JP2002028475A - 粒子サイズを改善するための反応性結晶化法 - Google Patents
粒子サイズを改善するための反応性結晶化法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】所望の粒子サイズ特性を有する生成物を製造す
ることのできるリアクタントを含有する衝突流体ジェッ
トストリームを用い、同時に化学反応および生成物の制
御された結晶化を行う方法を提供する。 【解決手段】第一反応性中間体の第一溶媒の溶液の一つ
以上のジェットストリーム１と、第二反応性中間体の第
二溶媒の溶液の一つ以上のジェットストリーム２とを、
反応を可能にして生成物を生成する温度及び圧力条件下
で、衝撃点３で激しい乱流を創出するよう衝突、混合さ
せる。
ることのできるリアクタントを含有する衝突流体ジェッ
トストリームを用い、同時に化学反応および生成物の制
御された結晶化を行う方法を提供する。 【解決手段】第一反応性中間体の第一溶媒の溶液の一つ
以上のジェットストリーム１と、第二反応性中間体の第
二溶媒の溶液の一つ以上のジェットストリーム２とを、
反応を可能にして生成物を生成する温度及び圧力条件下
で、衝撃点３で激しい乱流を創出するよう衝突、混合さ
せる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、粒子サイズを制御
する、同時に化合物を合成し結晶化手法で生成物を単離
する方法に関する。
する、同時に化合物を合成し結晶化手法で生成物を単離
する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】参照に
より本明細書に含めるものとする米国特許第５，３１
４，５０６号は、核形成の開始前に均質な組成物を形成
するように連続結晶化工程における衝突流体ジェットス
トリームが流体の高度な微視混合を達成する方法を提供
する。この工程は、高い純度および安定性を有する表面
積が大きい粒子の直接結晶化を可能にする。粒子サイズ
は、溶液の濃度、温度およびジェットを通過する溶液の
速度を変えることにより制御することができる。この方
法により、５から１０００ミクロンの化合物を調製する
ことが可能である。
より本明細書に含めるものとする米国特許第５，３１
４，５０６号は、核形成の開始前に均質な組成物を形成
するように連続結晶化工程における衝突流体ジェットス
トリームが流体の高度な微視混合を達成する方法を提供
する。この工程は、高い純度および安定性を有する表面
積が大きい粒子の直接結晶化を可能にする。粒子サイズ
は、溶液の濃度、温度およびジェットを通過する溶液の
速度を変えることにより制御することができる。この方
法により、５から１０００ミクロンの化合物を調製する
ことが可能である。
【０００３】参照により本明細書に含めるものとするＷ
Ｏ ００／４４４６８は、衝突ジェットと共に超音波プ
ローブの導入によりサブミクロンのサイズの粒子を結晶
化させる装置および方法を説明している。
Ｏ ００／４４４６８は、衝突ジェットと共に超音波プ
ローブの導入によりサブミクロンのサイズの粒子を結晶
化させる装置および方法を説明している。
【０００４】結晶物質の制御された粒子サイズを有する
新規な化学的化合物を提供する化学反応と結合した高密
度な混合を達成するための任意に超音波プローブを有し
てもよい衝突ジェット装置の使用は、新規である。
新規な化学的化合物を提供する化学反応と結合した高密
度な混合を達成するための任意に超音波プローブを有し
てもよい衝突ジェット装置の使用は、新規である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、非常に改善さ
れた安定性および純度を有する表面積が大きい最終生成
物結晶を直接製造し、それにより、生物学的利用能の要
件を満たすための以後の高度の粉砕の必要性を排除す
る、製薬化合物又はその中間体の調製および結晶化法を
提供する。粉砕の必要性を取り除くことにより、新規な
ジェット法は、騒音および掃粉の関連問題を回避し、収
率の損失を削減し、時間および粉砕中にこうむる余分な
経費を節約する。また、非常に効力ある医薬と人との接
触、または不安定な化合物に対する不利な影響の余計な
機会も取り除く。本ジェット法で達成される微細な粒子
サイズは、１回の実験内で一致するし、複数の実験で再
現できる。微細な結晶を製造するのに典型的に用いられ
る゛逆添加゛法に共通ではない再現性は、この方法の一つ
の特性である。
れた安定性および純度を有する表面積が大きい最終生成
物結晶を直接製造し、それにより、生物学的利用能の要
件を満たすための以後の高度の粉砕の必要性を排除す
る、製薬化合物又はその中間体の調製および結晶化法を
提供する。粉砕の必要性を取り除くことにより、新規な
ジェット法は、騒音および掃粉の関連問題を回避し、収
率の損失を削減し、時間および粉砕中にこうむる余分な
経費を節約する。また、非常に効力ある医薬と人との接
触、または不安定な化合物に対する不利な影響の余計な
機会も取り除く。本ジェット法で達成される微細な粒子
サイズは、１回の実験内で一致するし、複数の実験で再
現できる。微細な結晶を製造するのに典型的に用いられ
る゛逆添加゛法に共通ではない再現性は、この方法の一つ
の特性である。
【０００６】ジェット法に由来する純粋で表面積が大き
い粒子は、また、同じ質および種類の原料化合物を用い
て標準緩慢結晶化および粉砕法を経て形成した粒子と比
較した場合、卓越した結晶構造を示す。結晶構造の改良
は、結晶化生成物または結晶化物質を含有する医薬組成
物の分解速度の減少、従って、より長い貯蔵寿命に帰す
る。
い粒子は、また、同じ質および種類の原料化合物を用い
て標準緩慢結晶化および粉砕法を経て形成した粒子と比
較した場合、卓越した結晶構造を示す。結晶構造の改良
は、結晶化生成物または結晶化物質を含有する医薬組成
物の分解速度の減少、従って、より長い貯蔵寿命に帰す
る。
【０００７】本発明は、連続工程における化学的化合物
の調製および結晶化法を提供する。
の調製および結晶化法を提供する。
【０００８】更に詳しくは、本発明は、連続的反応およ
び結晶化法において急速な核形成に導く高度に過飽和の
条件下で反応生成物を形成する化学反応を起こすように
化学的リアクタントを含有する溶媒の高度な微視混合を
達成するための衝突ジェットの使用法に関する。
び結晶化法において急速な核形成に導く高度に過飽和の
条件下で反応生成物を形成する化学反応を起こすように
化学的リアクタントを含有する溶媒の高度な微視混合を
達成するための衝突ジェットの使用法に関する。
【０００９】核形成および沈殿は、特定の溶媒中の結晶
化しようとする化合物の溶解度に対する温度減少の影響
を利用する（温度制御）、または溶媒混合物中の化合物
の溶解度特性を利用する、または２つの技法の組み合わ
せにより開始することができる。更に、反応の生成物
は、通常、最終溶媒または溶媒の組み合わせ中で非常に
難溶性である。
化しようとする化合物の溶解度に対する温度減少の影響
を利用する（温度制御）、または溶媒混合物中の化合物
の溶解度特性を利用する、または２つの技法の組み合わ
せにより開始することができる。更に、反応の生成物
は、通常、最終溶媒または溶媒の組み合わせ中で非常に
難溶性である。
【００１０】本発明の新規な方法は、高い純度および安
定性を有する表面積の大きい粒子の直接結晶化を可能に
する。
定性を有する表面積の大きい粒子の直接結晶化を可能に
する。
【００１１】本発明は、第一反応性中間体の第一溶媒の
溶液の一つ以上のジェットストリームと第二反応性中間
体の第二溶媒の溶液の一つ以上のジェットストリームを
接触させ、これらのジェットストリームを、これらの第
一および第二反応性中間体の反応を可能にして生成物を
生成する温度および圧力条件下で衝撃点で激しい乱流を
創出するよう衝突させること；およびこの生成物がこれ
らの第一および第二溶媒の混合物中で限定された溶解度
を有するようにこれらの第一および第二溶媒を選択する
こと；およびこれらのジェットストリームが、衝撃点で
激しい乱流を創出するよう衝突し、各ジェットストリー
ムが、これらの溶液の高密度な微視混合、続いて第一お
よび第二反応性中間体の反応、続いてこの生成物の核形
成および制御された粒子サイズを有する微細結晶の生成
を達成するのに十分な線速度を有することを含む、化学
的化合物の合成および結晶化法を提供する。
