CN103167872A - 用于生产l-肉碱酒石酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于生产L-肉碱酒石酸盐的方法，其中所述L-肉碱酒石酸盐自反应混合物中沉淀，所述反应混合物含有溶解于乙醇中的L-肉碱和酒石酸，所述乙醇具有少于5%（重量/重量）的含水量。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于生产L-肉碱酒石酸盐的方法。
背景技术
肉碱（维生素Bt；3-羟基-4-三甲基铵-丁酸盐(3-hydroxy-4-trimethylammonio-butanoate)）是一种由氨基酸赖氨酸和蛋氨酸生物合成的季铵化合物。在活细胞内，在用于产生新陈代谢能量的脂质破裂过程中需要将脂肪酸自胞液运输至线粒体内。肉碱存在两种异构体。生物活性形式的为L-肉碱，而其对映异构体，D-肉碱，是非生物活性的。
肉碱在食品和饲料应用中被广泛用作营养补充剂。然而，纯的肉碱是高吸湿的并且其处理和存储都是成问题的。因此对于许多应用，有利的是提供并且使用盐的形式的L-肉碱。
EP0434088A1公开了盐L-肉碱-L-酒石酸盐在正常的空气湿度下在储存过程中是稳定的，并且可在不需要特殊的预防措施的情况下被加工。它形成结晶粉末，由于其不容易粘在一起或变成结块，可被容易地加工并且特别适合用快速运转的机器进行加工。此外，它没有气味，并由于酒石酸而具有新鲜的味道。发明人建议通过将L-肉碱晶体加入至L-酒石酸在热的90%含水乙醇中的溶液来生产L-肉碱L-酒石酸盐。该方法要求使用高纯度结晶L-肉碱，此L-肉碱的制造相对复杂并且此L-肉碱是吸湿的。
WO00/56701公开了一种在少量水存在下通过将固体L-肉碱和酒石酸混合来制备L-肉碱酒石酸盐的方法。在将所述混合物加热、冷却和研磨之后得到晶体。
为了改进EP0434088A1的方法，CN1167669-C建议由始于含水10%（重量/体积）脱色的原L-肉碱溶液的方法得到L-肉碱L-酒石酸盐。在将溶液加热至70°C和78°C之间的温度后，加入计算剂量的L-酒石酸。将混合物加热0.3至2小时并冷却至10°C以下的温度。在过滤、洗涤和干燥之后，分离沉淀的肉碱酒石酸盐晶体。发明人纳入了关于EP0434088A1的对比实施例并得出结论：他们的新方法将更加简单，避免了用于生产纯L-肉碱晶体所需的溶剂并提供了更高的产量。
由于L-肉碱酒石酸盐是一种重要的工业产品，因此需要不断地改进其生产方法并使改进的方法更有效。由于在此工业方法中需要大量的反应物，重要的是使此方法对于能源消耗更加有效。此外，需要减少反应物和溶剂的量并使用容易得到的反应物。CN1167669-C需要在70至78°C之间的相对高温以及10°C以下的相对低温（这需要冷却）。此外，对于此方法相对大量的乙醇是必须的，在实施例3的最佳实施方案（根据发明人）中L-肉碱的产量为89.6%，并且晶体中L-肉碱的含量为64.6%，这表明大量的起始化合物未反应。
发明内容
发明问题
本发明的问题是提供一种用于生产L-肉碱酒石酸盐的方法，此方法克服了上述提到的问题。具体地，本发明的问题是提供一种节能并避免高温和低温的方法。此方法应需要相对少量的反应物和溶剂并产生大量的L-肉碱酒石酸盐，以及具有相对高L-肉碱含量的晶体。此方法应相对简单并且反应物应易于得到。
发明公开
令人惊讶地，本发明的问题通过根据权利要求的方法得以解决。进一步地，说明书通篇公开了发明的实施方案。
本发明的主题是一种用于生产L-肉碱酒石酸盐的方法，其中L-肉碱酒石酸盐自含有L-肉碱和酒石酸的反应混合物中沉淀，反应混合物溶解于具有少于5%（重量/重量）含水量的乙醇中。
在本发明的优选实施方案中，所述方法包括如下步骤：
（a）提供L-肉碱的乙醇溶液，和
（b）加入酒石酸的乙醇溶液或酒石酸盐的乙醇溶液，或加入酒石酸或酒石酸盐。
根据本发明，发现当反应混合物中的含水量相对较低时整个过程可以更有效地进行。发现整个反应可以更加节能地进行，并具有许多其他优点，如下文进一步概述和所示的。因此，优选的是选择试剂和条件，从而调整反应混合物中的低含水量。
