CN1658936A - 生长晶体中使用的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生产均匀晶体的新型系统。该系统依靠其晶体产物的特性而用于各种化学、制药、农业和生物技术应用。本发明特征在于在物理上分离和控制工业规模结晶方法中使用的晶体成核和生长区域。本发明还提供优选成核和结晶非手性和手性化合物的所需晶体结构(对映体、溶剂化物、多形体)类别的方法。

Description

生长晶体中使用的装置和方法
                         发明领域
本发明涉及一种制造均匀晶体的新型系统。该系统利用其晶体产物的性质在各种化学、制药、农业和生物技术应用中使用。本发明特色在于在工业结晶工艺中使用物理上分开和控制的晶体成核和生长。
                          背景
高质量晶体对各种工业和科研应用具有重要价值。获得更严格控制的粒度分布以及一致的和受控的晶体惯态(形状)和结构(如多形体)的能力非常受欢迎，特别是在生物技术和制药工业中。
按照惯例，结晶在供给有溶解的溶质或反应物的搅拌槽中进行。通过这些结晶器产生的晶体特征在于粒度分布(PSD)宽。粒度分布由于控制PSD的各种机理本质上为非线性的并且强烈取决于工艺条件而波动。因此，工艺条件的轻微变化就能导致PSD大的变化。此外，难以预测产生的晶体的PSD；因而经常连预期这些PSD变化都不可能。
产生于工业结晶工艺的PSD为以下机理的结果：成核、生长、聚集、磨损和破裂。但是，在许多情况下，结晶可被近似为二步骤工艺：成核，然后是晶体生长。这种近似在许多实际应用情况下相当准确。(A.S.Myerson，ed.，第1版， Handbook of Industrial Crystallization.Butterworth-Heinemann Press(1993))。成核是关键步骤，决定了有多少晶体被形成并参与到随后的过程中。在现有的结晶器(R.C.Bennett，“Crystallizer Selection and Design”，在 Handbook of Industrial Crystallization.中，A.S.Myerson，ed.，103-130页，第1版)中，成核和生长同时发生，并在很大程度上受相同的变量控制(A.D.Randolph &M.A.Larson. Theory of Particulate Processes：Analysis and Techniques of Continuous Crystallization，第2版，Academic Press，SanDiego(1988))。例如，影响成核最重要的变量过饱和，还控制着生长速度。因此，不得不局部最优化一个过程以操纵另外一个。因而，如果成核和生长被分开单独地最优化，则有可能其联合过程表现不佳。
在本领域中众所周知，可利用“引晶(seeding)”(即加入小的制备好的颗粒以抑制均匀成核并提供表面以使溶质析出)实现对晶体成核一定程度上的控制，特别是对于分批工艺。许多已有的分批工艺从利用晶体引晶中受益。但是，引晶总是不易操纵，并难使用，甚至危险。为了完全地有效，必须严格控制晶种的形式、质量和PSD。
在实际中，经常通过从容器中前一批料中留下“残留物”来实现引晶。这仅仅是包含晶体的前一批料产生的一小部分悬浮液，并将作为后一批料的晶种。当然，这些晶种的特性随前一批料的属性而变化很大。这种残留物在下一批料开始时的最佳条件下部分再溶解。在实际中，可能会出现残留物完全溶解，而未给下一批料留下任何晶种。另外，在容器中留下残留物降低(经常大幅度地)了工艺的能力。最佳地，晶种被特殊处理，并经常为具有稳定质量的精细研磨材料。这通常涉及在精确的适当时刻(当批料变饱和但未过饱和到足以自发地成核时)向批料中加入成袋的干材料。这使用大量劳力，并难以最好地操纵。另外，特殊的设备可能是必需的，特别是当使用可燃或有毒溶剂时。
观念上总是根据熟练操作员的需要设计结晶器。这种熟练操作员必须小心地进行必要的反应物接触，冷却需要量的母液，并建立充分混合的环境用于结晶，以实现分散进料流到正结晶的悬浮液(稠液)中及均匀地悬浮已有颗粒的双重目的。人为因素至今对有效结晶是主要的，特别是当使用引晶时。
上述问题既存在于连续工艺中，也存在于分批工艺中。在本领域中众所周知，在分批冷却结晶中，析出溶质的总质量由结晶器溶液(或母液)中溶质浓度初值和终值之间的差乘以总溶液体积确定。如果只有成核和生长，并且如果这种溶质析出到相当少的晶体上，则平均晶体尺寸就大。相反，如果这种量析出到相对大量的晶体上，则相对的平均晶体尺寸就小。包括聚集、磨损和破裂效应使相关性更复杂化，但总是不能根本地改变整体的PSD。
尽管常规的连续结晶工艺由于总是在最初开始后存在许多晶体所以本质上“自引晶”，但对晶形的控制很少。另外，一般不能控制容器中晶体的浓度。结果包括振荡行为(M.B.Sherwin，R.Shinnar，&S.Katz，“Dynamic Behavior of the Well-Mixed IsothermalCrystallizer”，AIChE Journal，13(6)：1141-1154(1967))和晶形的自发变化。
典型的连续工艺具有停留时间分布(RTD)。这意味着工艺中个别颗粒的停留时间在某些中值附近变化。因此，在生长时，颗粒遭受到磨损和破裂经历不同的时长。这导致粒度分布在中值附近。另外，晶体以变化的速度生长，称为生长速度分散。这也有助于晶体尺寸的分布(A.D.Randolph & M.A.Larson， Theory of Particulate Processes： Analysis and Techniques of Continuous Crystallization.同上)。另外，连续结晶器的使用由于建立连续工艺的成本而很大程度上限制在大量产物上(R.C.Bennett，“Crystallizer Selection and Design”，在 Handbook of Industrial Crystallization.中，A.S.Myerson，ed.，(1993)，同上)。
