CN107629055A - 一种氨苯蝶啶化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氨苯蝶啶化合物及其制备方法，所述的氨苯蝶啶化合物为晶体。本发明制备的氨苯蝶啶化合物纯度高、稳定性好，氨苯蝶啶的制备方法简单，产品质量稳定，环境污染小，适宜进一步推广应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种氨苯蝶啶化合物及其制备方法。
背景技术
氨苯蝶啶：化学名： 2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶，为留钾利尿药。用于治疗各类水肿，如心力衰竭、肝硬化及慢性肾炎引起的水肿和腹水，以及糖皮质激素治疗过程中发生的水钠潴留。常与排钾利尿药合用。亦用于对氢氯噻嗪或螺内酯无效的病例。
高血压是一种世界性的常见疾病,世界各国的患病率高达 10%～20%，由氨苯蝶啶作为主要成分的降压药在我国高血压人群中有着广泛的临床使用，疗效突出并且价格低廉。
因为氨苯蝶啶的积极疗效，研究一种更加稳定的氨苯蝶啶化合物对于氨苯蝶啶的应用有积极作用。本发明人在长期对氨苯蝶啶的大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的氨苯蝶啶化合物及其制备方法，通过该方法制备的氨苯蝶啶化合物具有极高的质量稳定性，增加了用药的安全性，明显优于现有技术。
发明内容
本发明提供一种稳定的氨苯蝶啶化合物。
本发明提供的氨苯蝶啶化合物结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）
所述的氨苯蝶啶化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为9.4°、11.4°、17.9°、20.8°、21.2°、21.5°、21.8°、26.3°显示。
所述的氨苯蝶啶化合物的X射线粉末衍射图见图1。
本发明所述的氨苯蝶啶化合物制备方法包括氨苯蝶啶粗品的制备和精制，如下步骤：
1、氨苯蝶啶粗品的制备
（1）先将乙醇投入反应釜，再将5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、碳酸钠、氢氧化钠依次投入，在60～70转/分的搅拌速度下加热至81～83℃回流，回流0.4～0.6小时；其中乙醇、5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、碳酸钠、氢氧化钠用量重量比（W/W）为：乙醇：5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶：碳酸钠：氢氧化钠 =3.7:1:0.17～0.19: 0.17～0.19；
（2）维持步骤（1）溶液温度81～83℃，往步骤1溶液以14～16L/h的速度滴加苯乙腈，滴加完毕后继续加热至81～83℃回流反应4.5～5小时，冷却至24～28℃，准备过滤；苯乙腈和步骤（1）中的5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶的用量重量比（W/W）为：苯乙腈：5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶=1.19:1；
（3）过滤，滤饼用80～85℃热水洗涤至洗液为中性，95～105℃，干燥6～8小时，得氨苯蝶啶粗品。
2、氨苯蝶啶的精制
（1）在50～60转/分的搅拌速度下将氨苯蝶啶粗品、纯化水、硫酸、活性炭依次加入反应锅中，加热至沸并保持0.5～0.6小时，准备过滤；氨苯蝶啶粗品、纯化水、硫酸、活性炭用量重量比（W/W）为：氨苯蝶啶粗品：纯化水：硫酸：活性炭=1:64:0.5～0.7: 0.05～0.07；
（2）将步骤（1）的物料过滤至结晶釜，将滤液煮沸，加入乙二胺四乙酸二钠，回流30min，降温至25～30℃，用浓氨水调至pH=9，搅拌30min，过滤，滤饼用纯化水冲洗至滤出液pH=7；乙二胺四乙酸二钠和步骤（1）中氨苯蝶啶粗品的用量重量比（W/W）为：氨苯蝶啶粗品：乙二胺四乙酸二钠=1:0.02；
（3）将步骤（2）所得的滤饼装盘，置干燥箱中，装盘厚度不超过2厘米，升温至95～105℃，干燥6～8小时，粉碎，过40目筛，即得所述的氨苯蝶啶化合物。