已知的是乙醇含有少量的水，这在工业乙醇的生产和纯化过程中很难被移除。根据本发明，术语“乙醇”是指含有少于约5%（重量/重量）的水的乙醇溶剂。市售的工业级乙醇通常含有在2%和4%（重量/重量）之间的水，而“纯的”乙醇含有约0.2%（重量/重量）的水。在本发明的方法中，反应混合物中的含水量主要来自在步骤（a）和（b）中使用的乙醇中的含水量。
并非受限于理论，假设本发明的方法的大幅改进与L-肉碱酒石酸盐在无水乙醇或仅含有少量水的乙醇中的低溶解度有关。当降低含水量至5%以下时L-肉碱酒石酸盐在乙醇中的溶解度急剧下降。L-肉碱酒石酸盐的溶解度与乙醇的含水量之间的关系如图1的方案所示。由于L-肉碱几乎不溶于含有少于5%的水的乙醇，当在此溶剂中将酒石酸和肉碱混合时所述盐的沉淀强烈增加。因此，即使当避免了用以加热和冷却的极端温度时也得到高产量。
在本发明的优选实施方案中，在反应混合物中的乙醇的含水量优选地少于4.5%（重量/重量）或少于4%（重量/重量）。更优选地，反应混合物含有2%以下、1%以下、0.5%以下（重量/重量）、0.2%以下或0.1%以下（重量/重量）的水。与此一致的是，优选地在步骤（a）中的乙醇和/或在步骤（b）中的乙醇含有5%以下或4%以下（重量/重量）的水，或2%以下（重量/重量）、1%以下（重量/重量）、0.5%以下（重量/重量）或0.1%以下（重量/重量）的水。
根据本发明，优选地在步骤（a）中使用L-肉碱的内盐用于制备L-肉碱溶液。在步骤（b）中，优选地加入酒石酸或酒石酸的乙醇溶液。或者，在步骤（b）中可以加入不同于L-肉碱酒石酸盐的酒石酸盐。然而，当将酒石酸盐提供到反应混合物中时，可发生同时出现的沉淀反应。当在步骤（b）中使用酒石酸盐时，其在乙醇中应具有显著高于L-肉碱酒石酸盐的溶解度。在步骤（b）中优选的酒石酸盐可以是碱金属或碱土金属酒石酸盐，例如酒石酸钠或酒石酸钾。
在本发明的优选实施方案中，酒石酸为L-酒石酸并且酒石酸盐为L-酒石酸盐。反应在升高的温度下进行。因此，优选地在升高的温度下在步骤（a）和/或步骤（b）中提供溶液。
调整L-肉碱和酒石酸的量从而得到高产量的盐。优选地，选择的量使得肉碱与酒石酸盐的摩尔比为约2:1，此比例为在盐中的化学计量比。在反应混合物中的肉碱：酒石酸盐的摩尔比也可在2:0.8和2:1.2之间。
在本发明的优选实施方案中，在步骤（a）中L-肉碱的浓度和/或在步骤（b）中酒石酸的浓度和/或在反应混合物中L-肉碱和/或酒石酸的浓度基于每种溶液的总重量为5%至50%（重量/重量）。更优选地，在反应混合物中L-肉碱的浓度基于反应混合物的总重量为在5%和30%之间，更优选地在12%和25%之间（重量/重量）。优选地，在反应混合物中的酒石酸的浓度基于反应混合物的总重量为在3%和20%之间，更优选地在5%和10%之间（重量/重量）。当将肉碱和酒石酸溶液混合时，调整在步骤（a）和（b）中的溶液中的浓度从而得到这些浓度。例如，在步骤（a）中L-肉碱溶液的优选的浓度为在5%和50%之间，更优选地在15和40%之间（重量/重量），并且在步骤（b）中酒石酸溶液的优选的浓度为在5%和50%之间，更优选地在10%和30%之间（重量/重量）。调节浓度和温度，使得在步骤（a）中的肉碱溶液和在步骤（b）中的酒石酸盐溶液为澄清溶液。当制备所述溶液时，优选地搅拌它们直至它们成为澄清溶液。可以通过将L-肉碱溶解在乙醇中得到在步骤（a）中提供的肉碱溶液。在优选的实施方案中，肉碱溶液是来自用于生产肉碱的工业方法的产物。在这个实施方案中，不必分离在乙醇中的肉碱晶体和随后的溶液，这使得整个过程更加有效。
在本发明的优选实施方案中，至少暂时地在40°C和69°C之间的温度下培养反应混合物。更优选地，温度被设置在50和69°C之间，优选地，该温度为约65°C。术语“至少暂时地”是指反应混合物也可以在40°C以下的温度下暂时地培养。然而，发现不必为了得到高产量而在显著地为69°C以上的温度下培养反应混合物。具体地，对于如CN1167669所要求的在70°C和78°C之间的温度下的延长时间培养是不必要的。因此，在优选的实施方案中，温度不升高至70°C以上。然而，本发明的反应也可以在至少69°C的温度下进行，例如在40°C和78°C之间。由于能量消耗高，以及由于温度接近乙醇的沸点因而反应混合物更难处理，此实施方案是次优选的。