在相对大的单槽结晶器中的有效混合需要相对大的搅拌器功率输入和剪切速率。在具有良好混合和固形物分布的优点的同时，其常常由于高能的颗粒-颗粒和颗粒-叶轮碰撞而导致颗粒磨损和破裂和不受控制的非均匀成核(D.A.Green，“Crystallizer Mixing：Understandingand Modeling Crystallizer Mixing and Suspension Flow”，在 Handbook of Industrial Crystallization.中，第2版，A.S.Myerson，ed.，Butterworth-Heinemann Press，(2001))。另外，由搅拌和过饱和引起的成核经常不能很好地控制。
超声波技术已被用于诱发成核(C.J.Price，“Ultrasound-The Key toBetter C rystals for the Pharmaceutical Industry”，PharmaceuticalTechnology Europe，9(10)：78(1997)；L.J.McCausland，P.W.Cains，P.D.Martin，“Use the Power of Sonocrystallization for ImprovedProperties”，Chemical Engineering Progress，97(7)：56-61，(2001))。但是，当在常规结晶器中使用时，超声波经常产生不需要的细屑。超声波只能产生附加的成核。因此，它的使用(如这些参考文献中所列)只是在工艺中的特定位置提供附加的成核。发生在工艺中其它部分的成核不受控制。净效应是常常在工艺中产生较小的晶体，经常不是所需的结果。
通过上述工艺产生的晶体可能还存在一种或多种下列缺点：它们流动性差，运输或储存时结块，具有较低的分解、反应速度和较低的生物效力，和/或在随后的步骤中加工性差。此外，许多这些工艺所产生的产物具有不良的危害，如太多的细屑/灰尘和/或非所要求的晶形。当一种晶形不可控制地转化为另一种时经常导致重大问题。这些问题包括储存时结块、不适宜性和(因此不安全的)生物利用度，和工艺堵塞(W.C.McCrone，“Polymorphism”在 Physics and Chemistry of the Organic Solid State上，vol.II，D.Fox等人，Interscience(1965))。最后，处理、使用不标准的晶体和不合需要的晶形转化导致较高的加工成本。
开发廉价的晶体生产工艺将是有利的，通过这种工艺能容易地控制并独立地优化成核和生长，以产生高度统一形式的特别窄的粒度分布。
                         发明概述
本发明包括产生晶体的方法，包括(a)提供通过溶液室中成核表面前表面的第一饱和溶液流；(b)在冷却室中用接触成核表面后表面的冷却液体冷却成核表面，使成核表面前表面处的溶液过饱和，并使大量晶体形成到成核表面前表面上；(c)生长晶体一定的时间以形成具有所需尺寸的大量晶体；(d)使成核表面经受超声波脉冲一定的时间以从成核表面移去和释放大量晶体到溶液室中的第一饱和溶液中；(e)使移去晶体和第一饱和溶液离开成核表面；(f)重复生长步骤(c)和超声波脉冲步骤(d)至少一次。
优选通过在冷却室中用接触成核表面后表面的冷却液体冷却成核表面来实现步骤(b)(促使过饱和)。促使过饱和的其它方法包括从第一饱和溶液中蒸发溶剂，或向第一饱和溶液中加入化学反应物、逆溶剂物质或盐。
本发明的另一实施方式包括在溶液室中将第一饱和溶液流形成邻接成核表面前表面的平薄溶液层。在这种实施方式中，平溶液层具有小于约0.12英寸的厚度和大于约8倍厚度的宽度。
在本发明的又一实施方式中，步骤(d)包括使成核表面经受施加到步骤(b)中的冷却液体上或施加到第一饱和溶液上的超声波脉冲。优选使步骤(a)中的第一饱和溶液流在方向上与重力成直线；优选使步骤(e)中移去晶体进入第一饱和溶液在方向上与重力成直线。
本发明的另一实施方式包括(a)根据上述方法产生移去晶体；(b)使第一饱和溶液和移去晶体与第二饱和溶液混合形成第三饱和溶液；(c)处理第三饱和溶液形成过饱和溶液；和(d)在活塞流条件下使步骤(c)的过饱和溶液通过生长区域一定的时间以生长移去晶体到所需尺寸；和(e)在保持第三饱和溶液至少饱和的同时从过饱和溶液中分离出步骤(d)的移去晶体。
或者，生长晶体的方法包括(b)处理饱和溶液和晶核形成过饱和溶液；(c)在活塞流条件下使步骤(c)的冷却过饱和溶液通过生长区域一定的时间以生长移去晶体到所需尺寸；和在保持溶液至少饱和的同时分离出步骤(c)的移去晶体。
在使晶体生长的两种方法中，可通过i)冷却、ii)从第三饱和溶液中蒸发溶剂，和/或iii)向第三饱和溶液中加入化学反应物、逆溶剂物质或盐实现步骤(b)(“处理”饱和溶液形成过饱和溶液)。
本发明还包括晶体产生器装置，具有(a)用于流入晶体溶液液体的进口，进口具有出口端；(b)连接到进口出口端的溶液室，(c)形成溶液室一个表面的成核表面，成核表面具有前表面用于生长大量晶体和后表面；(d)邻接成核表面后表面的冷却室，用于用接触成核表面后表面的冷却液体冷却成核表面，冷却室具有液体进口和液体出口；(e)安排用于振动接触成核表面的液体的超声喇叭；(f)连接到超声喇叭的喇叭驱动装置，用于为喇叭供给能量一定时间并以一定间隔重复以振动接触成核表面的液体来从成核表面移去大量晶体；和(g)用于使晶体溶液液体和其中包含的晶体的溶液从溶液室中流出的出口。