溶液の一つ以上のジェットストリームと第二反応性中間
体の第二溶媒の溶液の一つ以上のジェットストリームを
接触させ、これらのジェットストリームを、これらの第
一および第二反応性中間体の反応を可能にして生成物を
生成する温度および圧力条件下で衝撃点で激しい乱流を
創出するよう衝突させること；およびこの生成物がこれ
らの第一および第二溶媒の混合物中で限定された溶解度
を有するようにこれらの第一および第二溶媒を選択する
こと；およびこれらのジェットストリームが、衝撃点で
激しい乱流を創出するよう衝突し、各ジェットストリー
ムが、これらの溶液の高密度な微視混合、続いて第一お
よび第二反応性中間体の反応、続いてこの生成物の核形
成および制御された粒子サイズを有する微細結晶の生成
を達成するのに十分な線速度を有することを含む、化学
的化合物の合成および結晶化法を提供する。
【００１２】別の態様において、本発明は、また、これ
らの第一および第二反応性中間体の一方が塩基性中間体
であり、他方の中間体が酸性中間体である方法を提供す
る。
らの第一および第二反応性中間体の一方が塩基性中間体
であり、他方の中間体が酸性中間体である方法を提供す
る。
【００１３】別の態様において、本発明は、また、これ
らの第一または第二反応性中間体の一方が双性イオンで
あり、他方の中間体が酸である方法を提供する。本発明
は、更に、これらの第一または第二反応性中間体の一方
が双性イオンであり、他方の中間体が塩基である方法を
提供する。
らの第一または第二反応性中間体の一方が双性イオンで
あり、他方の中間体が酸である方法を提供する。本発明
は、更に、これらの第一または第二反応性中間体の一方
が双性イオンであり、他方の中間体が塩基である方法を
提供する。
【００１４】別の態様において、本発明は、また、これ
らの第一または第二反応性中間体の一方が有機塩形態で
あり、他方の中間体が中和酸化合物である方法を提供す
る。
らの第一または第二反応性中間体の一方が有機塩形態で
あり、他方の中間体が中和酸化合物である方法を提供す
る。
【００１５】別の態様において、本発明は、また、これ
らの第一または第二反応性中間体の一方が有機塩形態で
あり、他方の中間体が中和塩基性化合物である方法を提
供する。
らの第一または第二反応性中間体の一方が有機塩形態で
あり、他方の中間体が中和塩基性化合物である方法を提
供する。
【００１６】本発明は、また、この合成が共有結合の形
成または開裂に帰し、生成物又はその相当する塩形態が
結晶化する方法を提供する。
成または開裂に帰し、生成物又はその相当する塩形態が
結晶化する方法を提供する。
【００１７】また、本発明は、この第一溶液が製薬塩形
態溶液であり、この第二溶液が酸または塩基のいずれか
を含有する溶液である、方法を提供する。例えば、ボリ
コナゾール（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）ショウノウス
ルホンサン塩の溶液は、酢酸ナトリウムの溶液と反応し
て制御された粒子サイズを有するボリコナゾール遊離塩
基を生成することができる。このような反応は、遊離塩
基化または遊離塩基への変換として知られている。本方
法は、また、遊離酸を形成するために酸で製薬塩形態を
処理することによる遊離酸への変換にも応用する。塩形
態としては、それらに限定される訳ではないが、塩酸
塩、酢酸塩、ベシラート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）、クエン
酸塩、臭化水素酸塩、ＤもしくはＬ乳酸塩、メシラート
（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、コハク酸塩、ショウノウスルホ
ン酸塩、硫酸塩、ＤもしくはＬ酒石酸塩、ステアリン酸
塩、トシラート、のようなアニオン、ならびにカルシウ
ム、カリウム、ナトリウムおよびエチレンジアミンのよ
うなカチオンを含有する化合物が挙げられる。
態溶液であり、この第二溶液が酸または塩基のいずれか
を含有する溶液である、方法を提供する。例えば、ボリ
コナゾール（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）ショウノウス
ルホンサン塩の溶液は、酢酸ナトリウムの溶液と反応し
て制御された粒子サイズを有するボリコナゾール遊離塩
基を生成することができる。このような反応は、遊離塩
基化または遊離塩基への変換として知られている。本方
法は、また、遊離酸を形成するために酸で製薬塩形態を
処理することによる遊離酸への変換にも応用する。塩形
態としては、それらに限定される訳ではないが、塩酸
塩、酢酸塩、ベシラート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）、クエン
酸塩、臭化水素酸塩、ＤもしくはＬ乳酸塩、メシラート
（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、コハク酸塩、ショウノウスルホ
ン酸塩、硫酸塩、ＤもしくはＬ酒石酸塩、ステアリン酸
塩、トシラート、のようなアニオン、ならびにカルシウ
ム、カリウム、ナトリウムおよびエチレンジアミンのよ
うなカチオンを含有する化合物が挙げられる。
【００１８】別の態様のおいて、本発明は、形成しよう
とするこの化学的化合物が、塩酸塩、酢酸塩、ベシラー
ト、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ＤもしくはＬ乳酸塩、
メシラート、コハク酸塩、硫酸塩、ＤもしくはＬ酒石酸
塩、ステアリン酸塩、トシラート；カルシウム、カリウ
ムおよびナトリウムから選ばれるカチオン；ならびにエ
チレンジアミンから成る群から選ばれるイオン成分を有
する薬学的に許容することのできる塩形態である方法を
提供する。
とするこの化学的化合物が、塩酸塩、酢酸塩、ベシラー
ト、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ＤもしくはＬ乳酸塩、
メシラート、コハク酸塩、硫酸塩、ＤもしくはＬ酒石酸
塩、ステアリン酸塩、トシラート；カルシウム、カリウ
ムおよびナトリウムから選ばれるカチオン；ならびにエ
チレンジアミンから成る群から選ばれるイオン成分を有
する薬学的に許容することのできる塩形態である方法を
提供する。
【００１９】一つの態様において、本発明は、形成しよ
うとするこの化学的化合物が、ジプラシドン（Ｚｉｐｒ
ａｓｉｄｏｎｅ）塩酸塩一水和物である方法を提供す
る。別の態様において、本発明は、一方の反応性中間体
がジプラシドン遊離塩基であり、他方の反応性中間体が
水性塩酸溶液である方法を提供する。
うとするこの化学的化合物が、ジプラシドン（Ｚｉｐｒ
ａｓｉｄｏｎｅ）塩酸塩一水和物である方法を提供す
る。別の態様において、本発明は、一方の反応性中間体
がジプラシドン遊離塩基であり、他方の反応性中間体が
水性塩酸溶液である方法を提供する。
【００２０】別の態様において、本発明は、形成しよう
とするこの生成物がボリコナゾール遊離塩基である方法
を提供する。更なる態様において、本発明は、塩基性中
間体が、それらに限定される訳ではないが、酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム（好ましくは、
これらの例示されたもの）から選ばれ、そしてこの酸性
中間体が、ボリコナゾールＲ−（−）−ショウノウスル
ホン酸塩である方法を提供する。
とするこの生成物がボリコナゾール遊離塩基である方法
を提供する。更なる態様において、本発明は、塩基性中
間体が、それらに限定される訳ではないが、酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム（好ましくは、
これらの例示されたもの）から選ばれ、そしてこの酸性
中間体が、ボリコナゾールＲ−（−）−ショウノウスル
ホン酸塩である方法を提供する。
【００２１】別の態様において、本発明は、結晶化しよ
うとする化合物が、５，８，１４−トリアザテトラシク
ロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデ
カ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンＬ−酒石
酸塩である方法を提供する。更に、本発明は、第一反応