在优选的实施方案中，此反应不在增加的压力下进行。
在本发明的优选实施方案中，在40°C至69°C之间的温度下提供步骤（a）中的L-肉碱溶液和/或步骤（b）中的酒石酸溶液。
在步骤（b）中，优选的是使用酒石酸在乙醇中的溶液。优选地，将其缓慢地加入肉碱溶液。在本发明的优选实施方案中，酒石酸在步骤（b）中在10分钟和4小时之间的时间段内加入。更优选地，酒石酸盐溶液在30分钟和2小时（例如在约1小时内）之间的时间段内加入。优选的是加入是连续进行的，但这也可以逐步进行。
当加入酒石酸时，观察到白色固体沉淀。然而，发现所述溶液也可以容易地混合。在添加酒石酸后或在添加过程中，此溶液因此变成含有悬浮的L-肉碱晶体的悬浮液。
如在本文中所使用的，术语“溶液”是指澄清溶液以及含有沉淀固体的溶液（悬浮液）。如在本文中所使用的，术语“沉淀”是指在所述方法的过程中自溶液形成的固体，所述固体包含大量L-肉碱酒石酸盐晶体或基本上由L-肉碱酒石酸盐晶体组成。因此“沉淀的”作为“结晶的”同义词使用，并且肉碱酒石酸盐的“沉淀”为多数晶体。如在本文中所使用的，术语“酒石酸”也是指酒石酸和去质子化的共轭碱的混合物，例如酒石酸盐。由于酒石酸是一种弱酸，它经常至少部分地以共轭碱的形式出现。当指反应混合物时，术语“酒石酸”是指酒石酸和酒石酸盐的总量。相似地，术语“肉碱”也指至少部分地去离子化的共轭形式。
在本发明的方法中，可以加入L-肉碱酒石酸盐的晶种。然而，发现不加入晶种本方法也是高度有效的。因此，在优选的实施方案中不加入晶种。
在肉碱和酒石酸溶液结合之后，可以在升高的温度下进一步培养反应混合物。在培养过程中，优选地搅拌此溶液。在本发明的优选实施方案中，在步骤（b）中在加入酒石酸或酒石酸溶液之后，所述方法包括如下步骤：
（c）在40°C和69°C之间的温度下培养所述反应混合物。
优选地，所述反应混合物在50°C和69°C之间，最优选在约65°C的温度下培养。根据本发明，不必在70°C以上的温度下培养所述反应混合物。优选地，在步骤（c）中的培养进行例如在1分钟至2小时之间的时间段，更优选地在10分钟和60分钟之间的时间段，例如约30分钟。
如上文所概述，本发明的方法基于这样的发现：肉碱酒石酸盐在含少量水的乙醇中具有非常低的溶解度。在本发明方法中，L-肉碱酒石酸盐在升高的温度下沉淀。由于L-肉碱酒石酸盐的非常低的溶解度，不必为了获得高产量而冷却该反应混合物。然而，由于热的晶体倾向于共同结块并且由于在升高的温度下操作乙醇对于工人是有害的，鉴于实际原因建议在晶体分离之前冷却反应混合物。因此在本发明的优选实施方案中，所述方法包括在步骤（b）或步骤（c）之后的随后的如下步骤：
（d）降低温度。
在优选的实施方案中，降低温度至约40°C或至室温。进一步优选地降低温度至在20°C和40°C之间的温度。优选地，在步骤（d）过程中搅拌所述溶液。尽管产量已经很高，温度可以在冷却过程中进一步增高。因此优选地缓慢降低温度用于形成均匀的额外的晶体形式。降低温度至室温可以在10分钟和5小时之间的时间段内，优选地30分钟和3小时之间，更优选地在1和2小时之间进行。如在本文中所使用的术语“室温”是指在20°C和30°C之间，或在25°C至30°C之间的温度。室温也可以特指约20°C或25°C的温度。当环境温度为25°C以上时，术语“室温”更确切地是指约30°C的温度。
在具体实施方案中，通过使反应混合物在没有电冷却工具或没有冷却剂的情况下冷却以实现温度的降低，此温度通过冷却工具被保持在室温以下。所述冷却工具为消耗冷却能量的设备或措施。根据本发明，不必冷却反应混合物进一步至室温以下的温度。具体地，反应混合物优选地不被冷却进一步至15°C以下、10°C以下或等于0°C或0°C以下的温度。根据本发明，发现当自具有低含水量的乙醇中沉淀L-肉碱酒石酸盐时，当仅冷却溶液至室温时产量高。由于大规模工业过程的冷却需要大量的能量，因此本发明的方法是节能的。相反，CN1167669-C的方法（该方法使用L-肉碱酒石酸盐可溶于其中的具有高含水量的乙醇）需要冷却至10°C以下的温度以得到好的产品产量。