晶体产生器还可包括形状上邻接成核表面形成平薄流动溶液层的溶液室。溶液室可具有小于约0.12英寸的厚度和超过约8倍厚度的宽度，或这些尺寸的等价比例。另外，晶体产生器可包括(a)用于流入晶体介质溶液的发散的进口扩散器，扩散器在出口端的宽度大于在扩散器入口端的宽度；(b)与进口扩散器的出口端相连的溶液室，使溶液室具有能形成平薄流动溶液层的形状，其中溶液室具有小于约0.12英寸的厚度和超过约8倍厚度的宽度，溶液室的厚度和宽度与进口扩散器出口端的厚度和宽度匹配；(c)形成溶液室宽度的一个表面的成核表面，成核表面具有前表面用于生长大量晶体和后表面；(d)邻接成核表面后表面的冷却室，用于用接触成核表面后表面的冷却液体冷却成核表面，冷却室具有液体入口和液体出口；(e)伸入或透入冷却室内的超声喇叭；(f)连接到超声喇叭用于为喇叭供给能量的喇叭驱动装置(借此振动冷却液体和用液体接触的成核表面一定的时间并以一定的间隔重复以从成核表面移去大量晶体)；(g)用于使晶体介质的溶液和其中包含的晶体从溶液室流出的收敛的出口扩散器，扩散器在扩散器入口端处具有厚度和宽度，扩散器入口端的厚度和宽度近似与溶液室的厚度和宽度匹配。
本发明的成核表面可包括分子成核模板。分子成核模板的例子有表面活性剂薄膜、自组装单层或分子印迹的聚合物。
                       附图简述
可由共同构成本申请的附图、详细说明书和权利要求书更充分地理解本发明。
图1a、1b和1c显示了晶体生长系统的示意性变化。
图2显示了晶体成核设备一种实施方式的透视图。
图3显示了图2中的局部截面图3-3。
图4显示了图2和3中所示晶体成核设备的变化，其中超声通过代替冷却液体的溶液连接。
图5显示了按实施例3所述得到的己二酸晶体通过干燥后筛分晶体测定的粒度分布(PSD)。中值粒度为约220μm。
图6a和6b为用交叉偏振光得到的光学显微图，分别显示了由σ稀释/σ未稀释＝0.5和0.75得到的典型脂肪晶体，σ为无量纲过饱和度，定义为σ＝(c*-c)/c*，其中c为实际浓度，c*为平衡浓度或溶解度。这些晶体的特性和图6所示那些为缺少细粒、非常窄的PSD(见图5)、过程中的短停留时间和晶体质量＝f(过饱和度)。
图7显示了按实施例5所述生长的甘氨酸晶体的显微照片。
                       发明详述
本发明包括生产能允许格外窄PSD的晶体的非常简单、容易控制并廉价的方法。本发明通过物理上分离晶体成核和生长区域获得这种结果。按照这种方式，本发明规定彼此独立地控制每个区域中的工艺条件以建立它们各自过程的最佳条件，同时使晶体破坏减到最少。为充分实现控制晶体成核的优点，成核的控制必须与生长区域条件的控制结合。在成核区域，过饱和可相对高以促进成核超过生长。但是，在生长区域，过饱和和搅拌/流速和悬浮液密度可相对低以促进生长超过成核。通过建立与增强的晶体生长区域(GZ)分开的“晶核产生器”(NG)使成核和晶体生长分开。
产生所需晶形(多形体、对映体或溶剂化物)和控制粒度分布的双重能力对各种化学工业具有很高的价值。尤其是制药工业正按FDA登记要求寻求这种控制。
在工业结晶和析出过程中产生过饱和的公认方法包括冷却、溶剂蒸发、原位化学反应、逆溶剂添加和“盐析”(加入具有共同离子的另一种盐)。本发明的优选实施方式是通过溶液冷却产生过饱和；但是，可使用其它方法，尤其是为生长区域产生过饱和。晶核产生器中成核表面的冷却在所需的位置即自身成核点处精确地形成过饱和。如下面所述，当应用晶体成核模板到成核表面时，这尤其是有用的。为了使用其它产生过饱和的方法，尽可能地靠近成核表面形成过饱和将是有益的，例如，化学反应物或逆溶剂到溶液的混合应按照混合流能立即被暴露到成核表面的方式进行。由于对生长区域没有这种考虑，因此更可按照产生过饱和的非冷却方法处理。混合或蒸发区域可使生长区域入口处的溶液过饱和，或可在沿生长区域长度上的几个位置处混合反应物或逆溶剂(例如)以调节过饱和中的局部最大值。
下面详细描述本发明的方法和组合物。(本文中使用的“晶核”或“核”是指能用作晶体结构生长的核的任何物质微粒。)本发明将对连续结晶和间歇结晶都有益处。在两种形式中，目标都是产生均匀核晶种流。讨论的生长区域原理主要适用于连续结晶，但熟练技术人员能认识到也可简单地使本发明的系统适合于分批工艺。例如，可将来自产生器的核供给到已装满饱和溶液的常规分批结晶器中。然后将通过例如冷却在整个装料(现在包含核)中产生过饱和。
核将被供给到随后的在液体悬浮液中的生长区域。提供的例子使用己二酸和甘氨酸作为典型化合物。但是，本发明的方法具有广泛的用途，本领域中的熟练技术人员能认识到本发明对任何需要窄PSD和/或控制其它晶体特性的方法都具有实用性。另外，本发明的方法应能在不同生产规模上成功，从实验室到中间试验工厂到大规模制造。
在用于产生本发明实施方式的装置中，成核在一个小的高度过饱和区域发生，在这个区域产生大量非常小、非常均匀的晶体。这些晶体用于为晶体生长区域引晶。使生长区域条件最优化(独立于成核区域)以助长均匀生长，同时限制或消除附加的成核或微粒破坏。这些条件包括中等过饱和、低搅拌和相关的剪切速率和最小化的停留时间分布。与常规结晶方法相比，产生了均匀生长相同时间的一批均匀晶种或核，并因此得到具有理想PSD和晶体结构、基本上没有细粒高质量晶体。
基本发明使用冷却的成核表面和超声设备从成核表面上移去晶体。该设备可包括安装到大的工艺管线侧冷却成核表面，或具有冷却成核表面的小型管线，冷却成核表面具有供料到较大工艺管线的小管线。超声喇叭可接触冷却液体以振动成核表面或可接触溶液液体以振动成核表面。