性中間体が、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１
０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２
（１１），３，５，７，９−ペンタエン遊離塩基であ
り、第二反応性中間体がＬ−酒石酸である方法に関す
る。
うとする化合物が、５，８，１４−トリアザテトラシク
ロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデ
カ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンＬ−酒石
酸塩である方法を提供する。更に、本発明は、第一反応
性中間体が、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１
０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２
（１１），３，５，７，９−ペンタエン遊離塩基であ
り、第二反応性中間体がＬ−酒石酸である方法に関す
る。
【００２２】別の態様において、本発明は、所望の生成
物が、制御されたサイズを有する結晶集合体の形態であ
る方法を提供する。別の態様において、本発明は、ジェ
ットストリームの線速度が、少なくとも５ｍ／秒である
方法を提供する。更なる態様において、本発明は、この
生成物が溶媒和している方法を提供する。別の態様にお
いて、本発明は、高度の微視混合を達成するために衝突
ジェットと共に超音波プローブを提供する。
物が、制御されたサイズを有する結晶集合体の形態であ
る方法を提供する。別の態様において、本発明は、ジェ
ットストリームの線速度が、少なくとも５ｍ／秒である
方法を提供する。更なる態様において、本発明は、この
生成物が溶媒和している方法を提供する。別の態様にお
いて、本発明は、高度の微視混合を達成するために衝突
ジェットと共に超音波プローブを提供する。
【００２３】本発明の一つの態様が、具体的説明および
描写の目的で選ばれており、本明細書の一部を形成する
付随する以下の図面に示される。
描写の目的で選ばれており、本明細書の一部を形成する
付随する以下の図面に示される。
【００２４】図１は、ジェット チャンバー３、移動ラ
イン４、攪拌容器５、攪拌装置６ならびに２種の液体１
および２のシステムへの導入点を描写する結晶製造シス
テムを示す模式図である。
イン４、攪拌容器５、攪拌装置６ならびに２種の液体１
および２のシステムへの導入点を描写する結晶製造シス
テムを示す模式図である。
【００２５】ジェット チャンバー内での微視混合後、
物質は、図１に示すようにジェットチャンバーを離れ、
直接または移動ライン４を経てのいずれかで攪拌容器５
の中に移動し、適切な熟成時間後、生成物懸濁液は、矢
印Ａにより示されるように容器から流出する。
物質は、図１に示すようにジェットチャンバーを離れ、
直接または移動ライン４を経てのいずれかで攪拌容器５
の中に移動し、適切な熟成時間後、生成物懸濁液は、矢
印Ａにより示されるように容器から流出する。
【００２６】図２に示される別の態様において、ジェッ
ト１６が、かきまぜ羽根１５の流出ストリーム近くで衝
突および微視混合する流体ジェットストリームを排出す
る、溶媒または反溶媒である液体１４を入れる攪拌容器
１３の中に２種の液体１１および１２が直接入る。
ト１６が、かきまぜ羽根１５の流出ストリーム近くで衝
突および微視混合する流体ジェットストリームを排出す
る、溶媒または反溶媒である液体１４を入れる攪拌容器
１３の中に２種の液体１１および１２が直接入る。
【００２７】
【発明の実施の形態】本発明の新規な方法は、衝突流体
ジェットストリームを創出し、それにより、結晶化工程
における核形成の前に液体の高度な微視混合および反応
を達成するジェットの使用を含む。二つ以上のジェット
を用いて２種以上の液体を微視混合することができる。
好ましくは、二つのジェットを用いて２種の液体を微視
混合する。二つのジェットを用いる場合、好ましくは、
二つの衝突ジェットストリームは、お互いに実質的に正
反対にあるべきである、即ち、上から見て互いに丁度又
はほぼ１８０度の角度にあるべきである。図１は、二つ
のジェットを用いる本発明の一態様を示す；液体１およ
び２は、微視混合を行うジェット チャンバー３に入
る。
ジェットストリームを創出し、それにより、結晶化工程
における核形成の前に液体の高度な微視混合および反応
を達成するジェットの使用を含む。二つ以上のジェット
を用いて２種以上の液体を微視混合することができる。
好ましくは、二つのジェットを用いて２種の液体を微視
混合する。二つのジェットを用いる場合、好ましくは、
二つの衝突ジェットストリームは、お互いに実質的に正
反対にあるべきである、即ち、上から見て互いに丁度又
はほぼ１８０度の角度にあるべきである。図１は、二つ
のジェットを用いる本発明の一態様を示す；液体１およ
び２は、微視混合を行うジェット チャンバー３に入
る。
【００２８】用いるジェットの数に関係無く、ジェット
ノズルは、ジェットチャンバーの中又は直接攪拌容器の
中のいずれかに、排出する流体ストリームが衝突するよ
うに取り付けるべきである。同心または集束ジェット
は、通常、要求される微視混合を達成するには不十分な
乱流を創出するが、流体ジェットは、衝突して即座に激
しい乱流衝撃を創出せねばならない。二つのジェットを
ジェットチャンバーと共に用いる場合、図１に示すよう
に、二つのジェットノズルは、好ましくは、アウトレッ
ト（出口）チップがお互いに向き合う状態でお互いに実
質的に正反対にあるように配置する、即ち、二つのジェ
ットノズルは、上から見て互いに丁度又はほぼ１８０度
の角度にある。好ましくは、各ジェットのアウトレット
ノズルは、流動物質が下方に移動しチャンバーから出て
いくのを助けるために約１０度の水平より僅かに下向き
の角度を有してもよい。
ノズルは、ジェットチャンバーの中又は直接攪拌容器の
中のいずれかに、排出する流体ストリームが衝突するよ
うに取り付けるべきである。同心または集束ジェット
は、通常、要求される微視混合を達成するには不十分な
乱流を創出するが、流体ジェットは、衝突して即座に激
しい乱流衝撃を創出せねばならない。二つのジェットを
ジェットチャンバーと共に用いる場合、図１に示すよう
に、二つのジェットノズルは、好ましくは、アウトレッ
ト（出口）チップがお互いに向き合う状態でお互いに実
質的に正反対にあるように配置する、即ち、二つのジェ
ットノズルは、上から見て互いに丁度又はほぼ１８０度
の角度にある。好ましくは、各ジェットのアウトレット
ノズルは、流動物質が下方に移動しチャンバーから出て
いくのを助けるために約１０度の水平より僅かに下向き
の角度を有してもよい。
【００２９】同様に、直接攪拌容器内に取り付けられた
二つのジェットノズルは、好ましくは、アウトレットチ
ップがお互いに向き合う状態でお互いに実質的に正反対
にあるように配置する。ジェットノズルをこのように取
り付けた場合、各ノズルは、０度から約１５度までの水
平より僅かに上向きまたは下向きの角度を有することが
できるが、しかし、好ましくは、二つのノズルは、こと
によるとジェット内で結晶化を引き起こしかねない、流
体ストリームの一つが反対のノズルの出口孔に入らない
ことを保証するのにまさしく十分な水平より下向きの角
度（約１３度）を有する。衝突ジェットと共に超音波プ
ローブの使用は、連続工程における高度の微視混合を達
成するのに助けとなる。
二つのジェットノズルは、好ましくは、アウトレットチ
ップがお互いに向き合う状態でお互いに実質的に正反対
にあるように配置する。ジェットノズルをこのように取
り付けた場合、各ノズルは、０度から約１５度までの水
平より僅かに上向きまたは下向きの角度を有することが
できるが、しかし、好ましくは、二つのノズルは、こと
によるとジェット内で結晶化を引き起こしかねない、流
体ストリームの一つが反対のノズルの出口孔に入らない
ことを保証するのにまさしく十分な水平より下向きの角
度（約１３度）を有する。衝突ジェットと共に超音波プ
ローブの使用は、連続工程における高度の微視混合を達
成するのに助けとなる。
【００３０】一方のジェットノズルを用いて２種の流体
の一方を外部の供給源からチャンバー内に輸送し、他方
のジェットを用いて他方の流体を同様に輸送する。ジェ
ットチャンバーまたは攪拌容器内のノズルチップ間の距