然而，根据本发明，可以通过使反应器与冷却液（例如水或油）接触来实现该冷却方法。冷却液可以用于运输和储存热量。用于冷却反应器至室温所需的时间可以是在30分钟和24小时之间，这取决于反应器的大小、温度、周围条件和冷却工具，例如水。
在本发明的优选实施方案中，所述方法包括自反应混合物中分离沉淀的L-肉碱酒石酸盐晶体并干燥所述晶体。所述晶体可以通过已知的方法分离，例如通过过滤（优选地通过Nutsch过滤器）或通过离心。所述晶体通过已知的方法干燥。优选地，在一次或多次干燥之前洗涤所述晶体。
在本发明的优选实施方案中，所述方法包括如下步骤：
（a）在40°C至69°C的温度下提供5%至50%（重量/重量）的L-肉碱的乙醇溶液；
（b）加入5%至50%（重量/重量）的L-酒石酸的乙醇溶液以得到反应混合物，在所述反应混合物中的乙醇具有少于5%（重量/重量）的含水量，其中反应混合物的温度为40°C至69°C；
（c）可选地在40°C至69°C之间的温度下进一步培养所述反应混合物；
（d）可选地降低温度至在20°C和40°C之间的温度；
（e）自所述反应混合物中分离沉淀的L-肉碱L-酒石酸盐晶体并且干燥所述晶体。
所述步骤按照（a）至（e）的顺序进行。
在本发明的优选实施方案中，在所述方法中乙醇被回收和再用。发现在仅少量水或可忽略量的水存在的情况下，本发明的方法有利于回收和再用溶剂。例如，在CN1167669-C的方法中，其中使用包含至少5%水的95%乙醇，由于水和乙醇不同的沸点，通过蒸馏回收将产生具有不同含水量的馏出液。当反复地再用溶剂时，由于成分的变化，因此不可能均匀地进行所述方法。相反，当根据本发明使用具有低含水量的乙醇时，在蒸馏之后溶剂的变化是可忽略不计的，并且溶剂可以被反复地回收和再用。用于在回收过程中自溶剂中移除水的额外步骤是没有必要的。
在具体的实施方案中，乙醇不是脱色乙醇。根据本发明，没有必要使用根据CN1167669-C所要求的脱色乙醇。
发现根据本发明可获得高产量的L-肉碱酒石酸盐。进一步地，盐中的L-肉碱的含量相对较高。这是有利的，因为L-肉碱酒石酸盐常用于提供L-肉碱，而酒石酸盐是一种载体物质。在本发明的优选实施方案中，L-肉碱酒石酸盐的产量基于L-肉碱的初始量为至少90%。更优选地，L-肉碱酒石酸盐的产量为至少92%或至少95%。
优选地，所述晶体中的L-肉碱的含量为至少65%、至少66%或至少67%（重量/重量）。晶体中对映异构体的过量取决于所使用的L-肉碱的对映异构体的过量。当使用纯的L-肉碱时，可获得的对映异构体的过量为至少99%，优选地大于99.5%e/e。
本发明的方法解决了本发明的问题。相对于传统方法，考虑到能量消耗和反应物和溶剂的使用，此方法相对简单并且更有效。沉淀可以在相对较低的温度下进行，且不必冷却反应混合物至室温以下的温度。产量高，并且晶体含有大量的L-肉碱。由于溶剂仅含有少量水，其可以在所述方法中被回收和再用。因此，原材料和溶剂的整体消耗下降。不必提供高纯晶体L-肉碱。
附图说明
图1显示L-肉碱酒石酸盐在乙醇中的溶解度与乙醇的含水量的关系。
具体实施方式
实施例
L-肉碱溶液的制备：
在500毫升的实验室反应器中装填123.8克乙醇。随后加入41.2克肉碱。关闭反应器并加热至65°C直至所有的固体已经溶解。搅拌器设置为500RPM。
L-酒石酸盐溶液的制备：
在第二个容器或烧瓶中，在室温下将8.77克L-酒石酸溶解于66.5克乙醇中。
沉淀：
在60分钟或更长的时间内将酒石酸溶液送入肉碱溶液内。混合并且控制反应器温度并保持温度恒定。
冷却：
在酒石酸的加入完成后，另外搅拌悬浮液30分钟，并用冷却液使其在140分钟或更长时间内冷却至30°C。在30°C下再次将此悬浮液搅拌30分钟或更长时间.
产物分离：
通过Büchner漏斗过滤固体，并在室温下用75克乙醇洗涤。随后固体在60°C小于100毫巴下干燥。
得到约55克（91.7%）的干燥固体。D-肉碱的含量为≤0.1%（基于总的肉碱）。晶体含有67.2%重量/重量的L-肉碱。
Claims (14)
