CN107446965A - 一种鸟氨酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种鸟氨酸盐酸盐的制备方法,其特征在于,所述鸟氨酸盐酸盐以精氨酸为反应底物、以固定化精氨酸酶为催化剂进行催化转化制备获得。本发明操作过程简单,生产中无复杂离子的引入和去除过程,所得鸟氨酸纯度高、杂质少;本发明所用原料、催化剂及其他试剂均易获得,生产流程简单、生产成本低廉,是一种适用于工业化生产的医药技术。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,尤其涉及一种鸟氨酸盐酸盐的制备方法。
背景技术
鸟氨酸盐酸盐是重要医药中间体,也是机体代谢的重要中间产物,对于人体生理代谢有重要作用,国内外相关剂型中多用于将其制备成含有鸟氨酸盐酸盐的复方或单方注射液供临床使用。国内生产非无菌鸟氨酸盐酸盐的方法主要有化学法、发酵法和酶法。专利CN101348808A提供了一种双酶耦合的制备方法,即采用盐酸将精氨酸料液调节pH后,在牛肝酶液中进行恒温转化,之后向所得料液再加入从新鲜黄豆中提取的脲酶再次反应,反应结束后经脱色结晶得到粗品,再次精制获得成品,该方法容易残留蛋白且内毒素容易超标,不适宜做无菌鸟氨酸盐酸盐注射液的原料。专利CN101851646A公开了一种精氨酸固定化酶生产L-鸟氨酸盐酸盐的方法,即将固定化酶与精氨酸、乙酸锰按照一定比例混合后溶于去离子水中,调节pH进行转化,所得料液经盐酸调节pH、脱色、浓缩、析晶后,获得产品,该方法在转化过程中人为添加了乙酸锰,容易使产品中残留锰离子,而锰离子与癌症关系密切、人体肿瘤部位锰含量较高,故该方法所得产品也不适宜做注射液原料。专利CN102775321A和CN102191291A各提供了一种发酵法,从发酵法获得的转化液中提取制备鸟氨酸盐酸盐,生产过程产生大量的废水和废渣,且处理过程繁琐,成品杂质较高,不符合清洁生产的理念。
发明内容
针对现有技术中产品杂质多、生产过程繁琐、生产成本高的技术问题,本发明提供一种鸟氨酸盐酸盐的制备方法。
为达到上述发明目的,本发明实施例采用了如下的技术方案:
一种鸟氨酸盐酸盐的制备方法,其特征在于,所述鸟氨酸盐酸盐以精氨酸为反应底物、以固定化精氨酸酶为催化剂进行催化转化制备获得。
相对于现有技术而言,本发明操作过程简单,生产中无复杂离子的引入和去除过程,所得鸟氨酸盐酸盐纯度高、杂质少;本发明所用原料、催化剂及其他试剂均易获得,生产流程简单、生产成本低廉,是一种适用于工业化生产的医药技术。且本发明所得产品收率高、流动性好、质量稳定、容易存储。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合具体实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种鸟氨酸盐酸盐的制备方法,其特征在于,所述鸟氨酸盐酸盐以精氨酸为反应底物、以固定化精氨酸酶为催化剂进行催化转化制备获得。
相对于现有技术而言,本发明操作过程简单,生产中无复杂离子的引入和去除过程,所得鸟氨酸纯度高、杂质少;本发明所用原料、催化剂及其他试剂均易获得,生产流程简单、生产成本低廉,是一种适用于工业化生产的医药技术。
进一步优选地,所述的鸟氨酸盐酸盐的制备方法至少包括以下步骤:
步骤1、将精氨酸溶解得到精氨酸溶液,对所述精氨酸溶液控温并调节pH至溶液呈碱性,加入固定化精氨酸酶催化转化,得到转化液a;
步骤2、过滤步骤1所得转化液a,经过滤分离得到固定化精氨酸酶及滤液b,将滤液b冷却并调节pH值至4.0~9.0,得到料液c;
步骤3、将步骤2所得料液c进行脱色、过滤,将过滤后的料液进行析晶、养晶处理,收集结晶,干燥得到产品。
本发明步骤简单,易于操作,生产过程中易于对工艺参数进行控制。
