CN113980020B - 一种酒石酸伐尼克兰晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及酒石酸伐尼克兰两种无水晶型A、B晶型的制备方法，属于药物化学技术领域。将伐尼克兰溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得伐尼克兰溶液，升温至40℃以上；将L‑酒石酸溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得L‑酒石酸溶液；将L‑酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，滴加完毕后保温搅拌；过滤，用溶剂II洗涤，干燥，得A晶型酒石酸伐尼克兰；本发明所采用的方法易于操作，产物溶残低，外观颜色好、晶型纯度高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及酒石酸伐尼克兰两种无水晶型A、B晶型的制备方法。
背景技术
伐尼克兰是非尼古丁类药物，是高选择性的神经元烟碱型乙酰胆碱受体部分激动药，能够与神经元烟碱样乙酰胆碱受体α4β2亚型高度选择性结合。其戒烟作用被认为是与烟碱受体亚型结合，激动N受体，产生中、轻度尼古丁样作用，刺激少量多巴胺释放，减轻戒烟者对尼古丁的嗜欲和脱瘾综合征，调节吸烟者对尼古丁的渴望以及减少戒断症状的发生；同时阻断尼古丁与乙酰胆碱α4β2受体结合，消除尼古丁对中脑边缘系统多巴胺能神经元的刺激效应，阻断吸烟产生的愉悦感，降低吸烟欲望，减少喘息和窒息发生，疗效高于现有戒烟药物。伐尼克兰是一种新化学实体化合物，由美国辉瑞公司研制开发，其活性成分为酒石酸伐尼克兰，先后于2006年5月和9月由美国FDA和欧盟EMEA批准上市，目前已经在全球超过70个国家获批成为成人戒烟辅助药，被《美国烟草使用与依赖实践指南》最新版推荐作为戒烟治疗的一线药物。
专利CN100370987公布了酒石酸伐尼克兰为多晶型物，包括两种无水多晶型物(A晶型和B晶型)和水合多晶型物(C晶型)。两种无水多晶型物中，A晶型为动态多晶型物，在合适条件下会转变为热力学稳定的B晶型物。C晶型水合物为一种单水合物，在周围环境下相对稳定，但在真空和中等温度条件下，会逐渐失去水分，转变为B晶型无水合物。在低湿度条件下，B晶型为稳定的多晶型物。因此，用于药物制剂的酒石酸伐尼克兰，B晶型为最合适和最稳定的多晶型物。
伐尼克兰在药学上为可接受的盐，包括L-酒石酸盐和其他形式的盐，目前相关报道如下：
专利CN100370987公开了伐尼克兰的L-酒石酸盐的A、B、C三种晶型，伐尼克兰的D-酒石酸盐的Aˊ、Bˊ、Cˊ三种晶型，伐尼克兰的D,L-酒石酸盐的X、Y两种晶型。
专利CN101851236公开了伐尼克兰的L-酒石酸盐的D、E、F三种晶型。
专利CN103896943公开了伐尼克兰的1/2L-酒石酸盐晶型。
专利WO2009109651公开了伐尼克兰的马来酸盐、富马酸盐、己二酸盐、半乳糖二酸盐和苹果酸盐。
专利WO2011140431公开了伐尼克兰的对甲苯磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐及氢溴酸盐。
专利CZ201008461公开了伐尼克兰的苯磺酸盐。
专利CN100370987制备无水多晶型(A晶型和B晶型)酒石酸伐尼克兰采用(C1-C6)烷基醇、(C1-C6)烷基酮或(C1-C6)烷基醚、乙腈和(C1-C6)烷基酯(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)，优选甲醇和乙醇。通过实验发现，用甲醇和乙醇做溶剂虽然可以制备得到A晶型和B晶型，但缺点是溶剂残留偏高，用甲醇做溶剂制备得到的A晶型和B晶型溶剂残留均约在2800-3300ppm，用乙醇做溶剂制备得到的A晶型和B晶型溶剂残留均约在4800-5500ppm，且无论是真空烘干还是热鼓风烘干并升高烘干温度至100℃及延长烘干时间，溶剂残留都在这个水平附近(上下偏差不超过2％)。