랜드, 피.더블유.케인스,피.디.마틴의 "향상된 특성을 위한 소노크리스탈리제이션의 분말 사용(Use the Power of Sonocrystallization for Improved Properties)"] 그러나, 종래의 결정 생성기를 이용할 때, 초음파는 종종 원하지 않는 미세 입자를 생성한다. 초음파는 단지 추가적 핵 생성을 형성한다. 따라서, (이러한 참조문헌에서 밑줄친 바와 같은) 그의 이용은 그 프로세스의 특정 위치에 추가적 핵 생성만을 제공한다. 그 프로세스의 나머지에 발생하는 핵 생성은 제어되지 않는다. 순효과는 종종 프로세스에서 더 작은 결정을 생성하는 것이지만 종종 원하는 결과를 얻지 못한다.

상기 프로세스에 의해 생성된 결정은 하나 이상의 다음의 단점을 가질 수 있다. 즉, 그들이 잘 유동하지 못하고, 선적 또는 저장 시 덩어리지고, 낮은 속도의 분해, 반응 및 더 낮은 생화학효능(bioefficacy)을 갖고, 및/또는 후속 단계에서 열악하게 처리된다. 더욱이, 많은 이러한 처리는 너무 많은 미세 입자/먼지, 및/또는 원하지 않는 결정 형태와 같은 원하지 않는 불순물을 가진 제품을 양산한다. 하나의 결정 형태가 다른 것으로 비제어식으로 변환될 때 상당한 문제가 종종 야기된다. 이는 저장 시 덩어리지는 것과 부적절한 (따라서 안전하지 않은) 생화학이용성을 포함하고, 막히게 처리된다.[1965년 인터싸이언스 디.폭스 등에 의해 편집된 볼륨 Ⅱ의 더블유.씨.맥크로운의유기 고체 상태의 물리 및 화학(Physics and Chemistry of the Organic Solid State)에서의 "동질 이상(Polymorphism)"] 최종적으로, 비표준의 결정을 다루고 사용하고 결정 형태의 원하지 않은 변환은 더 고가의 처리 비용을 가져온다.

핵 생성 및 성장이 매우 균일한 형태의 매우 협소한 입자 크기 분배를 생성하도록 독립적으로 최적화되고 용이하게 제어될 수 있는 결정 생산에 대한 비싸지 않은 방법을 개발하는 것이 바람직하다.

본 발명은 균일한 결정을 형성시키기 위한 신규한 시스템에 관한 것이다. 결정 제품의 특성에 의한 시스템은 다양한 화학, 제약, 농학 및 생명 공학 적용예에 유용하다. 본 발명은 산업적인 결정 방법에서 물리적으로 분리되고 제어되는 결정 생성 및 성장의 사용을 특징으로 한다.

도1a, 도1b 및 도1c는 결정 성장 시스템의 개략적 변화를 도시한다.

도2는 결정 생성 시스템의 일 실시예의 사시도를 도시한다.

도3은 도2의 부분 단면도 3-3을 도시한다.

도4는 도2 및 도3에 도시된 결정 생성 장치의 변화를 도시하고, 여기서 초음파는 냉각 액체 대신에 용액을 통해 결합된다.

도5는 건조후의 결정을 여과함으로써 결정된 예3에서 설명된 바와 같이 얻어진 아디핀산 결정의 입자 크기 분포(PSD)를 도시하는 도면이다. 중간 입자 크기는 대략 220 ㎛이다.

도6a 및 도6b는 각각 σ_희석/σ_미희석= 0.5 및 0.75로부터 유도된 대표적인 아디핀산을 도시하는 교차 편광 조사에 의한 광학 현미경사진을 도시한다. σ는 (c^*-c)/c^*로 정의된 무차원 과포화수이며, 여기서, c는 실제 농도이고 c^*는 등가 농도 또는 용해도이다. 이러한 결정 및 도6에 도시된 것의 특성은 미세 입자의 부재, 매우 협소한 PSD(도5 참조), 공정 내에서의 짧은 체류 시간, 및 결정 품질 = f(과포화) 이다.

도7은 예5에서 설명된 바와 같이 성장된 글리신 결정의 현미경 사진이다.

본 발명은 (a) 용액 챔버 내의 핵 생성 표면의 전방면을 지나는 제1 포화 용액의 유동을 제공하는 단계와, (b) 핵 생성 표면의 전방면에 복수의 결정을 형성하고 핵 생성 표면의 전방면에 용액의 과포화를 야기하는 냉각 챔버에서 핵 생성 표면의 후방면을 접촉하는 냉각된 액체로 핵 생성 표면을 냉각시키는 단계와, (c) 소정 크기의 복수의 결정을 형성하도록 미리 정해진 시간 동안 결정을 성장시키는 단계와, (d) 상기 핵 생성 표면으로부터 상기 용액 챔버 내의 제1 포화 용액 내로 복수의 결정을 유리 방출하기 위해 소정의 시간동안 초음파 펄스를 핵 생성 표면에 인가하는 단계와, (e) 상기 유리된 결정 및 제1 포화 용액을 핵 생성 표면으로부터 이격하여 통과시키는 단계와, (f) 상기 성장 단계 (c)와 초음파 펄스 단계 (d)를 1회 이상 반복하는 단계를 포함하는 결정을 생성하는 방법을 포함한다.

(과포화를 유발하는) 단계 (b)는 냉각 챔버에 핵 생성 표면의 후방면과 접촉하는 냉각된 액체로 핵 생성 표면을 냉각시킴으로써 바람직하게 수행된다. 과포화를 유발하는 다른 방법은 제1 포화 용액으로부터 용매를 증발하는 단계를 포함하거나, 화학 반응제, 역용매 물질 또는 염류(salt)를 제1 포화 용액에 첨가하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 실시예는 상기 용액 챔버 내의 핵 생성 표면의 전방면에 인접한 편평한 얇은 시트형 용액 내로의 제1 포화 용액의 유동을 형성하는 단계를 포함한다. 본 실시예에서, 편평한 시트형 용액은 약 0.12인치보다 작은 두께와 그 두께의 약 8배 이상의 폭을 갖는다.

본 발명의 다른 실시예에서, 단계 (d)는 상기 단계 (b)의 냉각 유체 또는 제1 포화 용액에 인가된 초음파 펄스를 핵 생성 표면에 인가하는 단계를 포함한다. 단계 (a)에서의 제1 포화 용액의 유동은 바람직하게는 중력과 방위상으로 정렬되고, 단계 (e)의 제1 포화 용액 내로의 유리된 결정의 통과는 바람직하게는 중력과 방위상으로 정렬된다.

본 발명의 다른 실시예는 (a) 상술된 방법에 따라 유리된 결정을 생성하는 단계와, (b) 제3 포화 용액을 형성하도록 제1 포화 용액과 유리된 결정을 제2 포화 용액과 혼합하는 단계와, (c) 과포화 용액을 형성하도록 제3 포화 용액을 처리하는 단계와, (d) 플러그 유동의 조건 하에서 소정 크기로 유리된 결정을 성장시키도록 미리 정해진 시간 동안 성장 구역을 통해 상기 단계 (c)의 과포화 용액을 통과시키는 단계와, (e) 상기 제3 포화 용액을 적어도 포화 상태로 유지하면서 과포화 용액으로부터 상기 단계 (d)의 유리된 결정을 분리하는 단계를 포함한다.

이와 달리, 결정을 성장시키는 방법은 (b) 과포화 용액을 형성하도록 포화 용액 및 결정을 처리하는 단계와, (c) 플러그 유동의 조건 하에서 소정 크기로 유리된 결정을 성장시키도록 미리 정해진 시간 동안 성장 구역을 통해 단계 (c)의 냉각 과포화 용액을 통과시키고, 상기 용액을 적어도 포화 상태로 유지하면서 과포화 용액으로부터 상기 단계 (c)의 유리된 결정을 분리하는 단계를 포함한다.

결정을 성장시키는 양쪽 방법에서, (과포화 용액을 형성하기 위해 포화 용액을 "처리하는") 단계 (b)는, i) 냉각 단계와, ⅱ) 제3 포화 용액으로부터 용매를 증발시키는 단계, 또는 ⅲ) 화학 반응제, 역용매 물질 또는 염(들)을 제3 포화 용액에 첨가하는 단계에 의해 수행된다.