1.一种用于生产L-肉碱酒石酸盐的方法，其中所述L-肉碱酒石酸盐自含有L-肉碱和酒石酸的反应混合物中沉淀，所述反应混合物溶解于具有少于5%（重量/重量）的含水量的乙醇中。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括如下步骤：
（a）提供L-肉碱的乙醇溶液；和
（b）添加酒石酸的乙醇溶液或酒石酸盐的乙醇溶液，或添加酒石酸或酒石酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述反应混合物中的乙醇的含水量少于4.5%（重量/重量）或少于4%（重量/重量）。
4.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其中所述酒石酸为L-酒石酸且所述酒石酸盐为L-酒石酸盐。
5.根据权利要求2至4中至少一项所述的方法，其中在步骤（a）中所述L-肉碱的浓度和/或在步骤（b）中所述酒石酸的浓度和/或在反应混合物中所述L-肉碱和/或酒石酸的浓度为5%至50%（重量/重量）。
6.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其中所述反应混合物至少暂时地在40°C和69°C之间的温度下培养。
7.根据权利要求2至6中至少一项所述的方法，其中在40°C至69°C之间的温度下提供在步骤（a）中的所述L-肉碱溶液和/或在步骤（b）中的所述酒石酸的溶液。
8.根据权利要求2至7中至少一项所述的方法，其中在步骤（b）中在10分钟和4小时之间的时间段内加入所述酒石酸。
9.根据权利要求2至8中至少一项所述的方法，其包括在步骤（b）之后的如下步骤：
（c）在40°C至69°C之间的温度下将所述反应混合物培养1分钟至2小时的时间段。
10.根据权利要求9所述的方法，其包括在步骤（b）之后或在步骤（c）之后的如下步骤：
（d）降低温度至在20°C和40°C之间的温度。
11.根据权利要求10所述的方法，其包括在步骤（d）之后的如下步骤：
（e）自所述反应混合物中分离沉淀的L-肉碱酒石酸盐晶体并干燥所述晶体。
12.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其包括如下步骤：
（a）在40°C至69°C的温度下提供5%至50%（重量/重量）的L-肉碱的乙醇溶液；
（b）加入5%至50%（重量/重量）的L-酒石酸的乙醇溶液以得到反应混合物，其中在所述反应混合物中的乙醇具有少于5%（重量/重量）的含水量，其中所述反应混合物的温度为40°C至69°C；
（c）可选地进一步在40°C至69°C之间的温度下培养所述反应混合物；
（d）可选地降低温度至在20°C和40°C之间的温度；
（e）自所述反应混合物中分离沉淀的L-肉碱L-酒石酸盐晶体并干燥所述晶体。
13.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其中在所述方法中所述乙醇被回收和再用。
14.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其中基于所述L-肉碱的初始量的所述L-肉碱酒石酸盐的产量为至少95%，和/或其中在所述L-肉碱酒石酸盐中的所述L-肉碱的含量为至少65%（重量/重量）。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2017105090A1 (ko) * | 2015-12-14 | 2017-06-22 | 제이투에이치바이오텍 (주) | 오로트산 l-카르니틴의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도 |
| CN114181101A (zh) * | 2021-11-26 | 2022-03-15 | 开原亨泰营养科技有限公司 | 能够控制产品晶型的左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 |