本发明规定了核产生器的独特设计，其中饱和溶液的均匀流暴露于冷却的固体表面，而在直线流中其适合于使用分子模板定向成核(TDN)。在TDN中，成核在所选择的表面上发生，因为表面的分子结构在某些方面增强了成核。例如，分子单层可具有晶体成核方面的一些属性，降低了成核到表面上的活化能，并还潜在地给予成核分子一定程度的结构。成核在模板上活化能的降低意味着成核优先在这些表面上发生。(E.M.Landau，S.G.Wolf，M.Deutsch，K.Kjaer，J.Als-Nielsen，L.Leiserowitz，M.Lahav，“Design and Surface SynchrotronX-Ray Structu re Analysis of Langmuir Films for Crystal Nucleation”，Pure & Appl.Chem；61(4)：673-684(1989))。因此，成核将通常在比均匀成核低的过饱和下发生，从而模板提供对成核过程的更多控制。
分子成核模板可在空气/溶液界面处采取表面活性剂薄膜的形式(兰缪尔薄膜)，或吸附到固体衬底上(兰缪尔-Blodgett薄膜。本发明特别关心的是使用“自组装单层”(SAM)。它们为在固体衬底上化学束缚的表面活性剂单层。SAM可用于形成模板(G.M.Whitesides，J.P.Mathias，C.T.Seto，“Molecular Self-Assembly and Nanochemistry：A Chemical Strategy for the Synthesis of Nanostructures”，Science254(29)：1312-1319(1991))。例如，如果成核表面46(参见图4)涂有金层，则可将合适的长链链烷硫赶alkanethiol(一种含有硫的有机化合物)直接涂到金表面上，其在这里将自组装成成核模板。还知道其它形成SAM的化合物/衬底系统(如三氯硅烷在硅衬底上；或者玻璃或天然氧化物层在硅上)。另一方面，可使用分子印迹聚合物薄膜作为成核模板，(S.M.D’Souza，C.Alexander，S.W.Carr，A.M.Waller，M.J.Whitcombe，E.N.Vulfson，“Directed Nucleation of Calcite at aCrystal-Imprinted Polymer Surface”，Nature 398(25)：312-316(1999))或适当的其它化合物的晶面(P.W.Cartet，M.D.Ward，“TopographicallyDirected Nucleation of Organic Crystals on Molecular Single-CrystalSubstrate”，J.American Chemical Society，115：11521-11535(1993))。
如果仔细地选择或设计成核模板，则可选择成核物种的晶形。“晶形”是指有核晶体的具体晶体结构或多形体、对映体或溶剂化物。Carter和Ward已经证实了利用SAM的有机物的多形体选择(P.W.Carter，M.D.Ward，“Directing Polymorph Selectivity During Nucleation ofAnthranilic Acid on Molecular Substrates”，J.American ChemicalSociety，116：769-770(1994))。Mann等人证实了使用兰缪尔薄膜选择成核并生长的碳酸钙多形体的能力(S.Mann，B.R.Heywood，S.Rajam，J.D.Birchall，“Interfacial Control of Nucleation of Calcium Carbonateunder Organized Stearic Acid Monolayers”，Proceedings of the RoyalSociety London，A，423：457-471(1989))。这种选择性可被扩展到晶体溶剂化物选择。
因此，通过结合TDN，本发明将可靠地只产生所需的晶形。如果在晶核中产生所需的形式，则接下来往往是进一步的晶体生长以保持相同的晶形，即多形体、对映体或溶剂化物。这种选择性尤其对于制药工业极其重要，因为FDA要求只有登记的多形体可被生产。实施例5(“在核产生器中自组装单层上的模板定向成核)说明TDN为本发明的实际应用。在成核表面前表面上成核模板处成核的晶体正是所需要的。利用超声波脉冲释放晶体，产生大小为2-5微米的晶体。
熟练技术人员能认识到本发明的方法可用于优选地成核和生长其它手性和构象手性化合物的所需对映体，其中化合物包括但不限于氨基酸如丙氨酸和甘氨酸、其它有机酸和制药和农业化学品。实施例6阐明了用于得到构象手性晶体的指定对映体的预知规程。在该规程中，使用得自R，L半胱氨酸的不对称自组装单层优选地只成核甘氨酸的一种构象对映体。(甘氨酸晶体是手性的，即使甘氨酸分子不会因为晶体结构不对称而受影响。)
晶体多形体选择也是可能的。例如，已知甘氨酸的三种晶体多形体。它们被确定为α、β和γ形式。α形式在环境条件下是热力学稳定的，为能正常结晶的形式。本发明提供一种方法，该方法在核产生器装置中使用氨基酸封端的自组装单层(SAM)优选地在另外只能成核α形式的条件下成核γ形式。由随后的附图和实施例看出，这些和其它特征和优点对本领域的那些技术人员而言是显而易见的。
实行本发明实施方式的装置的主要组件示于图1-4。装置包括以下主要单元：一个或多个溶液源；获得和控制过饱和的装置(如通过在热交换器中冷却溶液)；核产生器；生长区域；和收集或产物回收系统。
生长区域方法：
图1A显示了用于生长均匀晶体的优选系统。饱和溶液来自第一进料流源20并流入小体积的核产生器22中，核产生器22利用冷却表面和脉冲超声波产生晶种或核。使用该设备不会引起或控制成核的超声波，而仅仅是从设备的冷却固体表面上移去已形成的核。然后这些晶种和溶液在流21中离开核产生器，然后被供给到来自第二饱和溶液进料源24的流体流23中，流体流23通过冷却器26被冷却以保持或获得饱和或低的过饱和。原料溶液源20和24可为单独的源或单一的源，在这种情况下，核产生器循环有效地为旁流。将来自核产生器的饱和溶液中的晶种引入到冷却器26后和冷却器28前的流体中形成第三股流30。重要的是在结合第二进料源流时晶种不能溶解。在冷却器28后流动的第三股流30中建立活塞流，其形成用于晶体生长的受控过饱和而没有附加的成核。过饱和的第三股流进入一段管道32，其用作受控过饱和流体和晶种的生长区域。