具体地,上述步骤1中所述将精氨酸溶解,其溶剂为纯化水,所述精氨酸溶液的质量体积浓度为5~35%。优选的精氨酸质量体积浓度范围是固定化精氨酸酶的最适范围,精氨酸浓度过高则对固定化精氨酸酶的催化转化有抑制作用,浓度低则反应速度过慢、反应时间长,延长时间成本,降低经济效益。
进一步优选的,所述控温的温度为10~50℃。鸟氨酸盐酸盐高温条件下不稳定,需控制温度避免分解,但温度过低会影响固定化精氨酸酶的酶活力,降低反应速度。
进一步优选的,所述调节pH值以浓盐酸为pH调节剂,所述呈碱性为pH=9.0~11.0。由于本品的最终结晶产物是盐酸盐,所以pH调节剂优选使用盐酸,避免引入其他酸根时产生杂质;盐酸用于调节待转化原料的pH值时,其用量会影响到原料溶液的浓度,用量越多则原料浓度下降越多、反应的收率越低,所以本发明优选使用高浓度盐酸以提高收率;优选的pH范围是固定化精氨酸酶酶活的适应范围和转化范围,在此范围内,固定化精氨酸酶的酶活力高、反应速度快、转化效率高,在此pH范围之外时酶活力低、反应速度慢、转化效率低。
进一步优选的,所述固定化精氨酸酶的质量为精氨酸质量的5~45%,若加入量过少则转化周期长,生产效率低、时间成本增加,若加入量过多,则超过所需用量,造成酶的浪费。
进一步优选的,所述催化转化的时间为1.5~6小时。时间过短则反应不完全,会造成原料的浪费,时间过长则在反应结束后增加了不必要的反应时间,增加时间成本。
上述步骤2中所述冷却的温度为20~30℃,在该温度下鸟氨酸盐酸盐较为稳定,可避免高温分解产生杂质、影响产品纯度。
进一步优选的,所述调节pH值以质量体积百分浓度为10~36%的盐酸为pH调节剂。在该步骤中,用较少盐酸即可调节至所需pH,盐酸用量引起的溶液浓度的改变已经对产品收率无明显影响,但若使用高浓度盐酸则易调节超出预期范围,浓度过低则调节时间过长,故优选该范围浓度的盐酸。鸟氨酸盐酸盐在pH4.0~9.0环境中稳定,故将反应后的溶液调节至pH4.0~9.0。
上述步骤3中所述脱色为向所述料液c中加入质量体积分数为0.5~1.5%的活性炭进行脱色,该用量的活性炭足以吸附料液c中的有色物及杂质,又可避免用量过多造成浪费以及增加过滤时的阻力。
进一步优选的,所述过滤为无菌过滤,所用滤膜孔径为0.1μm,该孔径的滤膜可以有效的滤除溶液中的杂质和细菌,提高产品纯度,并消除细菌对产品稳定性的不良影响。
进一步优选的,所述析晶、养晶处理所用的溶液为甲醇或95%乙醇溶液,体积用量为料液体积的1.5~5倍。优选的醇溶液对鸟氨酸盐酸盐溶解度极小,可以确保鸟氨酸盐酸盐结晶、养晶过程的顺利进行,使鸟氨酸结晶顺利析出;优选的醇溶液容量可确保结晶最大限度的析出,提高收率,并避免用量过多产生浪费。
进一步优选的,所述析晶、养晶处理的温度为10~45℃,鸟氨酸盐酸盐结晶在该温度的溶液中可更为快速地析出,且所得产品较稳定,可避免高温分解产生杂质、降低产品纯度。
进一步优选的,所述洗涤为采用料液体积0.5~2.5倍的甲醇或95%乙醇溶液洗涤,优选的醇溶液用量和醇溶液种类,可以确保洗去结晶周围及内部的杂质,提高产品纯度,并避免用量过多造成浪费。
进一步优选的,所述干燥为真空干燥,其干燥温度为40~90℃。优选的温度范围可以使产品快速干燥,温度过低会延长干燥时间,增加生产的时间成本,温度过高则有可能使鸟氨酸盐酸盐粉末分解产生杂质。
为了更好的说明本发明实施方式,下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
本发明实施例提供了一种鸟氨酸盐酸盐的制备方法,制备过程在生产C级洁净区中进行。具体如下:
