CN107973793A - 一种高纯度酒石酸伐尼克兰b晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明的技术方案是：分别将伐尼克兰、L‑酒石酸溶解于无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:（0.3‑1）；搅拌下，将第二步制备的溶液缓慢滴加到第一步溶液中，滴加完毕后，降温至‑2℃至5℃，过滤得B晶型。本发明技术方案提供了一种纯度在99.95%以上的酒石酸伐尼克兰B晶型。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术
酒石酸伐尼克兰（又名：伐伦克林），英文名称：Varenicline tartrate，化学名称：7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪酰胺[2,3-h][3]苯并氮杂卓-(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐，商品名畅沛，是由辉瑞公司研制的戒烟药。畅沛可有效缓解对尼古丁的渴求和戒断症状，而且可以在12周的治疗中帮助减少吸烟的快感。
中国专利CN1509174A公开了伐尼克兰的ABC三个晶型及制备方法，其中的三个晶型在不同情况下可以相互转换，B晶型在常温下是较稳定的晶型。但其制备方法复杂，当酒石酸投入量大至2.2当量时，反应时间在5小时左右，产品以B晶为主；当酒石酸投入量为1.1当量时，反应时间需要在20小时以上，方能以B晶为主，且产品往往是A和B的混合晶型，导致所得到的酒石酸伐尼克兰产品质量不稳定，产品纯度有限，不利于制剂的研制和生产，给一致性评价工作带来了很大的困境。
发明内容
发明目的：本发明的目的是解决现有技术中酒石酸伐尼克兰B晶型的制备难题，提供一种适合工业化生产的高纯度酒石酸伐尼克兰制备技术。
本发明的技术方案是：一种高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，包括以下制备步骤：
第一步 将伐尼克兰溶解于无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:（0.3-1），过滤。
本步骤所得溶液的中，伐尼克兰的浓度为15-20%（重量体积比）。
第二步 将L-酒石酸溶液于无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:（0.3-1），过滤。
本步骤所得溶液中，酒石酸的浓度为13-18%（重量体积比）。
第三步 搅拌下，将第二步制备的溶液缓慢滴加到第一步溶液中，滴加完毕后，降温至-2℃至5℃，继续搅拌1-3小时。
本步骤滴加速度为0.25-0.45L/分钟。
第四步 过滤，滤饼用乙醇与丙酮的混合溶剂洗涤，30℃真空干燥。得B晶型。
本发明优选的技术方案，所述乙醇与丙酮的混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:（0.5-0.8）。
本发明优选的技术方案，所述乙醇与丙酮的混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:0.6。
本发明优选的技术方案，第三步滴加速度为0.32-0.40 L/分钟。
本发明优选的技术方案，第三步滴加速度为0.38 L/分钟。
本发明优选的技术方案，第三步冷却至0℃，搅拌析晶。
有益效果：本发明技术方案获得了一种纯度在99.95%以上的酒石酸伐尼克兰B晶型，且晶型稳定。为制剂提供了质量稳定的高纯度的晶型。
实施例1、第一步 将15g伐尼克兰溶解于100ml无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:0.3，过滤。
第二步 将13g L-酒石酸溶液于100ml无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:0.3，过滤。
第三步 搅拌下，将第二步制备的溶液缓慢滴加到第一步溶液中，滴加速度为0.25L/分钟，滴加完毕后，降温至-2℃，继续搅拌1小时。
第四步 过滤，滤饼用体积比为1:0.3的乙醇与丙酮混合溶剂洗涤，30℃真空干燥。所得产品X射线粉末衍射法检测为B晶型，收率97.23%，高效液相色谱法检测纯度99.56%，熔点210.7℃。
实施例2、
第一步 将20g伐尼克兰溶解于无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:-1，过滤。
第二步 将18g L-酒石酸溶液于100ml无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:1，过滤。
第三步 搅拌下，将第二步制备的溶液缓慢滴加到第一步溶液中，滴加速度为0.45L/分钟，滴加完毕后，降温至5℃，继续搅拌3小时。
第四步 过滤，滤饼用乙醇与丙酮的混合溶剂洗涤，30℃真空干燥。所得产品X射线粉末衍射法检测为B晶型，收率97.01%，高效液相色谱法检测纯度99.82%，熔点210.6℃。
实施例3、第一步 将18g伐尼克兰溶解于100ml无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:0.6，过滤。
第二步 将16g L-酒石酸溶液于100ml无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:0.6，过滤。
第三步 搅拌下，将第二步制备的溶液缓慢滴加到第一步溶液中，滴加速度为0.38L/分钟，滴加完毕后，降温至0℃，继续搅拌2小时。
第四步 过滤，滤饼用乙醇与丙酮的混合溶剂洗涤，30℃真空干燥。所得产品X射线粉末衍射法检测为B晶型，收率97.01%，高效液相色谱法检测纯度99.82%，熔点210.7℃。
试验例1、分别将本发明实施例1-3产品各取20g，平铺于表面皿中，敞口置于恒温恒湿箱中，温度25℃，相对湿度45%。1个月后取出，重新检测纯度、X射线衍射图谱以及熔点均没有变化。说明本发明晶型是稳定的。
Claims (9)
1.一种高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
第一步 将伐尼克兰溶解于无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:（0.3-1），过滤；
第二步 将L-酒石酸溶液于无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:（0.3-1），过滤；
第三步 搅拌下，将第二步制备的L-酒石酸溶液缓慢滴加到第一步溶液中，滴加完毕后，降温至-2℃至5℃，继续搅拌1-3小时；
第四步 过滤，滤饼用乙醇与丙酮的混合溶剂洗涤，30℃真空干燥，得B晶型。
2.按照权利要求1所述高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，其特征在于，第一步所得溶液的中，伐尼克兰的重量体积比浓度为15-20%。
3.按照权利要求1所述高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，其特征在于，第二步所得溶液中，酒石酸的重量体积比浓度为13-18%。
4.按照权利要求1所述高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，其特征在于，第三步滴加L-酒石酸溶液的速度为0.25-0.45L/分钟。
5.按照权利要求1所述高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，其特征在于，第三步滴加L-酒石酸溶液的速度为0.32-0.40 L/分钟。
6.按照权利要求1所述高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，其特征在于，第三步滴加L-酒石酸溶液的速度为0.38 L/分钟。
7.按照权利要求1所述高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，其特征在于，所述乙醇与丙酮的混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:（0.5-0.8）。
8.按照权利要求1所述高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，其特征在于，所述乙醇与丙酮的混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:0.6。
9.按照权利要求1所述高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，其特征在于，第三步冷却至0℃，搅拌析晶。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN113980020A (zh) * | 2021-11-22 | 2022-01-28 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种酒石酸伐尼克兰晶型的制备方法 |
| WO2021259396A3 (zh) * | 2021-08-20 | 2022-06-30 | 威智医药有限公司 | 一种亚硝胺杂质、能够减少亚硝胺杂质生成的伐尼克兰药物组合物及其制备与应用 |
-
2017
- 2017-11-29 CN CN201711220448.4A patent/CN107973793A/zh not_active Withdrawn
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