| CN115745818B (zh) * | 2022-11-22 | 2024-08-09 | 安徽泰格生物科技有限公司 | 一种左旋肉碱盐酸盐的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5073376A (en) * | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
| CN1349976A (zh) * | 2000-10-20 | 2002-05-22 | 东北制药总厂 | 制备左旋肉碱酒石酸盐的新方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1212785B (it) * | 1983-11-02 | 1989-11-30 | Isom Spa | Procedimento industriale per la separazione della d.l. carnitina nei suoi isomeri ottici. |
| IT1289974B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
| CN1177807C (zh) * | 1996-05-31 | 2004-12-01 | 希格马托制药工业公司 | 稳定的、非吸湿性的l(-)肉碱和链烷酰基l(-)肉碱的盐和其制备方法以及含有此盐的固体口服组合物 |
| IT1291133B1 (it) * | 1997-04-07 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti l-carnitina e alcanoil l-carnitine magnesio tartrato |
| CN1167669A (zh) | 1997-04-09 | 1997-12-17 | 周觉民 | 一种藤皮片材及其制作方法 |
| IT1312018B1 (it) * | 1999-03-19 | 2002-04-04 | Fassi Aldo | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
| IT1317013B1 (it) * | 2000-04-12 | 2003-05-26 | Biosalts Srl | Sostanze dolcificanti, particolarmente per il caffe' ed il the'. |
| JP4967659B2 (ja) * | 2004-09-08 | 2012-07-04 | 和光純薬工業株式会社 | Ｌ−カルニチンの精製方法 |
-
2010
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2013
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5073376A (en) * | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
| CN1349976A (zh) * | 2000-10-20 | 2002-05-22 | 东北制药总厂 | 制备左旋肉碱酒石酸盐的新方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 张新战: "《化工单元过程及操作》", 31 January 2006, 化学工业出版社 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109096129A (zh) * | 2018-09-30 | 2018-12-28 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 |
| CN109096129B (zh) * | 2018-09-30 | 2021-04-27 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 |
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