用丙酮做溶剂制备得到的A晶型和B晶型溶剂残留约在4500-5200ppm。按照ICH Q3C对药品溶剂残留的要求，甲醇≤3000ppm，乙醇≤5000ppm，丙酮≤5000ppm，因此，用单一的甲醇、乙醇或丙酮做溶剂制备A晶型或B晶型，溶剂残留均有可能超标，不符合对药品的质量要求。产生这种现象的原因可能为单一的甲醇、乙醇或丙酮都会与产物形成分子间氢键，溶剂被束缚住，难以被烘干。用该专利方法制备A晶型或B晶型的过程中还发现，L-酒石酸与伐尼克兰成盐时的温度、滴加顺序及滴加时间均会影响晶型，控制不好容易形成AB混晶。单一的醚类或者酯类溶剂，制备A晶型或B晶型，溶剂残留可以符合ICHQ3C要求，但对伐尼克兰和L-酒石酸的溶解度都比较低，需要较大倍量的溶剂；乙腈属于二类溶剂，ICH Q3C限度要求为≤410ppm，实验确认很难烘干到较低水平，有超标的可能性。
从溶剂残留可能超标及溶剂量方面综合考虑，专利CN100370987制备A晶型或B晶型存在一定的局限性，只考虑了制备方法的可行性，而欠考虑该制备方法在生产中的实用性。因此，非常有必要开发一种既可行、又实用性的方法。
通过对酒石酸伐尼克兰的A晶型、B晶型及AB混晶的L-酒石酸含量检测发现，A晶型L-酒石酸含量约40％，B晶型L-酒石酸含量约41.6％，AB混晶L-酒石酸含量介入40-41.5％之间，L-酒石酸含量与混晶严重程度相关，而酒石酸伐尼克兰(1:1盐)中L-酒石酸理论含量为41.54％。因此，B晶型可以视为完全的1:1盐(即L-酒石酸与伐尼克兰的分子比为1:1)，而AB混晶中可能含有1/2盐(即L-酒石酸与伐尼克兰的分子比为1:2)。L-酒石酸含有两个羧酸，伐尼克兰含有一个碱基(氨基)，因此L-酒石酸与伐尼克兰有可能形成1:1盐和1/2盐，在制备过程中容易形成混晶。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单实用制备酒石酸伐尼克兰A晶型和B晶型的方法，同时提供一种A晶型或AB混晶转化为B晶型的方法。
本发明所述一种酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于，包括：
制备A晶型：1)将伐尼克兰溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得伐尼克兰溶液，升温至40℃以上；将L-酒石酸溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得L-酒石酸溶液；将L-酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，滴加完毕后保温搅拌；2)过滤，用溶剂II洗涤，干燥，得A晶型酒石酸伐尼克兰；
制备B晶型：1)将伐尼克兰溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得伐尼克兰溶液；将L-酒石酸溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得L-酒石酸溶液，降温至20℃以下；将伐尼克兰溶液缓慢滴加到L-酒石酸溶液中，滴加完毕后保温搅拌；2)过滤，用溶剂II洗涤，干燥，得B晶型酒石酸伐尼克兰；
A晶型或AB混晶转化为B晶型：1)将L-酒石酸溶于溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得L-酒石酸溶液；再将A晶型或AB混晶酒石酸伐尼克兰加入到L-酒石酸溶液中，升温后保温搅拌；2)过滤，用溶剂II洗涤，干燥，得B晶型酒石酸伐尼克兰。
进一步地，在上述技术方案中，溶剂I为甲醇或乙醇，优选甲醇；溶剂II为C1-C6烷基醚或C1-C6烷基酯，C1-C6烷基醚优选异丙醚或甲基叔丁基醚，C1-C6烷基酯优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，溶剂I和II体积比为0.5～4：1，优选0.5～2：1，更优选0.8～1.5：1。