離は、各流体ジェットストリームの流体力学的形態が、
衝突点まで実質的にそのままで保たれるようなものであ
るべきである。従って、ノズルチップ間の最大距離は、
ジェットノズル内の流体の線速度に依存して変化する。
線速度の上限は、それを達成するのに関わる実際的困難
性により制限されるのみであるが、一般的に粘稠でない
流体にとって良好な結果を得るには、ジェットノズル内
の線速度は、少なくとも約５メートル／秒であるべきで
あり、更に好ましくは１０メートル超／秒、そして最も
好ましくは約２０から２５メートル／秒である。線速度
および流速は、両方とも、注入管および／またはノズル
の出口の直径を変える、および／または流体をノズルの
中へ移動させ通過させる外的力の強度を変えるような種
々の公知の方法により制御することができる。各ジェッ
ト装置は、所望の最終流体組成比を達成するために独立
に操作することができる。他方に対する一方のジェット
の所望の流比が一致しない場合、好ましくは、注入管を
適切なサイズにすることにより差異を埋め合わせる。例
えば、反溶媒に対する原料溶液の４：１の容量比を所望
である場合、原料溶液を供給する注入管は、反溶媒を供
給する注入管の２倍の直径にすべきである。ジェットス
トリームがジェットチャンバー内で衝突する時、ジェッ
トチャンバー内の流体の滞留時間は、代表的には非常に
短い、即ち、１０秒未満である。
の一方を外部の供給源からチャンバー内に輸送し、他方
のジェットを用いて他方の流体を同様に輸送する。ジェ
ットチャンバーまたは攪拌容器内のノズルチップ間の距
離は、各流体ジェットストリームの流体力学的形態が、
衝突点まで実質的にそのままで保たれるようなものであ
るべきである。従って、ノズルチップ間の最大距離は、
ジェットノズル内の流体の線速度に依存して変化する。
線速度の上限は、それを達成するのに関わる実際的困難
性により制限されるのみであるが、一般的に粘稠でない
流体にとって良好な結果を得るには、ジェットノズル内
の線速度は、少なくとも約５メートル／秒であるべきで
あり、更に好ましくは１０メートル超／秒、そして最も
好ましくは約２０から２５メートル／秒である。線速度
および流速は、両方とも、注入管および／またはノズル
の出口の直径を変える、および／または流体をノズルの
中へ移動させ通過させる外的力の強度を変えるような種
々の公知の方法により制御することができる。各ジェッ
ト装置は、所望の最終流体組成比を達成するために独立
に操作することができる。他方に対する一方のジェット
の所望の流比が一致しない場合、好ましくは、注入管を
適切なサイズにすることにより差異を埋め合わせる。例
えば、反溶媒に対する原料溶液の４：１の容量比を所望
である場合、原料溶液を供給する注入管は、反溶媒を供
給する注入管の２倍の直径にすべきである。ジェットス
トリームがジェットチャンバー内で衝突する時、ジェッ
トチャンバー内の流体の滞留時間は、代表的には非常に
短い、即ち、１０秒未満である。
【００３１】図１に示す移動ライン４は、ジェットチャ
ンバーから攪拌容器５へと流体混合物を供給するのに用
いてもよいし、又は用いなくても良い。任意に種を含有
しても良い、そして最適の結果を達成するために任意に
加熱しても良い、溶媒、反溶媒又はその混合物は、微視
混合された流体が攪拌容器に入る前に本方法の開始時に
攪拌容器の中に入れることができ、この技法は、ジェッ
トストリームが攪拌容器内で直接衝突する場合、特に好
ましい。結晶温浸（オストワルド熟成、表面構造の改
良）は、攪拌容器内で行われる。
ンバーから攪拌容器５へと流体混合物を供給するのに用
いてもよいし、又は用いなくても良い。任意に種を含有
しても良い、そして最適の結果を達成するために任意に
加熱しても良い、溶媒、反溶媒又はその混合物は、微視
混合された流体が攪拌容器に入る前に本方法の開始時に
攪拌容器の中に入れることができ、この技法は、ジェッ
トストリームが攪拌容器内で直接衝突する場合、特に好
ましい。結晶温浸（オストワルド熟成、表面構造の改
良）は、攪拌容器内で行われる。
【００３２】本発明に用いる溶媒は、混和性であるのが
好ましい。第一溶媒および第二溶媒は、最終生成物が共
通の溶媒中で限定された溶解度を有するという条件で
は、同一であってもよい。
好ましい。第一溶媒および第二溶媒は、最終生成物が共
通の溶媒中で限定された溶解度を有するという条件で
は、同一であってもよい。
【００３３】通常の場合には、第一および第二溶媒は同
一ではなく、第一溶媒は一方の反応性中間体を、そし
て、第二溶媒は第二の反応性中間体を溶解するのに適合
している。溶媒の少なくとも一方は、生成物に関して相
対的に低い溶媒和特性により選ばれる゛反溶媒゛であるべ
きである。本発明は、製薬塩の調製および結晶化を例示
してきたが、本明細書で述べた方法が、制御された粒子
サイズを有する多数の型の微細分子を調製するのに応用
することができることは、当業者等に明白である。本方
法は、穏やかな条件下で高速度で続行する単一工程反
応、例えば、塩形成、遊離塩基化および求核反応に特に
有用である。
一ではなく、第一溶媒は一方の反応性中間体を、そし
て、第二溶媒は第二の反応性中間体を溶解するのに適合
している。溶媒の少なくとも一方は、生成物に関して相
対的に低い溶媒和特性により選ばれる゛反溶媒゛であるべ
きである。本発明は、製薬塩の調製および結晶化を例示
してきたが、本明細書で述べた方法が、制御された粒子
サイズを有する多数の型の微細分子を調製するのに応用
することができることは、当業者等に明白である。本方
法は、穏やかな条件下で高速度で続行する単一工程反
応、例えば、塩形成、遊離塩基化および求核反応に特に
有用である。
【００３４】本発明において、特定の場合には、第一お
よび第二溶媒は、同一であってもよい。これは、第一お
よび第二反応性中間体の両方が、この溶媒に可溶性であ
るが、その反応生成物またはその結果できた塩形態が、
この溶媒に非常に難溶性である場合に示されてきてお
り、成り立つ。この場合、溶媒は、反応性結晶化工程の
溶媒および反溶媒の両方として作用する。
よび第二溶媒は、同一であってもよい。これは、第一お
よび第二反応性中間体の両方が、この溶媒に可溶性であ
るが、その反応生成物またはその結果できた塩形態が、
この溶媒に非常に難溶性である場合に示されてきてお
り、成り立つ。この場合、溶媒は、反応性結晶化工程の
溶媒および反溶媒の両方として作用する。
【００３５】
【一般的実施例手順】以下の実施例は、本発明を具体的
に説明する目的で提供されており、本発明の範囲または
精神に関する限定と解釈すべきではない。
に説明する目的で提供されており、本発明の範囲または
精神に関する限定と解釈すべきではない。
【実施例】実施例１ 所望の塩形態を達成するためのジプラシドンの反応およ
び結晶化
び結晶化
【００３６】ジプラシドン（ＣＡＳ−１３８９８２−６
７−９）遊離塩基（３．７グラム）を、２５０ｍｌの三
つ首丸底フラスコ内の２００ｍｌ（５５倍容量）のテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、６５℃で２０分間
加熱還流した。溶液を、ガラスの焼結したブフナー漏斗
を介して温濾過した。飽和溶液を、８０℃の外套温度に
予め加熱した、還流冷却器を備えた２Ｌの外套を着せた
ガラスの容器に加えた。この容器の底の出口は、液体が
１／１６ ＯＤ（外径）ジェットノズル（０．０２イン
チＩＤ（内径））へとポンプで送られるポンプに連結し
ていた。２００ｍｌの水性０．８重量％ＨＣｌ溶液を、
２５℃で保たれる第二の２Ｌの外套を着せた容器に加え
た。第二の容器の底の出口は、第二の１／１６ ＯＤジ
ェットノズル（０．０２インチＩＤ）と垂直になってい
た。ジェットは、外套を着せた１リットルの受入れ容器
内に固定され、これらの液体ストリームが衝突点で出会
って縦の衝突境膜を創出するように二つのジェット間の
距離が約１ｃｍの状態でお互いに正反対にあった。外套
を着せた１リットルの受入容器は、２０℃に保たれ、実
験開始時には空であった。衝突ジェットを、ＴＨＦ溶液
には１２０ｍｌ／分、ＨＣｌ溶液には１１５ｍｌ／分の
流速で開始した。ＴＨＦおよびＨＣｌ溶液の線速度は、
それぞれ、９．９ｍ／秒および９．５ｍ／秒であった。
溶液スラリーを、最後ににはジェットより上に上昇する
容量水準を有する受入れ容器に集めた。受入れ器内で２
００ｒｐｍでラシュトン（Ｒｕｓｈｔｏｎ）タービンか