在本发明的方法中，通过化学反应产生过饱和的第一进料流源20，可通过本领域中熟知的方法非常快速和密切地混合两种反应物流。这些方法包括但不限于高剪切(高湍流)T混合器。生长区域32有助于尽可能均匀地生长籽晶。优选地，生长区域为单一管线。熟练技术人员可考虑到以下内容：
1.根据获得所需平均粒度和平均工艺处理量需要的总停留时间选择管线的长度和直径；
2.由于在温度保持不变时过饱和度随颗粒生长会下降，因此沿管的长度调整温度以控制过饱和。或者，不时地将补给溶液或逆溶剂供入到管中；
3.流动尽可能地接近“活塞流”；因此需要平均速度分布图覆盖大部分管直径的湍流；
4.径向充分混合以便每个颗粒近似地遇到相同的过饱和条件，并因此均匀生长。但是，应使混合强度最小，以便使通过接触成核产生核、颗粒破损和搅拌最小化；
5.将包含最终产物晶体的生长区域流出物送往传统的固/液分离(如过滤)和/或后续加工。
尺寸选择方法：
作为图1A中示意地图示的生长区域方法的替代方案，可使用尺寸选择工艺生长颗粒，然后只收获已生长至足够尺寸的那些。可使用尺寸选择装置如外淘析器进行收获。例如，在图1B中，生长区域32a可由用一个或几个叶轮31搅拌的槽33组成，向其中供入来自第二溶液源24a的主工艺流30a和来自核产生器22并包含晶种的流21。第一溶液源20供给饱和溶液到核产生器22。另外，如上所述，溶液源20和24a可为相同的源。在槽33中保持过饱和在预定值(例如提供通过使用容器套或冷却盘管的附加溶液冷却)。在管线34中从槽33移出悬浮液并通过外部尺寸选择设备35循环，大于特定尺寸的颗粒被从尺寸选择设备35中移出作为流37，而较小的晶体和剩余的工艺母液通过管线36被返回到搅拌槽。外部尺寸选择设备35可为例如淘析器或水力旋流器。还可使用内部尺寸选择设备如众所周知的导流管折流(DTB)结晶器中的环形沉降区(R.C.Bennett，“Crystallizer Selection andDesign”，在 Handhook of Industrial Crystallization.中，A.S.Myerson，ed.，第1版，同上)。
图1c显示了图1的又一替代方案，其中24a为唯一的溶液源，全部溶液作为流23a传到核产生器22a。核产生器的这种实施不同于图1A中描述的，溶质可大量通过设备而不接触图3中详述的成核表面46。溶液和核可继续进入到如图1A的冷却器28和生长区域32。
图2和3更详细地显示了可在图1A和1B所示方法中使用的核产生器。核产生器包括发散的进口扩散区40、溶液室42、收缩的出口扩散区44、前表面用作成核表面46的相对薄板78、冷却室48和超声喇叭50。溶液室42包含在包括矩形框架54的壳52内，一侧被透明板56盖住，另一侧被成核表面46盖住。冷却室48包含在冷却壳58中，一侧被形成成核表面的矩形薄板78盖住，另一侧被冷却流体块60盖住。冷却流体块60具有流体入口62、流体出口64和超声喇叭孔66。入口管道68被密封地接合在入口62中，出口管道70被密封地接合在出口64中。冷却流体块60具有环绕喇叭50的冷却流体通道71，块60被安装在框架72上。超声喇叭50为圆形横截面，并被安装到装在框架72上的喇叭驱动装置74上。超声喇叭50在圆柱形孔66中具有紧密的滑动配合，并穿过密封76，密封76用于密封通道71中的冷却流体以防止越过喇叭50的渗漏。密封76位于沿超声喇叭长度上的纵向振动结点处，从而在密封处不会发生过度的摩擦滑动。通过冷却流体块实现从超声喇叭的圆形横截面到形成成核表面46和框架54的矩形薄板78的过渡。薄板78环绕其外围表面具有密封73和密封75，以防止冷却流体和溶液的渗漏。
发散的进口扩散器40具有出口端41，其具有厚度43和宽度45。扩散器出口端41与溶液室42流体相通。进口扩散器40的出口端41的厚度43和宽度45大致与溶液室42的厚度47和宽度49匹配。
通常，核产生器的目的是将溶液流中的大部分溶质带到成核表面邻近。通过考虑溶质到成核表面的传质来确定溶液室的尺寸。如果总长度太小，则室应相对地薄，以便溶质能从大批流中传递到成核表面。但是，如果该区的长度太长，则室可较厚，因为在设备长度上的对流和扩散传质会使流中的大部分溶质接近成核表面。因此，溶液室中的流动特性将影响室尺寸。比层流有更好横向混合的湍流要求窄得多的溶液室。
溶液室的厚度是薄的，以促进溶液和成核表面之间的良好接触。例如，在一种实施方式中，溶液室的厚度可不超过约0.12英寸，溶液室的宽度可具有超过约8倍宽度尺寸的尺寸，从而湍流溶液的宽平层可密切接触成核表面并被冷却。但是，如本文和图1C中所述，在某些情况下，可操作核产生器使得大部分溶质绕过成核表面并只有相对较少的部分被带到它附近。当然，在这种情况下，可使溶液室相对厚。
收敛的出口扩散器44具有入口端51，其具有厚度53和宽度55。出口扩散器44的入口端51的厚度53和宽度55与溶液室42的厚度47和宽度49匹配。垂直定向的出口扩散器应没有可能捕集离开溶液室42的晶种的水平表面。
操作时，第一进料流源20流入到进口扩散器区40、流入到溶液室42、经过薄板78的前表面46并通过出口扩散器区44流出。薄板78的前表面46应优选为不渗透表面。