进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，溶剂I+II与伐尼克兰体积质量比为5～20：1，优选8～12：1；溶剂I+II与L-酒石酸体积质量比为5～20：1，优选8～15：1。
进一步地，在上述技术方案中，制备A晶型步骤1)中，将L-酒石酸溶解后滴加到伐尼克兰溶液中，滴加时间0.5小时以内，优选0.25～0.5小时；滴加完毕后保温搅拌1-2小时，滴加及保温温度40℃以上，优选40～55℃。
进一步地，在上述技术方案中，制备B晶型步骤1)中，将伐尼克兰溶解后滴加到L-酒石酸溶液中，滴加时间2小时以上，优选2～4小时；滴加完毕后保温搅拌12小时以上，优选12～48小时，更优选12～24小时；滴加及保温温度20℃以下，优选5～20℃。
进一步地，在上述技术方案中，将A晶型或AB混晶转化为B晶型步骤1)中，往L-酒石酸溶液中加入A晶型或AB混晶酒石酸伐尼克兰，升温至30℃以上，优选30～50℃；保温搅拌12小时以上，优选12～48小时，更优选12～24小时。
进一步地，在上述技术方案中，制备A晶型，L-酒石酸与伐尼克兰摩尔比为1～1.2：1。
进一步地，在上述技术方案中，制备B晶型，L-酒石酸与伐尼克兰摩尔比为1.2～1.8：1，优选1.5～1.8：1。
进一步地，在上述技术方案中，将A晶型或AB混晶转化为B晶型，L-酒石酸与酒石酸伐尼克兰摩尔比为1.2～1.8：1，优选1.5～1.8：1。
进一步地，在上述技术方案中，步骤2)中，干燥采用热鼓风烘干或真空烘干，烘干温度30～100℃，优选50～70℃。
同现有酒石酸伐尼克兰A、B晶型制备方法相比，本发明具有如下的技术优势：
(1)制备得到的A、B晶型溶剂残留较低，均符合ICH Q3C对溶剂限度的要求(溶剂残留详见实施例)，适合于工业化生产。
(2)可以得到高纯度的A晶型或B晶型，即使制备过程中不小心出现了AB混晶现象，也可以通过补救措施有效转化为需要的B晶型。
(3)易于工业化生产，晶型和溶剂残留均易于控制。该方法制备得到的产物外观呈类白色，而单一溶剂制备得到的产物外观呈淡黄色至浅黄色。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
将10.0g伐尼克兰溶解在40mL甲醇中，完全溶解后加入40mL乙酸乙酯，得伐尼克兰溶液，升温至45℃；将7.8g(1.1摩尔当量)L-酒石酸溶解在40mL甲醇中，完全溶解后加入40mL乙酸乙酯，得L-酒石酸溶液。将L-酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，25分钟滴加完毕，然后保温搅拌1.5小时。过滤，20mL乙酸乙酯淋洗，60℃真空干燥6小时，得16.2g类白色A晶型酒石酸伐尼克兰，收率94.7％，含量99.86％。溶剂残留检测，甲醇残留为545ppm，乙酸乙酯残留为342ppm。
对比实施例1
按照专利CN100370987实施例2方法，制备得到浅黄色A晶型酒石酸伐尼克兰，收率93.8％，含量99.84％，溶剂残留检测，甲醇残留为3280ppm。(该方法制备A晶型容易得到AB混晶)
实施例2
将10.0g伐尼克兰溶解在40mL甲醇中，完全溶解后加入40mL甲基叔丁基醚，得伐尼克兰溶液，升温至50℃；将8.5g(1.2摩尔当量)L-酒石酸溶解在40mL甲醇中，完全溶解后加入40mL甲基叔丁基醚，得L-酒石酸溶液。将L-酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，16分钟滴加完毕，然后保温搅拌约2小时。过滤，用约20mL甲基叔丁基醚淋洗，60℃热鼓风干燥6小时，得16.5g类白色A晶型酒石酸伐尼克兰，收率96.5％，含量99.83％。溶剂残留检测，甲醇残留为480ppm，甲基叔丁基醚残留为428ppm。
实施例3
将10.0g伐尼克兰溶解在50mL乙醇中，完全溶解后加入40mL乙酸乙酯，得伐尼克兰溶液，升温至50℃；将7.1g(1.0摩尔当量)L-酒石酸溶解在50mL乙醇中，完全溶解后加入40mL乙酸乙酯，得L-酒石酸溶液。将L-酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，18分钟滴加完毕，然后保温搅拌约1小时。过滤，20mL乙酸乙酯淋洗，60℃热鼓风干燥6小时，得15.8g类白色A晶型酒石酸伐尼克兰，收率92.4％，含量99.78％。溶剂残留检测，乙醇残留为1020ppm，乙酸乙酯残留为689ppm。