步骤1、将100kg精氨酸溶解在去离子水中,定容体积至385L,取样检测精氨酸浓度为35%,控温至48-50℃,通过添加浓盐酸调节至pH=9.0;加入固定化精氨酸酶15kg进行催化转化,得到转化液;转化时间为1.5h时取样检测精氨酸剩余量,经检测,1.5h时精氨酸剩余量为0.7g/L,转化率为99.73%;
步骤2、过滤步骤1所得转化液,得到固定化精氨酸酶及滤液;用30L去离子水分2次洗涤固定化酶,洗水合并入滤液中,导入脱色罐内,自然降温至滤液温度为30℃时,向该滤液中缓慢滴加30%盐酸至pH=7.0,缓慢搅拌20分钟,取样检测pH后继续滴加30%盐酸,当pH=7.0且搅拌后pH=7.0±0.1时,停止滴加;
步骤3、向步骤2所得料液中加入4.15kg的活性炭,搅拌20分钟进行脱色,将脱色后的料液进行无菌过滤后,直接导入B级控制区无菌转化罐内。用30L去离子水洗涤活性炭滤饼,所得洗水经无菌过滤后导入该无菌转化罐内。将该无菌转化罐内温度控制在45℃,缓慢加入料液体积4倍量的95%乙醇溶剂进行析晶、养晶,养晶结束后,经三合一干燥分离器分离,用料液体积0.5倍95%乙醇溶剂洗涤,65℃真空干燥获得鸟氨酸盐酸无菌粉。
实施例2
步骤1、将120kg精氨酸溶解在去离子水中,定容体积至480L,取样检测精氨酸浓度为25%,控温至23-25℃,通过添加浓盐酸调节至pH=10.0;加入固定化精氨酸酶30kg进行催化转化,得到转化液;转化时间为4h时取样检测精氨酸剩余量,经检测,4h时精氨酸剩余量为0.63g/L,转化率为99.75%;
步骤2、过滤步骤1所得转化液,得到固定化精氨酸酶及滤液;用20L去离子水分洗涤固定化酶,洗水合并入滤液中,导入脱色罐内,自然降温至滤液温度为30℃时,向该滤液中缓慢滴加36%盐酸至pH=5.3,缓慢搅拌20分钟,取样检测pH后继续滴加36%盐酸,当pH=5.3且搅拌后pH=5.3±0.1时,停止滴加;
步骤3、向步骤2所得料液中加入2.5kg的活性炭,搅拌20分钟进行脱色,将脱色后的料液进行无菌过滤后,直接导入B级控制区无菌转化罐内。用20L去离子水洗涤活性炭滤饼,所得洗水经无菌过滤后导入该无菌转化罐内。将该无菌转化罐内温度控制在35℃,缓慢加入料液体积5倍量的甲醇溶剂进行析晶、养晶,养晶结束后,经三合一干燥分离器分离,用料液体积1.5倍甲醇溶剂洗涤,75℃真空干燥获得鸟氨酸盐酸无菌粉。
实施例3
步骤1、将54kg精氨酸溶解在去离子水中,定容体积至360L,取样检测精氨酸浓度为15%,控温至10-12℃,通过添加浓盐酸调节至pH=11.0;加入固定化精氨酸酶24.3kg进行催化转化,得到转化液;在转化时间为6h时取样检测精氨酸剩余量,经检测,6h时精氨酸剩余量为0.81g/L,转化率为99.46%;
步骤2、过滤步骤1所得转化液,得到固定化精氨酸酶及滤液;用30L去离子水分洗涤固定化酶,洗水合并入滤液中,导入脱色罐内,自然降温至滤液温度为20℃时,向该滤液中缓慢滴加10%盐酸至pH=9.0,缓慢搅拌20分钟,取样检测pH后继续滴加10%盐酸,当pH=9.0且搅拌后pH=9.0±0.1时,停止滴加;
步骤3、向步骤2所得料液中加入3.9kg的活性炭,搅拌20分钟进行脱色,将脱色后的料液进行无菌过滤后,直接导入B级控制区无菌转化罐内。用30L去离子水洗涤活性炭滤饼,所得洗水经无菌过滤后导入该无菌转化罐内。将该无菌转化罐内温度控制在25℃,缓慢加入料液体积3倍量的甲醇溶剂进行析晶、养晶,养晶结束后,经三合一干燥分离器分离,用料液体积2.5倍甲醇溶剂洗涤,40℃真空干燥获得鸟氨酸盐酸无菌粉。
实施例4
步骤1、将18kg精氨酸溶解在去离子水中,定容体积至360L,取样检测精氨酸浓度为5%,控温至33-35℃,通过添加浓盐酸调节至pH=9.5;加入固定化精氨酸酶0.9kg进行催化转化,得到转化液;在转化时间为3h时取样检测精氨酸剩余量,经检测,3h时精氨酸剩余量为0.41g/L,转化率为99.18%;