成核表面可具有几种构造。首先，它可为所选材料的简单裸露表面，所选材料因具有成核和然后被超声处理时释放核的能力而被选择。可使用各式各样的材料。在实施例中，公开了金属(不锈钢)和聚合物(聚乙烯)表面的使用。另外，可利用模板定向成核(如上所述)。在优选的实施方式中，将自组装单层应用于合适的衬底(如沉积在合适的底面上的金层)。成核表面还可为分子印迹聚合物(MIP)或包含其它材料的合适晶体表面用作成核模板。另外，微米或纳米图形单层可用作成核模板。在这种实施方式中，小的活性位被散布在惰性基质中。基质可为活性的和区域惰性。这些图形模板的目的是进一步实现对粒度和成核的控制。典型的成核表面基材为不锈钢、硅片、聚乙烯或聚(四氟乙烯)(Teflon)的相对薄断片，其能经受超声波能并通过其将超声波能与溶液结合。例如，为使自组装单层(如链烷硫醇单层)固定可应用薄的金层。在另一实施方式中，主要希望在冷却的前表面46上成核，溶液在这里达到受控的过饱和并可控制停留时间。优选表面上远离冷却作用的溶液中没有显著成核，在该表面过饱和和停留时间得到较少控制。来自冷却浴(未示出)的冷却流体通过管道68、口62流入。冷却流体然后继续环绕超声喇叭50通过通道71到冷却室48，经过薄板78的后表面80，并在口64处离开设备，通过管道70流出返回到冷却浴。
流入扩散器区40的溶液在逐渐发散的通道中行进以提供没有环流旋涡的均匀直线流，旋涡在急陡发散的通道中更可能发生。离开溶液室时，溶液在短的收敛通道中穿过扩散器区44以使转移出溶液室的流体的体积和停留时间最小。
溶液室中来自源20的饱和溶液被迅速冷却，并当其接触前表面46时变得过饱和，而且晶核迅速在前表面46上形成。在第一预定时间段(其间在成核表面46上形成所需的核尺寸)后，利用驱动装置74为超声喇叭50供应能量持续第二预定的时间段，以从薄板78的前表面46移去晶种。超声波能量通过冷却室48中的冷却流体被传输并撞击到成核表面46的表面80上。移去的晶种通过溶液室42中向下通过出口扩散器44的流体流带走。透明板56允许在操作这种原型设备过程中观察溶液室中晶体的形成和移去。如果需要测量晶体的尺寸，则使悬浮液溢出到憎水表面(如塑料Petri盘表面)上，晶体往往会附着到其上而溶液流出。按照这种方法，能从过饱和溶液中迅速分离晶体。另外，它们生长迅速，它们粒度的任何测量都会反映出这种生长。
核产生器22具有进口扩散器区40、溶液室42、和出口扩散器区44，它们优选以所示垂直排列定向。溶液的流程(箭头57、59和61所示)与重力平行，以便小晶体在重力和溶液流影响下向下落出溶液室和出口扩散器44。晶体不收集在水平表面上，因为如果进口扩散器区40、溶液室42和出口扩散器44被水平布置，则它们可能会这样。在溶液流足够高到保持小颗粒悬浮时，垂直定向对将晶体清扫出溶液室不那么重要，并可是不必要的。
溶液室42为相对小的体积以将成核集中在成核表面即薄板78的前表面46和促进远离成核表面46的溶液内的核形成。出于两个原因核产生器22的体积应该是小的。首先，大部分质量的基本粒子在生长过程而不是成核过程中被加入，因此核流中溶质的质量与总溶质处理量相比是非常小的。其次，小体积将使成核发生区域的混合和空间均匀性最大化。
核产生器22产生悬浮于溶液的小的均匀晶体流。可通过以下工艺参数控制这些晶体的尺寸和特征：进料溶液浓度和温度、冷却表面的温度、和超声波的强度和脉冲重复频率。例如，测得的流过核产生器的溶液的出口温度可为29.3℃。这对应于最大无量纲过饱和度，σmax＝0.28，其中σmax＝(co-ceq 29.3℃)/ceq 29.3℃，co为进口浓度，ceq 29.3℃为29.3℃时核产生器出口处的平衡或饱和浓度。这为这些条件下的最大值，因为假定溶液在29.3℃下达到平衡(即晶体成核和生长已经解除了全部过饱和)。由于溶液在溶液室51的出口处仍可能是过饱和的，因此无量纲过饱和度的实际值可能较低。
本发明中使用的移去声波可为从60kHz直到约20Hz的频率范围。
在本发明的一种实施方式中，通过稀释离开图1C中所示构造中运行的核产生器的流21来运行两种相对的过饱和。以经稀释的和没有稀释的无量纲过饱和度的比表示，这些过饱和分别为σ稀释/σ未稀释＝0.5和0.75。结果(描述在实施例4和图8a和8b中)表明可通过控制生长区域中的过饱和来控制利用这种方法产生的晶体的尺寸和质量。
图2和3的核产生器的一种替代实施方式示于图4，其中超声喇叭50a接触溶液室42中的溶液液体。超声波能量通过溶液液体被传输以振动成核表面46，而不是通过冷却室48中的冷却液体来传输。板56a具有超声喇叭50a用的孔66a。旋绕的密封51密封防止溶液在喇叭50a和板孔66a之间渗漏。可认为这种类型的密封能适应喇叭50a的振动而没有过分的磨损和发热，即使其可能不在喇叭的节点处。
在试验室实施中，全部溶液流通过核产生器，并通过在核产生器中的热传递形成过饱和。在实际尺寸设备中，可在核产生器外部增加辅助的热传递区。按照这种方式，热传递直接应用于生长区域32或作为冷却器28。
至此，已经描述了用于产生粒度分布格外窄的所需晶体的装置和方法。该方法简单、廉价，允许工艺控制，提供颗粒破坏最小的条件，最后允许使用模板定向成核。
                         实施例
在下面的实施例中进一步详细说明本发明，实施例提供了在开发和证实中遵循的步骤的细节。应理解这些实施例尽管说明了本发明的优选实施方式，但仅仅是作为示例给出。从上述讨论和这些实施例中，本领域的熟练技术人员能确认本发明的必要特征，并在不脱离本发明精神和范围的情况下，能对本发明进行各种改变和更改以使其适合于各种用途和条件。
缩写的含义如下：“h”表示小时，“min”表示分钟，“sec”表示秒，“d”表示天，“μL”表示微升，“mL”表示毫升，“L”表示升，“μm”表示微米，“ppm”表示百万分之几，即毫克每升。
                       实施例1
适于用作在核产生器中产生的晶种的非常小均匀晶体的产生
使用图2和图3中横截面中所示原型核产生器。使用薄(0.035″/0.889mm)不锈钢板作为成核表面(分开溶液和冷却室)。板的面积为26cm2。制备32g/L己二酸的己二酸水溶液，对应于35℃时的饱和浓度。通过冷却室循环来自恒温/循环器浴的5℃的水。使用蠕动泵在50mL/min下将己二酸溶液泵送通过核产生器。将来自超声喇叭的脉冲20kHz的超声波施加到成核表面的冷却室侧，超声喇叭用以40％功率、标称400瓦运转的Dukane 1000 Autotrac控制器和变频器(Dukane Corporation，St.Charles，IL)驱动。每20sec施加一次2sec的超声波脉冲。安装设备以便溶液通过设备的净流量垂直向下。用超声波脉冲脱离形成在成核表面上的核；然后以晶体与溶液流悬浮液的形式输送出装置。