본 발명은 또한 (a) 출구 단부를 가지며, 결정 용액을 유동시키기 위한 입구와, (b) 상기 입구의 출구 단부에 부착된 용액 챔버와, (c) 복수의 결정을 성장시키기 위한 전방면과 후방면을 가지며, 용액 챔버의 일 표면을 형성하는 핵 생성 표면과, (d) 액체 입구 포트 및 액체 출구 포트를 가지며, 핵 생성 표면의 후방면에 접촉하는 냉각 유체로 핵 생성 표면을 냉각하기 위해 핵 생성 표면의 후방면에 인접하여 위치된 냉각 챔버와, (e) 상기 핵 생성 표면과 접촉하는 액체를 진동시키도록 배열된 초음파 호온과, (f) 상기 호온을 소정 시간 동안 여기시키기 위해 초음파 호온에 연결되고 상기 핵 생성 표면으로부터 복수의 결정을 유리시키기 위해 핵 생성 표면에 접촉하는 액체를 미리 정해진 간격으로 진동시키도록 반복되는 호온 구동기 조립체와, (g) 내부에 수납된 결정 용액 및 결정의 용액을 그로부터 이격하여 유동시키기 위한 용액 챔버로부터의 출구를 포함하는 결정 생성기를 포함한다.

결정 생성기는 또한 핵 생성 표면과 인접한 용액을 유동시키는 편평한 얇은 시트를 형성시키도록 형성된 용액 챔버를 포함할 수도 있다. 용액 챔버는 약 0.12인치보다 작은 두께와 그 두께의 약 8배 이상의 폭을 갖거나, 또는 이러한 치수의 동등한 비율을 갖는다. 더욱이, (a) 그의 입구 단부에서보다 출구 단부에서 더 큰 폭을 가지며, 결정 매체의 용액을 유동시키기 위한 분기형 입구 확산기와, (b) 상기 입구 확산기의 출구 단부에 부착되고, 챔버가 약 0.12인치보다 작은 두께와 그 두께의 약 8배 이상의 폭을 갖는 편평한 얇은 시트형의 유동 용액을 형성하도록 형성되며, 그의 두께 및 폭이 입구 확산기의 출구 단부의 두께 및 폭에 일치하는 용액 챔버와, (c) 복수의 결정을 성장시키기 위한 전방면 및 후방면을 가지며, 상기 용액 챔버의 일 표면을 형성하는 핵 생성 표면과, (d) 액체 입구 포트 및 액체 출구 포트를 가지며, 상기 핵 생성 표면의 후방면에 접촉하는 냉각 액체로 핵 생성 표면을 냉각하기 위해 핵 생성 표면의 후방면에 인접하여 위치된 냉각 챔버와, (e) 상기 냉각 챔버 내로 연장 또는 관통되는 초음파 호온과, (f) 상기 호온을 여기시켜 (미리 정해진 시간 동안 냉각 액체와 액체에 접촉되는 핵 생성 표면을 진동시키기 위해) 초음파 호온에 연결되고, (상기 핵 생성 표면으로부터 복수의 결정을 유리시키도록 미리 정해진 간격으로 반복되는) 호온 구동기 조립체와, (g) 그의 입구 단부에 소정 두께 및 폭을 가지며, 내부에 수납된 결정 매체 및 결정의 용액을 용액 챔버로부터 이격하여 유동시키기 위한 수렴형 출구 확산기를 포함하고, 상기 확산기의 입구 단부의 두께 및 폭은 상기 용액 챔버의 두께 및 폭과 대략 일치한다.

본 발명의 핵 생성 표면은 분자 핵 생성 템플레이트를 포함할 수 있다. 핵 생성 템플레이트의 예는 계면 활성제 필름, 자기 조립 모노레이어, 또는 분자 각인 폴리머를 포함한다.

본 발명은 도면, 상세한 설명 및 본 명세서를 함께 구성하는 청구범위로부터 더 완전히 이해될 수 있다.

본 발명은 예외적으로 협소한 PSD를 허용하는 결정을 생산하기 위한 매우 단순하고 용이하게 제어되며 저렴한 공정을 포함한다. 본 발명은 결정 핵 생성 및 성장 구역을 물리적으로 분리함으로써 상기 성과를 달성할 수 있다. 이러한 방식에서 본 발명은 결정 손상을 최소화하면서, 각각의 공정에 대한 최적의 조건을 생성하기 위해 서로에 대하여 독립적인 각 구역 내에서 공정 조건의 제어를 제공한다. 결정 핵 생성을 제어하는 것의 이점을 완전하게 실현시키기 위해, 핵 생성의 제어는 성장 구역 조건의 제어와 조합되어야 한다. 핵 생성 구역에서, 과포화는 상대적으로 높아서 성장보다는 핵 생성에 유리할 것이다. 그렇지만, 성장 구역에서, 과포화도와, 교반/유동 비 및 부유물 밀도는 상대적으로 낮아서 핵 생성보다는 성장에 유리할 것이다. 핵 생성 및 결정 성장은 증진된 결정 성장 구역(GZ)으로부터 분리된 "결정 핵 생성기"(NG)를 생성함으로써 분리된다.

입자 크기 분포를 제어하는 것과 마찬가지로, 바람직한 결정 형상(동질 이상, 거울상체 또는 용매화합물)을 생산하는 이중 능력은 다양한 화학 산업분야에 대하여 높은 가치를 지닌다. 특히, 제약 산업분야는 FDA 등록 업무의 견지에서 그러한 제어를 필요로 한다.

산업용 결정화 및 침전 공정에서의 과포화를 발생시키는 기존의 방법은 냉각, 용매 증발, 원위치에서 화학 반응, 역용매 첨가, 및 "염류 방출"(공통 이온을 구비한 다른 염류의 첨가)을 포함한다. 본 발명의 양호한 실시예는 용액 냉각에 의한 과포화를 발생시키는 것이지만, 특히 성장 구역을 위한 과포화를 발생시키기 위해서 다른 방법이 사용될 수 있다. 결정 핵 생성기 내의 핵 생성 표면의 냉각은 핵 생성 부위 자체에서 바람직한 지점에 정확하게 과포화를 생성시킨다. 이는 특히 이하에 설명되는 바와 같이 결정 핵 생성 템플레이트가 핵 생성 표면에 인가될 때 유익하다. 과포화 발생의 다른 방법을 채용하기 위해, 가능한 한 핵 생성 표면의 근방에 과포화를 생성하는 것이 유익할 것이며, 예컨대, 화학 반응물 또는 역용매의 용액 내로의 혼합이 혼합된 흐름이 핵 생성 표면에 즉시 노출되는 방식으로 이루어져야한다. 성장 구역에 대한 상기 고려가 없기 때문에, 과포화 발생의 비냉각 방법을 더욱더 따를 수 있다. 혼합 또는 증발 구역은 성장 구역으로의 진입시에 용액을 과포화시킬 수 있을 것이며, 또는 반응물 또는 역용매(예컨대)는 과포화시에 지역적인 최대치를 조절하기 위해 성장 구역의 길이를 따라서 몇몇 장소에서 혼합될 수 있다.

본 발명은 공정 및 조성에 대하여 보다 상세하게 설명된다. (본 명세서에서 사용된 바와 같이, 결정 핵 또는 핵이란 결정 구조 성장의 핵으로서 기능할 수 있는 소정의 작은 물질의 입자를 의미한다.) 본 발명은 연속 및 배치 결정화 모두에 대해 유익할 것이다. 두 가지 형식에서, 목적은 균일한 핵 결정 종자의 흐름을 발생시키는 것이다. 논의된 성장 구역 개념은 주로 연속 결정화에 적용되지만, 숙련된 기술자는 본 발명의 시스템이 배치 공정에서도 마찬가지로 간단하게 적용될 수 있다는 것을 수용할 수 있을 것이다. 예컨대, 발생기로부터의 핵은 포화 용액이 충전된 종래의 배치 결정기에 공급될 수 있다. 과포화는 이후에 전체 충전양(현재 핵을 포함하는)에서 예컨대 냉각에 의해 발생될 수 있을 것이다.

핵은 후속하는 성장 구역으로 액체 부유물 내에서 공급될 것이다. 제공된 예에서는 모델 조성으로서 아디핀산 및 글리신을 사용하였다. 그렇지만, 본 공정은 광범위한 응용분야를 가지며, 본 기술 분야의 숙련자들은 협소한 PSD 및/또는 다른 결정 특성의 제어가 필요한 어떤 공정에도 본 발명의 유용성을 인식할 것이다. 또한, 본 발명의 공정은 연구실에서 파일럿 공장까지 제조 스케일에 대한 상이한 생산 스케일로서 성공을 예측할 수 있다.