きまぜ羽根を用いて混合を提供した。スラリーを３６分
間熟成させた。結晶を濾過し、１５０ｍｌのＤＩ（脱イ
オン）水で洗浄し、一晩結晶化皿で乾燥した。
７−９）遊離塩基（３．７グラム）を、２５０ｍｌの三
つ首丸底フラスコ内の２００ｍｌ（５５倍容量）のテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、６５℃で２０分間
加熱還流した。溶液を、ガラスの焼結したブフナー漏斗
を介して温濾過した。飽和溶液を、８０℃の外套温度に
予め加熱した、還流冷却器を備えた２Ｌの外套を着せた
ガラスの容器に加えた。この容器の底の出口は、液体が
１／１６ ＯＤ（外径）ジェットノズル（０．０２イン
チＩＤ（内径））へとポンプで送られるポンプに連結し
ていた。２００ｍｌの水性０．８重量％ＨＣｌ溶液を、
２５℃で保たれる第二の２Ｌの外套を着せた容器に加え
た。第二の容器の底の出口は、第二の１／１６ ＯＤジ
ェットノズル（０．０２インチＩＤ）と垂直になってい
た。ジェットは、外套を着せた１リットルの受入れ容器
内に固定され、これらの液体ストリームが衝突点で出会
って縦の衝突境膜を創出するように二つのジェット間の
距離が約１ｃｍの状態でお互いに正反対にあった。外套
を着せた１リットルの受入容器は、２０℃に保たれ、実
験開始時には空であった。衝突ジェットを、ＴＨＦ溶液
には１２０ｍｌ／分、ＨＣｌ溶液には１１５ｍｌ／分の
流速で開始した。ＴＨＦおよびＨＣｌ溶液の線速度は、
それぞれ、９．９ｍ／秒および９．５ｍ／秒であった。
溶液スラリーを、最後ににはジェットより上に上昇する
容量水準を有する受入れ容器に集めた。受入れ器内で２
００ｒｐｍでラシュトン（Ｒｕｓｈｔｏｎ）タービンか
きまぜ羽根を用いて混合を提供した。スラリーを３６分
間熟成させた。結晶を濾過し、１５０ｍｌのＤＩ（脱イ
オン）水で洗浄し、一晩結晶化皿で乾燥した。
【００３７】Ｘ線回折（ＸＲＤ）および示差走査熱量計
（ＤＳＣ）により示された正しい形態のジプラシドン塩
酸塩一水和物を、衝突ジェット反応性結晶化法により製
造した。乾燥した粉末結晶を、脱塊する手段として６０
０ミクロンのふるいを介してふるった。粒子を、分散剤
としてヘキサンを用いマルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）に
より分析した。粒子サイズの結果は、粒子の９０容積％
即ちＤ９０が８３ミクロン未満であり、そして容積平均
直径Ｄ［４，３］が４３ミクロンであることを示した。
０．９ミクロン未満の直径を有する粒子は検出されず、
微粉が製造されなかったことを示した。
（ＤＳＣ）により示された正しい形態のジプラシドン塩
酸塩一水和物を、衝突ジェット反応性結晶化法により製
造した。乾燥した粉末結晶を、脱塊する手段として６０
０ミクロンのふるいを介してふるった。粒子を、分散剤
としてヘキサンを用いマルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）に
より分析した。粒子サイズの結果は、粒子の９０容積％
即ちＤ９０が８３ミクロン未満であり、そして容積平均
直径Ｄ［４，３］が４３ミクロンであることを示した。
０．９ミクロン未満の直径を有する粒子は検出されず、
微粉が製造されなかったことを示した。
【００３８】実施例２ 好ましい粒子サイズを得るべく所望の塩形態を達成する
ためのジプラシドンの反応および結晶化 実施例１の反応結晶化を、以下を改変して行った：ジプ
ラシドン遊離塩基に相対して６０倍容量のＴＨＦを用い
た。ＴＨＦ溶液中のジプラシドン遊離塩基の温度を６０
℃で維持した。２Ｌ容器内でジプラシドン溶液を調製す
る前に温濾過を行わなかった。水性ＨＣｌ溶液を１５℃
で維持し、そして、受入れ容器を３０℃で保った。ＴＨ
Ｆ中のジプラシドン遊離塩基溶液および水性ＨＣｌ溶液
の流速は、それぞれ、１２０ｍｌ／分および１００ｍｌ
／分であり、３分間実施した。結晶の熟成時間は、２分
であった。結晶を真空濾過し、１６０ｍｌのＤＩ水で洗
浄し、風乾した。
ためのジプラシドンの反応および結晶化 実施例１の反応結晶化を、以下を改変して行った：ジプ
ラシドン遊離塩基に相対して６０倍容量のＴＨＦを用い
た。ＴＨＦ溶液中のジプラシドン遊離塩基の温度を６０
℃で維持した。２Ｌ容器内でジプラシドン溶液を調製す
る前に温濾過を行わなかった。水性ＨＣｌ溶液を１５℃
で維持し、そして、受入れ容器を３０℃で保った。ＴＨ
Ｆ中のジプラシドン遊離塩基溶液および水性ＨＣｌ溶液
の流速は、それぞれ、１２０ｍｌ／分および１００ｍｌ
／分であり、３分間実施した。結晶の熟成時間は、２分
であった。結晶を真空濾過し、１６０ｍｌのＤＩ水で洗
浄し、風乾した。
【００３９】ＸＲＤおよびＤＳＣは、正しい形態のジプ
ラシドンＨＣｌ塩が、反応性結晶化法により生成したこ
とを示した。結晶を、脱塊するために６００ミクロンの
ふるいを介してふるい、粒子を、分散剤としてヘキサン
を用いマルバーンにより分析した。粒子サイズの結果
は、粒子の９０容積％が４１ミクロン未満であり、そし
て容積平均直径Ｄ［４，３］が２２．５ミクロンである
ことを示した。１．０ミクロン未満の粒子は検出され
ず、微粉が製造されなかったことを示した。特許ＥＵ
０ ９６５ ３４３ Ａ２（０８．０６．１９９９）によ
れば、ジプラシドン塩酸塩一水和物の最も好ましい平均
粒子サイズは、粉砕操作を経て得られる５−３０ミクロ
ンの範囲にあり、本発明は高度な粉砕を必要とせずに達
成する。本明細書および特許請求の範囲で規定する粒子
サイズは、マルバーン光散乱を用いて測定される粒子サ
イズを指す。
ラシドンＨＣｌ塩が、反応性結晶化法により生成したこ
とを示した。結晶を、脱塊するために６００ミクロンの
ふるいを介してふるい、粒子を、分散剤としてヘキサン
を用いマルバーンにより分析した。粒子サイズの結果
は、粒子の９０容積％が４１ミクロン未満であり、そし
て容積平均直径Ｄ［４，３］が２２．５ミクロンである
ことを示した。１．０ミクロン未満の粒子は検出され
ず、微粉が製造されなかったことを示した。特許ＥＵ
０ ９６５ ３４３ Ａ２（０８．０６．１９９９）によ
れば、ジプラシドン塩酸塩一水和物の最も好ましい平均
粒子サイズは、粉砕操作を経て得られる５−３０ミクロ
ンの範囲にあり、本発明は高度な粉砕を必要とせずに達
成する。本明細書および特許請求の範囲で規定する粒子
サイズは、マルバーン光散乱を用いて測定される粒子サ
イズを指す。
【００４０】典型的バッチ結晶化法に続いて１０，００
０ｒｐｍでピンミルを用いた粉砕により製造した１５．
６ｋｇの比較試料において、容積平均直径Ｄ［４，３］
は、２３．６ミクロンであり、粒子の９０容積％は５１
ミクロン未満であったが、バッチの５．４容積％分布
は、１ミクロン未満の粒子サイズを有しており、より多
くの微粉を示していた。実施例１および２の両方におい
て、衝突ジェットにより製造した反応結晶化物質は、粉
砕操作を排除すると同時に、製造される微粉が少ない、
より狭い粒子サイズ分布を示した。
０ｒｐｍでピンミルを用いた粉砕により製造した１５．
６ｋｇの比較試料において、容積平均直径Ｄ［４，３］
は、２３．６ミクロンであり、粒子の９０容積％は５１
ミクロン未満であったが、バッチの５．４容積％分布
は、１ミクロン未満の粒子サイズを有しており、より多
くの微粉を示していた。実施例１および２の両方におい
て、衝突ジェットにより製造した反応結晶化物質は、粉
砕操作を排除すると同時に、製造される微粉が少ない、
より狭い粒子サイズ分布を示した。
【００４１】実施例３ より大きい粒子サイズではあるが所望の塩形態を達成す
るためのジプラシドンの反応および結晶化 実施例１の反応結晶化を、選択的に制御しより大きい粒
子サイズ分布を達成する能力を示すよう改変した。実施
例１に対する改変は以下の通りであった：ａ）６５倍容
量のＴＨＦに溶解した３．１ｇのジプラシドン遊離塩基
を用いた、ｂ）ジプラシドン遊離塩基ＴＨＦ溶液を調製
するのに温濾過を行わなかった、そしてｃ）衝突時間
後、その結果できた結晶の熟成時間は、濾過前の５５分
であった。結晶を真空濾過し、１５０ｍｌの脱イオン水
で洗浄し、風乾した。乾燥ジプラシドン塩酸塩一水和物
粒子は、自由に流動していた。顕微鏡検査は、流動性の
ような卓越した濾過および粉末特性を付与する結晶集合
体の均一な分布の形成を示した。従って、この方法は、
集合度に影響し、大量取り扱い特性に恩恵を提供するこ