在设备的出口处，通过将悬浮液引入到倾斜的憎水塑料表面上取晶体样品。水溶液在塑料表面上形成珠并滑移；部分晶体保持附着。这有效地将晶体同目前过饱和的溶液分离并停止它们的生长。将塑料表面放在光学显微镜下，并由得到的显微照片表示晶体的特征。根据显微照片，产生的平均粒度为5μm，具有相对窄的粒度分布。
                        实施例2
                      管状成核区域
在“核产生器”的另一实施方式中，将24英寸长的外径为1/4英寸、内径为1/8英寸的聚乙烯管浸入到超声波浴(Crest TrusweepGenesis，Crest Ultrasonics，Trenton，NJ)中，超声波浴装满有用冷却循环器浴保持在5℃的水。用蠕动泵在50mL/min的流速下将浓度为32g/L、最初在37℃的己二酸水溶液泵送通过管道。在先前的冷却管实验中，观察到管内壁上的大量晶体沉积。但是，当浸入管的外部在超声波浴中经受脉冲超声波(2sec脉冲每30sec)时，在管内壁上没有观察到晶体沉积。收集均匀小颗粒的悬浮液。如上所述，在憎水表面上取颗粒样品，显示出非常均匀的尺寸大约为10μm的小颗粒。
                        实施例3
与晶体生长区域结合以产生大小非常均匀的晶体的核产生器
在54.5mL/min和37℃下将32g/L(对应于35℃时的饱和)的己二酸溶液供入到原型核产生器(如实施例1所述)中。将5℃的冷却水供入到核产生器中。每15sec施加超声波脉冲2sec；功率为40％。成核表面为清洁的聚乙烯。测得的流过核产生器的溶液的出口温度为大约29.3℃。这对应于最大无量纲过饱和度，σmax＝0.28，其中σmax＝(co-ceq 29.3 ℃)/ceq 29.3℃，co为进口浓度，ceq 29.3℃为核产生器出口处的平衡或饱和浓 度。
然后将流出核产生器的溶液和小晶体的流供入到简单的“生长区域”。在这种实施方式中，生长区域为3mm(内径)聚乙烯管的28.5m盘管。将另外的1m长的内径大约为5mm的Tygon管加入到盘管的末端，引导产物晶体和溶液进入到真空过滤器中，以分离晶体和溶液。溶液和晶体在该管中的平均停留时间为4.4min，但单独晶体的平均停留时间较长是可能的，因为它们有可能在通过管时比溶液移动得稍微有点慢。
理想地，用于生长区域的管道是恒温的或具有沿其长度上强加的温度梯度。但是，在这个实施例中，管内溶液的温度接近室温，因此没有使用温度调节。
通过真空过滤收获晶体。收获的晶体为出乎意料大的、大小非常均匀的晶体。与通过使用常规方法形成的晶体相比，它们在相对短的停留时间内生长。PSD(图5)格外窄。没有细粒，并且基本上所有的颗粒在80和380μm之间。晶体看上去确实具有相对高的缺陷水平，可能是由这些条件产生的非常高的生长速度引起的。
                        实施例4
        晶体生长区域中两种稀释水平下的受控过饱和
在本实施例中使用与实施例1相同的装置和条件，除了通过稀释在核产生器出口处和进入生长区域前的悬浮液流降低生长区域中的过饱和度外。目的在于确定粒度和质量是否为生长区域过饱和度的函数。
通过在核产生器和生长区域连接的点处加入计量的温和水流进行稀释。先前在实施例2中在相同条件下，离开核产生器的流为29.3℃。为稀释悬浮液而不溶解存在的晶体，在核产生器和生长区域之间的管道“T”接头处用蠕动泵以控制的速度加入29.3℃的水。
运行两种相对的过饱和。以经稀释的和没有稀释的无量纲过饱和度的比表示，这些过饱和度分别为σ稀释/σ未稀释＝0.5和0.75。也就是说，生长区域中本实施例第一部分(4a)的无量纲过饱和度名义上是实施例3的未稀释过饱和的1/2，是本实施例第二部分(4b)的未稀释过饱和的3/4。这些结果示于图6a和6b。图6a和6b为用横向偏振光得到的光学显微照片，分别显示由σ稀释/σ未稀释＝0.5和0.75得到的代表性晶体。在较高过饱和下形成的晶体较大并具有较多的缺陷，表明在较高过饱和下的生长较快并产生较多的缺陷，这可从一般的结晶实际中预料到(R.Davey和J.Garside， From Molecules to Crystallization：An Introduction to Crystallization，Oxford University Press，Oxford，UK(2000))。这些结果表明可通过控制生长区域中的过饱和来控制利用本方法产生的晶体的尺寸和质量。
                        实施例5
         在核产生器中自组装单层上的模板定向成核
这个实施例说明了本发明应用于模板定向晶体成核的方法。使用图2和图3中横截面中所示原型核产生器。将自组装单层形式的成核模板应用于成核表面的前表面。成核表面为薄(1.6mm)玻璃片。成核模板为氨基丙基三甲氧基硅烷(APS)的自组装单层。通过将清洁的玻璃表面浸入到APS为0.1重量％的甲苯溶液中在60℃下保持10min形成APS SAM。以30mL/min将37℃的甘氨酸溶液供入到装置。溶液浓度为300g甘氨酸/1kg水，对应于35℃时的饱和浓度。5℃的冷却水被供入到成核表面后面的冷却室。如实施例1所述在倾斜的憎水塑料表面上收集甘氨酸晶体。