본 공정의 실시예를 생성하기 위한 장치에서, 핵 생성은 다수의 매우 미세하고 균일한 결정이 생산되는 미세하고 높은 과포화도 구역에서 발생한다. 이러한 결정은 결정 성장 구역에 심어지기 위해 사용된다. 성장 구역 조건은 추가적인 핵 생성 및 입자 손상을 제한하거나 유리시키면서, 균일한 성장을 조성하기 위해 핵 생성 구역과 독립적이며 최적화된다. 이러한 조건은 적절한 과포화도, 낮은 교반 및 관련 전단율, 및 최소화된 체류시간 분포를 포함한다. 종래의 결정화 공정과 비교해서, 동일한 시간 길이동안 균일하게 성장된 종자 또는 핵의 균일한 그룹이 발생되어서, 본질적으로 미세물이 없는 바람직한 PSD 및 결정 구조의 고품질 결정을 얻는다.

기본 발명은 핵 생성 표면으로부터 결정을 유리시키기 위해서 냉각된 핵 생성 표면 및 초음파 장치를 사용한다. 상기 장치는 대형 공정 파이프라인 내로 공급되는 소형 파이프라인을 구비한 냉각된 핵 생성 표면을 가지는 대형 공정 파이프라인 또는 소형 파이프라인의 측면에 장착된 냉각된 핵 생성 표면을 포함할 수 있다. 초음파 호른은 핵 생성 표면을 진동시키기 위해 냉각액체에 접촉되거나 핵 생성 표면을 진동시키기 위해 용액 액체에 접촉될 수 있다.

본 발명은 분자 템플레이트 유도 핵 생성(TDN)을 사용하도록 구성될 수 있는 직선형 유동 내에서 포화된 용액의 균일한 흐름이 냉각된 고체 표면에 노출되는 핵 생성기의 특정 설계를 제공한다. TDN에서, 핵 생성은 표면의 분자 구조가 소정 방식으로 핵 생성을 증진시키기 때문에 선택된 표면에서 발생한다. 예컨대, 분자 모노레이어는 핵 생성하고, 표면상으로의 핵 생성을 위한 활성 에너지를 감소시키고, 또한 조직의 소정 정도를 핵 생성 분자에 잠재적으로 첨가시키는 결정면의 소정 자세를 가질 수 있다. 템플레이트에서 핵 생성의 활성 에너지의 감소는 핵 생성이 이러한 표면 상에서 바람직하게 발생한다는 것을 의미한다(이. 엠. 란도, 에스. 지. 울프, 엠. 도우치, 케이. 크자에르, 제이. 알스-닐센, 엘. 레이즈로위츠, 엠. 라하프, "결정 핵 생성을 위한 랭미르 필름의 설계 및 표면 싱크로트론 엑스레이구조 해석", 순수 및 응용 화학, 61(4):673 내지 684(1989년)). 따라서, 핵 생성은 균질 핵 생성을 위해서 낮은 과포화상태에서 일반적으로 발생할 것이며, 따라서 템플레이트는 핵 생성 공정보다 양호한 제어를 제공한다.

분자 핵 생성 템플레이트는 공기/용액 경계면(랭미르 필름) 또는 고체 기판 상에 흡수된(랭미르-블로제트 필름) 계면 활성제 필름의 형태를 취할 수 있다. 본 발명에 대한 특정 관심은 "자기 조립 모노레이어"(SAMs)의 사용이다. 이는 고체 기판 상의 화학적으로 결합된 계면활성제 모노레이어이다. SAM은 템플레이트를 형성하기 위해 사용될 수 있다(지. 엠. 화이트사이드, 제이. 피. 마티아스, 씨. 티. 세토, "분자 자기 조립체 및 나노화학, 나노 구조의 합성을 위한 화학적 방법", 사이언스 254(29):1312 내지 1319(1991년)). 예를 들면, 만일 핵 생성 표면(46)(도4 참조)이 금 층으로 코팅되었다면, 적절한 길이의 체인 알칸에티올(황을 함유하는 유기 성분)이 핵 생성 템플레이트 내로 자가 조립될 금 표면으로 직접 인가될 수 있다. 다른 조성/기판 시스템이 또한 SAMs를 형성하기 위해 공지되었다(예컨대,실리카 기판 상의 트리클로로시레인, 실리콘 상의 글래스 또는 천연 산화층). 대안으로서, 분자상 인상 폴리머 필름(에스. 엠. 디사우자, 씨. 알렉산더, 에스. 더블유. 칼, 에이. 엠. 월러, 엠. 제이. 화이트콤, 이. 엔. 벌프슨, "결정 인상 폴리머 표면에서의 방해석 유도 핵 생성", 네이쳐 398(25):312 내지 316(1999년)) 또는 다른 조성의 적절한 결정면(피. 더블유. 카터, 엠. 디. 워드, "분자 단결정 기판 상의 유기 결정의 지형학적 유도 핵 생성", 제이. 아메리칸 케미컬 소사이어티, 115:11521 내지 11535(1993년))이 핵 생성 템플레이트로서 사용될 수 있다.

만일 핵 생성 템플레이트가 주의 깊게 선택되거나 설계된다면, 핵 생성 종의 결정 형상이 선택될 수 있다. 결정 형상이란 특정 결정 구조 또는 핵 생성된 결정의 동질 이상, 거울상체 또는 용매 화합물을 의미한다. 카터 및 워드는 SAMs로써 동질 이상 유기체 선택을 증명하였다(피. 더블유. 카터, 엠. 디. 워드, "분자 기판 상의 안트라닐산의 핵 생성 중의 동질 이상 선택 유도", 제이. 아메리칸 케미컬 소사이어티, 116:769 내지 770(1994년)). 만 등은 랭미르 필름을 사용하여 핵 생성하고 성장하는 탄화 칼슘의 동질 이상을 선택하는 능력을 증명하였다(에스. 만, 비. 알. 헤이우드, 에스. 라잠, 제이. 디. 버챌, "유기 스테르산 모노레이어 하에서의 탄화 칼슘의 핵 생성의 경계 제어", 로얄 소사이어티 런던의 연구, 에이, 423:457 내지 471(1989년)). 선택성은 결정 용매화합물 선택까지 확장될 수 있다.

따라서, TDN을 통합함으로써, 본 발명은 바람직한 결정 형상만을 신뢰성있게 생산할 것이다. 만일 바람직한 형태가 결정 핵에서 생산된다면, 이는 빈번하게 결정 성장이 동질 이상, 거울상체 또는 용매화합물인 동일한 결정 형상을 유지할 것을 수반한다. 이러한 선택성은 특히 등록된 동질 이상만이 생산될 수 있는 FDA 업무 때문에 제약 산업 분야에서 매우 중요하다. 예5("핵 생성기 내의 자가 조립식 모노레이어 상의 템플레이트-유도 핵 생성")는 TDN이 본 발명의 실제적인 적용이라는 것을 증명하였다. 결정은 바람직하게 핵 생성 표면의 전방면 상의 핵 생성 템플레이트에서 핵 생성되었다. 결정은 초음파 펄스에 의해 방출되었고, 2 내지 5 미크론 크기의 결정을 생산하였다.

숙련된 기술자들은 본 발명의 방법이 알라닌 및 글리신과 같은 아미노산, 다른 유기산과 제약 및 농예 화학물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 키랄(chiral) 및 배좌성 키랄 조성의 바람직한 거울상체를 양호하게 핵 생성하고 성장시키는데 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예6은 배좌성 키랄 결정의 선택된 거울상체를 얻기 위한 예측 프로토콜을 제시한다. 이러한 프로토콜에서, 알, 엘 시테인으로부터 유도된 대칭형 자가 조립식 모노레이어가 글리신의 배좌성 거울상체 중 단 하나를 양호하게 핵 생성시키기 위해 사용된다. (글리신 분자가 결정 구조에 의해 대칭형에 속하기 때문이 아니라 하더라도 글리신 결정은 키랄이다.)

결정 동질 이상 선택이 또한 가능하다. 예컨대, 글리신의 3개의 결정 동질 이상체가 알려져 있다. 이들은 α, β 및 γ 형상으로 식별된다. α형상은 대기 조건에서 열역학적으로 안정하고, 정상 결정의 형태이다. 본 발명은 핵 생성기 장치에서 아미노산 종결 자가 조립식 모노레이어(SAM)를 사용하는 방법을 제공하여, 다른 조건 하에서는 α형상만을 핵 생성할 조건 하에서 양호하게 γ형상을 핵 생성한다. 상기 및 다른 특징 및 이점은 이하의 도면 및 예로부터 본 기술 분야의 숙련자들에게 명백해 질 것이다.