需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，例如：在氨苯蝶啶粗品制备过程中乙醇、5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、碳酸钠、氢氧化钠、苯乙腈、用量比超出本发明所述用量范围、苯乙腈滴加速度超出本发明所述范围、氨苯蝶啶精制搅拌速度超出本发明所述范围、氨苯蝶啶精制纯化水、硫酸用量比超出本发明所述用量范围等这些变化，即使很微小的变化都不能得到本发明所述的氨苯蝶啶化合物，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的氨苯蝶啶化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制参数要点对结果至关重要。
附图说明：
图1是本发明实施例1制备的氨苯蝶啶化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式：
实施例1 氨苯蝶啶化合物的制备
1、将133Kg的乙醇投入反应釜；再将35.95Kg的5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、6.11Kg的碳酸钠、6.11 Kg的氢氧化钠依次投入，在60转/分的搅拌速度下加热至81℃回流，回流0.4小时；
2、维持步骤1溶液温度81℃，往步骤1溶液以14L/h的速度滴加42.78Kg苯乙腈，滴加完毕后继续加热至81℃，回流反应4.5小时，冷却至24℃，准备过滤；
3、过滤，滤饼用80℃热水洗涤至洗液为中性，95℃干燥8小时，得氨苯蝶啶粗品；
4、在50转/分的搅拌速度下将5.3Kg的氨苯蝶啶粗品、339.2Kg的纯化水、2.65Kg的硫酸、0.265Kg的活性炭依次加入反应锅中，加热至沸并保持0.5小时，准备过滤；
5、将步骤4的物料过滤至结晶釜，将滤液煮沸，加入0.106Kg的乙二胺四乙酸二钠，回流30min，降温至25℃，用浓氨水调至pH=9，搅拌30min，过滤，滤饼用纯化水冲洗至滤出液pH=7；
6、将步骤5所得的滤饼装盘，置干燥箱中，装盘厚度1厘米，升温至105℃，干燥6小时，粉碎，过40目筛，即得所述的氨苯蝶啶化合物。
X-射线粉末衍射图见附图1，其图谱中特征峰在2θ为9.4°、11.4°、17.9°、20.8°、21.2°、21.5°、21.8°、26.3°显示。含量：99.95%。
实施例2 氨苯蝶啶化合物的制备
1、将133Kg的乙醇投入反应釜；再将35.95Kg的5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、6.47Kg的碳酸钠、6.47 Kg的氢氧化钠依次投入，在70转/分的搅拌速度下加热至83℃回流，回流0.6小时；
2、维持步骤1溶液温度83℃，往步骤1溶液以16L/h的速度滴加42.78Kg苯乙腈，滴加完毕后继续加热至83℃，回流反应5小时，冷却至28℃，准备过滤；
3、过滤，滤饼用85℃热水洗涤至洗液为中性，105℃干燥6小时，得氨苯蝶啶粗品；
4、在60转/分的搅拌速度下将5.3Kg的氨苯蝶啶粗品、339.2Kg的纯化水、3.18Kg的硫酸、0.318Kg的活性炭依次加入反应锅中，加热至沸并保持0.6小时，准备过滤；
5、将步骤4的物料过滤至结晶釜，将滤液煮沸，加入0.106Kg的乙二胺四乙酸二钠，回流30min，降温至30℃，用浓氨水调至pH=9，搅拌30min，过滤，滤饼用纯化水冲洗至滤出液pH=7；
6、将步骤5所得的滤饼装盘，置干燥箱中，装盘厚度1厘米，升温至95℃，干燥8小时，粉碎，过40目筛，即得所述的氨苯蝶啶化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.92%。
实施例3 氨苯蝶啶化合物的制备
1、将133Kg的乙醇投入反应釜；再将35.95Kg的5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、6.83Kg的碳酸钠、6.83Kg的氢氧化钠依次投入，在65转/分的搅拌速度下加热至82℃回流，回流0.5小时；
2、维持步骤1溶液温度82℃，往步骤1溶液以15L/h的速度滴加42.78Kg苯乙腈，滴加完毕后继续加热至82℃，回流反应4.7小时，冷却至26℃，准备过滤；
3、过滤，滤饼用83℃热水洗涤至洗液为中性，100℃干燥7小时，得氨苯蝶啶粗品；
4、在55转/分的搅拌速度下将5.3Kg的氨苯蝶啶粗品、339.2Kg的纯化水、3.71Kg的硫酸、0.371Kg的活性炭依次加入反应锅中，加热至沸并保持0.6小时，准备过滤；