实施例4
将10.0g伐尼克兰溶解在40mL甲醇中，完全溶解后加入40mL乙酸异丙酯，得伐尼克兰溶液，升温至45℃；将7.8g(1.1摩尔当量)L-酒石酸溶解在40mL甲醇中，完全溶解后加入40mL乙酸异丙酯，得L-酒石酸溶液。将L-酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，20分钟滴加完毕，然后保温搅拌2小时。过滤，20mL乙酸异丙酯淋洗，60℃真空干燥6小时，得16.2g类白色A晶型酒石酸伐尼克兰，收率94.7％，含量99.86％。溶剂残留检测，甲醇残留为508ppm，乙酸异丙酯残留为396ppm。
实施例5
将10.0g伐尼克兰溶解在40mL甲醇中，完全溶解后加入40mL乙酸乙酯，得伐尼克兰溶液；将8.5g(1.2摩尔当量)L-酒石酸溶解在40mL甲醇中，完全溶解后加入40mL乙酸乙酯，得L-酒石酸溶液，降温至20℃以下。将伐尼克兰溶液缓慢滴加到L-酒石酸溶液中，滴加时间2.5小时，滴加完毕后保温搅拌24小时。过滤，20mL乙酸乙酯淋洗，60℃热鼓风干燥6小时，得16.5g类白色B晶型酒石酸伐尼克兰，收率96.5％，含量99.92％。溶剂残留检测，甲醇残留为520ppm，乙酸乙酯残留为378ppm。
对比实施例5
按照专利CN100370987实施例1方法，制备得到浅黄色B晶型酒石酸伐尼克兰，收率95.1％，含量99.89％，溶剂残留检测，甲醇残留为2885ppm。
实施例6
将10.0g伐尼克兰溶解在40mL甲醇中，完全溶解后加入40mL乙酸异丙酯，得伐尼克兰溶液；将10.7g(1.5摩尔当量)L-酒石酸溶解在50mL甲醇中，完全溶解后加入40mL乙酸异丙酯，得L-酒石酸溶液，降温至20℃以下。将伐尼克兰溶液缓慢滴加到L-酒石酸溶液中，滴加时间3小时，滴加完毕后保温搅拌18小时。过滤，20mL乙酸异丙酯淋洗，65℃真空干燥8小时，得16.7g类白色B晶型酒石酸伐尼克兰，收率97.7％，含量99.89％。溶剂残留检测，甲醇残留为478ppm，乙酸异丙酯残留为525ppm。
实施例7
将10.0g伐尼克兰溶解在50mL乙醇中，完全溶解后加入40mL异丙醚，得伐尼克兰溶液；将12.8g(1.8摩尔当量)L-酒石酸溶解在60mL乙醇中，完全溶解后加入40mL异丙醚，得L-酒石酸溶液，降温至20℃以下。将伐尼克兰溶液缓慢滴加到L-酒石酸溶液中，滴加时间3.2小时，滴加完毕后保温搅拌12小时。过滤，20mL异丙醚淋洗，65℃热鼓风干燥8小时，得16.0g类白色B晶型酒石酸伐尼克兰，收率93.6％，含量99.83％。溶剂残留检测，乙醇残留为1320ppm，异丙醚残留为788ppm。
实施例8
将10.0g伐尼克兰溶解在40mL甲醇中，完全溶解后加入40mL乙酸乙酯，得伐尼克兰溶液；将10.7g(1.5摩尔当量)L-酒石酸溶解在40mL甲醇中，完全溶解后加入40mL乙酸乙酯，得L-酒石酸溶液，降温至20℃以下。将伐尼克兰溶液滴加到L-酒石酸溶液中，滴加时间3小时，滴加完毕后保温搅拌15小时。过滤，20mL乙酸乙酯淋洗，60℃热鼓风干燥8小时，得16.4g类白色B晶型酒石酸伐尼克兰，收率95.9％，含量99.88％。溶剂残留检测，甲醇残留为492ppm，乙酸乙酯残留为406ppm。
实施例9
将7.5g(1.8摩尔当量)L-酒石酸溶解在50mL甲醇中，完全溶解后加入50mL乙酸乙酯，得L-酒石酸溶液；将10.0gA晶型酒石酸伐尼克兰加入到L-酒石酸溶液中，升温到40℃，保温搅拌24小时。过滤，20mL乙酸乙酯淋洗，60℃热鼓风干燥8小时，得9.9g类白色B晶型酒石酸伐尼克兰，收率99％，含量99.94％。溶剂残留检测，甲醇残留为500ppm，乙酸乙酯残留为325ppm。
实施例10