본 발명의 실시예를 수행하기 위한 장치의 주성분이 도1 내지 도4에 도시된다. 상기 장치는 하나 이상의 용액 공급원, 과포화를 달성하고 제어(예컨대, 열 교환기 내에서 용액의 냉각에 의해)하는 수단, 핵 생성기, 성장 구역 및 수집 또는 생산 복구 시스템의 주요 요소를 포함한다.

성장 구역 공정

도1a는 균일한 결정을 성장시키는 양호한 시스템을 도시한다. 포화 용액은 제1 공급 흐름 공급원(20)으로부터 나와서 종자 결정 및 핵을 생산하기 위해 냉각표면 및 펄스화된 초음파를 사용하는 소형 체적 핵 생성기(22)로 유동한다. 상기 장치는 핵 생성을 유발하거나 제어하기 위해서가 아니라, 단지 장치의 냉각된 고체 표면으로부터 이미 형성된 핵을 제거하기 위해 초음파를 사용한다. 이러한 종자 결정 및 용액은 이후 흐름(21)내에서 핵 생성기를 나온 후, 포화 상태 또는 낮은 과포화 상태를 유지하거나 달성하기 위해 냉각기(26)에 의해 냉각된 제1 포화 용액 공급원(24)으로부터 나온 유체의 흐름(23)에 공급된다. 공급 용액의 공급원(20 및 24)은 개별적인 공급원일 수 있고, 핵 생성기 루프가 유효한 측면 흐름인 경우 단일 공급원일 수 있다. 핵 생성기로부터의 포화 용액 내 종자 결정은 제3 흐름(30)을 형성하기 위해 냉각기(26) 후 및 냉각기(28) 전의 유동 내로 유도된다. 제2 공급원 흐름과 결합할 때 종자 결정이 용해하지 않는 것이 중요하다. 추가적인 핵 생성 없이 결정 성장을 위한 제어된 과포화를 생성하는 냉각기(28) 이후의 유동 제3 흐름(30)내에 플러그 유동이 형성된다. 과포화된 제3 흐름은 제어된 과포화 유체 및 종자 결정용 성장 구역으로서 기능하는 도관(32)의 길이방향으로 진입한다.

과포화된 제1 공급 흐름 공급원(20)이 화학 반응에 의해 발생되는 본 발명의 공정에서, 2 개의 반응 흐름이 본 기술 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 매우 신속하고 심도있게 혼합될 수 있다. 이러한 방법에는 고전단(고 난류) T-혼합기가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 성장 구역(32)은 종자 입자가 가능한 한 균일하게 성장하는 것을 돕는다. 양호하게, 성장 구역은 단순한 파이프라인이다. 숙련된 기술자는 이하의 사항을 고려할 것이다.

1. 바람직한 평균 입자 크기 및 평균 공정 생산량을 달성하기 위해 필요한 총 체류 시간에 의거하여 파이프라인의 길이 및 직경을 선택한다.

2. 만일 온도가 일정하게 유지된다면 입자의 성장에 따라서 과포화 상태가 저하될 것이기 때문에, 과포화를 제어할 도관의 길이를 따라서 온도를 조정한다. 대안으로서, 휴지기에 파이프 내로 추가 용액 또는 역용매를 공급한다.

3. 유동은 가능한 한 근사적인 "플러그 유동"이므로, 도관 직경의 대부분에 걸쳐 평탄한 속도 프로파일을 구비한 난류 유동이 바람직하다.

4. 각 입자가 대략 동일한 과포화 조건을 겪음으로써 균일하게 성장하도록 신속하고 양호하게 혼합한다.

5. 최종 생산 결정을 함유하는 성장 구역 방출물을 통상적인 고체/액체 분리(예컨대, 여과) 및/또는 후속 공정으로 유도한다.

크기 선택 공정

도1a에 개략적으로 도시된 성장 구역 공정에 대한 대안으로서, 크기 선택 공정이 입자를 성장시킨 후 충분한 크기로 성장된 입자만을 수확하기 위해 사용될 수 있다. 수확은 외부 현탁 분리기와 같은 크기 선택 수단으로써 수행될 수 있다. 예컨대, 도1b에서 성장 구역(32a)은 하나 또는 복수의 임펠러(31)에 의해 교반되는 탱크를 포함하며, 그 내부로 제2 용액 공급원(24a)으로 부터의 주 공정 흐름(30a) 및 종자 결정을 함유하는 핵 생성기(22)로부터의 흐름(21)이 공급된다. 제1 용액 공급원(20)은 포화 용액을 핵 생성기(22)로 공급한다. 다시, 전술된 바와 같이, 용액 공급원(20 및 24a)은 동일한 공급원일 수 있다. 과포화 상태는 예비 설정된 값으로 탱크(33) 내에서 유지될 수 있다(예컨대, 용기 자켓 또는 냉각 코일의 사용을 통한 추가적인 용액 냉각의 제공에 의해). 부유물이 탱크(33)로부터의 라인(34) 내에서 제거되어, 보다 작은 결정 및 잔여 공정 모액체를 라인(36) 내에서 교반 탱크로 복귀시키는 반면에, 특정 크기보다 큰 입자를 흐름(37)으로서 제거하는 외부 크기 선택 장치를 통해 순환될 수 있다. 외부 크기 선택 장치(35)는 예컨대, 현탁 분리기 또는 하이드로사이클론이 될 수 있다. 잘 알려진 드래프트 도관 배플식(DTB) 결정기(알. 씨. 베네트, "결정기 선택 및 설계", 산업 결정화 핸드북, 에이. 에스 메이어슨 판, 제1판) 내의 환형 정착 구역으로서 내부 크기 선택 장치가 사용될 수도 있다.

도1c는 24a가 단독 용액 공급원이며, 모든 용액이 흐름(23a)로서 핵 생성기(22a)를 지나가는 도1의 또 다른 대체예를 도시한다. 이러한 핵 생성기의 실행은 도3에 상세하게 도시된 핵 생성 표면(46)을 접촉하지 않고 장치를 통과하는 용질의 주요 통로가 있을 수 있다는 점에서 도1a에 도시된 것과 상이하다. 용액 및 핵은도1a에 도시된 바와 같이 냉각기(28) 및 성장 구역(32)으로 진행할 수 있다.

도2 및 도3은 도1a 및 도1b에 의해서 도시된 프로세스에 사용될 수 있는 핵 생성기를 보다 상세하게 도시한다. 핵 생성기는 발산하는 입구 디퓨저 섹션(40), 용액 챔버(42), 수렴하는 출구 디퓨저 섹션(44), 이의 전면이 핵 생성 표면(46)으로 작용하는 비교적으로 얇은 시트(78), 냉각 챔버(48) 및 초음파 호온(50)을 포함한다. 용액 챔버(42)는 일측이 투명한 플레이트(56)에 의해 다른 측이 핵 생성 표면(46)에 의해서 덮혀있는 사각형 프레임(54)을 포함하는 하우징(52) 내에 담겨있다. 냉각 챔버(42)는 일측이 핵 생성 표면(46)을 형성하는 사각형 얇은 시트(78)에 의해서 그리고 다른 측이 냉각 유체 블록(60)에 의해서 덮혀있는 냉각 하우징(58) 내에 담겨있다. 냉각 유체 블록(60)은 유체 유입 포트(62), 유체 유출 포트(64) 및 초음파 호온 오리피스(66)를 갖는다. 유입 도관(68)은 유입 포트(62)에 밀봉식으로 결합되고 유출 도관(70)은 유출 포트(64)에 밀봉식으로 결합된다. 냉각 유체 블록(60)은 호온(50)을 둘러싸는 냉각 유체 통로(71)를 갖고 블록(60)은 프레임(72)에 장착된다. 초음파 호온(50)은 단면이 원형이고 프레임(72) 상에 장착된 초음파 드라이버 조립체(74)에 장착된다. 초음파 호온(50)은 원통형 오리피스(66) 내에 밀봉 활주식 끼움부를 갖고 호온(50)을 지나는 누설에 대항하여 통로(71) 내의 냉각 유체를 밀봉하도록 역할을 하는 시일(76)을 관통한다. 시일(76)은 초음파 호온의 길이를 따라서 길이방향 진동 노드점에 위치되어 과도한 마찰 활주가 시일에서 발생하지 않는다. 초음파 호온의 원형 단면에서 핵 생성 표면(46) 및 프레임(54)을 형성하는 사각형 얇은 시트(78)로의 이행은 냉각 유체 블록에 의해서달성된다. 얇은 시트(78)는 냉각 유체 및 용액의 누설을 방지하기 위하여 이의 주변 표면 둘레에 시일(73) 및 시일(75)을 갖는다.