とができる。粉末は、脱塊を必要としないことからマル
バーン光散乱前にふるいにかけなかった。容積平均粒子
サイズＤ［４，３］は、１０４ミクロンであり、９０容
積％Ｄ９０は２１０ミクロン未満であった。１ミクロン
未満の粒子は測定されず、微粉が製造されなかったこと
を示した。
るためのジプラシドンの反応および結晶化 実施例１の反応結晶化を、選択的に制御しより大きい粒
子サイズ分布を達成する能力を示すよう改変した。実施
例１に対する改変は以下の通りであった：ａ）６５倍容
量のＴＨＦに溶解した３．１ｇのジプラシドン遊離塩基
を用いた、ｂ）ジプラシドン遊離塩基ＴＨＦ溶液を調製
するのに温濾過を行わなかった、そしてｃ）衝突時間
後、その結果できた結晶の熟成時間は、濾過前の５５分
であった。結晶を真空濾過し、１５０ｍｌの脱イオン水
で洗浄し、風乾した。乾燥ジプラシドン塩酸塩一水和物
粒子は、自由に流動していた。顕微鏡検査は、流動性の
ような卓越した濾過および粉末特性を付与する結晶集合
体の均一な分布の形成を示した。従って、この方法は、
集合度に影響し、大量取り扱い特性に恩恵を提供するこ
とができる。粉末は、脱塊を必要としないことからマル
バーン光散乱前にふるいにかけなかった。容積平均粒子
サイズＤ［４，３］は、１０４ミクロンであり、９０容
積％Ｄ９０は２１０ミクロン未満であった。１ミクロン
未満の粒子は測定されず、微粉が製造されなかったこと
を示した。
【００４２】実施例４ ボリコナゾールショウノウスルホン酸塩のボリコナゾー
ル遊離塩基への反応−結晶化（米国特許第５，５６７，
８１７号；ＣＡＳ−１３７２３４−６２−９） ２８．７５ｇのボリコナゾールＲ−（−）−ショウノウ
スルホン酸塩を、１２０ｍｌの５０：５０の容積比のエ
タノールおよび脱イオン水に溶解し、３０℃で平衡にし
た２Ｌの外套を着せた容器に入れた。４リットルの酢酸
ナトリウム水溶液（３．４重量％）を、室温でステンレ
ススチールの圧力缶に入れ、窒素で２６ｐｓｉｇに加圧
した。各容器を、図１に示した配置と同様にチャンバー
内に組み立てた個々のジェットと垂直にした。ジェット
は、１／１６インチＯＤおよび０．０２インチＩＤであ
った。窒素圧を通じて制御される酢酸ナトリウム溶液の
フロー（流れ）を、１１５ｍｌ／分でジェットを通じて
開始した。次いで、ボリコナゾールショウノウスルホン
酸塩溶液を、ジェットを介して１１５ｍｌ／分の流速で
流しはじめた。二つのジェット間の衝突ゾーンを創出す
る２種の溶液の流れ及び衝突チャンバー内に生じている
白色結晶物質が観察され、５℃に平衡にした受入れ容器
に流れ落ちた。
ル遊離塩基への反応−結晶化（米国特許第５，５６７，
８１７号；ＣＡＳ−１３７２３４−６２−９） ２８．７５ｇのボリコナゾールＲ−（−）−ショウノウ
スルホン酸塩を、１２０ｍｌの５０：５０の容積比のエ
タノールおよび脱イオン水に溶解し、３０℃で平衡にし
た２Ｌの外套を着せた容器に入れた。４リットルの酢酸
ナトリウム水溶液（３．４重量％）を、室温でステンレ
ススチールの圧力缶に入れ、窒素で２６ｐｓｉｇに加圧
した。各容器を、図１に示した配置と同様にチャンバー
内に組み立てた個々のジェットと垂直にした。ジェット
は、１／１６インチＯＤおよび０．０２インチＩＤであ
った。窒素圧を通じて制御される酢酸ナトリウム溶液の
フロー（流れ）を、１１５ｍｌ／分でジェットを通じて
開始した。次いで、ボリコナゾールショウノウスルホン
酸塩溶液を、ジェットを介して１１５ｍｌ／分の流速で
流しはじめた。二つのジェット間の衝突ゾーンを創出す
る２種の溶液の流れ及び衝突チャンバー内に生じている
白色結晶物質が観察され、５℃に平衡にした受入れ容器
に流れ落ちた。
【００４３】ジェットは、ボリコナゾール塩溶液が消費
されるまで運転した。スラリーを１０分間熟成した後、
真空濾過し、７０ｍｌの脱イオン水で洗浄した。
されるまで運転した。スラリーを１０分間熟成した後、
真空濾過し、７０ｍｌの脱イオン水で洗浄した。
【００４４】結晶を、抽気しながら５０℃および１０イ
ンチのＨｇで２４時間真空オブン内で乾燥した。乾燥し
た物質を、脱塊する手段として３０メッシュ（６００μ
ｍ）のふるいを介してふるった。示差走査熱量計および
Ｘ線回折により、ボリコナゾール遊離塩基への完全な変
換を確認した。未反応のボリコナゾールショウノウスル
ホン酸塩は検出されなかった。
ンチのＨｇで２４時間真空オブン内で乾燥した。乾燥し
た物質を、脱塊する手段として３０メッシュ（６００μ
ｍ）のふるいを介してふるった。示差走査熱量計および
Ｘ線回折により、ボリコナゾール遊離塩基への完全な変
換を確認した。未反応のボリコナゾールショウノウスル
ホン酸塩は検出されなかった。
【００４５】乾燥粒子サイズ分析（シンパテク（Ｓｙｍ
ｐａ Ｔｅｃ））は、２２ミクロンの容積平均直径を示
し、粒子の９０％（Ｄ［ｖ，０．９］）が４１ミクロン
未満であり、粒子の５０％（Ｄ［ｖ，０．５０］）が１
８ミクロン未満であった。従来のジェット粉砕により得
られる生成物の規格は、９０％が１３０ミクロン未満、
５０％が５０ミクロン未満である。
ｐａ Ｔｅｃ））は、２２ミクロンの容積平均直径を示
し、粒子の９０％（Ｄ［ｖ，０．９］）が４１ミクロン
未満であり、粒子の５０％（Ｄ［ｖ，０．５０］）が１
８ミクロン未満であった。従来のジェット粉砕により得
られる生成物の規格は、９０％が１３０ミクロン未満、
５０％が５０ミクロン未満である。
【００４６】実施例５ 水没した衝突ジェットを用いた所望の塩形態および粒子
サイズを達成するための５，８，１４−トリアザテトラ
シクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキ
サデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの反
応性結晶化 １．００６グラムの５，８，１４−トリアザテトラシク
ロ［１０．３．１．０ ２，１１．０４，９］−ヘキサデ
カ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン遊離塩基
を、円錐形の遠心チューブ内の３０ｍｌの酢酸エチルお
よび５ｍｌのメタノールに溶解し、室温で保った。別の
円錐形遠心チューブ内で、０．９６ｇの（Ｌ）−酒石酸
を４０ｍＬのメタノールに室温で溶解した。
サイズを達成するための５，８，１４−トリアザテトラ
シクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキ
サデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの反
応性結晶化 １．００６グラムの５，８，１４−トリアザテトラシク
ロ［１０．３．１．０ ２，１１．０４，９］−ヘキサデ
カ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン遊離塩基
を、円錐形の遠心チューブ内の３０ｍｌの酢酸エチルお
よび５ｍｌのメタノールに溶解し、室温で保った。別の
円錐形遠心チューブ内で、０．９６ｇの（Ｌ）−酒石酸
を４０ｍＬのメタノールに室温で溶解した。
【００４７】２５０ｍｌのメタノールおよび２５０ｍｌ
の酢酸エチルを入れた受入れ容器に、２０ミリグラムの
ジェット粉砕した５，８，１４−トリアザテトラシクロ
［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ
−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン（Ｌ）−酒
石酸塩を種として加えた。種は、２．７ミクロンの容積
平均直径を有していた。受入れ器は、メタノール−酢酸
エチル溶媒系中の種を懸濁する磁気攪拌機を備えてい
た。衝突ジェット装置は、受入れ容器内で水没してお
り、両方のジェットが、０．００７インチの内径（Ｉ
Ｄ）を有していた。
の酢酸エチルを入れた受入れ容器に、２０ミリグラムの
ジェット粉砕した５，８，１４−トリアザテトラシクロ
［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ
−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン（Ｌ）−酒
石酸塩を種として加えた。種は、２．７ミクロンの容積
平均直径を有していた。受入れ器は、メタノール−酢酸
エチル溶媒系中の種を懸濁する磁気攪拌機を備えてい