将7.5g(1.8摩尔当量)L-酒石酸溶解在60mL乙醇中，完全溶解后加入40mL乙酸异丙酯，得L-酒石酸溶液；将10.0gA晶型酒石酸伐尼克兰加入到L-酒石酸溶液中，升温到50℃，保温搅拌24小时。过滤，20mL乙酸异丙酯淋洗，65℃真空干燥8小时，得10.0g类白色B晶型酒石酸伐尼克兰，收率100％，含量99.85％。溶剂残留检测，乙醇残留为1350ppm，乙酸异丙酯残留为869ppm。
实施例11
将6.2g(1.5摩尔当量)L-酒石酸溶解在50mL甲醇中，完全溶解后加入50mL甲基叔丁基醚，得L-酒石酸溶液；将10.0gAB混晶酒石酸伐尼克兰加入到L-酒石酸溶液中，升温到30℃，保温搅拌18小时。过滤，20mL甲基叔丁基醚淋洗，65℃真空干燥8小时，得9.9g类白色B晶型酒石酸伐尼克兰，收率99％，含量99.92％。溶剂残留检测，甲醇残留为540ppm，甲基叔丁基醚残留为420ppm。
实施例12
将5.0g(1.2摩尔当量)L-酒石酸溶解在50mL甲醇中，完全溶解后加入50mL乙酸异丙酯，得L-酒石酸溶液；将10.0gAB混晶酒石酸伐尼克兰加入到L-酒石酸溶液中，升温到40℃，保温搅拌36小时。过滤，20mL乙酸异丙酯淋洗，65℃热鼓风干燥8小时，得9.8g类白色B晶型酒石酸伐尼克兰，收率98％，含量99.90％。溶剂残留检测，甲醇残留为465ppm，乙酸异丙酯残留为380ppm。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (20)
1.一种酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于，包括：
制备A晶型：1)将伐尼克兰溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得伐尼克兰溶液，升温至40℃以上；将L-酒石酸溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得L-酒石酸溶液；将L-酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，滴加完毕后保温搅拌；2)过滤，用溶剂II洗涤，干燥，得A晶型酒石酸伐尼克兰；
制备B晶型：1)将伐尼克兰溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得伐尼克兰溶液；将L-酒石酸溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得L-酒石酸溶液，降温至20℃以下；将伐尼克兰溶液缓慢滴加到L-酒石酸溶液中，滴加完毕后保温搅拌；2)过滤，用溶剂II洗涤，干燥，得B晶型酒石酸伐尼克兰；A晶型或AB混晶转化为B晶型：1)将L-酒石酸溶于溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得L-酒石酸溶液；再将A晶型或AB混晶酒石酸伐尼克兰加入到L-酒石酸溶液中，升温后保温搅拌；2)过滤，用溶剂II洗涤，干燥，得B晶型酒石酸伐尼克兰；
所述溶剂I为甲醇或乙醇；溶剂II为C1-C6烷基醚或C1-C6烷基酯。
2.根据权利要求1所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：溶剂I为甲醇；溶剂II为异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
3.根据权利要求1所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：步骤1)中，溶剂I和II体积比为0.5～4：1。
4.根据权利要求3所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：步骤1)中，溶剂I和II体积比为0.5～2：1。
5.根据权利要求4所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：步骤1)中，溶剂I和II体积比为0.8～1.5：1。