步骤2、过滤步骤1所得转化液,得到固定化精氨酸酶及滤液;用20L去离子水分洗涤固定化酶,洗水合并入滤液中,导入脱色罐内,自然降温至滤液温度为25℃时,向该滤液中缓慢滴加20%盐酸至pH=4.0,缓慢搅拌20分钟,取样检测pH后继续滴加20%盐酸,当pH=4.0且搅拌后pH=4.0±0.1时,停止滴加;
步骤3、向步骤2所得料液中加入3.9kg的活性炭,搅拌20分钟进行脱色,将脱色后的料液进行无菌过滤后,直接导入B级控制区无菌转化罐内。用20L去离子水洗涤活性炭滤饼,所得洗水经无菌过滤后导入该无菌转化罐内。将该无菌转化罐内温度控制在10℃,缓慢加入料液体积1.5倍量的95%乙醇溶剂进行析晶、养晶,养晶结束后,经三合一干燥分离器分离,用料液体积0.5倍量的95%乙醇溶剂洗涤,90℃真空干燥获得鸟氨酸盐酸无菌粉。
实施例5
取上述实施例1~实施例4所得产品进行含量、流动性检测及这两项指标在加速条件下的稳定性考察,考察条件为40℃±2℃,相对湿度为75%加减5%,结果见表1。
表1
由试验结果可见,本发明实施例所制得的产品含量高,说明产品纯度高、杂质少;休止角<45°,说明产品流动性好,可适用于大生产的分装操作;3个月、6个月的稳定性考察结果证明产品质量稳定、易于储存。
Claims (10)
1.一种鸟氨酸盐酸盐的制备方法,其特征在于,所述鸟氨酸盐酸盐以精氨酸为反应底物、以固定化精氨酸酶为催化剂进行催化转化制备获得。
2.根据权利要求1所述的鸟氨酸盐酸盐的制备方法,其特征在于,所述制备方法至少包括以下步骤:
步骤1、将精氨酸溶解得到精氨酸溶液,对所述精氨酸溶液控温并调节pH至溶液呈碱性,加入固定化精氨酸酶催化转化,得到转化液a;
步骤2、过滤步骤1所得转化液a,经过滤分离得到固定化精氨酸酶及滤液b,将滤液b冷却并调节pH值至4.0~9.0,得到料液c;
步骤3、将步骤2所得料液c进行脱色、过滤,将过滤后的料液进行析晶、养晶处理,收集结晶,干燥得到产品。
3.按照权利要求2所述的鸟氨酸盐酸盐的制备方法,其特征在于,所述步骤1中所述将精氨酸溶解,其溶剂为纯化水,所述精氨酸溶液的质量体积浓度为5~35%。
4.按照权利要求2所述的鸟氨酸盐酸盐的制备方法,其特征在于,所述步骤1中所述固定化精氨酸酶的质量为所述精氨酸质量的5~45%。
5.按照权利要求2所述的鸟氨酸盐酸盐的制备方法,其特征在于,所述步骤1中所述调节pH值以浓盐酸为pH调节剂,所述呈碱性为pH=9.0~11.0;和/或
所述步骤2中所述调节pH值以质量体积百分浓度为10~36%的盐酸为pH调节剂。
6.按照权利要求2-5任一项所述的鸟氨酸盐酸盐的制备方法,其特征在于,所述步骤1中所述控温的温度为10~50℃;和/或
所述步骤2中所述冷却的温度为20~30℃;和/或
所述步骤3中所述析晶、养晶处理的温度为10~45℃。
7.按照权利要求2-5任一项所述的鸟氨酸盐酸盐的制备方法,其特征在于,所述步骤1中所述催化转化的时间为1.5~6小时。
8.按照权利要求2-5任一项所述的鸟氨酸盐酸盐的制备方法,其特征在于,所述步骤3中所述析晶、养晶处理所用的溶液为甲醇或95%乙醇溶液,体积用量为料液体积的1.5~5倍。
9.按照权利要求2-5任一项所述的鸟氨酸盐酸盐的制备方法,其特征在于,所述步骤3中所述脱色为向所述料液c中加入质量体积分数为0.5~1.5%的活性炭进行脱色;和/或
所述步骤3中所述过滤为无菌过滤,所用滤膜孔径为0.1μm。
10.按照权利要求2-5任一项所述的鸟氨酸盐酸盐的制备方法,其特征在于,所述步骤3中所述洗涤为采用料液体积0.5~2.5倍的甲醇或95%乙醇溶液洗涤;和/或
所述步骤3中所述干燥为真空干燥,其干燥温度为40~90℃。
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