발산하는 입구 디퓨저(40)는 소정 두께(43)와 소정 폭(45)을 갖는 출구 단부(41)를 갖는다. 디퓨저 출구 다부(41)는 용액 챔버(42)와 유체 연통한다. 입구 디퓨저(40)의 출구 단부(41)의 두께(43) 및 폭(45)은 대략 용액 챔버(42)의 두께(47) 및 폭(49)과 일치한다.

일반적으로, 핵 생성기의 목적은 용액 유동 중의 용질의 많은 양을 핵 생성 표면의 근접부로 가져가는 것이다. 용액 챔버의 치수는 핵 생성 표면으로의 용질의 대량 수송을 고려함에 의해서 결정된다. 만일 전체 길이가 작다면, 챔버가 비교적 얇아야만, 용질이 대량의 스트림으로부터 핵 생성 표면으로 수송될 수 있다. 그러나, 만일 구역의 길이가 길다면, 장치의 길이에 걸쳐서 대류 및 확산성 질량 수송이 스트림 내의 많은 양의 용질에게 핵 생성 표면으로의 접근을 제공할 수 있기 때문에, 챔버는 더 두꺼워질 수 있다. 마찬가지로, 용액 챔버 내의 유동의 본질은 챔버 치수에 영향을 미친다. 층류에 비해 훨씬 더 양호한 횡방향 혼합을 갖는 난류는 훨씬 덜 좁은 용액 챔버를 요구한다.

용액 챔버의 두께는 용액과 핵 생성 표면 사이의 양호한 접촉을 촉진하기 위하여 얇다. 예를 들면, 일 실시예에서 용액 챔버의 두께는 0.12 인치(3.048 ㎜)를 초과하지 않을 수 있고 용액 챔버의 폭은 넓고 평평한 시트형의 난류 유동 용액이 핵 생성 표면과 밀접하게 접촉하여 냉각될 수 있도록 대략 폭 치수의 8 배를 초과하는 치수를 가질 수 있다. 그러나, 본 명세서 및 도1C에 기재된 바와 같이 일부경우에서 핵 생성기는 만흔 용질이 핵생성 표면을 우회하고 오직 비교적 작은 부분만이 이의 근접부로 이르도록 작동될 수 있다. 이 경우, 물론 용액 챔버는 비교적 더 두껍게 만들어질 수 있다.

수렴하는 출구 디퓨저(44)는 소정 두께(53) 및 소정 폭(55)을 갖는 유입 단부(51)를 갖는다. 출구 디퓨저(44)의 유입 단부(51)의 두께(53) 및 폭(55)은 용액 챔버(42)의 두께(47) 및 폭(49)과 일치한다. 수직으로 배향된 출구 디퓨저는 용액 챔버(42)를 떠나는 시드 결정(seed crystal)을 포획할 수도 있는 수평면이 없어야한다.

작동 시에, 제1 피드 스트림 소스(20)는 입구 디퓨저 섹션(40)으로 유동하고 얇은 시트(78)의 전방면(46)을 지나서 용액 챔버(42) 내부로 그리고 출구 디퓨져 섹션(44)을 통해 밖으로 유동한다. 얇은 시트(78)의 전방면(46)은 바람직하게는 불침투성 표면이어야한다.

핵 생성 표면은 몇가지 구성을 가질 수 있다. 먼저, 이는 핵을 형성하고 그런 후 음이 날 때 핵을 방출시키는 이의 능력을 위해 선택된 재료의 단순한 노출된 표면일 수 있다. 다양한 재료가 사용될 수 있다. 예로서, 금속(스테인레스 스틸) 및 폴리머(폴리에틸렌) 표면 모두의 사용이 개시된다. 부가적으로, 템플레이트(template) 방향으로의 핵 생성이 채용될 수 있다(전술됨). 바람직한 실시예에서, 자기 조립 모노레이어가 적절한 기판(예를 들면, 적절한 기부 표면 위에 퇴적된 금층)에 인가된다. 핵 생성 표면은 또한 분자 각인 폴리머(MIP)일 수 있고 핵 생성 템플레이트으로 역할을 하도록 다른 재료의 적절한 결정면을 포함할 수 있다. 부가적으로, 마이크로 또는 나노 패턴의 모노레이어가 핵 생성 템플레이트으로서 사용될 수 있다. 이 실시예에서, 작은 활성 사이트가 비활성 매트릭스 내에 흩어져 있다. 매트릭스는 활성이고 그리고 불활성 아일랜드(the islands inert)일 수 있다. 이들 패턴화된 템플레이트의 목적은 입자 크기 및 핵 생성의 추가적인 제어를 행하는 것이다. 통상적인 핵 생성 표면 기부 재료는 초음파 에너지를 받아서 그리고 이를 통해서 초음파 에너지가 용액과 연결될 수 있는 스테인레스 스틸, 실리콘 웨이퍼, 폴리에틸렌, 또는 폴리테트라플루오로에틸렌)(테프론®)의 비교적 얇은 섹션이다. 예를 들면, 금의 얇은 층은 자기 조립 모노레이어(예를 들면, 알칸에씨올(alkanethiols)의 모노레이어)을 고정하기 위한 목적으로 인가될 수 있다. 다른 실시예에서, 핵 생성은 용액이 제어된 과포화에 도달하고 체재 시간이 제어될 수 있는 냉경(chilled) 전방면(46) 상에서 주로 요구된다. 현저한 핵 생성이 과포화 및 체류 시간이 덜 제어된 표면의 냉경 효과(chilling effects)로부터 멀리 용액으로부터 없는 것이 바람직하다. 냉각 탕(refrigerated bath, 도시 생략)으로부터 냉각 유체는 관통 도관(68), 포트(62)로 유동한다. 그런 후, 냉각 유체는 냉각 챔버(48)로 통로(71)를 통해 초음파 호온(50) 주위로, 얇은 시트(78)를 배면(80)을 지나서 계속되고 포트(64)에서 그리고 도관(70)을 통해서 밖으로 장치를 벗어나서 냉각 탕으로 복귀한다.

디퓨저 섹션(40)으로 유동하는 용액은 길고, 점진적으로 발산하는 통로를 이동하여 급속하게 발산하는 통로에서 보다 일어나기 쉬운 재순환 에디없는 균일한 직선의 유동을 제공한다. 용액 챔버를 빠져나간 용액은 용액 챔버로부터 밖으로이행하는 유체의 체류 시간 및 체적을 감소시키기 위하여 짧은 수렴하는 통로의 디퓨저 섹션(44)을 통해 이동한다.

용액 챔버의 소스(20)로부터 포화된 용액은 전방면(46)과 접촉함에 따라서 급속하게 냉각되어 과포화되고 결정 핵이 전방면(46) 상에 급속하게 형성된다. 원하는 핵 크기가 핵 생성 표면(46) 상에 형성되는 제1 미리정해진 기간 후에, 초음파 호온(50)은 얇은 시트(78)의 전방면(46)으로부터 씨 결정을 분리시기는 제2 미리정해진 기간 동에 드라이버 조립체(74)에 의해서 여기된다. 초음파 에너지는 냉각 챔버(48) 내의 냉각 유체를 통해 전달되어 핵 생성 표면(46)의 표면(80) 상에 충돌한다. 분리된 결정 씨는 출구 디퓨저(44)를 통해 아래로 용액 챔버(42) 내의 유체의 유동에 의해서 멀리 운반된다. 투명 플레이트(56)는 표본 장치의 동작 중에 용액 챔버 내에서 결정의 형성 및 분리를 사람이 관찰하는 것을 허용한다. 결정의 크기를 측정하는 것이 요구되면, 서스펜션((suspension)은 결정이 고착되고 용액이 흘러내리는 혐수성 표면(예를 들면, 플라스틱 페트리 접시의 표면)으로 퍼져질 수 있다. 이 방법으로, 결정은 급속하게 과포화된 용액으로부터 분리된다. 다르게는, 그렇지 않으면, 이들은 급속하게 성장하여 이들 입자 크기의 임의의 측정은 이 성장을 반영할 것이다.

핵 생성기(22)는 입구 디퓨저 섹션(40), 용액 챔버(42) 및 도시된 바와 같이 수직 배치로 뱅향된 출구 디퓨저 섹션(44)을 갖는다. 용액의 유동 통로(화살표 57, 59, 61로 지시됨)는 작은 결정이 중력의 영향 및 용액 유동으로 용액 챔버의 밖으로 그리고 출구 디퓨저(44)로 하향 낙하하도록 중력과 정렬된다. 결정은 만일입구 디퓨저 섹션(40), 용액 챔버(42) 및 출구 디퓨저(44)가 수평방향으로 배열되면 일어날 수 있는 것과 같이 수평면 상에 모이지 않는다. 용액 유동이 작은 입자가 계속 부유해있게 유지할 정도로 높은 경우, 수직 배향은 용액 챔버의 밖으로 결정을 제거하는 데 있어 덜 중요하고 필요하지 않을 수도 있다.