た。衝突ジェット装置は、受入れ容器内で水没してお
り、両方のジェットが、０．００７インチの内径（Ｉ
Ｄ）を有していた。
【００４８】ニートのメタノールおよび酢酸エチルのフ
ローを、別々の貯蔵器からそれぞれのジェットを介し２
０ｍｌ／分で５秒間開始して安定した状態のフローを確
立した。２個の三方弁により５，８，１４−トリアザテ
トラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−
ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン
遊離塩基溶液および（Ｌ）−酒石酸の溶液が、同じ２０
ｍｌ／分の流速でお互いに衝突するようにスイッチを入
れた。ジェットを通じた速度は、１３．４メートル／秒
であった。１分の衝突後、フローを止め、その結果でき
たスラリーを、攪拌した受入れ器内で５分間熟成した。
スラリーを真空濾過し、４０℃で一晩乾燥し、５００ミ
クロンのふるいを介して脱塊した。Ｘ線回折による多形
確認は、それが所望の多形であることを示した。粒子サ
イズ分析（エアロサイザー（Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ））
は、１０ミクロンの容積平均直径で狭い粒子サイズ分布
に帰した：粒子の５％が５ミクロン未満であり、粒子の
９５％が１５ミクロン未満であった。
ローを、別々の貯蔵器からそれぞれのジェットを介し２
０ｍｌ／分で５秒間開始して安定した状態のフローを確
立した。２個の三方弁により５，８，１４−トリアザテ
トラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−
ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン
遊離塩基溶液および（Ｌ）−酒石酸の溶液が、同じ２０
ｍｌ／分の流速でお互いに衝突するようにスイッチを入
れた。ジェットを通じた速度は、１３．４メートル／秒
であった。１分の衝突後、フローを止め、その結果でき
たスラリーを、攪拌した受入れ器内で５分間熟成した。
スラリーを真空濾過し、４０℃で一晩乾燥し、５００ミ
クロンのふるいを介して脱塊した。Ｘ線回折による多形
確認は、それが所望の多形であることを示した。粒子サ
イズ分析（エアロサイザー（Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ））
は、１０ミクロンの容積平均直径で狭い粒子サイズ分布
に帰した：粒子の５％が５ミクロン未満であり、粒子の
９５％が１５ミクロン未満であった。
【図１】図１は、ジェット チャンバー３、移動ライン
４、攪拌容器５、攪拌装置６ならびに２種の液体１およ
び２のシステムへの導入点を描写する結晶製造システム
を示す模式図である。適切な熟成時間後、生成物懸濁液
は、矢印Ａにより示されるように容器から流出する。
４、攪拌容器５、攪拌装置６ならびに２種の液体１およ
び２のシステムへの導入点を描写する結晶製造システム
を示す模式図である。適切な熟成時間後、生成物懸濁液
は、矢印Ａにより示されるように容器から流出する。
【図２】図２に示される別の態様において、ジェット１
６が、かきまぜ羽根１５の流出ストリーム近くで衝突お
よび微視混合する流体ジェットストリームを排出する、
溶媒または反溶媒である液体を入れる攪拌容器１３の中
に２種の液体１１および１２が直接入る。
６が、かきまぜ羽根１５の流出ストリーム近くで衝突お
よび微視混合する流体ジェットストリームを排出する、
溶媒または反溶媒である液体を入れる攪拌容器１３の中
に２種の液体１１および１２が直接入る。
２種の液体１および２；ジェット チャンバー３；移動
ライン４；攪拌容器５；攪拌装置６；矢印Ａは適切な熟
成時間後、容器から流出される生成物懸濁液を示す；ジ
ェット１６；かきまぜ羽根１５；液体１４；液体１４を
入れる攪拌容器１３；２種の液体１１および１２。
ライン４；攪拌容器５；攪拌装置６；矢印Ａは適切な熟
成時間後、容器から流出される生成物懸濁液を示す；ジ
ェット１６；かきまぜ羽根１５；液体１４；液体１４を
入れる攪拌容器１３；２種の液体１１および１２。
フロントページの続き (72)発明者 トーマス チャーリー クロウフォード アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 (72)発明者 ニール フィリップ ウェストン アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 Ｆターム(参考） 4C050 PA20 4C063 AA01 BB06 BB09 CC41 CC61 DD06 DD29 EE01 4G075 AA27 BA10 BD05 BD09 BD15 BD23 DA01 EC01 EC11
Claims (19)
- 【請求項１】 化学的化合物の合成および結晶化法であ
って、第一反応性中間体の第一溶媒の溶液の一つ以上の
ジェットストリームと第二反応性中間体の第二溶媒の溶
液の一つ以上のジェットストリームを接触させ、当該ジ
ェットストリームを、当該第一および第二反応性中間体
の反応を可能にして生成物を生成する温度および圧力条
件下で衝撃点で激しい乱流を創出するよう衝突させるこ
と；および当該生成物が当該第一および第二溶媒の混合
物中で限定された溶解度を有するように当該第一および
第二溶媒を選択すること；および当該ジェットストリー
ムが、衝撃点で激しい乱流を創出するよう衝突し、各ジ
ェットストリームが、当該溶液の高密度な微視混合、続
いて第一および第二反応性中間体の反応、続いて当該生
成物の核形成および制御された粒子サイズを有する微細
結晶の生成を達成するのに十分な線速度を有することを
含む、前記方法。 - 【請求項２】 当該第一および第二反応性中間体の一方
が塩基性中間体であり、他方の中間体が酸性中間体であ
る、請求項１の方法。 - 【請求項３】 当該第一および第二反応性中間体の一方
が双性イオンであり、他方の中間体が酸である、請求項
１の方法。 - 【請求項４】 当該第一および第二反応性中間体の一方
が双性イオンであり、他方の中間体が塩基である、請求
項１の方法。 - 【請求項５】 当該第一および第二反応性中間体の一方
が有機塩形態であり、他方の中間体が中和酸化合物であ
る、請求項１の方法。 - 【請求項６】 当該第一および第二反応性中間体の一方
が有機塩形態であり、他方の中間体が中和塩基性化合物
である、請求項１の方法。 - 【請求項７】 当該合成が共有結合の形成または開裂に
帰し、当該生成物又はその相当する塩形態が結晶化す
る、請求項１の方法。 - 【請求項８】 当該化学的化合物が、塩酸塩、酢酸塩、
ベシラート、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ＤもしくはＬ
乳酸塩、メシラート、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄもしくは
Ｌ酒石酸塩、ステアリン酸塩、トシラート、カルシウ
ム、カリウム、ナトリウムおよびエチレンジアミンから
成る群から選ばれる薬学的に許容することのできる塩で
ある、請求項１の方法。 - 【請求項９】 所望の生成物が、制御されたサイズを有
する結晶集合体の形態である、請求項１の方法。 - 【請求項１０】 一方の反応性中間体がジプラシドン
（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）遊離塩基であり、他方の反
応性中間体が水性ＨＣｌ溶液である、請求項２の方法。 - 【請求項１１】 当該化学的化合物が、ジプラシドン塩
酸塩一水和物である、請求項１の方法。 - 【請求項１２】 当該生成物が、ボリコナゾール（Ｖｏ
ｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）遊離塩基である、請求項１の方
法。 - 【請求項１３】 塩基性中間体が、それらに限定される
訳ではないが、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸
ナトリウムから選ばれ、そして当該酸性中間体が、ボリ
コナゾールＲ−（−）−ショウノウスルホン酸塩であ
る、請求項２の方法。 - 【請求項１４】 当該ジェットストリームの少なくとも
一つが、当該ジェット中の当該生成物の結晶化を回避す