迅速同溶液分离并因此在成核后具有最小生长的晶体的尺寸为2-5微米。通过与来自设备的过饱和溶液接触生长的晶体示于图7的显微照片。这些展示出不对称的双棱锥形状。典型的甘氨酸晶体惯态是双棱锥形且对称的。显然，通过成核模板上的SAM模板使甘氨酸成核和最初生长定向。棱锥形晶体形成-基本上为平常双棱锥的一半。当晶体从成核表面上脱离时，它们开始生长典型双棱锥的另一侧，但由于这个侧有很少的时间生长，因此双棱锥是不对称的。定向棱锥形晶体的成核和生长与Landau等人在α-氨基酸单层上优选成核甘氨酸的观察一致(E.M.Landau，S.G.Wolf，M.Levanon，L.Leiserowitz，M.Lahav& Sagiv，“Stereochemical Studies in Crystal Nucleation.OrientedC rystal Growth of Glycine at Interfaces Ciovered with Langmuir andLangmuir-Blodgett Films of Resolvedα-Amino Acids”，J.Am.Chem.Soc.，(1989)，111：1436-1445)。
                        实施例6
            构象手性晶体选定对映体的优先成核
这个实施例说明本发明有关氨基酸甘氨酸选择性结晶的方法。使用图2所示的装置进行利用使饱和甘氨酸溶液通过自组装单层结晶的方法。在核产生器中的金衬底上使用相对纯的R-半胱氨酸或相对纯的L-半胱氨酸形成SAM成核模板[或可选地使半胱氨酸与玻璃衬底上的溴封端的3-溴丙基三氯硅烷SAM反应形成R-或L-半胱氨酸封端的SAM。使用脉冲超声波从单层上移去晶体，如实施例1。在R-和L-半胱氨酸单层上成核的晶体为彼此清晰的镜像和相应的甘氨酸的相对构象对映体。手性非对称的单层优选只成核一种甘氨酸晶体的对映体。

Claims (12)

1.一种产生晶体的方法，包括：
(a)提供通过溶液室中成核表面前表面的第一饱和溶液流；
(b)使大量晶体形成到成核表面前表面上；
(c)生长晶体一定的时间以形成具有所需尺寸的大量晶体；
(d)从成核表面移去和释放大量晶体到溶液室中的第一饱和溶液中；
(e)使移去的晶体和第一饱和溶液离开成核表面；和
(f)重复生长步骤(c)和移去和释放步骤(d)至少一次。
2.如权利要求1所述的方法，还包括：
在溶液室中将第一饱和溶液流形成邻接成核表面前表面的平薄溶液层。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)包括：i)在冷却室中用接触成核表面后表面的冷却液体冷却成核表面以便使成核表面前表面处的溶液过饱和，ii)从第一饱和溶液中蒸发溶剂，或iii)向第一饱和溶液中加入化学反应物、逆溶剂物质或盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(d)包括使成核表面经受施加到步骤(b)中的冷却液体上或施加到第一饱和溶液上的超声波脉冲。
5.如权利要求1所述的方法，其中
步骤(a)中的第一饱和溶液流在方向上与重力成直线；和其中
步骤(e)中移去的晶体进入第一饱和溶液在方向上与重力成直线。
6.一种生长晶体的方法，包括：
(a)根据权利要求1产生移去晶体；
(b)使第一饱和溶液和移去晶体与第二饱和溶液混合以形成第三饱和溶液；
(c)处理第三饱和溶液形成过饱和溶液；
(d)在活塞流条件下使步骤(c)的过饱和溶液通过生长区域一定的时间以生长移去晶体到所需尺寸；和
(e)在保持第三饱和溶液至少饱和的同时从过饱和溶液中分离出步骤(d)的移去晶体。
7.一种生长晶体的方法，包括：
(a)根据权利要求1产生移去晶体；
(b)处理饱和溶液和晶体以形成过饱和溶液；
(c)在活塞流条件下使步骤(c)的冷却过饱和溶液通过生长区域一定的时间以生长移去晶体到所需尺寸；和
(d)在保持溶液至少饱和的同时分离出步骤(c)的移去晶体。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中步骤(b)包括i)冷却，ii)从第三饱和溶液中蒸发溶剂，或iii)向第三饱和溶液中加入化学反应物、逆溶剂物质或盐。
9.一种晶体产生器，包括：
(a)用于晶体溶液液体流动的进口，进口具有出口端；
(b)连接到进口出口端的溶液室；
(c)形成溶液室一个表面的成核表面，成核表面具有前表面，其用于生长大量晶体，以及后表面；
(d)邻接成核表面后表面的冷却室，用于用接触成核表面后表面的冷却液体冷却成核表面，冷却室具有液体进口和液体出口；
(e)安排用于振动接触成核表面的液体的超声喇叭；
(f)连接到超声喇叭的喇叭驱动装置，用于为喇叭供给能量一定时间并以一定间隔重复以振动接触成核表面的液体来从成核表面移去大量晶体；和
(g)用于使晶体溶液液体和其中包含的晶体的溶液从溶液室中流出的出口。
10.一种晶体产生器，包括：
(a)用于流入晶体介质溶液的发散的进口扩散器，扩散器在出口端的宽度大于在扩散器入口端的宽度；
(b)与进口扩散器的出口端相连的溶液室，使溶液室具有能形成平薄流动溶液层的形状，溶液室的厚度和宽度与进口扩散器出口端的厚度和宽度匹配；
(c)形成溶液室宽度的一个表面的成核表面，所述成核表面具有前表面，其用于生长大量晶体，以及后表面；
(d)邻接成核表面后表面的冷却室，用于用接触成核表面后表面的冷却液体冷却成核表面，冷却室具有液体入口和液体出口；
(e)伸入或透入冷却室内的超声喇叭；
(f)连接到超声喇叭用于为喇叭供给能量的喇叭驱动装置，借此振动冷却液体和液体所接触的成核表面一定的时间并以一定的间隔重复以从成核表面移去大量晶体；
(g)用于使晶体介质的溶液和其中包含的晶体从溶液室流出的收敛的出口扩散器，扩散器在扩散器入口端处具有厚度和宽度，扩散器入口端的厚度和宽度近似地与溶液室的厚度和宽度匹配。
11.如权利要求9和10所述的晶体产生器，其中成核表面包括分子成核模板。
12.如权利要求11所述的晶体产生器，其中分子成核模板包括表面活性剂薄膜、自组装单层或分子印迹聚合物。
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