용액 챔버(42)는 핵 생성 표면, 얇은 시트(78)의 전방면(46)에서 핵 생성을 집중시키기 위하여 그리고 핵 형성 표면(46)으로부터 이격된 용액 내부에서 행 형성을 억제하기 위하여 비교적 작은 체적을 갖는다. 핵 생성기(22)의 체적은 2가지 이유 때문에 작아야만 한다. 먼저, 최종 입자의 질량의 대부분은 핵 생성이 아닌, 성장 중에 더해져서, 핵 스트림의 용질 질량은 전체 용질의 처리량에 비하면 아주 작다. 둘째, 작은 체적은 핵 생성이 일어나는 구역에서 혼합 및 공간 균일성을 최대화할 것이다.

핵 생성기(22)는 용액 내에 부유된 작고, 균일한 결정의 스트림을 생성한다. 이들 결정의 크기 및 특징은 공정 변수인 공급 용액 농도 및 온도, 냉경 표면의 온도, 초음파의 강도 및 펄스율에 의해서 제어될 수 있다. 예를 들면, 핵 생성기를 통해 유동하는 용액에 대해 측정된 출구 온도는 29.3 ℃일 수 있다. 이는 최대 무차원 과도화도, σ_max= 0.28에 대응하고, 여기서 σ_max= (C_o- C_eq ^29.3℃)/ C_eq ^29.3℃, C_o는 입구 농도 및 C_eq ^29.3℃는 29.3 ℃에서 핵 생성기의 출구에서 평형 또는 포화 농도를 나타낸다. 이는 용액이 29.3℃에서 평행(즉, 결정 핵행성 및 성장이 모든 과포화도를 해제시킨다)이라는 가정되기 때문에 이들 조건에 대한 최대값이다. 용액은 용액 챔버(51)의 출구에서 여전히 과포화되기 쉽기 때문에, 무차원 과포화도에 대한 실제값은 적어질 것이다.

본 발명에서 유용한 이 분리 음파는 60 kHz 내지 대략 20 Hz 범위의 주파수일 수도 있다.

본 발명의 일 실시예에서, 2개의 관련 과포화도가 도1c에 도시된 구성에서 운용되는 핵 생성기를 빠져나가는 스트림(21)을 희석함에 의해서 운용되었다. 희석의 유무에 따른 무차원 과포화도의 비율로 표시되는 이들 과포화도는 각각 σ_희석/σ_미희석= 0.5 및 0.75 이다. 결과(예4 및 도8a 및 도8b에 개시됨)는 이 공정에 의해서 생성된 결정의 크기 및 품질이 성장 구역에서 과포화도를 제어함에 의해서 제어될 수 있음을 나타낸다.

도2 및 도3의 핵 생성기에 대한 비교예가 도4에 도시되고, 여기서 초음파 호온(50a)은 용액 챔버(42)에서 용액 액체와 접촉한다. 초음파 에너지는 냉각 챔버(48) 내의 냉각 액체를 통해 전달되기 보다는 용액 액체를 통해서 전달되어 핵생성 표면(46)을 진동시킨다. 플레이트(56a)는 초음파 호온(50a)을 위한 오리피스(66a)를 갖는다. 포선형 시일(51)은 호온(50a)과 플레이트 오리피스(66a) 사이에서 용액의 누설에 대항하여 밀봉한다. 이 형태의 밀봉이 호온에 대한 노드점에 있지 않을 경우에서도 과도한 마모 또는 가열 없이 호온(50a)의 진동을 수용할 수 있다고 믿어진다.

실험실 실시에서, 전체 용액 유동은 핵 생성기를 통과하고 과포화도는 핵 생성기내의 열 전달에 의해서 생성된다. 실제 크기의 장치에서, 핵 생성기 외부에 부가적인 열 전달 영역이 부가될 수도 있다. 이 방식으로, 열 전달은 성장 구역(32) 또는 냉각 장치(28)로서 직접 인가될 수 있다.

예외적으로 좁은 입자 크기 분포를 갖는 원하는 결정을 생성하기 위한 장치 및 공정이 설명되었다. 공정은 단순하고, 저렴하고, 공정 제어를 허용하고, 최소한의 입자 손상을 위한 조건을 제공하고, 핵 생성으로 지향된 템플레이트의 사용을 허용한다.

예

본 발명은 이의 개발 및 확인으로 후속되는 절차의 세부를 나타내는 후속 예에서 더욱 명백하게 된다. 이들 예는 본 발명의 바람직한 실시예를 나타내지만 예시만을 위해 제공된다는 것을 알아야 한다. 상기 설명 및 이들 예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 확정할 수 있고, 본 발명의 기술사상 및 범위를 벗어나지 않고 이를 다양한 용도 및 환경에 적응시키기 위하여 본 발명의 다양한 변경 및 수정을 할 수 있다.

약자의 의미는 다음과 같다. "h"는 시간을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "sec"은 초를 의미하고, "d"는 일을 의미하고, "μL"은 마이크로리터를 의미하고, "L"은 리터를 의미하고, "㎛"는 마이크로미터를 의미하고, "ppm"은 백만분의 개수 즉, 리터당 밀리그램을 의미한다.

예 1

핵 생성기에서 생성된 씨 결정으로서 사용에

적합한 아주 작은 균일한 결정의 생성

도2 및 도3의 단면으로 도시된 표본 핵 생성기가 사용되었다. 스테인레스 스틸의 얇은(0.0035"/0.889㎜) 시트가 핵 생성 표면(용액을 분리하고 챔버를 냉각함)으로 사용되었다. 시트의 면적은 26 ㎠이었다. 아디핀산(adipic acid)의 수용액이 35 ℃에서 포화 농도에 대응하여 32 g/L 아디핀산으로 조제되었다. 5 ℃의 물이 일정한 온도/순환기 탕(circulator bath)으로부터 냉각 챔버를 통해 순환되었다. 아디핀산 용액은 50 mL/min 으로 연동식 펌프에 의해서 핵 생성기를 통해 펌프되었다. 20 kHz 펄스 초음파가 40 ％ 파워, 공칭 400 와트에서 작동되는 듀케인 1000 오토트랙 제어기 및 변환기(듀케인 코포레이션, 일리노이주, 세인트 찰스 소재)에 의해 구동된 초음파 호온으로부터 핵 생성 표면의 냉각 챔버측으로 인가되었다. 2초 초음파 펄스가 매 20초마다 인가되었다. 장치는 장치를 통한 용액의 순 유동이 수직방향 아래가 되도록 장착되었다. 핵 생성 표면 상에 형성된 핵은 초음파 펄스에 의해서 결합해제되었고, 그런 후 용액 유동으로 결정의 서스펜션으로 장치 밖으로 이송되었다.

장치의 출구에서, 결정은 경사진 혐수성 플라스틱 표면 상으로 서스펜션을 안내함에 의해서 표본화되었다. 수용액은 플라스틱 표면 상에 구슬모양이 되어 굴러 떨어진다. 잔존하는 결정의 일부가 부착된다. 이는 효과적으로 과포화된 용액으로부터 결정을 분리하고 이들의 성장을 중단한다. 플라스틱 표면은 광학 현미경 아래에 위치되어 결정이 결과적인 현미경 사진으로부터 특징화되었다. 현미경 검사에 기초하여, 생성된 평균 입자 크기는 비교적 좁은 입자 크기 분포를 갖는 5 ㎛이었다.

예 2

관형 핵 생성 구역

"핵 생성기"의 다른 실시예에서, 24 인치 길이, 1/4 인치 외경, 1/8 인치 내경의 폴리에틸렌 튜브가 냉각된 순환기 탕(bath)으로 5 ℃로 유지된 물로 채워진 초음파 탕(ultrasonic bath)(크레스트 트루스위프 제네시스, 크레스트 울트라소닉, 트렌톤, 뉴저지주) 내에 침지되었다. 초기에 37 ℃에서, 32 g/L의 농도인 아디핀산 수용액이 50 mL/min의 유속으로 연동식 펌프에 의해 튜빙을 통해서 펌핑되었다. 이전의 냉각된 튜브 실험에서, 튜브 내벽 상에 현저한 결정 퇴적이 관찰되었다. 그러나, 침지된 튜브의 외측이 초음파 탕에서 펄스를 갖는 초음파(매 30초마다 2초 펄스) 처리될 때, 튜브 내벽 상에 결정 퇴적은 관찰되지 않았다. 균일한 작은 입자의 서스펜션이 수집되었다. 전술된 바와 같이 혐수성 표면 상에서 입자를 표본화는 대략 10 ㎛ 크기의 아주 균일하고 작은 입자를 나타낸다.