5、将步骤4的物料过滤至结晶釜，将滤液煮沸，加入0.1Kg的乙二胺四乙酸二钠，回流30min，降温至27℃，用浓氨水调至pH=9，搅拌30min，过滤，滤饼用纯化水冲洗至滤出液pH=7；
6、将步骤5所得的滤饼装盘，置干燥箱中，装盘厚度2厘米，升温至100℃，干燥7小时，粉碎，过40目筛，即得所述的氨苯蝶啶化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.90%。
本发明提供以下试验及对比结果：
样品1：本发明实施例1制备的氨苯蝶啶化合物
样品2：市售的氨苯蝶啶
样品3：按中国申请CN201710172907.X实施例1制备的氨苯蝶啶
将样品1～2进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表1。
表1 氨苯蝶啶加速试验结果
将样品1和样品3进行影响因素试验分别在60℃、强光（4500lx±500lx）放置10天，分别于第10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性结果见下表2～表3。
表2 60℃影响因素试验结果
表3 强光影响因素试验结果
由表1～表3的结果可以看出，本发明制备的氨苯蝶啶化合物稳定性好，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的氨苯蝶啶化合物也进行了相同的试验 ，得到了相似的结果。
Claims (2)
1.氨苯蝶啶化合物，结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ
其特征在于：所述的氨苯蝶啶化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为9.4°、11.4°、17.9°、20.8°、21.2°、21.5°、21.8°、26.3°显示。
2.权利要求1所述的氨苯蝶啶化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）氨苯蝶啶粗品的制备：
先将乙醇投入反应釜，再将5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、碳酸钠、氢氧化钠依次投入，在60～70转/分的搅拌速度下加热至81～83℃回流，回流0.4～0.6小时；其中乙醇、5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、碳酸钠、氢氧化钠用量重量比（W/W）为：乙醇：5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶：碳酸钠：氢氧化钠 =3.7:1:0.17～0.19: 0.17～0.19；
维持步骤溶液温度81～83℃，往步骤溶液以14～16L/h的速度滴加苯乙腈，滴加完毕后继续加热至81～83℃回流反应4.5～5小时，冷却至24～28℃，准备过滤；苯乙腈和步骤中的5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶的用量重量比（W/W）为：苯乙腈：5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶=1.19:1；
过滤，滤饼用80～85℃热水洗涤至洗液为中性，95～105℃，干燥6～8小时，得氨苯蝶啶粗品;
（2）氨苯蝶啶的精制：
在50～60转/分的搅拌速度下将氨苯蝶啶粗品、纯化水、硫酸、活性炭依次加入反应锅中，加热至沸并保持0.5～0.6小时，准备过滤；氨苯蝶啶粗品、纯化水、硫酸、活性炭用量重量比（W/W）为：氨苯蝶啶粗品：纯化水：硫酸：活性炭=1:64:0.5～0.7: 0.05～0.07；
将步骤的物料过滤至结晶釜，将滤液煮沸，加入乙二胺四乙酸二钠，回流30min，降温至25～30℃，用浓氨水调至pH=9，搅拌30min，过滤，滤饼用纯化水冲洗至滤出液pH=7；乙二胺四乙酸二钠和步骤中氨苯蝶啶粗品的用量重量比（W/W）为：氨苯蝶啶粗品：乙二胺四乙酸二钠=1:0.02；
将步骤所得的滤饼装盘，置干燥箱中，装盘厚度不超过2厘米，升温至95～105℃，干燥6～8小时，粉碎，过40目筛，即得所述的氨苯蝶啶化合物。
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