6.根据权利要求1所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：步骤1)中，溶剂I+II与伐尼克兰体积质量比为5～20：1；溶剂I+II与L-酒石酸体积质量比为5～20：1。
7.根据权利要求6所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：步骤1)中，溶剂I+II与伐尼克兰体积质量比为8～12：1；溶剂I+II与L-酒石酸体积质量比为8～15：1。
8.根据权利要求1所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：制备A晶型步骤1)中，将L-酒石酸溶解后滴加到伐尼克兰溶液中，滴加时间0.5小时以内；滴加完毕后保温搅拌1-2小时，滴加及保温温度为40℃以上。
9.根据权利要求8所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：制备A晶型步骤1)中，将L-酒石酸溶解后滴加到伐尼克兰溶液中，滴加时间为0.25～0.5小时；滴加完毕后保温搅拌1-2小时，滴加及保温温度为40～55℃。
10.根据权利要求1所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：制备B晶型步骤1)中，将伐尼克兰溶解后滴加到L-酒石酸溶液中，滴加时间为2小时以上；滴加完毕后保温搅拌12小时以上；滴加及保温温度20℃以下。
11.根据权利要求10所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：制备B晶型步骤1)中，将伐尼克兰溶解后滴加到L-酒石酸溶液中，滴加时间为2～4小时；滴加完毕后保温搅拌12～48小时；滴加及保温温度为5～20℃。
12.根据权利要求1所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：将A晶型或AB混晶转化为B晶型步骤1)中，往L-酒石酸溶液中加入A晶型或AB混晶酒石酸伐尼克兰，升温至30℃以上；保温搅拌12小时以上。
13.根据权利要求12所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：将A晶型或AB混晶转化为B晶型步骤1)中，往L-酒石酸溶液中加入A晶型或AB混晶酒石酸伐尼克兰，升温至30～50℃；保温搅拌12～48小时。
14.根据权利要求1所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：制备A晶型，L-酒石酸与伐尼克兰摩尔比为1～1.2：1。
15.根据权利要求1所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：制备B晶型，L-酒石酸与伐尼克兰摩尔比为1.2～1.8：1。
16.根据权利要求15所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：制备B晶型，L-酒石酸与伐尼克兰摩尔比为1.5～1.8：1。
17.根据权利要求1所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：将A晶型或AB混晶转化为B晶型，L-酒石酸与酒石酸伐尼克兰摩尔比为1.2～1.8：1。
18.根据权利要求17所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：将A晶型或AB混晶转化为B晶型，L-酒石酸与酒石酸伐尼克兰摩尔比为1.5～1.8：1。
19.根据权利要求1所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：步骤2)中，干燥采用热鼓风烘干或真空烘干，烘干温度为30～100℃。
20.根据权利要求19所述酒石酸伐尼克兰A、B晶型的制备方法，其特征在于：步骤2)中，干燥采用热鼓风烘干或真空烘干，烘干温度为50～70℃。
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