예 3

매우 균일한 치수의 결정을 생성하기 위한

결정 성장 구역에 결합된 핵 생성기

아디핀산 용액, 32 g/L(35 ℃에서의 포화에 대응)가 54.5 mL/min 및 37 ℃에서 표본 핵 생성기(예 1에서 설명됨)로 공급된다. 냉각수가 5 ℃에서 핵 생성기로 공급된다. 초음파가 40 %의 파워로 매 15초마다 2초 펄스 동안 인가된다. 핵 생성 표면은 청결한 폴리에틸렌이다. 핵 생성기를 통해 유동하는 용액에 대해 측정된 출구 온도는 대략 29.3 ℃이다. 이는 최대 무차원 과포화도, σ_max= 0.28에 대응하고, 여기서 σ_max= (c₀- c_eq ^{29.3 ℃})/c_eq ^{29.3 ℃}이고, c₀는 입구 농도이고, c_eq ^{29.3 ℃}는 핵 생성기의 출구에서의 평형 또는 포화 농도이다. 다음, 핵 생성기로부터 유출하는 용액의 스트림 및 작은 결정은 간단한 "성장 구역"으로 공급된다. 본 실시예에서, 성장 구역은 3 mm (내경)의 폴리에틸렌 튜빙의 28.5 m 코일이다. 대략 5 mm 내경의 부가의 1 m 길이의 타이곤(Tygon)튜빙이 용액으로부터 결정을 분리하기 위해 진공 필터 내로 생성 결정 및 용액을 유도하도록 코일의 단부에 부가된다. 이 튜빙 내에서의 용액 및 결정의 평균 체류 시간은 4.4분이지만, 이들이 튜빙을 통하는 용액보다 다소 더 느리게 이동하는 경향이 있기 때문에 결정 단독의 평균 체류 시간은 더 길 가능성이 있다.

이상적으로는, 성장 구역에 사용된 튜빙은 자동 온도 조절형일 수도 있거나 또는 그의 길이를 따라 부여된 온도 구배를 가질 수도 있다. 그러나, 본 예에서, 튜브 내의 용액의 온도는 실온에 근접하고, 따라서 온도 조절이 사용되지 않는다.

결정은 진공 여과에 의해 수확된다. 수확된 결정은 상당히 크고, 매우 균일한 크기의 결정이다. 이들은 통상의 방법을 사용하여 형성된 결정과 비교할 때 비교적 짧은 체류 시간 내에 성장한다. PSD(도5)는 예외적으로 좁다. 미세 입자가 존재하지 않고 본질적으로 모든 입자가 80 내지 300 ㎛이다. 결정은 이들 조건에 의해 생성된 매우 높은 성장 속도에 의해 발생될 가능성이 있는 비교적 높은 결함레벨을 갖는 것으로 나타난다.

예 4

2개의 희석 레벨에서의 결정 성장 구역의 제어된 과포화도

본 예에서는, 성장 구역 내의 과포화도가 핵 생성기의 출구에서 및 성장 구역에 진입하기 전에 포화 유동을 희석함으로써 감소되는 것을 제외하고는, 예 1에서와 동일한 장치 및 조건이 사용되었다. 목적은 입자 크기 및 품질이 성장 구역 과포화도의 함수인지의 여부를 결정하는 것이다.

희석은 핵 생성기 및 성장 구역이 결합되어 있는 지점에서 조절된 물(tempered water)의 계량된 스트림을 첨가함으로써 성취된다. 상기의 예 2에서는 동일한 조건 하에서, 핵 생성기에서 유출되는 스트림은 29.3 ℃이었다. 존재하는 결정을 용해하지 않고 현탁액을 희석하기 위해, 29.3 ℃의 물이 연동식 펌프로 제어된 속도에서 핵 생성기와 성장 구역 사이의 튜빙 "T" 피팅에 부가된다.

2개의 상대 과포화도가 작용한다. 희석을 갖는 및 갖지 않는 무차원 과포화도의 비율로서 표현하면, 이 과포화되는 각각 σ_diluted/σ_undiluted= 0.5 및 0.75이다. 즉, 본 예의 제1 부분(4a)에 대한 성장 구역의 무차원 과포화도는 공칭적으로는 예 3의 미희석 과포화도의 1/2이고 본 예의 제2 부분에 대한 미희석 과포화도의 3/4이다. 이들 결과는 도6a 및 도6b에 나타낸다. 도6a 및 도6b는 각각 σ_diluted/σ_undiluted= 0.5 및 0.75로부터 발생하는 대표 결정을 나타내는, 색 분광 조사에 의해 촬영된 광학 현미경 사진이다. 더 높은 과포화도에서 형성된 결정은 더 크고 더많은 결점을 가지며, 통상의 결정 방식[알. 데비(R. Davey) 및 제이. 가사이드(J. Garside)의분자로부터 결정으로: 결정화 개론, 영국 옥스포드 소재 옥스포드 유니버시티 출판사(2000년)]으로부터 예측될 수 있는 바와 같이, 더 높은 과포화도에서 성장이 더 빠르지만 더 많은 결함을 생성하는 것을 시사한다. 이들 결과는 이 프로세스에 의해 생성된 결정의 크기 및 품질이 성장 구역 내의 과포화도를 제어함으로써 제어될 수 있다는 것을 나타낸다.

예 5

핵 생성기 내의 자기 조립 모노레이어 상의 템플레이트-유도 핵 생성(template-directed nucleation)

본 예는 템플레이트-유도 결정 핵 생성에 적용된 본 발명의 방법을 예시한다. 도2 및 도3의 단면도에 도시된 표본 핵 생성기가 채용된다. 자기 조립 모노레이어의 형태의 핵 색성 템플레이트가 핵 생성 표면의 전방면에 부착된다. 핵 색성 표면은 얇은(1.6 mm) 글래스이다. 핵 생성 템플레이트는 아미노프로필트리메톡시실란(APS)의 자기 조립 모노레이어이다. APS SAM이 60 ℃에서 10분 동안 톨루엔 내에 APS의 0.1 wt.% 용액 내로 청결 글래스 표면을 침지함으로써 형성된다. 37 ℃의 글리신 용액이 30 mL/min으로 장치에 공급된다. 용액 농도는 35 ℃에서의 포화 농도에 대응하는 330 g 글리신/1kg 물이다. 5 ℃의 냉각수가 핵 생성 표면의 후방의 냉각 챔버로 공급된다. 글리신 결정은 예 1에서 설명된 바와 같은 경사진 소수성 플라스틱 표면 상에 수집된다.

결정은 용액으로부터 급속하게 분리되고 따라서 핵 생성 후의 최소 성장은 2내지 5 미크론 크기이다. 기기로부터 과포화 용액과 접촉함으로써 성장하는 것이 허용되는 결정은 도7의 현미경 사진에 도시된다. 이들은 비대칭 쌍피라미드 형상을 나타낸다. 특정 글리신 결정 특성은 쌍피라미드형 및 대칭형이다. 명백하게, 글리신 핵 생성 및 초기 성장이 핵 생성 템플레이트 상에 SAM 템플레이트에 의해 지향된다. 피라미드 형상, 특히 일반적인 쌍피라미드의 절반의 형상의 결정이 형성된다. 결정이 핵 생성 표면으로부터 분리될 때, 이들은 특정 쌍피라미드의 다른 측면을 성장시키기 시작하지만, 이 측면은 성장에 시간이 덜 걸리기 때문에, 쌍피라미드가 비대칭이다. 지향성 피라미드 형상의 결정의 핵 생성 및 성장은 α-아미노산 모노레이어 상의 글리신의 바람직한 핵 생성에 대한 란도(Landau) 등의 관찰[이.엠. 란도(E.M. Landau), 에스.쥐. 울프(S.G. Wolf), 엠. 레바논(M. Levanon), 엘. 라이세로비츠(L.Leiserowitz), 엠. 라하브(M. Lahav) 및 제이. 사지브(J. Sagiv), "결정 핵 색성의 입체 화학적 연구(Stereochemical Studies in Crystal Nucleation). 용해된 α-아미노산의 랭뮤어 및 랭뮤어-블로젯 필름으로 덮여진 계면에서의 글리신의 지향성 결정 성장(Oriented Crystal Growth of Glycine at Interfaces Ciovered With Langmuir and Lanmuir-Blodgett Films of Resolved α-Amino Acids.", J.Am. Chem. Soc., (1989년), 111:1436-1445]과 일치한다.