るために約１０°下方に向いている、請求項１の方法。 - 【請求項１５】 結晶化により生成した当該生成物が溶
媒和している、請求項１の方法。 - 【請求項１６】 一方の反応性中間体が５，８，１４−
トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０
４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−
ペンタエン遊離塩基であり、他方の反応性中間体がＬ−
酒石酸溶液である、請求項２の方法。 - 【請求項１７】 当該化学的化合物が、５，８，１４−
トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０
４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−
ペンタエン（Ｌ）−酒石酸塩である、請求項１の方法。 - 【請求項１８】 ジェットストリームの線速度が、少な
くとも５ｍ／秒である、請求項１の方法。 - 【請求項１９】 超音波プローブが、当該衝突ジェット
ストリームと共に含まれる、請求項１の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20762900P | 2000-05-26 | 2000-05-26 | |
| US60/207629 | 2000-05-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002028475A true JP2002028475A (ja) | 2002-01-29 |
Family
ID=22771343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001153592A Pending JP2002028475A (ja) | 2000-05-26 | 2001-05-23 | 粒子サイズを改善するための反応性結晶化法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1157726A1 (ja) |
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| KR (1) | KR100408949B1 (ja) |
| CN (1) | CN1183989C (ja) |
| AP (1) | AP1321A (ja) |
| AR (1) | AR029099A1 (ja) |
| AU (1) | AU775613B2 (ja) |
| BG (1) | BG105518A (ja) |
| BR (1) | BR0102129A (ja) |
| CA (1) | CA2349136A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20011726A3 (ja) |
| DZ (1) | DZ3075A1 (ja) |
| EA (1) | EA003261B1 (ja) |
| EC (1) | ECSP014083A (ja) |
| EE (1) | EE200100284A (ja) |
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| HR (1) | HRP20010399A2 (ja) |
| ID (1) | ID30368A (ja) |
| IL (1) | IL143227A (ja) |
| IS (1) | IS5950A (ja) |
| MA (1) | MA25321A1 (ja) |
| NO (1) | NO20012571L (ja) |
| NZ (1) | NZ511966A (ja) |
| OA (1) | OA11719A (ja) |
| PA (1) | PA8517001A1 (ja) |
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| PL (1) | PL347736A1 (ja) |
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| TW (1) | TWI236930B (ja) |
| YU (1) | YU34501A (ja) |
| ZA (1) | ZA200104207B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013522028A (ja) * | 2010-03-22 | 2013-06-13 | エムジェイアール ファームジェット ゲーエムベーハー | 微小粒子またはナノ粒子を生成する方法および装置 |
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|---|---|---|---|---|
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| RU2004116311A (ru) * | 2001-11-29 | 2005-03-27 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Сукцинатные соли 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11(04,9]гексадека- 2(11),3,5,7,9-пентаена и их фармацевтические композиции |
| JP2005523811A (ja) * | 2002-04-29 | 2005-08-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 噴霧化利用の結晶システム |
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| US20040098839A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-05-27 | Pfizer Inc. | Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly |
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| US7488729B2 (en) | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
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| TWI371274B (en) * | 2003-10-23 | 2012-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size |
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| US20050163858A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Ziprasidone formulations |
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| US7829720B2 (en) | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| US7396932B2 (en) * | 2004-09-28 | 2008-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones |
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| DE102005053862A1 (de) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Pharmasol Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel |
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