예 6

배좌성 키랄 결정(conformationally chiral crystal)의 선택된 광학 이성질체(enantiomer)의 우선 핵 색성

본 예는 아미노산 글리신의 선택적 결정에 대한 본 발명의 방법을 예시한다.도2에 도시된 장치는 자기 조립 모노레이어의 상부에 글리신 포화 용액을 통과시킴으로써 결정법을 수행하는데 사용된다. SAM 핵 생성 템플레이트가 핵 생성기 내에서 금 기판 상의 비교적 순수한 R-시스테인 또는 비교적 순수한 L-시스테인[또는 대안적으로, 시스테인은 글래스 기판 상의 브롬-종결형(terminated), 3-브로모프로필트리클로로실란 SAM과 반응하여 R 또는 L-시스테인 종결형 SAM을 형성함]으로 형성된다. 펄스식 초음파가 예 1에서와 같이 모노레이어로부터 결정을 유리하는데 사용된다. R- 및 L-시스테인 모노레이어 상에 핵 생성된 결정은 서로 명백한 경면 이미지이고, 따라서 글리신의 우세하게 대향하는 배좌성 광학 이성질체이다. 키랄기 비대칭 모노레이어는 우선적으로 핵 생성된 글리신 결정의 단 하나의 광학 이성질체만을 갖는다.

Claims (12)

1. (a) 용액 챔버 내의 핵 생성 표면의 전방면을 지나는 제1 포화 용액의 유동을 제공하는 단계와,

   (b) 상기 핵 생성 표면의 전방면에 복수의 결정을 형성하는 단계와,

   (c) 소정 크기의 복수의 결정을 형성하도록 미리 정해진 시간 동안 결정을 성장시키는 단계와,

   (d) 상기 핵 생성 표면으로부터 상기 용액 챔버 내의 제1 포화 용액 내로 복수의 결정을 유리 방출하는 단계와,

   (e) 상기 유리된 결정 및 제1 포화 용액을 핵 생성 표면으로부터 이격하여 통과시키는 단계와,

   (f) 상기 성장 단계 (c)와 상기 유리 방출 단계 (d)를 1회 이상 반복하는 단계를 포함하는 결정 생성 방법.
2. 제1항에 있어서,

   상기 용액 챔버 내의 핵 생성 표면의 전방면에 인접한 편평한 얇은 시트형 용액 내로의 제1 포화 용액의 유동을 형성하는 단계를 더 포함하는 결정 생성 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 단계 (b)는, i) 냉각 챔버 내의 핵 생성 표면의 후방면에 접촉하는 냉각 액체로 핵 생성 표면을 냉각하여 핵 생성 표면의 전방면에서의 용액의 과포화를 유발하는 단계와, ⅱ) 상기 제1 포화 용액으로부터 용매를 증발시키는 단계, 또는 ⅲ) 화학 반응제, 역용매 물질 또는 염(들)을 제1 포화 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 결정 생성 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 단계 (d)는 상기 단계 (b)의 냉각 유체 또는 제1 포화 용액에 인가된 초음파 펄스를 핵 생성 표면에 인가하는 단계를 포함하는 결정 생성 방법.
5. 제1항에 있어서,

   상기 단계 (a)에서의 제1 포화 용액의 유동은 중력과 방위상으로 정렬되고,

   상기 단계 (e)의 제1 포화 용액 내로의 유리된 결정의 통과는 중력과 방위상으로 정렬되는 결정 생성 방법.
6. (a) 제1항에 따라 유리된 결정을 생성하는 단계와,

   (b) 제3 포화 용액을 형성하도록 제1 포화 용액과 유리된 결정을 제2 포화 용액과 혼합하는 단계와,

   (c) 과포화 용액을 형성하도록 제3 포화 용액을 처리하는 단계와,

   (d) 플러그 유동의 조건 하에서 소정 크기로 유리된 결정을 성장시키도록 미리 정해진 시간 동안 성장 구역을 통해 상기 단계 (c)의 과포화 용액을 통과시키는단계와,

   (e) 상기 제3 포화 용액을 적어도 포화 상태로 유지하면서 과포화 용액으로부터 상기 단계 (d)의 유리된 결정을 분리하는 단계를 포함하는 결정 성장 방법.
7. (a) 제1항에 따라 유리된 결정을 생성하는 단계와,

   (b) 과포화 용액을 형성하도록 포화 용액 및 결정을 처리하는 단계와,

   (c) 플러그 유동의 조건 하에서 소정 크기로 유리된 결정을 성장시키도록 미리 정해진 시간 동안 성장 구역을 통해 단계 (c)의 냉각 과포화 용액을 통과시키는 단계와,

   (d) 상기 용액을 적어도 포화 상태로 유지하면서 과포화 용액으로부터 상기 단계 (c)의 유리된 결정을 분리하는 단계를 포함하는 결정 성장 방법.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 단계 (b)는, i) 냉각 단계와, ⅱ) 제3 포화 용액으로부터 용매를 증발시키는 단계, 또는 ⅲ) 화학 반응제, 역용매 물질 또는 염(들)을 제3 포화 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 결정 성장 방법.
9. (a) 출구 단부를 가지며, 결정 용액을 유동시키기 위한 입구와,

   (b) 상기 입구의 출구 단부에 부착된 용액 챔버와,

   (c) 복수의 결정을 성장시키기 위한 전방면 및 후방면을 가지며, 상기 용액 챔버의 일 표면을 형성하는 핵 생성 표면과,

   (d) 액체 입구 포트 및 액체 출구 포트를 가지며, 핵 생성 표면의 후방면에 접촉하는 냉각 유체로 핵 생성 표면을 냉각하기 위해 핵 생성 표면의 후방면에 인접하여 위치된 냉각 챔버와,

   (e) 상기 핵 생성 표면과 접촉하는 액체를 진동시키도록 배열된 초음파 호온과,

   (f) 상기 호온을 미리 정해진 시간 동안 여기시키기 위해 초음파 호온에 연결되고 상기 핵 생성 표면으로부터 복수의 결정을 유리시키기 위해 핵 생성 표면에 접촉하는 액체를 진동시키도록 미리 정해진 간격으로 반복되는 호온 구동기 조립체와,

   (g) 내부에 수납된 결정 용액 및 결정의 용액을 그로부터 이격하여 유동시키기 위한 용액 챔버로부터의 출구를 포함하는 결정 생성기.
10. (a) 그의 입구 단부에서보다 출구 단부에서 더 큰 폭을 가지며, 결정 매체의 용액을 유동시키기 위한 분기형 입구 확산기와,

    (b) 상기 입구 확산기의 출구 단부에 부착되고, 편평한 얇은 시트형의 유동 용액을 형성하도록 구성되며, 그의 두께 및 폭이 입구 확산기의 출구 단부의 두께 및 폭에 일치하는 용액 챔버와,

    (c) 복수의 결정을 성장시키기 위한 전방면 및 후방면을 가지며, 상기 용액 챔버의 일 표면을 형성하는 핵 생성 표면과,

    (d) 액체 입구 포트 및 액체 출구 포트를 가지며, 상기 핵 생성 표면의 후방면에 접촉하는 냉각 액체로 핵 생성 표면을 냉각하기 위해 핵 생성 표면의 후방면에 인접하여 위치된 냉각 챔버와,

    (e) 상기 냉각 챔버 내로 연장 또는 관통되는 초음파 호온과,

    (f) 상기 호온을 여기시켜 미리 정해진 시간 동안 냉각 액체와 액체에 접촉되는 핵 생성 표면을 진동시키기 위해 초음파 호온에 연결되고 상기 핵 생성 표면으로부터 복수의 결정을 유리시키도록 미리 정해진 간격으로 반복되는 호온 구동기 조립체와,

    (g) 그의 입구 단부에 소정 두께 및 폭을 가지며, 내부에 수납된 결정 매체 및 결정의 용액을 용액 챔버로부터 이격하여 유동시키기 위한 수렴형 출구 확산기를 포함하고,

    상기 확산기의 입구 단부의 두께 및 폭은 상기 용액 챔버의 두께 및 폭과 대략 일치하는 결정 생성기.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 핵 생성 표면은 분자 핵 생성 템플레이트를 포함하는 결정 생성기.
12. 제11항에 있어서, 상기 분자 핵 생성 템플레이트는 계면 활성제 필름, 자기 조립 모노레이어, 또는 분자 각인 폴리머를 포함하는 결정 생성기.